Patología del metabolismo del calcio

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PATOLOGÍA DEL METABOLISMO DEL CALCIO

D Yeste, A CarrascosaServicio de Endocrinología Pediátrica. Hospital Materno-infantil Vall d’Hebron. Barcelona.

Yeste D, Carrascosa A. Patología del metabolismo del calcio. Protoc diagn ter pediatr.

2011;1:177-92

El calcio es el catión más abundante en elorganismo y aunque prácticamente la tota-lidad del calcio corporal total (98%) se en-cuentra depositado en el tejido óseo, la frac-ción libre presente en los líquidos corporalesdesempeña un papel biológico muy impor-tante como cofactor enzimático en un grannúmero de procesos biológicos y activida-des hormonales imprescindibles para man-tener la integridad del organismo. La calce-mia está regulada con enorme precisión porla actividad de la hormona paratiroidea(PTH) y de la vitamina D. Cuando disminuyeel calcio ionizado, las acciones concertadasde la PTH y la vitamina D incrementan la ab-sorción intestinal de calcio, la liberación decalcio del esqueleto y la conservación renaldel mineral.

Las concentraciones normales de calcio séricoen el recién nacido oscilan entre 7,6 y 10,5mg/dl (2,1-2,6 mmol/l). Durante la infancia,los valores normales del calcio sérico total sondiscretamente más elevados que los valorescorrespondientes a un sujeto adulto. La con-centración plasmática normal de calcio estácomprendida entre 8,8 y 10,4 mg/dl (2,2-2,6mmol/l) y prácticamente no varía con la edaddurante la infancia y la adolescencia. Las con-centraciones normales de calcio iónico estánentre 4,4 y 5,2 mg/dl (1,1-1,3 mmol/l).

HIPOCALCEMIA

Clínica

Las manifestaciones clínicas de la hipocalce-mia varían según la edad del paciente, de lacausa y del tiempo de evolución de la misma.Su intensidad es variable y los síntomas pue-den ser intermitentes. Habitualmente, los sín-tomas suelen aparecer cuando el calcio iónicodisminuye por debajo de 2,5 mg/dl (0,63mmol/l), equivalente a una calcemia inferior a7,5 mg/dl.

El cuadro clínico general determina funda-mentalmente crisis de tetania (espasmoscarpopedales, laringoespasmo y crisis convul-sivas focales o generalizadas) y una ampliasintomatología neuromuscular (temblores lo-calizados, hiperreflexia, parestesias, calam-bres, contracturas musculares). En los estadosde tetania latente no existen manifestacionesespontáneas de tetania, aunque se ponen demanifiesto ante situaciones de isquemia o es-timulación eléctrica o mecánica de los nerviosmotores. Los signos exploratorios más carac-terísticos son el signo de Chvostek, que deter-mina la contractura de la musculatura facialal percutir suavemente el nervio facial por de-lante del conducto auditivo externo, y el signode Trousseau, que consiste en la provocación

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de un espasmo del carpopedal después deproducir isquemia del antebrazo, compri-miendo la circulación con el manguito del es-fingomanómetro durante tres minutos o me-nos.

Los estados de hipocalcemia crónica y de lar-ga evolución pueden determinar un amplioabanico de manifestaciones oftalmológicas(cataratas subcapsulares, edema de papila),cutáneas (piel seca, depilación de cejas, fragi-lidad ungueal), dentales (retraso en la apari-ción de la dentición, hipoplasia dental, alte-raciones del esmalte), cardiovasculares (in-tervalo QT alargado, insuficiencia cardiaca),neurológicas (pseudotumor cerebral, pérdidade memoria, síndromes regresivos y sinto-matología psicótica) y abdominales (abdomi-nalgias, diarreas).

Diagnóstico diferencial

La etiología de la hipocalcemia es amplia y sedebe diferenciar entre aquellas que se pre-sentan en el periodo neonatal de las que semanifiestan en el lactante y el niño mayor(tabla 1).

Exploraciones complementarias

Calcemia

En el plasma, el calcio está presente de tresformas (libre o ionizado, unido a proteínasplasmáticas o formando complejos de unióncon el citrato y el fosfato) que mantienen elequilibrio dinámico. El calcio ionizado, que re-presenta aproximadamente el 40-50% de lacalcemia total, es la fracción biológicamenteactiva y su determinación debe acompañarsiempre a la de la calcemia total. Dado que

prácticamente el 45% del calcio sanguíneo cir-cula unido a proteínas plasmáticas, principal-mente a la albúmina (80%), las variaciones enla concentración de la albúmina determinanvariaciones notables en la concentración delcalcio sérico total, sin que por este motivo seproduzcan cambios significativos en la con-centración del calcio ionizado plasmático. Engeneral, por la disminución de cada g/dl de al-búmina la fracción de calcio unida a proteínasse reduce 0,8 mg/dl. Asimismo, la calcemia es-tá influenciada por el ph sanguíneo; los esta-dos de acidosis la incrementan, mientras quela alcalosis la disminuye.

Fosforemia

Los niveles de fósforo sérico están sujetos auna regulación fisiológica más laxa que los ni-veles de calcio. En contraposición al calcio, queexperimenta muy estrechas variaciones a lolargo del día, el fósforo presenta variaciones enrelación al aporte y contenido del fósforo de ladieta y presenta un ritmo circadiano. El fósforocircula prácticamente libre en la sangre (85%) yestá escasamente influenciado, por tanto, porla concentración sérica de las proteínas plas-máticas. Las concentraciones sanguíneas defósforo son significativamente más altas en losprimeros años de la vida y disminuyen progre-sivamente con la edad. Los valores medios nor-males en plasma en recién nacidos prematurosson de 7,9 mg/dl (2,6 mmol/l); en recién naci-dos a término, 6,1 mg/dl (2,0 mmol/l); en ni-ños y adolescentes, 4,6 mg/dl (1,5 mmol/l), yen adultos, 3,5 mg/dl (1,1 mmol/l).

Magnesemia

Las concentraciones de magnesio en la infan-cia no difieren excesivamente de los valores de



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Tabla 1. Diagnóstico diferencial de la hipocalcemia.

I. RECIÉN NACIDO1. Hipocalcemia neonatal precoz:

• Prematuridad y bajo peso• Asfixia• Hijos de madre diabética• Hiperparatiroidismo materno

2.Hipocalcemia neonatal tardía (RN > 72 horas):• Déficit materno de vitamina D • Iatrogenia (administración de bicarbonato, fosfato o furosemida), transfusiones• Hipoparatiroidismo (asociado al síndrome de DiGeorge y otros síndromes)• Hipomagnesemia• Alcalosis crónica

II. LACTANTE-NIÑO MAYOR1.Hipoparatirodismo1.1. Síntesis o liberación disminuida de PTH:• Genéticos:

– Herencia autosómica dominante, recesiva o ligada X– Síndrome HDR o Barakat (asociado a sordera y displasia renal). Mutación gen GATA3– Síndrome de DiGeorge (aplasia o hipoplasia paratiroidea asociada a defectos cardiacos, dismorfia facial, hipoplasia tímica,fisura palatina). Microdeleción en el cromosoma 22q11.2

– Síndrome HRD o Sanjad-Sakati (asociado a retraso mental, facies dismórfica y retardo de crecimiento. Poblaciones de origenárabe). Mutación gen TBCE

– Síndrome de Kenny-Caffecy (fenotipo menos marcado que HRD con otoesclerosis e infecciones bacterianas de repetición).Mutación gen TBCE

– Enfermedades mitocondriales:- Síndrome de Kearns-Sayre (oftalmoplejia, degeneración pigmentaria retina y cardiomiopatía)- Síndrome MELAS (encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y accidentes vasculares)- Síndrome de déficit de proteína mitocondrial trifuncional (defecto oxidación ácidos grasos, neuropatía periféricay retinopatía pigmentaria)

• Autoinmunes:– Síndrome autoinmune poliglandular tipo 1 (APECED). Mutaciones gen AIRE. Asociado a insuficiencia suprarrenaly candidiasis crónica recurrente

• Adquiridos:– Cirugía tiroidea o paratiroidea– Talasemia mayor (depósito férrico)– Enfermedad Wilson (depósito cúprico)– Infecciones (sepsis gramnegativos, síndrome shock tóxico, sida)

1.2.Mutaciones del receptor-sensor del calcio (CaSR):• Hipoparatiroidismo autosómico dominante: aunque algunos pacientes inician la sintomatología clínica en el periodo

neonatal, no es infrecuente que permanezcan asintomáticos con grados moderados de hipocalcemia, y que en situacionesde estrés, como en procesos febriles, manifiesten convulsiones y crisis de tetania, y que sean falsamente etiquetados de estarafectos de convulsiones febriles.

1.3. Resistencia a la acción de la PTH (pseudohipoparatiroidismo):• Tipo I: determinado por mutaciones del gen GNAS1 que codifica la subunidad alfa de la proteína G acoplada al receptor

de la PTH. En esta forma, la síntesis de AMPc en respuesta a la PTH está disminuida.– Tipo IA: herencia autosómica dominante. Está determinada por la incapacidad de activar la actividad adenilciclasa tras launión de la PTH a su receptor. Presentan fenotipo característico de osteodistrofia hereditaria de Albright (OHA) caracterizadopor facies redondeada, cuello corto, talla baja, obesidad, cuarto y quinto metacarpianos cortos, calcificaciones subcutáneasy retardo psicomotor. Puede estar presente resistencia a otras hormonas acopladas a proteínas G (TSH, LH, FSH, GnRH).

– Pseudopseudohipoparatiroidismo: presentan fenotipo OHA. La calcemia es normal y no presentan resistencia del túbulorenal a la acción de la PTH.

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los adultos, aunque durante los dos primerosaños de la vida pueden estar ligeramente máselevadas. Los niveles normales de magnesioen el suero oscilan entre 1,6 y 2,4 mg/dl o 0,7-1,0 mmol/l.

Índice calcio urinario/creatinina

El cálculo de este índice permite estimar deforma indirecta el manejo renal de calcio, y esde gran utilidad para monitorizar la respuestaal tratamiento de las enfermedades y estadosque determinan hipocalcemia. En los reciénnacidos, y durante el primer año de vida, losvalores medios de este índice pueden llegar asuperar el valor de 0,6. Después del primer añode vida se estima que un cociente superior a0,2 incrementa el riesgo de depósito de salescálcicas en el tracto urinario o en el parénqui-ma renal (nefrocalcinosis). Se aconseja efec-tuar esta determinación en la primera micción

de la mañana después del descanso nocturnoy en ayunas.

Hormonas calciotropas

Determinación de PTH plasmática

El principal problema metodológico de la de-terminación de PTH en el suero humano esla heterogeneidad de formas circulantes yfragmentos de la hormona que varían en re-lación a su actividad biológica e inmuno -rreactividad (PTH intacta o nativa, fragmen-tos aminoterminales, fragmentos carboxi-terminales). Actualmente, la técnica másempleada para su dosificación es el de laPTH nativa o intacta utilizando un métodoinmunorradiométrico con doble anticuerpo.Los valores normales de niños y adolescen-tes de edades comprendidas entre dos y 18años son de 15-60 ng/l.

Tabla 1. Diagnóstico diferencial de la hipocalcemia.

– Tipo IB: presentan hipocalcemia sin acompañarse de las anomalías fenotípicas de OHA. La resistencia está confinadaexclusivamente al riñón. La herencia es autosómica dominante y se debe a microdeleciones en el gen STX16 que producepérdida de metilación en el exón A/B del gen GNAS1

– Tipo IC: hace referencia a un grupo de mutaciones que afectan a la unión de la proteína G al receptor de PTH, de tal maneraque la actividad intraeritrocitaria de subunidad α es normal. Presentan fenotipo idéntico al IA.

• Tipo II: no presentan fenotipo de OHA. Respuesta de AMPc urinario normal o incluso elevado tras la administración de PTH.No es conocido el defecto molecular.

2. Hipovitaminosis D:2.1. Estados carenciales (raquitismo carencial): ingesta o absorción escasa de vitamina D o síntesis disminuida por exposición

solar insuficiente 2.2. Incremento del catabolismo hepático de la vitamina D o de sus metabolitos (anticonvulsivantes)2.3. Errores congénitos del la síntesis de los metabolitos de la vitamina D:• Raquitismo dependiente de vitamina D o tipo I. Determinado por mutaciones del gen 1-hidroxilasa CYP27B1 que cataliza

la síntesis de calcitriol, el metabolito activo de la vitamina D• Resistencia hereditaria a la vitamina D o tipo II. Mutaciones del gen codificador del receptor de la vitamina (típicamente

presentan alopecia)3. Hipomagnesemia4.Hiperfosforemia5.Miscelánea: pancreatitis, administración IV de líquidos que contienen citratos, diuréticos, enemas de fosfato, insuficiencia renal



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Determinación de los metabolitosde la vitamina D

Los precursores de la vitamina D (colecalcife-rol, ergocalciferol y dihidrotaquisterol) no po-seen por sí mismas, y en dosis fisiológicas, ac-tividad biológica. De forma similar, a sus for-mas principales circulantes de la hormona25(OH)D2 (ergocalciferol) y 25(OH)D3 (colecal-ciferol), no se les conoce una actividad especí-fica. Estas últimas moléculas y los metabolitosprecursores de vitamina D se consideran lasprincipales formas de almacenamiento y de-pósito de vitamina D en el organismo. Estoscompuestos precisan su conversión enmetabolitos activos, y especialmente en1,25(OH)2D, para ejercer sus efectos biológi-cos en los tejidos diana. Las concentracionesplasmáticas de 25(OH)D2 y 25(OH)D3 estánprimariamente determinadas por la exposi-ción al sol y su aporte alimentario. En las re-giones templadas del planeta, las concentra-ciones medias son de aproximadamente 30ng/ml (rango 10-50 ng/ml), aunque deben te-nerse en cuenta variaciones estacionales, conconcentraciones más altas a final de verano ymás bajas a final de invierno. Los valores infe-riores a 15 ng/ml son indicativos de un estadodeficitario de vitamina D. En niños normales,la concentración plasmática de 1,25(OH)2Destá comprendida entre 25 y 85 pg/ml, con ni-veles más altos en el lactante y adolescente,

reflejo del incremento de las necesidades deabsorción intestinal de minerales en estasépocas de crecimiento rápido. La concentra-ción plasmática de 1,25(OH)2D no varía en re-lación a la exposición solar.

Pruebas funcionales

Los escasos estudios funcionales que ac-tualmente son precisos en el diagnósticoetiológico de los estados hipocalcémicos selimitan al estudio de la respuesta del órga-no renal a la acción de la PTH, permitiéndo-nos diferenciar los estados de hipoparatiroi-dismo del pseudohipoparatiroidismo. En latabla 2 se muestra la clasificación del pseu-dohipoparatiroidismo (PHP) y sus hallazgosdiferenciales.

Test de Ellsworth-Howard

Su objeto es el estudio de la sensibilidad delreceptor renal a la acción de la PTH. Valora larespuesta fosfatúrica tras la inyección de unextracto de PTH.

Dosificación de la actividad de la proteína Gseritrocitaria

La respuesta de las células diana a la PTH de-pende de la integridad de un receptor localiza-do en la membrana de dichas células. La unión

Tabla 2. Diagnóstico Diferencial del pseudohipoparatiroidismo.

Respuesta Respuesta Resistencia FenotipoTipo AMPc orina a PTH Fosfaturia a PTH otras hormonas Albright Patofisiología

PHP IA Ø� Ø� Sí Sí Mutación Gsa�Pseudo-PHP Normal Normal No Sí Mutación Gsa�PHP IB Ø� Ø� No No ¿? Mutación Gsa-proteínas

relacionadasPHP IC Ø� �Ø Sí Sí ¿? Mutación Gsa-proteínasPHP II Ø� Ø� No No Proteínas dependientes AMPc



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de la PTH a este receptor activa la enzima ade-nilciclasa y genera la formación intracelular deAMP cíclico. Este efecto está mediado por laproteína Gs, que es una proteína de membra-na. La dosificación del AMPc formado a partirde membranas de hematíes puede ser de utili-dad para diferenciar el pseudohipoparatiroi-dismo IA del IB. Los pacientes afectos de pseu-dohipoparatiroidismo tipo IA muestran unareducción inferior al 75% de esta actividad en-zimática.

Estudio genético de las diferentes formas de hipoparatiroidismo, pseudohipoparatiroidismo y alteraciones del metabolismo de la vitamina D

Véase la tabla 3.

Algoritmo diagnóstico (figura 1)

1. En la evaluación de un paciente con hipo-calcemia, en primer lugar es preciso confir-mar la disminución de la fracción iónica dela calcemia y determinar la albúmina plas-mática, especialmente en aquellos pacien-tes que no presentan tetania. El descensode la calcemia total puede ser simplemen-te el reflejo de la reducción de la concen-tración de proteínas séricas (pseudohipo-calcemia). Los pacientes que manifiestanhipoalbuminemia (malnutrición, hepato-patías, enteropatías con pérdida de proteí-nas y síndrome nefrótico, entre otros) sue-len presentar una disminución del calciosérico total, sin desarrollar manifestacio-nes clínicas de hipocalcemia. Debe hacerseespecial énfasis en la anamnesis clínica(antecedentes familiares, antecedentes decirugía, posibles enfermedades asociadas)y en el examen físico (fenotipo sugestivo

de pseudohipoparatiroidismo, existenciade alopecia en el raquitismo resistente a lavitamina D).

2. Siempre hay que tener en cuenta la posibi-lidad de que exista una hipomagnesemiaasociada, especialmente si la hipocalcemiano responde al tratamiento de forma ade-cuada.

3. En presencia de concentraciones plasmáti-cas de fósforo y magnesio normales, debedeterminarse el índice de reabsorción tu-bular de fosfatos. Si este índice está dismi-nuido debe descartarse la existencia deuna tubulopatía renal. Cuando el fósforourinario es normal o bajo debe considerar-se el origen nutricional de la hipocalcemia,por déficit en el aporte de calcio, fósforo(especialmente frecuente en recién naci-dos prematuros) o de vitamina D.

4. En este punto es preciso dosificar la con-centración plasmática de 25(OH)D. En el ra-quitismo carencial los niveles de 25(OH)Destán disminuidos, mientras que en los ra-quitismos resistentes a vitamina D la con-centración sérica de 25(OH)D es normal.

5. En el raquitismo vitamina D resistente tipoI (por déficit de la enzima 25(OH)D-1-alfa-hidroxilasa) los niveles circulantesde 1,25(OH)2D están disminuidos o vir-tualmente ausentes, mientras que en laresistencia hereditaria a la vitamina D (re-sistencia de los órganos diana) sus nivelesestán muy aumentados.

6. En presencia de hipocalcemia e hiperfosfo-remia es preciso evaluar la función renal. Laconcentración sérica de urea y creatinina



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normal excluye a un amplio grupo de pa-cientes que presentan hipocalcemia e hi-perfosforemia debidas a insuficiencia renal.

7. Los hallazgos de laboratorio característicosdel hipoparatiroidismo incluyen disminu-ción del calcio sérico y niveles prácticamen-

Tabla 3. Diagnóstico diferencial de la hipercalcemia.

I. RECIÉN NACIDO1. Hipocalcemia materna2. Disfunción paratiroidea:

• Hiperparatiroidismo:– Hiperparatiroidismo neonatal severo (mutaciones inactivadoras en homocigosis del receptor-sensor del calcio)– Hiperparatiroidismo secudario

• Hipercalcemia familiar hipocalciúrica (benigna)• Condrodisplasia metafisaria de Jansen (mutaciones receptor PTH)

3. Trastornos relacionados con la vitamina D:• Hipercalcemia neonatal idiopática• Intoxicación vitamina D• Necrosis grasa subcutánea

4.Miscelánea:• Iatrogenia• Síndrome de Williams• Hipofosfatasia• Hipofosforemia• Síndrome pañal azul (malabsorción de triptófano)

II. LACTANTE-NIÑO MAYOR1. Hiperparatiroidismo primario:

• No familiar• Adenoma único• Adenomas múltiples• Hiperplasia paratiroidea esporádica• Carcinoma• Síndromes paraneoplásicos (tumores no paratirodeos secretores de PTH)• Familiar• Adenomatosis paratiroidea familiar quística• Neoplasias endocrinas múltiples (MEN) (autosómica dominante)• Tipo I (síndrome de Wermer)• Tipo IIA (síndrome de Sipple)• Mutaciones gen del receptor-sensor del calcio (autosómica dominante)• Hipercalcemia hipocalciúrica familiar (mutación heterocigota)

2.Hiperparatiroidismo secundario:• Insuficiencia renal• Déficit de vitamina D• Defectos metabolismo vitamina D (raquitismos vitaminorresistentes)• Síndrome de malabsorción intestinal• Tubulopatías renales• Inmovilización prolongada• Fármacos: diuréticos, fenobarbital, hidantoínas

3.Hipercalcemia con PTH normal:• Intoxicación vitamina D• Hipercalcemia tumoral• Necrosis grasa subcutánea• Enfermedades granulomatosas (tuberculosis, sarcoidosis)



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te normales de fósforo sérico, en un pacien-te con función renal normal. Generalmente,los niveles de PTH están disminuidos o sonindetectables en el hipoparatiroidismo.

8. La presencia de niveles detectables dePTH en un paciente hipocalcémico e hi-perfosfatémico con función renal normaldebe, no obstante, hacernos pensar enotra posibilidad disgnóstica alternativa:el pseu dohipoparatiroidismo. En esta en-fermedad, la hipocalcemia y la hiperfos-foremia reflejan una resistencia del órga-

no diana (riñón y hueso) a la acción de laPTH, más que un déficit de la funciónglandular.

9. Es posible distinguir el hipoparatiroidismoprimario del pseudohipoparatiroidismo,midiendo la respuesta renal a la infusiónde PTH exógena.

10. Asimismo, es posible distinguir entre elpseudohipoparatiroidismo tipo IA y IB do-sificando la actividad de la proteína Gs eneritrocitos.

Hipocalcemia

Normal

Fósforo

Baja

Bajo

Bajo Normal

Bajo

Tubulopatíarenal

Tipo IA Tipo IBNormal

Tipo IRespuestaAMPcFosfaturia

Tipo IIRespuestaAMPcFosfaturia

Bajo Alto

Baja Normal

Normal o alto

25-(OH)D

Déficit MG++

1,25 (OH)2D

RTP

MG**

Alto

Bajo Alto

Pseudohipoparatiroidismo

Infusión PTH exógena

Actividad proteína Gs

Hipoparatiroidismo

Si es idiopático, buscarenfermedades asociadas

Raquitismo vit. Dresistente tipo I

Raquitismo vit. Dresistente tipo II

Normal Alterada

PTH Nefropatía

Función renal

MalnutriciónHepatopatíaS. nefróticoEnteropatía

Albúmina

Confirmar disminución de la fracción iónica

- Raquitismo carencial- Síndrome malabsorción- Hepatopatía

Figura 1. Algoritmo diagnóstico de la hipocalcemia



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Tratamiento

En el tratamiento de la hipocalcemia hay queconsiderar dos situaciones claramente dife-renciadas; la hipocalcemia aguda grave y eltratamiento de la hipocalcemia crónica.

Hipocalcemia aguda

Sintomática (convulsiones, tremulación cons-tante, hallazgos electrocardiográficos): bolointravenoso de gluconato cálcico al 10% dilui-do al medio con suero glucosado al 5%, prefe-remente por vía venosa central, en dosis de 1-2 ml/kg de peso (1 ml = 8,5 mg de calcio ele-mento), máximo 20 ml/bolo, o cloruro cálcicoal 10% (1 ml = 27 mg calcio elemento) en dosisde 0,2 ml/kg, máximo 10 ml/bolo, a pasar len-tamente en diez minutos con monitorizacióncardiaca. Se puede repetir este bolo hasta quecese la clínica.

Una vez estabilizado el paciente, se recomien-da una perfusión continua de gluconato cálci-co 10% en suero glucosado al 5% (en neonatosal 10%) a la dosis de 40 mg/kg/día en neonatosy de 1000 mg/m2/día pasado el periodo neona-tal, teniendo en cuenta, que el volumen de glu-conato cálcico al 10% no supere el 50% del vo-lumen a administrar con suero glucosado. Si elpaciente presenta buena tolerancia oral, inme-diatamente se iniciará tratamiento con calci-triol (Rocaltrol®) a la dosis de 1 µg/ m2/día (re-partido en dos dosis) durante 48 horas, para irdescendiendo progresivamente en función dela calcemia y calciuria a 0,25 µg/m2/día. Se re-comienda la administración temprana y a do-sis altas de calcitriol para ir aumentando lacalcemia progresivamente y, paralelamente,disminuir el aporte intravenoso sin posibilidadde recidivas.

En situaciones de hipocalcemia resistentesal tratamiento, hay que descartar hipomag-nesemia. Si esta se presenta, hay que admi-nistrar sulfato de magnesio al 50% en dosisentre 25 y 50 mg/kg, a pasar lentamente en20-30 minutos, pudiéndose repetir cada seishoras.

Hipocalcemia crónica

• Hipocalcemia leve: es suficiente la admi-nistración de suplementos orales de calcio(dosis: 0,5-1 g de calcio elemento al día).El calcio puede ser aportado en forma decarbonato cálcico, gluconato cálcico o lac-tato cálcico, en dosis fraccionadas admi-nistradas con las comidas para mejorar laabsorción.

• Hipocalcemia moderada: además de su-plementos orales de calcio (0,5-1 g/día) sepautará tratamiento con calcitriol (Rocal-trol® comprimidos 0,25 y 0,5 µg) en dosisde 0,02-0,04 mg/kg/día repartidas en dosdosis. Otra posibilidad es el alfacalcidiol(Etalpha® gotas, 2 µg/ml), cuya rapidez deacción es menor al calcitriol, pero con laventaja de tener una vida media mayor (seadministra cada 24 horas). En ambos casoses preciso ajustar la dosis de calcitriol, se-gún los niveles de calcio sérico y urinario,que deben mantenerse en el rango bajo dela normalidad con objeto de evitar el des-arrollo de hipercalciuria, nefrocalcinosis ylitiasis renal. En presencia de hipercalce-mia y de calciuria superior a 4 mg/kg/díadebe suspenderse el tratamiento con vita-mina D y reinstaurarlo en dosis un 20%más bajas cuando se haya normalizado lacalcemia.



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HIPERCALCEMIA

La hipercalcemia se define como la presenciade concentraciones de calcio sérico superioresa 10,5-11,0 mg/dl, y está, en general, determi-nada por el incremento de la afluencia del cal-cio procedente del tracto gastrointestinal odel tejido óseo al espacio extracelular que lle-ga a superar la capacidad de excreción renal, opor situaciones en las que existe un incremen-to de la reabsorción renal tubular de calcio.Aunque el riñón y el aparato digestivo, me-diante la actividad de la PTH y de la vitaminaD, están muy directamente involucrados en laregulación de la homeostasis fosfocálcica delorganismo, el incremento neto de la liberacióndel calcio depositado en el tejido óseo es habi-tualmente la causa primaria de la hipercalce-mia. Son excepcionales los trastornos que de-terminan hipercalcemia por hiperabsorción decalcio a nivel intestinal o renal.

El diagnóstico de la hipercalcemia es en gene-ral difícil, ya que la sintomatología clínica esen general vaga y poco específica, por lo queno es inhabitual que su identificación sea pro-ducto de su hallazgo casual en una analíticasanguínea de rutina. Los estados de hipercal-cemia infradiagnosticados tienen importan-tes consecuencias clínicas, incluso las formasmoderadas de hipercalcemia (concentracionesplasmáticas entre 11 y 12 mg/dl), ya que de-terminan complicaciones a largo plazo (nefro-calcinosis, osteopenia y fracturas patológicas).Por este motivo es importante reconocer, tra-tar y seguir adecuadamente a estos pacientes.

La hipercalcemia afecta a todos los grupos deedad pediátrica. La incidencia actual de hiper-calcemia en los niños es desconocida, auquees mucho menos frecuente que en los adultos.

Clínica

La intensidad de los síntomas de la hipercalce-mia está estrechamente relacionada con elgrado de esta y con la velocidad a la que se ins-taura. Como norma general, la hipercalcemiasuele ser asintomática por debajo de 12 mg/dly sintomática por encima de 14 mg/dl. Entreestos dos valores la condición clínica del pa-ciente es difícil de prever. Debe tenerse encuenta que gran parte de las manifestacionesson bastante inespecíficas, de manera que esdifícil decidir si se deben a ella o a la enferme-dad de base que la determina. Las manifesta-ciones digestivas (estreñimiento, anorexia,náuseas y vómitos, pirosis retroesternal, úlce-ra péptica, pancreatitis) son, en general, lasprimeras en aparecer. En orden de frecuenciales siguen las manifestaciones renales (poliu-ria, nicturia, polidipsia, hipercalciuria, nefro-calcinosis, nefrolitiasis y, en caso de larga evo-lución, insuficiencia renal), los síntomas neu-romusculares (hipotonía muscular, astenia),los musculesqueléticos (mialgias, artralgias,osteopenia, fracturas patológicas, osteitis fi-brosa quística), los cardiovasculares (hiperten-sión arterial, palpitaciones, arritmia, electro-cardiograma con onda T ancha e intervalo QTcorto) y las manifestaciones somáticas (pérdi-da de peso, retardo de crecimiento).

Diagnóstico diferencial

La etiología de la hipercalcemia es muy ampliay difiere ampliamente en relación con la edadde presentación, siendo aconsejable diferen-ciar las causas que se manifiestan en el perio-do neonatal de las que se presentan en el niñomayor y adolescente (tabla 3). La hipercalce-mia neonatal es poco frecuente, aunque puedeser causa de importantes y graves secuelas



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(parálisis cerebral, fracturas óseas). Las mani-festaciones clínicas varían ampliamente, pue-de ser completamente asintomática o asociar-se a situaciones que comprometen la vida delpaciente (arritmias, coma, fracturas múltiples).

La causa más frecuente de hipercalcemia neo-natal es la iatrogénica, y en general por el apor-te excesivo de suplementos de calcio por víaparenteral. Esta forma de hipercalcemia estransitoria y de intensidad moderada.

Tabla 3. Diagnóstico diferencial de la hipercalcemia.

I. RECIÉN NACIDO1. Hipocalcemia materna2. Disfunción paratiroidea:

• Hiperparatiroidismo:– Hiperparatiroidismo neonatal severo (mutaciones inactivadoras en homocigosis del receptor-sensor del calcio)– Hiperparatiroidismo secudario

• Hipercalcemia familiar hipocalciúrica (benigna)• Condrodisplasia metafisaria de Jansen (mutaciones receptor PTH)

3. Trastornos relacionados con la vitamina D:• Hipercalcemia neonatal idiopática• Intoxicación vitamina D• Necrosis grasa subcutánea

4.Miscelánea:• Iatrogenia• Síndrome de Williams• Hipofosfatasia• Hipofosforemia• Síndrome pañal azul (malabsorción de triptófano)

II. LACTANTE-NIÑO MAYOR1. Hiperparatiroidismo primario:

• No familiar• Adenoma único• Adenomas múltiples• Hiperplasia paratiroidea esporádica• Carcinoma• Síndromes paraneoplásicos (tumores no paratirodeos secretores de PTH)• Familiar• Adenomatosis paratiroidea familiar quística• Neoplasias endocrinas múltiples (MEN) (autosómica dominante)• Tipo I (síndrome de Wermer)• Tipo IIA (síndrome de Sipple)• Mutaciones gen del receptor-sensor del calcio (autosómica dominante)• Hipercalcemia hipocalciúrica familiar (mutación heterocigota)

2.Hiperparatiroidismo secundario:• Insuficiencia renal• Déficit de vitamina D• Defectos metabolismo vitamina D (raquitismos vitaminorresistentes)• Síndrome de malabsorción intestinal• Tubulopatías renales• Inmovilización prolongada• Fármacos: diuréticos, fenobarbital, hidantoínas

3.Hipercalcemia con PTH normal:• Intoxicación vitamina D• Hipercalcemia tumoral• Necrosis grasa subcutánea• Enfermedades granulomatosas (tuberculosis, sarcoidosis)



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Exploraciones complementarias

Metabolismo fosfocálcico

Normalmente, el diagnóstico del hiperparati-roidismo primario se establece detectando unnivel PTH elevado en un paciente con hipercal-cemia asintomática, aunque en algunos pa-cientes la hipercalcemia puede ser leve o in-cluso intermitente. Los valores de calcio ioni-zado están casi siempre elevados, aunque lacalcemia se encuentra a veces discretamenteelevada o en el límite superior de la normali-dad. El fosfato sérico suele ser bajo, pero pue-de tener un valor normal, especialmente siexiste insuficiencia renal. Es frecuente una aci-dosis metabólica hiperclorémica. Otras carac-terísticas bioquímicas incluyen el incrementode la actividad de la fosfatasa alcalina y de lasconcentraciones circulantes de 1,25-dihidroxi-vitamina D, un aumento de la excreción urina-ria de AMPc nefrogénico y una disminución dela reabsorción tubular de fosfato.

En los pacientes en los que se sospeche la po-sibilidad de hipercalcemia de origen tumoral,se debe de determinar la proteína relacionadacon la PTH (PTHrP).

En los pacientes portadores de mutaciones enel gen que codifica el receptor-sensor del cal-cio, las concentraciones plasmáticas de PTHson inapropiadamente elevadas para las con-centraciones de calcemia, dato que nos permi-te diferenciar esta forma de hiperparatiroidis-mo de otras etiologías de hipercalcemia.

Radiología

En la hipercalcemia secundaria a hiperparati-rodismo, los signos radiológicos más habitua-

les son la presencia de erosiones subperiósti-cas en las falanges, quistes solitarios o múlti-ples en la osteítis fibrosa y reabsorción de lalámina dura de los alvéolos dentarios. En labóveda craneal son frecuentes los focos de ra-refacción con aspecto ganulado (cráneo en“sal y pimienta”). Cuando la enfermedad estáevolucionada puede observarse desminerali-zación ósea generalizada, fracturas patológi-cas y deformidades esqueléticas.

Otras técnicas de imagen

La ecografía cervical de alta resolución, la reso-nancia magnética, la tomografía computari-zada y la gammagrafía con tecnecio99-sestami-bi son técnicas que permiten la localización delas glándulas paratiroideas si se sospecha laexistencia de hiperplasia o de un adenoma pa-ratiroideo. Si estas metodologías no ponen derelieve la existencia de estas lesiones puedeplantearse la práctica de cateterismo venosode los vasos tiroideos y mediastínicos para ladeterminación de PTH y la práctica de angio-grafía digital.

Estudio del gen del receptor-sensor del calcio(CaSR)

El hiperparatiroidismo grave neonatal se debea la herencia en homocigosis de dos alelosmutados del gen del receptor sensor del calciosituado en el cromosoma 3. Estas mutacionesson causa de la pérdida de función (inactiva-doras) de estos receptores situados en lamembrana de las células principales paratiroi-deas y de los túbulos renales y que en últimainstancia son responsables del ajuste minutoa minuto de la secreción de PTH a las concen-traciones de la calcemia. Los recién nacidosportadores de formas homocigotas presentan



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las formas clínicas más severas, alcanzandoconcentraciones de calcio total potencialmen-te letales (14-20 mg/dl), y manifiestan un cua-dro clínico caracterizado por hipotonía severa,desmineralización ósea y retraso de creci-miento. Por el contrario, el estado heterocigo-to en estos loci determina un cuadro clínico demejor pronóstico conocido como hipercalce-mia hipocalciúrica familiar. Hasta la actuali-dad se han identificado 25 mutaciones, princi-palmente en el dominio de unión al calcio ex-tracelular del receptor, que reduce su afinidadpor el calcio. Debido al descenso del número yfunción de estos receptores, se eleva el puntode ajuste para la supresión por el calcio de lasecreción de PTH. De esta forma, las concen-traciones de calcio total (11-12 mg/dl) y decalcio ionizado son altas, mientras que lasconcentraciones séricas de PTH suelen ser nor-males. En el túbulo renal, el descenso en el nú-

mero y función de estos receptores producehipocalciuria, pero la capacidad de concentra-ción urinaria se acerca a la normal.

Estudio del gen MEN1 y del protooncogén RET

En los pacientes diagnosticados de hiperparati-roidismo primario y con riesgo de desarrollarneoplasia endocrina múltiple debe explorarsela existencia de hipertensión arterial, de feo-cromocitoma y de carcinoma medular de tiroi-des y efectuar estudio genético mutacional delgen MEN. El síndrome de neoplasia endocrinamúltiple tipo 1 (MEN-I) está causado por muta-ciones en el gen MEN1 y es una endocrinopatíaque se caracteriza por la hiperplasia de las cé-lulas paratiroideas y tumores de la hipófisis an-terior (no funcionantes o secretores de prolac-tina, hormona de crecimiento o ACTH) y de lascélulas insulares pancreáticas. El síndrome

Hipercalcemia

PTH

Calciuria

Baja Alta

Normal Alta

- Intoxicación vitamina D- Hipercalcemia tumoral- Otras causas: enfermedades granulomaosas crónicas, linfomas

Hipercalcemiahipocalciúrica familiar

benigna

Hiperparatiroidismo primario:- Familiar- Esporádico

Figura 2. Algoritmo diagnóstico de la hipercalcemia



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MEN-IIA está determinado por mutaciones enel protooncogén RET y comprende el carcino-ma medular de tiroides, el feocromocitoma y,ocasionalmente, el hiperparatiroidismo. Cadauno de estos síndromes MEN se hereda con ca-rácter autosómico dominante.

Algoritmo diagnóstico (figura 2)

1. En la evaluación del paciente con hipercal-cemia, la herramienta diagnóstica más im-portante es la determinación de la concen-tración plasmática de PTH. Los niveles dis-minuidos de PTH sugieren la posibilidad deintoxicación por vitamina D, la existencia depatología tumoral o de otras enfermedadescomo la sarcoidosis. El diagnóstico diferen-cial no es usualmente difícil y se basa en laanamnesis, en el examen clínico y en deter-minaciones específicas de laboratorio.

2. El diagnóstico del hiperparatiroidismo pri-mario se confirma por la existencia de ni-veles muy elevados de PTH y de hipercal-ciuria, que es un factor de riesgo para laformación de litiasis renal. La combinaciónde hipercalcemia y de concentracionesplasmáticas de PTH elevadas en presenciade hipo- o normocalciuria orienta el diag-nóstico de hipercalcemia hipocalciúrica fa-miliar benigna.

Tratamiento

La urgencia de decidir el inicio del tratamientoen el paciente con hipercalcemia va a depen-der de la intensidad de la elevación de la calce-mia, de la presencia de sintomatología clínica(signos de afectación cardiaca, gastrointesti-nal o del sistema nervioso central) y de la cau-sa subyacente. Cuando la hipercalcemia es

moderada y el paciente se encuentra asinto-mático, se puede diferir el inicio del tratamien-to hasta que se haya establecido el diagnósti-co etiológico. Sin embargo, la presencia deconcentraciones plasmáticas de calcio supe-riores a 14 mg/dl representan una seria ame-naza para la vida del paciente, por lo que eltratamiento médico debe iniciarse sin demo-ra, aun en ausencia de diagnóstico definitivo.

Primer escalón

Debido a que los pacientes con hipercalcemiapresentan de forma invariable depleción del vo-lumen extracelular debido a la anorexia y la po-liuria mantenida, la primera medida a adoptardebe estar dirigida a conseguir la rehidratacióndel paciente, preferentemente con suero salinoisotónico al 0,9% con un volumen de aporteque prácticamente doble las necesidades basa-les de líquidos del paciente (3000 ml/m2) du-rante las primeras 24-48 horas. Esta medida ini-cial tiene como objeto restaurar el volumenvascular, incrementar la filtración glomerularrenal y conseguir la dilución del calcio plasmáti-co. Conseguida la expansión inicial del volumenvascular es preciso iniciar la administración dediuréticos de asa como la furosemida en dosisde 1-2 mg/kg/dosis cada 4-6 horas, con objetode no solo promover la eliminación urinaria desodio y de calcio, sino para prevenir la sobrecar-ga hídrica. Se debe prestar especial atención ala posibilidad de que se produzcan desequili-brios electrolíticos, por lo que es preciso moni-torizar periódicamente las concentracionesplasmáticas de Na+, K+, Cl- y Mg++ y plantearsus oportunas correcciones. En general, la re-ducción de la calcemia en respuesta a este tra-tamiento es modesta (puede oscilar entre 0,5 y2 mg/dl), por lo que, en general, es preciso recu-rrir a otras medidas terapéuticas.



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Segundo escalón

Administración de agentes con capacidad pa-ra bloquear de forma efectiva la reabsorcióndel calcio depositado en el tejido óseo, comola calcitonina en dosis de 4-8 UI/kg cada 6-12horas por vía SC o IM, o los corticoides (metil-prednisolona IV en dosis de 2 mg/kg/día) omediante una combinación de ambos. El efec-to hipocalcémico de la calcitonina puede sertransitorio por el desarrollo de taquifilaxia ydesaparece al cabo de unos días, aunque susefectos se pueden prolongar si se administrasimultáneamente con corticoides. Entre losefectos secundarios que se derivan del uso dela calcitonina se citan náuseas, sensación demalestar y erupciones cutáneas. Junto con es-tas medidas, debe restringirse el aporte dieté-tico de calcio y de vitamina D. El empleo decorticoides es de especial interés cuando elmecanismo de producción de la hipercalcemiase debe al aumento de la síntesis de vitaminaD (activación de macrófagos) como en la sar-coidosis y en la necrosis del tejido celular sub-cutáneo.

Tercer escalón

Aunque en términos generales estas medidassuelen ser eficaces y suficientes para controlarla hipercalcemia, cuando se estime que la res-puesta no ha sido la adecuada se puede plan-tear la administración de bifosfonatos como elpamidronato (dosis única IV de 0,5 a 1,0mg/kg en infusión continua de 4-6 horas) o eletidronato (7,5 mg/kg/día). Existen otras posi-bilidades terapéuticas en las que se tiene me-nor experiencia: administración de sales defosfato por vía IV en dosis de 5-10 mg/kg cadaseis horas, de mitramicina (25 µg/kg IV) o fi-nalmente de ketoconazol (disminuye las con-

centraciones plasmáticas de calcitriol) en do-sis de 3-9 mg/kg/día en tres tomas.

Cuarto escalón

En situaciones de especial gravedad, con insu-ficiencia renal o cardiaca o en caso de que eltratamiento no reduzca la calcemia por deba-jo de 14 mg/dl, se puede recurrir a la hemo-diálisis o diálisis peritoneal con dializadosexentos de calcio. Esta maniobra puede deter-minar inestabilidad hemodinámica y cardio-vascular, por lo que se debe efectuar bajo mo-nitorización continua en un área de cuidadosintensivos.

Tratamiento quirúrgico

En el hiperparatiroidismo primario está indi-cada la práctica de una paratiroidectomíasubtotal o total con autotransplante hetero-tópico. Debe tenerse en cuenta que puedenexistir glándulas paratiroideas en situaciónectópica (timo o mediastino), y que su núme-ro puede ser superior a cuatro elementos enun pequeño porcentaje de casos. En el posto-peratorio inmediato, cerca del 30-40% de lospacientes puede presentar hipocalcemia pos-tquirúrgica que en general es transitoria yque puede atribuirse a la atrición tisular quedetermina el propio acto quirúrgico o a laexistencia de un escaso tejido residual funcio-nante, siendo preciso administrar gluconatocálcico por vía endovenosa (1000 mg/m2/díaen perfusión continua) y efectuar controlesseriados de calcemia. Si esta se prolonga porel depósito acelerado de calcio y fósforo en untejido óseo muy desmineralizado (síndromedel hueso hambriento [hungry bone]), puedeser preciso el tratamiento sustitutivo crónicocon calcio y vitamina D (véase tratamiento



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del hipoparatiroidismo). En los niños con ade-nomas paratiroideos debe practicarse la re-sección quirúrgica de la glándula afecta. De-bido a que la diferenciación visual operatoria

de las glándulas paratiroideas normales o pa-tológicas puede ser muy dificultosa, se reco-mienda la práctica de biopsia intraoperatoriade todas las glándulas.

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA

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Patología del metabolismo del calcio