Pautes per a l’harmonització del tractament farmacològic de la diabetis mellitus tipus 2 DR. WIFREDO RICART

C A P D E S E R V E I D ’ E N D O C R I N O LO G I A H O S P I TA L U N I V E R S I TA R I D E G I R O N A , D R . J O S E P T R U E TA . I C S

Conflicte d’interessos (darrers 5 anys)

Suport a la participació en congressos: NovoNordisk, Sanofi, Menarini, Lilly-Boehringer

Suport a la recerca (beques) NovoNordisk, Menarini

Assessories a empreses farmacèutiques No

Xerrades patrocinades per les empreses farmacèutiques No

Basis of clinical practice. (Isaacs D & Fitzgerald D. BMJ 319: 1618, 1999)

Basis for clinical decision

Marker Measuring device Unit of measurement

Evidence Randomised controlled trial

Meta-analysis Odds ratio

Eminence Radiance of white hair Luminometer Optical density

Vehemence Level of stridency Audiometer Decibelis

Eloquence (or elegance) Smoothness of tongue or nap of suit

Teflometer Adhesion score

Providence Levell of religious fervour Sextant to measure angle of genuflection

International units of piety

Diffidence Level of gloom Nihilometer Sighs

Nervousness Litigation phobia level Every conceivable test Bank balance

Confidence* Bravado Sweat test No sweat

* Applies only to surgeons

Basis of clinical practice. (Isaacs D & Fitzgerald D. BMJ 319: 1618, 1999)

Basis for clinical decision

Marker Measuring device Unit of measurement

Evidence Randomised controlled trial

Meta-analysis Odds ratio

Eminence Radiance of white hair Luminometer Optical density

Vehemence Level of stridency Audiometer Decibelis

Eloquence (or elegance) Smoothness of tongue or nap of suit

Teflometer Adhesion score

Providence Levell of religious fervour Sextant to measure angle of genuflection

International units of piety

Diffidence Level of gloom Nihilometer Sighs

Nervousness Litigation phobia level Every conceivable test Bank balance

Confidence* Bravado Sweat test No sweat

* Applies only to surgeons

Basis of clinical practice. (Isaacs D & Fitzgerald D. BMJ 319: 1618, 1999)

Basis for clinical decision

Marker Measuring device Unit of measurement

Evidence Randomised controlled trial

Meta-analysis Odds ratio

Eminence Radiance of white hair Luminometer Optical density

Vehemence Level of stridency Audiometer Decibelis

Eloquence (or elegance) Smoothness of tongue or nap of suit

Teflometer Adhesion score

Providence Levell of religious fervour Sextant to measure angle of genuflection

International units of piety

Diffidence Level of gloom Nihilometer Sighs

Nervousness Litigation phobia level Every conceivable test Bank balance

Confidence* Bravado Sweat test No sweat

* Applies only to surgeons

Pla de Salut 2011-2015

Malalties cròniques

La diabetis mellitus tipus 2, la insuficiencia cardiaca, la malaltia pulmonar obstructiva cronica, la depressio, la malaltia renal cronica i la malaltia d’Alzheimer.

Programa de prevencio i atencio a la cronicitat (PPAC),

Les rutes assistencials per al maneig de les esmentades patologies, d’acord amb els recursos

sanitaris disponibles i el consens dels professionals sanitaris.

Programa d’harmonitzacio farmacoterapeutica de medicaments en l’ambit de l’atencio primaria i comunitaria

(PHFAPC),

L’objectiu d’aquest document es: Realitzar una actualitzacio de les pautes harmonitzades del tractament farmacologic de DM2 des de la perspectiva de l'atencio primaria i comunitaria

incorporant-hi les darreres novetats terapeutiques i cientifiques

considerant en termes poblacionals els criteris d’eficiencia i sostenibilitat de la prestacio sanitaria

garantir l’accessibilitat universal i l’equitat.

Metodologia (1ª part) Les guies de practica clinica prioritzades per consens d’experts en el marc del PPAC1 per al maneig de la DM2 van ser les seguents:

Guia de practica clinica per a l’abordatge de la diabetis mellitus tipus 2. Segona edicio, 2013.2 Institut Catala de la Salut (ICS).

Guia per al maneig de la diabetis tipus 2 del National Institute of Clinical Excellence (NICE): Type 2 diabetes in adults: management. Desembre 20153.

Guia de actualizacion en diabetes. Red-GDPS, 2016. Algoritmo de tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. RedGDPS, 2014.4,5

Standards of medical care in diabetes 2017. American Diabetes Association (ADA). Gener 2017.

Metodologia 2ª part El proces d’elaboracio d’aquestes recomanacions inclou la identificacio dels punts d’acord i discrepancia entre guies i la resolucio d’aquestes ultimes amb la participacio d’un grup d’experts.

Grup focal d’experts clínics (extern) Metges /esses de Família I Salut comunitària (ICS, Jordi Gol)

Metges Endocrinòlegs (ICS)

Farmacòlegs (ICS)

Metodologia 3ªpart Revisió del document Grup focal d’experts extern (no han signat darrer document)

Comissió per a l'Harmonització de l'Ús de Medicaments en l'Àmbit de l'Atenció Primària i Comunitària (COMAPAC)

Consell Assessor de Medicaments en l’Àmbit de l’Atencio Primària i Comunitària (CAMAPAC)

Consideracions de treball del grup focal de experts

1. Objectius generals de la DM2

2. Anàlisi crític de la literatura mèdica

3. L’etica en un sistema sanitari public

Objectius generals del tractament de la DM2 Evitar els simptomes de la hipergluce mia i hipoglucèmia.

Millorar la qualitat de vida.

Prevenir les complicacions microvasculars i macrovasculars

Prolongar la supervive ncia.

Anàlisi crític de la literatura: uns exemples (1) Veracity of Clinical-Trial Publications Comes Under Fire: The data in question are from such well-known trials as PREDIMED, SPARCL, and AASK and were published in the New England Journal of Medicine (NEJM), Journal of the American Medical Association (JAMA), and six anesthesia journals. Data fabrication and other reasons for non-random sampling in 5087 randomised, controlled trials in anaesthetic and general medical journals J. B. Carlisle 2017

CANVAS comment in pubmed They did not look at cardiovascular events after correcting for hemoglobin A1c levels.... the results are basically meaningless and even worse, misleading. (Heston T, PubMed 2017)

Estudi CVD REAL: Primary Prevention for SGLT-2 Inhibitors in Diabetes: There was a 53% reduced risk of all-cause mortality at 8 months compared with patients who were started on

another glucose-lowering drug.

The magnitude of relative risk reduction in death in the primary-prevention subgroup in this new analysis of CVD REAL is "improbable" after such a short follow-up time; he does not believe the findings should have any impact on clinical practice or treatment guidelines. Dr Bajaj ADA Session 2017

Estudis de no inferioritat (no és el mateix que equivalència clínica)

Anàlisi crític de la literatura: uns exemples (1) Organització Mundial de la Salut (OMS) i d’altres organitzacions professionals com a millors pràctiques per a assaigs clínics promouen: Registre prospectiu universal

Divulgació pública dels resultats de tots els assaigs clínics (fins i tot mitjançant publicacions periòdiques)

L'intercanvi de dades (bases de dades lliures)

Anàlisi crític de la literatura: un exemple (1) Estudis de no inferioritat (no és el mateix que equivalència clínica) Per què serveixen Analitzar fàrmacs similars que tenen per objectiu afavorir l’adherència

Analitzar fàrmacs similars amb una administració més curta o inferior nombre d’esdeveniments adversos

Analitzar fàrmacs citotòxics similars però amb inferior resistència

En malalties molt greus* (alta mortalitat en relativament poc temps) el inferior nombre de pacients exposats (més ètic) sempre que

es conegui la magnitud de l’efecte terapeutic

que aquest efecte sigui constant

*aquest punt provoca molt debat

Anàlisi crític de la literatura: un exemple (2) Per què no serveixen El fàrmac en estudi pot ser pitjor que el tractament estàndard (augmenta potencialment el

risc als pacients)

No poden ser alternatives útils als no responedors, donat que es fa sobre població general i no sobre no responedors (es busca augmentar el nombre de consumidors)

Qualsevol avantatja d’eficacia, tolerancia, etc ., cal demostrar-la amb un millor compliment i un resultat de superioritat

En un fàrmac amb una eficàcia no provada és preferible una demora en la seva disponibilitat per poder provar la seva superioritat.

Els resultats de no inferioritat respecte a placebo no són suficients per a demostrar eficàcia en un nou fàrmac.

Una demostració de no inferioritat no estableix el seu lloc en l’estrategia terapeutica (però sí en el mercat...)

Anàlisi crític de la literatura: un exemple (3) Per què no serveixen (II) Tot i que un dels objectius és abaratir costos i desenvolupar fàrmacs més econòmics , en el

camp de la diabetis es dirigeixen a investigar farmacs d’altissim cost

Un anàlisi dels consentiments informats dels estudis publicats posa de manifest que el farmac de l’estudi es presenta minimitzant els riscos i maximitzant els beneficis, moltes vegades respecte al placebo

Altres problemes:

El no limit al limit d’inferioritat (Delta) fa que s'acceptin fàrmacs p.e. amb més mortalitat (Estudi COMPAS)

comparador, dosi, Interval de confiança, ...

Solidesa científica

Anàlisi crític de la literatura: un exemple (4) Conclusions (I) Els estudis de no inferioritat aplicats a demostrar eficàcia són un salt qualitatiu

de l’evidencia a l’especulacio estadistica. És un raonament de conveniència

No és ètic introduir un nou fàrmac si se disposa un altre de comprovada eficàcia, postulant un menor esdeveniment advers si no es té seguretat sobre a seva eficàcia

Hauria de existir una regulacio que limiti aquest tipus d’estudis per aquells en els que estigui indicat

Els assaigs de no inferioritat són un exemple de la vinculació política i acadèmica als interessos econòmics , encoberts per una retòrica i tecnocràcia espectacular

Anàlisi crític de la literatura: un exemple (5) Conclusions (II) És necessari la creacio d’equips tecnics especialitzats i independents que

normalitzin les polítiques públiques

Cal compatibilitzar els interessos econòmics amb els interessos científics i de salut perquè siguin èticament acceptables

Existeix una carència ètica: no es pot acceptar una metodologia sustentada sobre una fal·làcia com es el marge d’inferioritat, objectiu d’aprovar un farmac que no fa falta (expectativa de que no es millor al l’existent), etc.

Anàlisi crític de la literatura: un exemple (6) • Garattini, Silvio y Bertele, Vittorio, Non-inferiority trials are unethical because they disregard patient’s interests. Lancet, 2007, Vol.370:1875-77. • Discusión a Garattini&Bertele: The ethics of non-inferiority trials, Correspondence. Lancet, 2008, Vol.371:895-97 (Nunn,A.et al.; Gandjour, A.; Soliman,E.; Chuang- Stein,Ch.et

al.; Menten J.&Boelaert, M.) • Patel, M. et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N.Engl.J.Med, 2011, Vol.365, N°10, págs.883-891. • Piaggio, G. et al. Reporting of Noninferiority and Equivalence Randomized Trials. Extension of the CONSORT 2010 Statement. JAMA, December 26, 2012, Vol.308, N°24:2594-

2604. • Quispe Mena, E.W.. Estudios de no inferioridad ¿cuánta evidencia?, Boletín Salud y Fármacos, 10 de agosto de 2010. • Uchino, K., Hernandez, A. Dabigatran Association with Higher Risk of Acute Coronary Events. Meta-analysis of Noninferiority Randomized Controlled Trials, Arch.Intern.Med.,

2012, Vol.172: 397-402. • Pater, Cornel. Equivalence and noninferiority trials – are they viable alternatives for registration of new drugs? (III) Current Controlled Trials in Cardiovascular Medicine 2004,

5:8 doi:10.1186/1468-6708-5-8 • Ensayos clínicos de superioridad, equivalencia y no inferioridad. Acceso en: www.revistaacofar.com › Inicio › I + D + I 26/07/2013 • Gonzalez Soto MI; Casamayor Lazaro B, Garcia del Valle R. et al. Equivalencia Terapéutica: Importancia en la Práctica Clínica.Boletin de Farmacoterapéutica de Castilla_La

Mancha 2012;Vol XIII(4):1-8. • Delgado Sánchez, Olga; Puigventós Latorre, Francesc; Pinteño Blanco, Manuel; Ventayol Bosch, Pere. Equivalencia terapéutica: concepto y niveles de evidencia. Vol. 129. Núm.

19. 24 Noviembre 2007. • Tajer, Carlos y Doval, Hernán. Cómo leer un ensayo clinico para incorporarlo a nuestro conocimiento médico y aplicarlo en la práctica. Acceso en:

www.gedic.com.ar/publicaciones/ • Como_Leer_un_Ensayo_Clinico.doc Connolly, Stuart J., Ezekowitz, Michael D., Yusuf, Salim, et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med

2009; 361:1139-51. • Tajer, Carlos. Estudios de equivalencia y no inferioridad –gedic. Acceso en www.gedic.com.ar/publicaciones/Equivalencia_y_no_inferioridad.doc • Snapinn, Steven M. Noninferiority trials Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2000; 1(1): 19–21. Published online 2000 July 31. doi: 10.1186/cvm-1-1-019 • Ewald, Ben. Making sense of equivalence and non-inferiority trials. Australian Prescriber 170, Vol. 36: Number 5: October 2013. • Hung HM, Wang S, O`Neill R. A regulatory perspective on choice of margin and stadistical inference issue in non – inferiority trials. Biom J, 2005; 47: 28-36 • U.S.A. Food and Drug Administration. Guidance for Industry Non-Inferiority Trials, March 2010.

L’ètica del sistema sanitari públic • Principis etics basics de l’assistencia sanitaria: • Respecte a les persones

• Beneficència

• Justícia

• Canvi de paradigma: principi de llibertat individual a principi de justícia (socialització): • Justícia distributiva i equitativa

• Innovació científica i la transferència a la clínica:

• Cal que sigui equitativa i serveixi per a disminuir les iniquitats en salut

• Cal reconèixer aquella innovació no cost efectiva

• Els avenços científiques cal incorporar-los després de considerar les conseqüències socials i econòmiques

Innovació terapèutica i l’ètica o Existeix una responsabilitat social que obliga al professional de la salut considerar l’efecte de les seves accions individuals sobre el benestar de la seva comunitat

oSi una estratègia de major cost no dóna clars beneficis addicionals al pacient, cal fer servir una de més econòmica

o Existeix per tant la necessitat de balancejar entre les necessitats de cures de la salut individual (contrastant riscos i despeses amb beneficis en termes de salut) i les necessitats de la població general

o Les noves estratègies mediques basades en proves (evidences) cal implantar-les tenint en compte el cost, el càlcul de la utilitat real i la justícia

o La gestió del coneixement ha de redundar en el benefici de la salut individual i col·lectiva

o Els riscos cal que siguin mesurats i contrastats amb els beneficis