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Papel del tratamiento antiviral en laPapel del tratamiento antiviral en la regresión de la fibrosis hepática por VHB Implicaciones clínicasVHB. Implicaciones clínicas.
Dr. Antonio OlveiraHospital La PazHospital La Paz
Fecha de preparación: enero de 2012 174/HQ/11-10/NFI/1108l
Se proporciona como servicio a la medicina por parte de Gilead Hepatic Health. El contenido definitivo del programa se deja al criterio del profesorado.
Impacto global de la hepatitis B
2 000 millones con evidencia de2.000 millones con evidencia decontacto con virus B
25 - 40%Cirrosis / CHC
• Segundo agente carcinogénico tras tabacoHepatocarcinoma es la 3ª causa mundial de muerte por cáncer
h5%
50% hepatocarcinomas son por VHB2006: 330.000 muertes por hepatocarcinoma/VHB (150.000 por VHC)
• 100 veces más infeccioso que el VIH y 10 veces más que el VHC
Población mundial≈6.000 millones de personas
300 – 400 millones conHepatitis Crónica B
Información de WHO y CDC, disponible en www.who.int y www.cdc.gov
Distribución mundial del VHB
SUDESTE ASIÁTICOÁFRICA SUBSAHARIANAAMÉRICA AMAZÓNICAALASKAALASKAEUROPA DEL ESTEORIENTE MEDIOMAGREBBRASIL
Prevalencia de lainfección crónica
≥ 8 % – Alta
Edad predominante en la infección
RN/Infancia precoz
Prevalencia pasadade la infección
40 – 90 %≥ 8 % Alta
2–7 % – Media
< 2 % – Baja
Infancia precoz/Adolescencia-Adultos
RN/Infancia precoz
Adolescencia-Adultos
40 90 %
16 – 55 %
4 – 15 %
CDC, 1991
Inmigración en España
PREVALENCIA PROCEDENCIAPREVALENCIA
8 46
9,93
9
10
PROCEDENCIA
AFR SS EXT OR;8,46
7
8
9 AFR SS; 4,12
EXT OR; 2,72
4,735
6
% IBAM; 36 21
AFR N; 14,83
2,28
2
3
4 36,21
0,91
0
1
1991 2000 2002 2005 2007
EUR E; 17,75
1991 2000 2002 2005 2007
Casos nuevos de hepatitis B en España
Fuente: INE 2011
Impacto futuro de hepatitis B en España
• En una hipotética cohorte de pacientes conhepatitis B crónica activa en España(n=111.000), si los pacientes no fueran tratados,la progresión estimada a los 20 años sería:p g– MORBILIDAD: 54% con descompensación hepática, carcinoma
hepatocelular y/o trasplante hepático.– MORTALIDAD: 36% (40.000 muertes de causa hepática).– COSTES: 1840 millones de euros (2008).
Berlián I. Eur J Gastro Hepatol 2008
Hepatitis B crónica: historia naturalCáncer
hígado (CHC)
10%–15% en 5 años
Infección crónica Cirrosis Muerte30%
Trasplantehepático
10% 15% en 5 años
23% en 5 años
Episodios agudos
Fallo hepático
¡¡≈15%–40% de los pacientes con hepatitis B crónica progresarána cirrosis y enfermedad hepática terminal!!
Fattovich G. Semin Liver Dis. 2003;23:47-58
Evolución de la fibrosis hepática
F0 F2 F3 F4
Fisiopatología de la fibrogénesisPerpetuaciónInicio
Contractilidad
PDGF
Estrés oxidativoCuerpos apoptósicos
Lesión
ET1NO
Proliferación
FibrogénesisPDGFVEGFFGF
p p pLPSEstímulos paracrinos
MMP2 & MMP9NOXLeptina
TGFβ1/CTGF
NO
Reversión
QuimiocinasLigandos de TLR
&MT1-MMPTIMP1 & TIMP2
Leptina
PDGFQuimiocinas
AdenosinaSenescencia
p53Resolución
Reversión
NFkB
Degradación matriz
Activación
Quimiotaxis de las CEH
Linfocitos TLinfocitos BLinfocitos NKLinfocitos NKTCélulas dendríticas
Apoptosis
NFkBTIMP1 y TIMP2TRAILFas
de las CEHCélulas dendríticasMastocitos
Quimioatracción leucocitaria
Friedman SL. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010
Fisiopatología de la fibrogénesis
Hígado normal: célula estrellada hepática Lesión: células estrelladas hepáticas activadasen estado quiescente. (miofibroblasto)
Friedman SL. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010
Evolución de la fibrosis hepática
F METAVIR Rápida Intermedia
Tasa de transición a fibrosis septal
0 100Etiología
2
3
4Intermedia
0,075
0,100
eo
Alcohol
Auto-inmunitaria
VHC-VIH
0
1
2
0 10 20 30 40
Fibrosis lenta 0,050
e rie
sgo
inst
antá
ne
Hemocromatosis
VHC
CBP*
500 10 20 30 40
Duración en años
N=4.852 pacientes
N=1.157 pacientes
Adaptado de Poynard T et al. Lancet 1997; 349:825-32.
0,025Tasa
de
VHD
VHB
• Cofactores de la progresión de la fibrosis hepática: Adaptado de Poynard T et al J Hepatol 2003; 38:257-65
0,000
0 20 40 60 80
Edad
− Edad− Género masculino− Alcohol− Resistencia a la insulina
Adaptado de Poynard T et al. J Hepatol 2003; 38:257 65
*CBP = cirrosis biliar primaria
Resistencia a la insulina− Coinfección por VIH
Hepatitis B crónica: historia naturalCáncer
hígado (CHC)
10%–15% en 5 años
Infección crónica Cirrosis Muerte30%
Trasplantehepático
10% 15% en 5 años
23% en 5 años
Episodios agudos
Fallo hepático
Fattovich G. Semin Liver Dis. 2003;23:47-58
Objetivos tratamiento Hepatitis B
ERRADICACIÓN DEL VIRUS B: pérdida de HBsAg
seroconversión antiHBs
MENOS DE 10%MENOS DE 10%
Tasas de erradicación VHB
1-5 años
80
100
sAg
60
80
ción
HB
s(%
)
20
40
esap
aric (
0
D
H crónica Portador NUC IFN
Marcellin P. N Engl J Med 2004
Objetivos tratamiento Hepatitis B
ERRADICACIÓN DEL VIRUS B: pérdida de HBsAg
seroconversión antiHBs
MENOS DE 10%MENOS DE 10%
SUPRESIÓN REPLICACIÓN VHB LO MÁS INTENSA POSIBLE
(POTENCIA ANTIVIRAL)(POTENCIA ANTIVIRAL) LO MÁS SOSTENIDA POSIBLE (SIN
RESISTENCIAS)
Incidencia de cirrosis según viremia VHB
36.2%
n=3,582
.4 ADN VHB (copias/mL)≥106
.3
de c
irros
is ≥106
105–<106
104–<105
300 <104
23.5%
.2
cum
ulad
a d 300–<104
<300
9.8%5.9%
.1
cide
ncia
ac
4.5%
00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Inc
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13Años de seguimiento
Iloeje UH. Gastroenterology. 2006
Relación entre viremia VHB y riesgo de hepatocarcinoma
n=3,653
14%)
1614.89%ADN VHB basal (copias/mL)
≥106
10de C
HC (%
12 12.17%≥106
105–<106
104–<105
300 <10410
6acum
ulad
a
8
300–<104
<300
6
4
ncid
enci
a a
3.57%
2
00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
In 1.37%1.30%
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13Años de seguimiento
Chen CJ. JAMA. 2006
Relación entre descenso en viremia VHB y mejoría histológica
Metaanálisis de 26 estudios prospectivos
4l
3,428 pacientes VHB
4
3
cto
a ba
sal
2
psia
resp
ec
r =0.961
0Mej
oría
bio p <0.000003
11 22 33 55440
–1 Descenso medio ADN VHB respecto basal
M
––22 Mommeja-Marin H. Hepatology 2003
¡¡LA SUPRESIÓN DEL ADN VHB ES EL OBJETIVO ACTUAL DEL TRATAMIENTO ANTIVIRAL!!
• Guía clínica APASL 2012– “El objetivo primario del tratamiento en la hepatitis B crónica es eliminar o j p p
suprimir permanentemente la replicación del virus B, para prevenir la progresión de la enfermedad, prolongar la supervivencia y mejorar la calidad de vida”
• Guía clínica AASLD 2009Guía clínica AASLD 2009– “Los objetivos del tratamiento en la hepatitis crónica VHB son conseguir la
supresión mantenida de la replicación viral y la remisión de la enfermedad hepática”
• Guía clínica EASL 2012– “El objetivo del tratamiento en la hepatitis B es mejorar la calidad de vida y la
supervivencia previniendo la progresión de la enfermedad a cirrosis cirrosissupervivencia previniendo la progresión de la enfermedad a cirrosis, cirrosis descompensada, hepatopatía terminal, CHC y la muerte. Este objetivo se puede conseguir si la replicación viral se suprime de forma mantenida”
Potencia antiviral y barrera genética100
g 10)
ALTA
TBV-6 TDFETV
60
80
vira
l (–l
o
LAM
TBV
-5
40
60
cia
anti
v LAMETB-4
20
40
Pot
enc
ADV IFN-3
0R i t i 70% 22% 29% 0%1 2%
BAJA ALTABarrera genética a la resistencia
Resistencia 70% 5 años
22% 2 años
29% 5 años
0% 5 años
1.2% 7 añosAños
Chang et al, NEJM 2006; Tenney et al, J Hepatol 2009; 50 (Suppl 1): S10 (EASL 2009, #20)Heathcote et al, Hepatology 2007 (AASLD, # LB6); Snow-Lampart et al, AASLD 2009 (#480)
Garcia - Gasco et al. Journal of HIV Therapy 2007
Entecavir en VHB (Ag e-)
Shouval DI. AASLD 2008. Póster 927
Tenofovir en VHB (HBeAg+/-)
Marcellin P. AASLD 2011. Abstract 238
Resistencias a 5 años en pacientes nunca tratados
1º año1º año 2º año2º año 3º año3º año 4º año4º año 5º año5º año1º año1º año 2º año2º año 3º año3º año 4º año4º año 5º año5º año
LVDLVD23%23% 46%46% 55%55% 71%71% 80%80%
LdTLdT
ADVADV 0%0% 3%3% 11%11% 18%18% 29%29%
LdTLdT ?? ?? ??
TDFTDF 0%0% 0%0% 0%0% 0%0%0%0%
22%22%4%4%
ETVETV <1%<1% <1%<1% 1.2%1.2% 1.2%1.2% 1.2%1.2%
LocarniniLocarnini S. S. HepatolHepatol IntInt 20082008TenneyTenney D. D. HepatologyHepatology Int. Int. 2008.2008.
LokLok ASF. ASF. HepatologyHepatology 2007.2007.
Viremia VHB en la evolución de la cirrosis
25Placebo (n=215)
21%L i di ( 221)20
ogre
sión
ad
(%)
21%Lamivudina (n=221)
10
15
es c
on p
roen
ferm
eda
5
10
Paci
ente
de la
e
5%
00 6 12 18 24 30 36
Meses0 6 12 18 24 30 36
Liaw Y. Semin Liver Dis. 2005
Viremia VHB y varices esofágicas
Cambios en tamaño de varices esofágicas en cirróticosCambios en tamaño de varices esofágicas en cirróticos HBeAg (-) tratados con lamivudina ± adefovir100100
9090
808080807070
6060
p=0.0003p=0.0003 RegresiónRegresión
EstablesEstables
es (%
)es
(%)
5050
40403030 2525
ProgresiónProgresión
Paci
ente
Paci
ente
303020201010 33
2525
00RespuestaRespuesta
n=76n=76ResistenciaResistencia
n=40n=40
IavaroneIavarone Ml. 42º EASL 2007, Barcelona. Poster 496.Ml. 42º EASL 2007, Barcelona. Poster 496.
El tratamiento del VHB reduce el riesgo de CHC
n=634 pacientes (24% cirróticos) con VHB crónican=634 pacientes (24% cirróticos) con VHB crónica
Tratamiento: tenofovir 8 años
Kim WR. Congreso EASL 2013
Viremia VHB y supervivencia
1
da n=116
Lamivudina 100 mg/d en pacientes con cirrosis compensada
0,6
0,8
acum
ulad
n=69p=0.027
0,4
,
rviv
evci
a ADN <10e5 cp/mlADN >10e5 cp/ml
p
0
0,2
Supe
r
12 24 36 48 60 72
Meses
Di Marco V. Hepatology 2004
Incidencia de la introducción del tratamiento oral en el trasplante hepático por virus B en Españap
TH por VHB
450
500
350
400
450
200
250
300
Cirrosis
100
150
200HepatocarcinomaHepatitis fulminante
0
50
'90 '91 '92 '93 '94 '95 '96 '97 '98 '99 '00 '01 '02 '03 '04 '05 '06
Fuente: ONT
Biopsias hepáticas
Biopsia post-tratamiento: F2Biopsia basal: F4
Evolución fibrosis tras 1º año y 3º-7º año de tratamiento con entecavir
60
Índice de fibrosisde Ishak50
60
56
(n) 40
234
Paci
ente
s
30
10
P
10
20
n=5710
B l 1º ñ T dí0
Basal 1º año Tardías
Liaw Y-F, et al. AASLD, 2008, San Francisco, USA. Poster 894. Hepatology 2008;48:706A.
Beneficio histológico tras tenofovir
Marcellin P. AASLD 2011. Abstract 1375
Regresión de la cirrosis con tratamiento
40
s 30
F4
F3
15 (39%)
e pa
cien
tes
20
F2
F114 (37%)
Núm
ero
de
20
F1
38 2 (5%)7 (18%)
N
10
Pre-tratamiento Post-tratamiento
2 (5%)
El 61% de los pacientes con F4 en el basal presentaron regresión de la cirrosis a estadios
0
inferiores tras 3-5 años.
D’Ambrosio R, et al 2012 Hepatology.
Métodos no invasivos para determinación de la fibrosisla fibrosis
• APRI, SPRI, ASPRI, AST/ALT– ASPRI: Edad, esplenomegalia y plaquetas:
( %)– ASPRI > 12 == CIRROSIS (SD:96.3%)– ASPRI < 5 == NO CIRROSIS (SD: 100%).
– Kim et al. Liver Int 2007;27:969.
• FIBROTEST-ACTITEST– AUC = 0,76+0,02 (> F2)
– Poynard et al. J Viral Hep 2009;16:203-213.
• FIBROSCAN®.
• FIBROTAC®.
Elastografía transitoria
Elastometría (Fibroscan)
• n=173; r=0,65;p=0,0001
• F0-F1 vs. F2-F4 --- AUC:0,81 (0.73-0.86)
F0 F3 VS F4 AUC 0 93 (0 82 0 98)• F0-F3 VS. F4--- AUC:0.93 (0.82-0.98)
Evaluación de la regresión de la fibrosis /
Evaluación no invasiva de los cambios en la fibrosis hepática mediante la medición d l i id h áti i t h titi B ó i i t d l
cirrosis con Fibroscan
de la rigidez hepática en pacientes con hepatitis B crónica: impacto del tratamiento antiviral en la regresión de la fibrosis
• 41 pacientes con HBC y fibrosis hepática significativa 40p = 0,017
41 pacientes con HBC y fibrosis hepática significativaantes del tratamiento antiviral
• Seguimiento mediante mediciones de la rigidezh á i ( ) d é d l i i i l
30
hepática (MRH) después del tratamiento antiviraldurante 1 y 2 años
• Después del tratamiento antiviral, los valores de la
20
MRH
(kPa
)
Después del tratamiento antiviral, los valores de la MRH disminuyeron significativamente en comparación con el basal (p=0,018)
L MRH d ili l l ió d
10
• La MRH se puede utilizar para evaluar la regresión de la fibrosis hepática después de un tratamiento antiviral en el que se usen NUCs en pacientes con HBC
0Pre Post
Kim SU. Hepatol Int 2010.
Evaluación de la regresión de la fibrosis / cirrosis ib
Evaluación longitudinal de la rigidez hepática mediante elastografía transitoria en pacientes con hepatitis B crónica tratados con NUCs FibroScan
con Fibroscan
transitoria en pacientes con hepatitis B crónica tratados con NUCs
• Tratamiento a largo plazo con NUC en pacientes con hepatitis B crónica
FibroScan(kPa)
Grupo A(n=22)
crónica– Grupo A: FibroScan de entrada y anualmente durante 3 años (n=22)– Grupo B: FibroScan entre 3 y 5 años después de comenzar el
tratamiento con NUC
Basal 8,2 (4,2–28,5)
FibroScan-1 6,4 (4,0–24,0)
FibroScan-2 5,8 (3,8–21,2)
• Resultados durante 3 años, después de comenzar el tratamiento con NUC
FibroScan 2 5,8 (3,8 21,2)
FibroScan-3 5,3 (2,5–18,0)
Grupo B( 23)– Grupo A: los valores de FibroScan disminuyeron anualmente
– Grupo B: los valores de FibroScan no mejoraron significativamente
• Rápido descenso de la rigidez hepática en pacientes con HBC
(n=23)
Basal Sin prueba
FibroScan-1 6,1 (3,2–20,5)Rápido descenso de la rigidez hepática en pacientes con HBC tratados con NUC en los 3 primeros años, seguido de una transición más paulatina entre 3 y 5 años
FibroScan-2 6,7 (3,5–23,3)
FibroScan-3 5,9 (3,0–21,8)
Ogawa E. Hepatology Research 2011
Conclusión
• La hepatitis B crónica es un problema de primer orden de salud mundial y aún no resuelto en nuestro país.
• Sin tratamiento, la historia natural de la enfermedad conduce a la muerte o al trasplante hepático a un porcentaje a la muerte o al trasplante hepático a un porcentajesignificativo de pacientes.
• Actualmente, no es posible lograr la curación definitiva de la enfermedad, al menos de forma significativa.
• Por lo tanto, el objetivo del tratamiento es la inhibición de la replicación viral. p
Conclusión
• La inhibición permanente de la replicación viral supone la regresión del daño hepático, tanto desde el punto de vista hi ló i lí ihistológico como clínico.
• Este objetivo es hoy perfectamente posible con los ste objetivo es hoy perfectamente posible con losmedicamentos de que disponemos.