1

Parecer Técnico-Científico:

Uso dos hialuronatos no tratamento da

osteoartrite do joelho

Parecer 49/2014

Revisão do parecer 37/2012

Belo Horizonte

Setembro/2014

xxxx de 2011

do documento ou o resumo de

uma questão interessante.

2

Instituições parceiras:

Associação dos Hospitais de Minas Gerais – AHMG

Associação Médica de Minas Gerais – AMMG

Federação Interfederativa das Unimeds do Estado de Minas Gerais

Federação Nacional das Cooperativas Médicas - FENCOM

Contato: gats@unimedbh.com.br

3

Declaração de Potenciais Conflitos de Interesse

Nenhum dos autores recebe qualquer patrocínio da indústria ou participa de

qualquer entidade de especialidade ou de pacientes que possa ser incluída

como conflito.

4

Resumo

Intensidade da recomendação: 1A

Tecnologia: Hialuronatos

Indicação: Osteoartrite de joelho

Caracterização da tecnologia:

Os derivados do hialuronato compreendem várias formulações produzidas por

diferentes fabricantes, com diferentes pesos moleculares.

O hilano G-F 20 é um derivado do hialuronato de alto peso molecular,

produzido a partir de proteínas de aves.

Tem indicação de bula para uso intra-articular em pacientes portadores de

osteoartrite de joelho que não alcançaram alívio por meio de medidas não

farmacológicas ou de uso de analgésicos comuns.

A apresentação é feita em ampolas de 2 ml, contendo 8 mg de hilano G-F20

por mililitro.

Pergunta: A injeção intra-articular de ácido hialurônico, ou de seus derivados, é

mais eficaz do que outras intervenções no controle da dor dos portadores de

osteoartrite de joelhos?

Busca e análise de evidências científicas: foi feita busca nas bases The

Cochrane Library (via Bireme),Medline (via Pubmed) e Uptodate, objetivando-se

encontrar revisões sistemáticas ou, na falta dessas, ensaios clínicos

randomizados, consideradas as evidências científicas de melhor qualidade.

Resumo dos resultados dos estudos selecionados:

A injeção intra-articular de derivados do hialuronato é uma modalidade

terapêutica cuja eficácia no controle da dor e na melhora funcional da

osteoartrite de joelho ainda não foi demonstrada de forma consistente. Uma

revisão sistemática da Cochrane demonstrou eficácia temporária no controle da

dor, com alguma melhora funcional, sobretudo no período entre cinco e treze

semanas após a injeção. Os trabalhos incluídos na revisão foram ensaios

clínicos com heterogeneidade de desenho e de desfechos.

5

As outras revisões sistemáticas publicadas entre 2012 e 2014 ou não

conseguiram demonstrar eficácia inequívoca desses agentes aplicados por via

intra-articular no tratamento da osteoartrite de joelho, como o estudo de Rutjes

et al, ou foram fragilizadas pela heterogeneidade e baixa qualidade

metodológica dos estudos primários que incluíram.

Recomendação: Forte contra a incorporação.

6

Sumário

Contexto .......................................................................................................................................... 7

Questão clínica ................................................................................................................................ 8

Pergunta estruturada ...................................................................................................................... 8

Introdução ....................................................................................................................................... 8

Descrição da tecnologia ................................................................................................................. 10

Estratégia de busca ........................................................................................................................ 10

Análise crítica da evidência ............................................................................................................ 12

Discussão: ...................................................................................................................................... 19

Recomendações ............................................................................................................................. 20

Referências .................................................................................................................................... 21

7

C O N T E X T O

Este Parecer Técnico-Científico (PTC) foi elaborado pelo Grupo de Avaliação

de tecnologias em saúde da Unimed-BH para analisar as evidências científicas

disponíveis atualmente acerca da eficácia e da segurança da tecnologia em

questão, visando ao bem comum e à eficiência do Sistema de Saúde.

Este PTC tem a finalidade de subsidiar a tomada de decisão dos gestores em

saúde como subsídio para fins de incorporação.

8

A injeção intra-articular de ácido hialurônico, ou de seus derivados, é mais

eficaz que outras intervenções no controle da dor dos portadores de

osteoartrite dos joelhos?

P E R G U N T A E S T R U T U R A D A

P – pacientes com osteoartrite do joelho

I – injeção intra-articular de hialuronato e seus derivados

C – placebo e corticosteroides

D – eficácia e segurança

I N T R O D U Ç Ã O

Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais:

A osteoartrite é a causa mais comum de dores articulares e tem maior

incidência após os 40 anos. O acometimento das articulações, caracterizado

por alterações que levam à falência da cartilagem articular, foi considerado

durante muitos anos uma consequência natural do envelhecimento. Hoje em

dia, sabe-se que a osteoartrite resulta de um conjunto de múltiplos fatores, que

interagem de forma complexa. Assim, o processo que envolve a degradação e

as tentativas de reparo da cartilagem, do osso e da sinóvia resulta de fatores

genéticos, metabólicos, bioquímicos e biomecânicos, com componentes de

inflamação secundária.

Na maioria dos casos, o mecanismo disparador é a lesão da cartilagem

articular, provocada por forças físicas oriundas de um trauma maior isolado ou

de microtraumas de repetição. Os condrócitos respondem a essa injúria

liberando enzimas com propriedade de degradação e elaborando uma tentativa

Q U E S T Ã O C L Í N I C A

9

inadequada de reparo. Menos comumente, a cartilagem é fundamentalmente

defeituosa e falha em consequência do uso articular normal, sem sobrecargas

excessivas.1

Caracteristicamente, a osteoartrite provoca dores durante a atividade, mas,

com a progressão da doença, a dor passa a ser induzida por esforços cada vez

menores e, nos casos avançados, a dor ocorre mesmo em repouso e durante a

noite.,Outro sintoma comum é a rigidez articular, presente principalmente na

primeira hora após o acordar. 2

O processo patológico envolve todos os componentes articulares, ou seja, a

cartilagem, o osso subcondral, os ligamentos, a cápsula articular, a sinóvia, que

é a membrana que recobre a extremidade dos ossos, e os músculos peri-

articulares.

A principal causa de dor e de limitação funcional da articulação do joelho é a

osteoartrite.

A tentativa de repor ou suplementar a viscosidade articular, utilizando

aplicações intra-articulares de hialuronato ou de seus derivados, baseia-se na

importância dessa substância como lubrificante das sinóvias articulares, o que

supostamente poderia promover melhora da dor e do desempenho funcional da

articulação dos joelhos.

O objetivo deste parecer é atualizar o documento de 2012, elaborado pelo

GATS sobre o uso de hialuronato no tratamento da osteoartrite do joelho. Foi

feita análise de estudos publicados a partir de 2006, para determinar se, em

trabalhos mais recentes e de boa qualidade, há evidências para manter ou

mudar a recomendação do parecer anterior.

10

Os derivados do hialuronato compreendem várias formulações produzidas por

diferentes fabricantes, com diferentes pesos moleculares. Acredita-se que os

diferentes pesos moleculares podem influenciar na quantidade usada em cada

aplicação, no tempo entre as aplicações e no efeito biológico do agente. Não

está comprovado se as diferentes formulações diferem em eficácia de acordo

com o peso molecular.

O hilanoG-F 20 é um derivado do hialuronato de alto peso molecular, produzido

a partir de proteínas de aves.

Tem indicação de bula para uso intra-articular em pacientes portadores de

osteoartrite de joelho que não alcançaram alívio por meio de medidas não

farmacológicas ou de uso de analgésicos comuns.

Não tem indicação de bula para uso em outras articulações. Deve-se usar

apenas nos joelhos.

A apresentação é feita em ampolas de 2 ml, contendo 8 mg de hilanoG-F20 por

mililitro.

E S T R A T É G I A D E B U S C A

Foi realizada uma ampla busca nas bases The Cochrane Library (via

Bireme),Medline (via Pubmed) e Uptodate, objetivando-se encontrar revisões

sistemáticas ou, na falta dessas, ensaios clínicos randomizados, consideradas

as evidências científicas de melhor qualidade.

Os termos utilizados nas buscas e o número de referências encontradas,

selecionadas e disponíveis estão apresentados na tabela a seguir:

D E S C R I Ç Ã O D A T E C N O L O G I A

11

Bases Termos Resultados Estudos

selecionados

Medline

Via Pubmed

www.ncbi.nlm.nih.gov

((knee[Title] AND osteoarthritis[Title])

AND (HYALURONIC[Title] AND

ACID[Title])) AND ((systematic[sb] OR

Controlled Clinical Trial[ptyp]) AND

("2012/01/01"[PDAT] :

"2014/12/31"[PDAT]))

5 2

Cochrane “hyaluronan AND "knee osteoarthritis" 1 1

Busca manual “hyaluronan AND "knee osteoarthritis" 2 1

Foram encontradas oito revisões sistemáticas em que se comparou o

hialuronato com outras intervenções, com avaliação de desfechos clínicos (dor

e função articular). Foram incluídas quatro revisões sistemáticas neste parecer,

sendo uma delas a Revisão da Cochrane, atualizada em 2008 e que faz parte

do parecer anterior de 2012.

Os ensaios clínicos analisados no parecer de 2012 foram retirados do parecer

atual porque estão incluídos nas revisões sistemáticas analisadas.

12

A N Á L I S E C R Í T I C A D A E V I D Ê N C I A

Tabela 1: Resultado da avaliação da qualidade da revisão sistemática

incluída no PTC

Estudo Busca Número de estudos incluídos

Qualidade dos

estudos primários

Avaliação

Perfil dos participantes

Intervenção Conflitos de

interesse

Bellamy N et AL.

Cochrane Library

2008

Ampla

(Medline, EMBASE,

Cochrane,

Clinical-

Trials.gov e

publicações

do FDA).

76 Média qualidade

Portadores de

osteoartrite de joelho

Hialuronato X Placebo

Hialuronato X corticosteroides

Hialuronato XAINE

Hialuronato X fisioterapia

Hialuronato X Hialuronato

Não houve

Rutjes AWS

et al.

2012

Ampla 89 ECR

12667pacientes

Média qualidade

Alívio da dor

Melhora funcional

Portadores de

osteoartrite do joelho

Hialuronato

X

Injeção IA de placebo

Hialuronato

X

condutas não

intervencionistas

Não houve

13

Bannuru RR et al

2014

Ampla 05 ECR

712 pacientes

Alívio da dor

Portadores de

osteoartrite de joelhos

Hialuronato

X

AINEs

Miller LE et al. 2013

Ampla 29 ECR

4866 pacientes

Baixa e média

qualidade

Portadores de

osteoartrite de joelhos

Hialuronato

X

Injeção IA de salina

Sim

Artigos incluídos nesta revisão:

1) Bellamy N, Campbell J, Welch V, Gee T L, Bourne R, Wells G A.

Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee.

Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library,

Issue 08, Art. No. CD005321. DOI: 10.1002/14651858.CD005321 3

Revisão sistemática publicada pela Cochrane atualizada em 2008.

Reuniu ensaios clínicos randomizados que compararam os diferentes

produtos derivados do ácido hialurônico com placebo, com corticosteroides

aplicados por via intra-articular, com atividade física, além de estudos que

compararam duas diferentes formulações de hialuronato.

A análise e os resultados são apresentados por produto ao invés de serem

divulgados por classe. A razão para isso é que os derivados do ácido

hialurônico apresentam diferenças de formulação, de pesos moleculares, de

concentração, dos esquemas de tratamento e do modo de produção, o que

pode implicar diferenças quanto à eficácia e à segurança.

14

O hilanoG-F20 (Synvisc®) foi mais eficaz no controle da dor quando

comparado com placebo, com corticosteroides por via intra-articular e com a

fisioterapia, sobretudo no período de 5 a 13 semanas após a aplicação.

Em relação aos anti-inflamatórios não esteroides, as duas intervenções

foram semelhantes no alivio da dor, tanto em repouso quanto durante o

esforço, no período de 5 a 13 semanas após a aplicação, de acordo com

diferentes escores de avaliação de dor.

O hilano também parece ser mais eficaz que outros derivados do

hialuronato, nas comparações headtohead e no período entre 5 a 13

semanas após a injeção, embora poucos estudos tivessem feito essa

comparação.

Os corticosteroides por via intra-articular são mais eficazes no alívio da dor

que o hilano, no período até quatro semanas após a aplicação, sobretudo

em pacientes com sinais inflamatórios articulares.

Apesar da análise individualizada por produto, os autores da revisão

sistemática concluíram que a classe dos hialuronatos apresenta, de

maneira geral, eficácia pequena no controle da dor, com alguma melhora da

função em relação a outros tratamentos, sobretudo no período entre cinco e

treze semanas após a injeção.

Os estudos incluídos na revisão apresentam heterogeneidade importante de

metodologia. Os autores apontam a necessidade de estudos que mostrem

resultados a longo prazo (maior que um ano), que comparem diretamente

as diferentes formulações (headtohead) e que façam análise de custo

efetividade.

Assim, embora apontando algum benefício da injeção intra-articular de

ácido hialurônico no alívio da dor e na melhora funcional de joelhos

acometidos por osteoartrite, num intervalo bem delimitado e relativamente

curto de tempo, as evidências desse benefício são frágeis e somente

avaliadas durante curto período de seguimento.

15

2) Rutjes AWS, Jüni P, Costa BR,Trelle S, Nüesch E, Reichenbach S.

Viscosupplementation for Osteoarthritis of the Knee. A

SystematicReviewand Meta-analysis. Ann Intern Med. 2012;157:180-191.4

Revisão sistemática que incluiu 89 ensaios clínicos randomizados ou quasi-

randomizados, totalizando 12.667 pacientes. Os estudos incluídos compararam

a viscosuplementação realizada através da administração de derivados do

ácido hialurônico com a administração intra-articular de substâncias não ativas

(shamintervention) ou com outras abordagens não intervencionistas.

Grande parte dos estudos incluídos foi considerada de qualidade limitada.

Foram descritos vários tipos de fragilidades metodológicas.

Foi feita análise estratificada dos desfechos de dor e melhora funcional,

considerando apenas os estudos com maior número de participantes e nos

quais houve cegamento dos observadores quanto ao grupo em que os

pacientes foram alocados (estudos de melhor qualidade metodológica).

O desfecho primário analisado foi melhora da dor, e o desfecho secundário,

melhora funcional. Foram analisados também desfechos de segurança, como

ocorrência de reação inflamatória no joelho após a injeção intra-articular.

O tempo médio de seguimento foi de 16 semanas (relatado em 78 estudos).

Setenta e um ensaios, com 9. 617 pacientes, contribuíram para a análise do

desfecho de alívio da dor. O uso de ácido hialurônico ou a viscosuplementação

implicou um alívio moderado da dor (-0.37; IC 95%, -0.46 a - 0.28). A

heterogeneidade entre os estudos que avaliaram esse desfecho foi

considerada moderada.

Foi observado que a eficácia do ácido hialurônico em aliviar a dor da

osteoartrite do joelho, quando analisada apenas com a utilização de grandes

ensaios randomizados, não foi clinicamente relevante em relação a outras

condutas (-0,16; IC 95% -0,26 a -0,07). Ainda que estatisticamente significante,

a redução da dor não alcançou o ponto de corte estabelecido para o estudo

que foi de – 0,37 (em medidas de avaliação da dor).

16

Melhora da função do joelho: cinquenta e dois ensaios, totalizando 7.904

pacientes, contribuíram para a análise desse desfecho. A análise sugeriu que a

viscosuplementação, com aplicação articular de derivados do ácido hialurônico,

foi capaz de promover melhora funcional moderada (- 0.33; IC 95% -0.43 a-

0.22). Quando a análise foi restrita aos grandes estudos, com cegamento

adequado do analisador, não houve ganho funcional significativo relacionado

ao uso de ácido hialurônico.

A aplicação intra-articular de ácido hialurônico associou-se a uma incidência

aumentada de reação inflamatória articular, mas sem significado estatístico

(RR 1,51; IC 95% 0,84 a 2,72). Houve incidência aumentada também de

quedas e outros desfechos de segurança associados ao uso intra-articular de

ácido hialurônico.

Portanto, a análise restrita aos estudos maiores e de melhor qualidade

metodológica demonstrou que a aplicação intra-articular de ácido hialurônico é

capaz de promover um alívio clinicamente irrelevante da dor provocada pela

osteoartrite de joelhos. Não houve melhora funcional significativa.

3) Bannuru RR, Vaysbrot EE, Sullivan MC, McAlindon TE. Relative efficacy

of hyaluronic acid in comparison with NSAIDs for knee osteoarthritis: A

systematic review and meta-analysis.Seminars in ArthritisandRheumatism

2014; 43: 593 – 599.5

Essa revisão sistemática baseia-se em cinco ensaios clínicos, com um total de

712 participantes, que foram randomizados para receber ácido

hialurônico(n=357) ou anti-inflamatório não esteroide (n=355) como tratamento

da dor provocada pela osteoartrite dos joelhos.

Os estudos utilizaram, em suas análises, quatro diferentes preparações de

ácido hialurônico:

- dois estudos comparam o Synvisc® na dose de uma injeção por semana,

durante três semanas e que foi comparado com diclofenacoretard (100 mg/dia)

em um estudo e, no outro, foi comparado com o anti-inflamatório não esteroide

que os pacientes usavam habitualmente.

17

- um estudo comparou o Hyalgan® na dose de cinco injeções, uma por semana

com naproxeno (500mg – duas vezes ao dia).

- um estudo comparou Suplasyn® com diclofenaco.

- um estudo comparou Suvenyl com laxoprofeno (60mg – duas vezes ao dia).

A condução e a qualidade metodológica variaram muito entre os estudos: dois

estudos foram abertos, e três eram duplo-cegos; dois estudos mantiveram

sigilo de alocação, e em três estudos a análise foi feita por intenção de tratar.

Todos foram estudos financiados pelos fabricantes.

Os desfechos analisados foram alívio da dor, função e rigidez articulares.

Quanto ao alívio da dor, não houve diferença significativa entre o uso intra-

articular de ácido hialurônico nas várias preparações utilizadas e no uso de

anti-inflamatórios orais, em quatro semanas e nem em doze semanas ou mais.

O alívio da dor com os dois tratamentos foi apenas moderado.

Os dois estudos que analisaram a função articular também não mostraram

diferenças significativas entre os dois tratamentos.

Nem todos os estudos incluídos nessa revisão descreveram eventos adversos.

Além disso, o curto período de acompanhamento dos pacientes foi insuficiente

para uma análise desses aspectos. Houve dois casos de infarto do miocárdio e

um caso de isquemia cerebral transitória entre os pacientes submetidos à

injeção intra-articular de ácido hialurônico; entre os pacientes que usaram anti-

inflamatórios não esteroides, houve um caso de sangramento gastrointestinal

importante.

Comentários do revisor: Os autores dessa revisão consideram que os

hialuronatos podem ser uma opção de tratamento para a dor provocada pela

osteoartrite dos joelhos, entre os pacientes com contraindicação ou intolerantes

ao uso crônico de anti-inflamatórios não esteroides, sobretudo pacientes

idosos. Entretanto, as limitações dessa revisão, em função das diferenças na

metodologia dos estudos incluídos, no curto período de seguimento dos

participantes e no fato de todos os estudos incluídos terem sido financiados

18

pelos fabricantes, devem ser consideradas antes de se incluir essa opção no

arsenal terapêutico da osteoartrite dos joelhos.

4) Miller LE, Block JE. US-Approved Intra-Articular Hyaluronic Acid

Injections are Safe and Effective in Patients with Knee Osteoarthritis:

Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized, Saline-Controlled

Trials.Clinical Medicine Insights: ArthritisandMusculoskeletalDisorders

2013:6 57–63.6

Essa revisão sistemática incluiu 29 ensaios clínicos randomizados que

compararam a eficácia e a segurança do tratamento com diversas preparações

de ácido hialurônico aplicadas por via intra-articular com a injeção de placebo

intra-articular, em portadores de osteoartrite de joelhos. O total de pacientes

analisados foi de 4.866, 2. 673 foram tratados com ácido hialurônico, e 2.193

receberam injeções intra-articulares de salina.

Os resultados foram publicados, usando-se o modelo estatístico de diferença

média padronizada (SMD – StandardizedMeanDifference). Essa diferença,

quanto aos desfechos de dor e função articular, foi calculada após comparação

inicial entre os efeitos da injeção intra-articular de hialuronato com o tratamento

prévio e depois com a injeção intra-articular de salina.

Segundo esses critérios, o hialuronato, em diferentes preparações e aplicado

de uma a cinco vezes por via intra-articular, foi mais eficaz, de forma

significativa, que a injeção de salina intra-articular tanto no alívio da dor, quanto

na melhora da função articular.

Quanto à segurança, os resultados foram semelhantes nos dois grupos

comparados. Não ocorreram, em nenhum dos grupos, eventos adversos

graves.

Os estudos incluídos apresentavam heterogeneidade significativa (considerada

alta pelos próprios autores da revisão) na avaliação dos vários desfechos após

a injeção intra-articular de hialuronato. Houve também vieses de publicação

significativos.

19

Comentários do revisor:

Essa revisão concluiu que a injeção intra-articular de hialuronato é superior ao

placebo no controle da dor provocada pela osteoartrite dos joelhos e na

melhora da função dessas articulações. Entretanto, tal conclusão se baseia nos

resultados de estudos com alta heterogeneidade entre si, o que equivale a

dizer que foram feitas comparações, utilizando-se estudos incomparáveis.

Portanto, essa superioridade é muito questionável.

D I S C U S S Ã O :

Este parecer é uma atualização do documento sobre o mesmo tema elaborado

pelo GATS em 2012.

Entre os estudos analisados no documento atual, encontra-se a mesma revisão

da Cochrane3 incluída nos pareceres de 2006 e de 2012, cuja atualização feita

em 2008 não mudou as recomendações quanto ao papel dos hialuronatos no

tratamento da osteoartrite do joelho. Assim, a evidência de alguma melhora da

dor e da função observada com as várias preparações de hialuronato, no

período de 5 a 13 semanas após a injeção articular, fundamenta-se em ensaios

com pequeno poder estatístico e com grande heterogeneidade nos desenhos e

desfechos analisados.

Outras três revisões sistemáticas foram incluídas no parecer atual. A revisão de

Rutjes et al4, publicada em 2012, ao restringir a análise aos estudos de melhor

qualidade metodológica, demonstrou que os hialuronatos não são mais

eficazes do que a injeção intra-articular de placebo ou outras condutas

terapêuticas nos portadores de osteoartrite dos joelhos.

O mesmo pode ser dito a propósito das revisões sistemáticas conduzidas por

Bannuru et al e Miller et al5,6.Com objetivos diferentes, as duas revisões

padecem da má qualidade dos estudos primários incluídos, o que compromete

a robustez da conclusão. Assim, a suposta similaridade da eficácia entre os

20

hialuronatos e as diversas formulações de anti-inflamatórios não esteroides,

com possível vantagem dos primeiros quanto à segurança, é muito duvidosa5.

Por sua vez, o estudo de Miller et al6, no qual os autores concluem que houve

superioridade dos hialuronatos em relação à injeção intra-articular de placebo

tem as mesmas limitações.

Pode-se dizer que há uma carência de ensaios clínicos randomizados de boa

qualidade metodológica que comprovem a eficácia dos hialuronatos usados em

injeção intra-articular no tratamento da osteoartrite de joelhos. Assim, as

conclusões são sempre questionáveis em função de vieses inequívocos, que,

por sua vez, fragilizam as revisões sistemáticas que incluem os referidos

ensaios.

Geralmente, os estudos realizados com maior rigor metodológico não

demonstram superioridade dos hialuronatos em relação ao placebo no

tratamento da osteoartrite de joelhos.

Há um ensaio clínico7 publicado em 2011 e financiado pelo fabricante de

hialuronato, que não foi incluído nas revisões acima e excluído também deste

parecer. Esse estudo se propôs a comparar o ácido hialurôncio a placebo,

utilizando um número maior de aplicações, com acompanhamento de até 40

semanas. Entretanto, as perdas nos dois grupos foram muito significantes, ou

seja, 27% entre os pacientes submetidos à intervenção e 39% entre os

pacientes do grupo comparação, o que impede uma conclusão segura quanto à

eficácia e à segurança da estratégia de tratamento testada.

Os ensaios clínicos randomizados,8,9analisados na versão desse parecer de

2012 e que tampouco proveram evidências de eficácia superior desses

agentes, não foram analisados separadamente na versão atual porque foram

incluídos na revisão sistemática feita por Rutjes e colaboradores4.

R E C O M E N D A Ç Õ E S

O GATS mantém a não recomendação de incorporar qualquer formulação de

hialuronato para o tratamento da osteoartrite do joelho, em função da carência

de estudos clínicos de boa qualidade metodológica, que provenham evidências

21

robustas de sua relevância clínica em aliviar sintomas ou promover melhora

funcional.

R E F E R Ê N C I A S

1) Kakunian KC. Pathogenesis of osteoarthritis. Literature review current

through: Sep 2012.This topic last updated: Jul 26,

2012.Disponívelemwww.uptodade.com

2) KakunianKC.Clinical manifestations of osteoarthritis. Literature review

current through: Sep 2012. Thistopiclastupdated: Mar 22, 2012.

Disponível em www.uptodate.com.

3) Bellamy N, Campbell J, Welch V, Gee T L, Bourne R, Wells G A.

Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee.

Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library,

Issue 08, Art. No. CD005321. DOI: 10.1002/14651858.CD00532.

4) Rutjes AWS, Jüni P, Costa BR, Trelle S, Nüesch E, Reichenbach S.

Viscosupplementation for Osteoarthritis of the Knee. A Systematic

Review and Meta-analysis. Ann Intern Med. 2012; 157:180-191

5) Bannuru RR, Vaysbrot EE, Sullivan MC, McAlindon TE. Relative efficacy

of hyaluronic acid in comparison with NSAIDs for knee osteoarthritis: A

systematic review and meta-analysis. Seminars in

ArthritisandRheumatism 2014; 43: 593 – 599.

6) Miller LE, Block JE. US-Approved Intra-Articular Hyaluronic Acid

Injections are Safe and Effective in Patients with Knee Osteoarthritis:

Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized, Saline-Controlled

Trials. Clinical Medicine Insights: Arthritis and Musculoskeletal Disorders

2013:6 57–63.

7) Navarro-Sarabia F, Coronel P, Collantes E, Navarro FJ, Rodriguez de

laSerna A , Naranjo A et al.A 40-month multicentre, randomised placebo

controlled study to assess the efficacy and carry-over effect of repeated

22

intra-articular injections of hyaluronic acid in knee osteoarthritis: the

AMELIA Project.Ann Rheum Dis 2011;70:1957–1962.

8) Jorgensen A, Stengaard-Pedersen K, Simonsen O, Pfeiffer-Jensen M,

Eriksen C, Bliddal H et AL. Intra-articular hyaluronan is without clinical

effect in knee osteoarthritis: a multicentre, randomized, placebo-

controlled, double-blind study of 337 pacients followed for 1 year. Ann

Rheum Dis 2010; 69:1097-1102.

9) Chevalier X, Jerosch J, Goupille P, Van Dijk N, Luyten FP, Scott DL et

AL. Single, intra-articular treatment with 6 ml hylan G-F 20 in patients

with symptomatic primary osteoarthritis of the knee: a randomized,

multicentre, double-blind, placebo controlled trial. Ann Rheum Dis 2010;

69: 113-119.

23

ANEXOS

Anexo 1: Registro na Anvisa:

Produto Registro Situação

SYNVISC 80149670007 Publicado em deferimento

SYNVISC-ONE 80149670008 Publicado em deferimento

Empresa : GENZYME DO BRASIL LTDA CNPJ : 68.132.950/0001-03