Perspectivas futuras en el manejo de la diabetes mellitus Dra Coral Montalbán Carrasco U. Endocrinología y Nutrición Hospital Sierrallana

Perspectivas futuras en el Perspectivas futuras en el manejo de la diabetes manejo de la diabetes

mellitusmellitus

Dra Coral Montalbán CarrascoDra Coral Montalbán Carrasco

U. Endocrinología y NutriciónU. Endocrinología y Nutrición

Hospital SierrallanaHospital Sierrallana

Perspectivas futurasPerspectivas futuras

1.1. TratamientoTratamiento

2.2. Monitorización de la glucosaMonitorización de la glucosa

3.3. Curación de la diabetesCuración de la diabetes

tratamientotratamiento

Nuevas moléculas: Nuevas moléculas: análogos de insulinaanálogos de insulina

Nuevas moléculas: Nuevas moléculas: análogos de amilinaanálogos de amilina

Vías alternativas de administración de Vías alternativas de administración de insulinainsulina

Sistema continuo de administración de Sistema continuo de administración de insulina: insulina: Bombas de insulinaBombas de insulina

Insulinas prandiales: análogos Insulinas prandiales: análogos rápidosrápidos

Insulina lispro (Humalog®) e insulina aspart Insulina lispro (Humalog®) e insulina aspart (Novorapid®)(Novorapid®)

Simulan la respuesta normal de primera faseSimulan la respuesta normal de primera fase

Se administran inmediatamente antes de Se administran inmediatamente antes de ingerir alimentosingerir alimentos

Comienzo de acción: 5-15 minutosComienzo de acción: 5-15 minutos

Pico de acción: 30-90 minutosPico de acción: 30-90 minutos

Duración efectiva: 2-4 horasDuración efectiva: 2-4 horas

Eficacia clínica de los análogos rápidos de Eficacia clínica de los análogos rápidos de insulinainsulina

-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

14

12

10

8

6

4

Tiempo (minutos)

Glu

cem

ia (m

mo

l/l)

Niveles de glucemia tras una comida de pruebaNiveles de glucemia tras una comida de prueba

Actrapid

NovoRapid

Rosenfalk AM et al: Acta Diabetologica Latina: 2000: 37: 41-46

Niveles de HbA1c mejores Niveles de HbA1c mejores que la insulina rápidaque la insulina rápida

Reducen más eficazmente Reducen más eficazmente los picos posprandiales de los picos posprandiales de glucosaglucosa

Menor riesgo de Menor riesgo de hipoglucemias hipoglucemias poprandiales tardiaspoprandiales tardias

0 3 6 9 12SemanasSemanas

Hb

A1c

Hb

A1c (%

) (

%)

8,4

8,2

8,0

7,8

7,6

7,4

0

p<0.05p<0.05

ActrapidActrapid

NovoRapidNovoRapid

Raskin Ph et al: Diabetes Care 2000; 23: 583-588

Comparación de la insulina aspart y la insulina regular

Insulinas basales: análogos Insulinas basales: análogos lentoslentos

Insulina glargina (Lantus®)Insulina glargina (Lantus®)

Insulina detemir (Levemir®)Insulina detemir (Levemir®)

Características de la insulina Características de la insulina glarginaglargina

Absorción lenta sin Absorción lenta sin umbrales máximos umbrales máximos acusados a lo largo acusados a lo largo de un periodo de de un periodo de 24 horas24 horas

La acción se inició La acción se inició a la hora y mediaa la hora y media

Menor variabilidad Menor variabilidad que NPH o que NPH o ultralentaultralenta

Diabetes 2000; 49: 2142-2148

Eficacia clínica de la insulina glargina en Eficacia clínica de la insulina glargina en DM 1DM 1

Niveles de HA1c Niveles de HA1c comparablescomparables

Niveles más bajos Niveles más bajos de glucosa en de glucosa en ayunasayunas

Menos episodios de Menos episodios de hipoglucemias hipoglucemias sintomáticas severas sintomáticas severas y nocturnasy nocturnas

Diabetes Care 23(5):639-643, May 2000

Comparación entre la insulina glargina y la insulina NPH en un régimen bolo-basal en la DM tipo 1

Tratamiento. Análogos de insulina Tratamiento. Análogos de insulina basal: basal: Insulina detemirInsulina detemir..

Modificación de la estructura de la insulina humana por Modificación de la estructura de la insulina humana por adición de una cadena acílica al residuo lisina de la cadena adición de una cadena acílica al residuo lisina de la cadena beta, con el objetivo de promover el estado hexamérico de beta, con el objetivo de promover el estado hexamérico de la insulina. Así se enlentece su absorción a la circulación y la insulina. Así se enlentece su absorción a la circulación y se prolonga su acción.se prolonga su acción.

Nuevo análogo de Nuevo análogo de insulina desarrollado insulina desarrollado para proporcionar una para proporcionar una insulinemia basal.insulinemia basal.

Tratamiento. Análogos de insulina Tratamiento. Análogos de insulina basal: basal: Insulina detemir.Insulina detemir.

Esta insulina, en estado monomérico, tiene gran Esta insulina, en estado monomérico, tiene gran afinidad por la albúmina.afinidad por la albúmina.

Sólo la fracción libre es activa, por lo que esta Sólo la fracción libre es activa, por lo que esta unión a la albúmina prolonga su efecto unión a la albúmina prolonga su efecto hipoglucemiante.hipoglucemiante.

Ventajas respecto a NPH:Ventajas respecto a NPH:– Menos variabilidad en absorciónMenos variabilidad en absorción– No precisa agitarse (es soluble)No precisa agitarse (es soluble)– No pico de acciónNo pico de acción

Eficacia clínica de la insulina detemir Eficacia clínica de la insulina detemir en DM 1en DM 1

447 pacientes con DM 1 recibiendo insulina 447 pacientes con DM 1 recibiendo insulina detemir o NPH (2 dosis) e insulina Aspart en las detemir o NPH (2 dosis) e insulina Aspart en las comidas.comidas.

Resultados:Resultados:- Niveles de HbA1c comparablesNiveles de HbA1c comparables- Menor variabilidad intrasujetoMenor variabilidad intrasujeto- Reducción significativa de hipoglucemias Reducción significativa de hipoglucemias

sintomáticas y nocturnassintomáticas y nocturnas..

Diabetes 2002, vol. 51 suplemento 2

Tratamiento con insulina: DM 1Tratamiento con insulina: DM 1

Utilizar preferentemente el Utilizar preferentemente el régimen bolo-régimen bolo-basal:basal:

- Insulina prandial (regular o análogo - Insulina prandial (regular o análogo rápido) en cada una de las comidasrápido) en cada una de las comidas

- Insulina basal (NPH o análogo - Insulina basal (NPH o análogo lento): una dosis nocturna de insulina lento): una dosis nocturna de insulina glargina o dos dosis al día de NPH o glargina o dos dosis al día de NPH o insulina detemirinsulina detemir

Tratamiento. Nuevas moléculas: Tratamiento. Nuevas moléculas: análogos de la amilinaanálogos de la amilina

Amilina péptido de 37 aa principal componente de los Amilina péptido de 37 aa principal componente de los depósitos de amiloide en los islotes pancreáticos de depósitos de amiloide en los islotes pancreáticos de DM2.DM2.Sintetizado y secretado por la cel Sintetizado y secretado por la cel ββ, de forma casi , de forma casi paralela y en rpta a mismos estímulos que la insulina.paralela y en rpta a mismos estímulos que la insulina.Existen depósitos de sustancia amiloide en el páncreas Existen depósitos de sustancia amiloide en el páncreas de sujetos con DM2, y se ha debatido si éstos están de sujetos con DM2, y se ha debatido si éstos están involucrados en la patogenia de la enf, o simplemente se involucrados en la patogenia de la enf, o simplemente se trata de su consecuencia.trata de su consecuencia.El grado de amiloidosis presente en las necropsias El grado de amiloidosis presente en las necropsias parece relacionarse con la gravedad de la enfermedad,y parece relacionarse con la gravedad de la enfermedad,y también se da individuos ancianos no diabéticos, que también se da individuos ancianos no diabéticos, que concuerda con el deterioro de la tolerancia a la glucosa concuerda con el deterioro de la tolerancia a la glucosa asociado al envejecimiento.asociado al envejecimiento.Se considera que los depósitos de amiloide ejercen un Se considera que los depósitos de amiloide ejercen un papel crítico en la progresiva disfunción y destrucción de papel crítico en la progresiva disfunción y destrucción de cels cels ββ que se produce en el curso evolutivo de la DM2. que se produce en el curso evolutivo de la DM2.


La amilina circula en plasma en concentraciones pico La amilina circula en plasma en concentraciones pico molaresmolares

En pacientes con DM1 en concentraciones mínimas o En pacientes con DM1 en concentraciones mínimas o indetectables.indetectables.

En pacientes con DM2 y obesos incrementadas en fase En pacientes con DM2 y obesos incrementadas en fase inicial y luego disminuyen.inicial y luego disminuyen.

Efectos fisiológicos:Efectos fisiológicos:– Efectos neuroendocrinos con r´cerebralesEfectos neuroendocrinos con r´cerebrales– Complementa la acción insulínica en la regulación de la Complementa la acción insulínica en la regulación de la

glucemia peri-ingestaglucemia peri-ingesta– Suprime la estimulación de glucagónSuprime la estimulación de glucagón– Enlentece vaciamiento gástricoEnlentece vaciamiento gástrico


Investigaciones en este campo:Investigaciones en este campo:

1.1. Averiguar si la modificación de este depósito Averiguar si la modificación de este depósito de amiloide puede evitar la progresión de la de amiloide puede evitar la progresión de la enfermedad en modelos animalesenfermedad en modelos animales

2.2. Utilizar las propiedades fisiológicas de la Utilizar las propiedades fisiológicas de la amilina.amilina.


Se ha utilizado un análogo sintético potente de Se ha utilizado un análogo sintético potente de la amilina la amilina Pramlintide Pramlintide sujetos con DM tipo 1 y sujetos con DM tipo 1 y tipo 2.tipo 2.

Se ha observado una reducción de la Se ha observado una reducción de la hiperglucagonemia post-prandial, hiperglucagonemia post-prandial, enlentecimiento de vaciamiento gástrico con la enlentecimiento de vaciamiento gástrico con la consecuente disminución de la glucemia post.consecuente disminución de la glucemia post.

Hay disminución de la HbA1cHay disminución de la HbA1c

Toxicidad: cefaleas, náuseas/vómitos.Toxicidad: cefaleas, náuseas/vómitos.

Tratamiento. Tratamiento. Vías alternativas deVías alternativas de administración de insulinaadministración de insulina

Insulina oralInsulina oral Insulina rectalInsulina rectal Insulina ocular y vaginalInsulina ocular y vaginal Insulina transdérmicaInsulina transdérmica Insulina intranasalInsulina intranasal Insulina bucal y sublingualInsulina bucal y sublingual

Tratamiento.Tratamiento. Insulina inhaladaInsulina inhalada


Numerosos estudios en DM 1 y 2.Numerosos estudios en DM 1 y 2.

Absorción más rápida, con pico más precoz de Absorción más rápida, con pico más precoz de insulina y menor duracción de acción.insulina y menor duracción de acción.

Biodisponibilidad es del 10-15% de dosis, se Biodisponibilidad es del 10-15% de dosis, se utilizan intensificadores de la absorciónutilizan intensificadores de la absorción

Se pierde insulina en:Se pierde insulina en:• Sistema de admonSistema de admon• Vía aérea superiorVía aérea superior• No toda insulina depositada en alveolos se absorbeNo toda insulina depositada en alveolos se absorbe

Tratamiento.Tratamiento. Insulina Insulina inhalada.sistemas administracióninhalada.sistemas administración

Nektar/ exuberaNektar/ exubera devicedevice

(Aventis/Pfizer)(Aventis/Pfizer)

Formulación en polvoFormulación en polvo Blisters 1 y 3mg con 28 Blisters 1 y 3mg con 28

y 64U insulina y 64U insulina (=3y9Usc)(=3y9Usc)

Al introducir el blister Al introducir el blister se dispersa el se dispersa el contenido en la cámara contenido en la cámara que posteriormente se que posteriormente se inhalainhala

Tratamiento.Tratamiento. Insulina Insulina inhalada.sistemas administracióninhalada.sistemas administración

AERx iDMS (NovoNordisk)AERx iDMS (NovoNordisk)

Insulina en presentación Insulina en presentación líquidalíquida

Tiras equivalentes a 1U Tiras equivalentes a 1U insulina s.c.insulina s.c.

El sistema es una El sistema es una microprocesador que se microprocesador que se activa con la respiraciónactiva con la respiración


Problemática Problemática Ensayos clínicos se Ensayos clínicos se

limitan a uso durante 3, 6 limitan a uso durante 3, 6 ó 12 meses.ó 12 meses.

No está clara la influencia No está clara la influencia de patología pulmonar de patología pulmonar sobre absorciónsobre absorción

Aumento de absorción:Aumento de absorción: FumadoresFumadores Tras ejercicioTras ejercicio asmáticosasmáticos

Tratamiento.Tratamiento. Insulina inhaladaInsulina inhaladaProblemasProblemas

PF pulmonar en DM 1 y 2: no hay cambios en FEV pero sí PF pulmonar en DM 1 y 2: no hay cambios en FEV pero sí disminución Dlco. Se necesitan estudios a más largo plazo disminución Dlco. Se necesitan estudios a más largo plazo y con lavado alveolar.y con lavado alveolar.Posibilidad de inducir hipotensión y/o edema pulmonar por Posibilidad de inducir hipotensión y/o edema pulmonar por dosis elevadas de insulina en lecho vascular pulmonar.dosis elevadas de insulina en lecho vascular pulmonar.Problemas de inmunogenicidad, se han descrito Ac Problemas de inmunogenicidad, se han descrito Ac antiinsulina que podrían ser responsables del efecto antiinsulina que podrían ser responsables del efecto hipoglucemiante.hipoglucemiante.Sus efectos proinflamatorios podrían enmascarar Sus efectos proinflamatorios podrían enmascarar obstrucción vçia aérea.obstrucción vçia aérea.Precio (6U=45U y 8=67U)Precio (6U=45U y 8=67U)No independencia de insulina s.c. en DM tipo1.No independencia de insulina s.c. en DM tipo1.

Tratamiento.Tratamiento. Insulina inhalada.Insulina inhalada.

Ventajas:Ventajas: Descensos de HbA1c Descensos de HbA1c

similares a obtenidos con similares a obtenidos con bolos de insulina prandial en bolos de insulina prandial en DM 1 y 2.DM 1 y 2.

Niveles de satisfacción muy Niveles de satisfacción muy por encima de insulina s.c.por encima de insulina s.c.

El inicio de insulinización se El inicio de insulinización se retrasa por negación del retrasa por negación del paciente. Algunos pacientes paciente. Algunos pacientes con DM2 podrán mejorar su con DM2 podrán mejorar su control sin necesidad de control sin necesidad de inyecciones sc.inyecciones sc.

Hasta ¼ sujetos con DM Hasta ¼ sujetos con DM experimentan fobia al tto, lo experimentan fobia al tto, lo que dificulta su control.que dificulta su control.

Satisfacción al tto con insulina inhalada tras Satisfacción al tto con insulina inhalada tras 12 semanas en DM tipo 1. Diabetes Care 12 semanas en DM tipo 1. Diabetes Care 2001:1556-15592001:1556-1559

Tratamiento.Tratamiento. ISCI: bombas de insulinaISCI: bombas de insulina

Sistema tiene 3 partes :Sistema tiene 3 partes :

o Aparato de control y Aparato de control y almacenamiento de almacenamiento de insulinainsulina

o Catéter flexibleCatéter flexibleo Aguja s.cAguja s.co Debe cambiarse cada Debe cambiarse cada

48-72 h48-72 h

Tratamiento.Tratamiento. ISCI: bombas de insulina.ISCI: bombas de insulina. beneficiosbeneficios

Forma más fisiológico de administrar insulina.Forma más fisiológico de administrar insulina.Combina flujo continuo con bolos antes de las comidas o Combina flujo continuo con bolos antes de las comidas o en situación de hiperglucemia.en situación de hiperglucemia.Capacidad de controlar flujos basales y en bolos permite Capacidad de controlar flujos basales y en bolos permite flexibilidad.flexibilidad.Controla el fenómeno del amanecer al programar un Controla el fenómeno del amanecer al programar un aumento en el ritmo de infusión basal para estas horas.aumento en el ritmo de infusión basal para estas horas.Si un alimento es cancelado o retrasado la dosis basal Si un alimento es cancelado o retrasado la dosis basal mantiene el control.mantiene el control.No se utilizan insulinas de acción intermedia o larga con No se utilizan insulinas de acción intermedia o larga con gran variabilidad en la absorción.gran variabilidad en la absorción.La absorción de insulina es más predecible y varía<3%.La absorción de insulina es más predecible y varía<3%.

Tratamiento.Tratamiento. ISCI: bombas de insulina.ISCI: bombas de insulina. VentajasVentajas

Tratamiento.Tratamiento. ISCI: bombas de insulina.ISCI: bombas de insulina.Candidatos.Indicaciones.Candidatos.Indicaciones.

Las indicaciones son las mismas que para otro Las indicaciones son las mismas que para otro tipo de tratamiento con dosis múltiples de tipo de tratamiento con dosis múltiples de insulina: lograr un control estricto de glucemia.insulina: lograr un control estricto de glucemia.

Especialmente indicadoEspecialmente indicado::• Gestación.Gestación.• Fenómeno del amanecerFenómeno del amanecer• Complicaciones crónicas tempranasComplicaciones crónicas tempranas• Sensibilidad extrema a la insulinaSensibilidad extrema a la insulina

Tratamiento.Tratamiento. ISCI: bombas de insulina.ISCI: bombas de insulina.

NO financiación por SCS.NO financiación por SCS.

Exigencias:Exigencias:– Monitorización diaria de glucemia (3 al menos)Monitorización diaria de glucemia (3 al menos)– Conocer mecanismos de control de hipoglucemia y Conocer mecanismos de control de hipoglucemia y

cetosiscetosis– Contacto continuo con equipo médicoContacto continuo con equipo médico– Manejo del cociente hidrato de carbono/necesidades Manejo del cociente hidrato de carbono/necesidades

de insulinade insulina

Monitorización de la glucosa. Monitorización de la glucosa. CGMS CGMS (Continuous Glucose Monitoring System)(Continuous Glucose Monitoring System)

En personas con DM1 y con En personas con DM1 y con escasas reserva pancreática escasas reserva pancreática el ajuste terapético es difícil y el ajuste terapético es difícil y los análisis frecuentes de los análisis frecuentes de glucosa no nos informan de la glucosa no nos informan de la realidad global.realidad global.

Monitorización de la glucosa. Monitorización de la glucosa. CGMS CGMS (Continuous Glucose Monitoring (Continuous Glucose Monitoring

System)System)Método mínimamente cruento.Método mínimamente cruento.Catéter sc de 10 mm con sensor Catéter sc de 10 mm con sensor

de glucosa con vida media 3 de glucosa con vida media 3 días.días.

Se transporta como una bomba Se transporta como una bomba de insulina.de insulina.

Funciona tipo Funciona tipo holterholterMide glucemia cada 5min(288 Mide glucemia cada 5min(288

puntos en un día) y se puntos en un día) y se almacenan en procesadoralmacenan en procesador

Se descargan los datos en un Se descargan los datos en un ordenadorordenador

Aprobado como investigación en Aprobado como investigación en EspañaEspaña

Monitorización de la glucosa mediante Monitorización de la glucosa mediante sistema no invasivo. sistema no invasivo. GLUCOWATCH.GLUCOWATCH.

Funciona por iontoforesisFunciona por iontoforesis

Descarga eléctrica Descarga eléctrica ocasiona el paso de ocasiona el paso de fluido intersticial a una fluido intersticial a una cámara cámara

Por reacción Por reacción electroquímica se analiza electroquímica se analiza la glucemia.la glucemia.

En este proceso se En este proceso se emplean 20 minutosemplean 20 minutos

Monitorización de la glucosa. Monitorización de la glucosa. GLUCOWATCHGLUCOWATCH..

El sistema debe El sistema debe cambiarse cada 13 horas.cambiarse cada 13 horas.

Las primeras 2h las Las primeras 2h las utiliza para calibrarse.utiliza para calibrarse.

Hace mediciones cada 10 Hace mediciones cada 10 minutosminutos

Tiene sistemas de alarmaTiene sistemas de alarma

Monitorización de la glucosa. Monitorización de la glucosa. GLUCOWATCHGLUCOWATCH..

Problemas:Problemas:No es útil para detectar hipoglucemias (sí No es útil para detectar hipoglucemias (sí

objetiva una tendencia de la glucemia)objetiva una tendencia de la glucemia)No evita los controles en glucemia capilarNo evita los controles en glucemia capilarLa medición tarda 20 minutos.La medición tarda 20 minutos.No comercializado en EspañaNo comercializado en EspañaIrritación localIrritación localSudoración puede bloquear el sistemaSudoración puede bloquear el sistema

Curación de la diabetesCuración de la diabetes• Hoy en día los nuevos avances en formulaciones de Hoy en día los nuevos avances en formulaciones de

insulinas, sistemas de administración y bombas de insulinas, sistemas de administración y bombas de insulina permiten acercarse al control fisiólogico de la insulina permiten acercarse al control fisiólogico de la glucosa.glucosa.

• Sin embargo sólo el transplante de cél productoras de Sin embargo sólo el transplante de cél productoras de insulina conlleva a la independencia de la insulina.insulina conlleva a la independencia de la insulina.

• El principal obstáculo lo constituyen la carencia de El principal obstáculo lo constituyen la carencia de donantes y los efectos colaterales de la donantes y los efectos colaterales de la inmunosupresión.inmunosupresión.

• Objetivo a largo pplazo es soslayar el tto Objetivo a largo pplazo es soslayar el tto inmunosupresor encapsulando islotes o modificando las inmunosupresor encapsulando islotes o modificando las características inmunogénicas de los islotes, en cuyo características inmunogénicas de los islotes, en cuyo caso sería éticamente aceptable el tx a pacientes en caso sería éticamente aceptable el tx a pacientes en fases iniciales.fases iniciales.

Curación de la diabetesCuración de la diabetes

Las dos posibilidades son:Las dos posibilidades son:

– Transplante de páncreas (TX doble Transplante de páncreas (TX doble riñón)riñón)

– Transplante de islotes pancreáticosTransplante de islotes pancreáticos

Curación de la diabetes. Curación de la diabetes. Transplante de Transplante de páncreaspáncreas

Sólo indicado como TX riñón-páncreas en pacientes con Sólo indicado como TX riñón-páncreas en pacientes con insuficiencia renal terminal y en diálisis.insuficiencia renal terminal y en diálisis.

TX páncreas en sujetos con pésimo control metabólico TX páncreas en sujetos con pésimo control metabólico con mucha afectación de la calidad de vida, con mucha afectación de la calidad de vida, fundamentalmente por disautonomía.fundamentalmente por disautonomía.

Con el TX se estabiliza la afectación autonómica.Con el TX se estabiliza la afectación autonómica.

Se evita la progresión de las complicaciones Se evita la progresión de las complicaciones macrovasculares.macrovasculares.

Supervivencia a los 3 años es del 70-80%.Supervivencia a los 3 años es del 70-80%.

Curación de la diabetes. Curación de la diabetes. TX de islotes TX de islotes pancreáticospancreáticos

Ventajas respecto al TX páncreasVentajas respecto al TX páncreaso Mínima morbilidad del procedimientoMínima morbilidad del procedimientoo Realización en régimen ambulatorioRealización en régimen ambulatorioo Facilidad para llevar a cabo sucesivos txFacilidad para llevar a cabo sucesivos tx

Actualmente se considera un procedimiento Actualmente se considera un procedimiento experimentalexperimental


En 1972 se consiguió la curación de la diabetes En 1972 se consiguió la curación de la diabetes en animales mediante Tx de islotes.en animales mediante Tx de islotes.

Los Tx realizados en décadas 70 y 80 Los Tx realizados en décadas 70 y 80 fracasaron.fracasaron.

En 1990 se logra independencia de la insulina, En 1990 se logra independencia de la insulina, pero pronto reaparecía la hiperglucemia.pero pronto reaparecía la hiperglucemia.

Sólo un 12% independencia de insulina en algún Sólo un 12% independencia de insulina en algún momento, y sólo un 8% durante más de 1 año.momento, y sólo un 8% durante más de 1 año.

En el año 2000 esta situación cambia de forma En el año 2000 esta situación cambia de forma drástica al publicarse un estudio con un 100% drástica al publicarse un estudio con un 100% de éxito (de éxito (Shapiro et al. N Engl J Med.)Shapiro et al. N Engl J Med.)



Shapiro y sus col. Intentaron solventar 3 problemas: Shapiro y sus col. Intentaron solventar 3 problemas: masa insuficiente de islotes, escasa viabilidad del masa insuficiente de islotes, escasa viabilidad del material tx y efectos lesivos inmunosupresores.material tx y efectos lesivos inmunosupresores.

PROTOCOLO DE EDMONTONPROTOCOLO DE EDMONTON

Transplantaron más islotes, entre 700-900.000 en dos o Transplantaron más islotes, entre 700-900.000 en dos o tres tx sucesivos.tres tx sucesivos.

Protocolo inmunosupresor libre de CsA y esteroides Protocolo inmunosupresor libre de CsA y esteroides (sirolimus, tacrolimus y daclizumab).(sirolimus, tacrolimus y daclizumab).

Tx inmediato tras obtención de islotes para aumentar su Tx inmediato tras obtención de islotes para aumentar su viabilidad.viabilidad.

Se ha reproducido estos hallazgos en otros centros.Se ha reproducido estos hallazgos en otros centros.


Islet Transplantation in Seven Patients with Type 1 Diabetes Mellitus Using a Glucocorticoid-Free Immunosuppressive Regimen

Shapiro et al. N Engl J Med 2000:343:230-238, Jul 27, 2000.

Curación de la diabetes.Curación de la diabetes. Generación de céls Generación de céls productoras de insulinaproductoras de insulina

Para superar el gran déficit de islotesPara superar el gran déficit de islotes

• Mediante la estimulación de replicación de Mediante la estimulación de replicación de islotesislotes

• La creación de líneas celularesLa creación de líneas celulares• La inducción de diferenciación a partir de La inducción de diferenciación a partir de

células madrecélulas madre


Obtención in vitro de células Obtención in vitro de células ββ

Se han obtenido céls Se han obtenido céls ββ mediante técnicas de mediante técnicas de ingeniería celular a partir de células ingeniería celular a partir de células embrionarias de ratón en 3 fasesembrionarias de ratón en 3 fases

I.I. Diferenciación in vitro de céls madre embrionariasDiferenciación in vitro de céls madre embrionarias

II.II. Selección clonal de cels que produzcan insulinaSelección clonal de cels que produzcan insulina

III.III. MaduraciónMaduración

Se implantaron a ratones diabéticos, normalizando la Se implantaron a ratones diabéticos, normalizando la glucemia, aunque todos murieron.glucemia, aunque todos murieron.

Soria B et al. Diabetes 2000;49:157-162Soria B et al. Diabetes 2000;49:157-162..


Fuentes alternativas de céls madre:Fuentes alternativas de céls madre:

La célula progenitora de los islotes es la célula La célula progenitora de los islotes es la célula ductalductal

Se han desarrollado métodos in vitro para obtener Se han desarrollado métodos in vitro para obtener céls ductales humanas (Weir y col en 2000).céls ductales humanas (Weir y col en 2000).

Se cultivaron cels ductales, aunque de momento Se cultivaron cels ductales, aunque de momento con escasa capacidad de proliferación.con escasa capacidad de proliferación.

Si se potencia esta capacidad, se podría Si se potencia esta capacidad, se podría aumentar la cantidad de islotes a transplantar tras aumentar la cantidad de islotes a transplantar tras su obtención.su obtención.


¿Qué deben trasplantarse: céls ¿Qué deben trasplantarse: céls ββ o islotes? o islotes?

La célula beta es un sistema capaz de captar la La célula beta es un sistema capaz de captar la concentración de glucosa extracelular y liberar la insulina concentración de glucosa extracelular y liberar la insulina necesaria.necesaria.

Sin embargo en situaciones fisiológicas la cel Sin embargo en situaciones fisiológicas la cel ββ forma forma parte de islotes, y su correcto funcionamiento supone su parte de islotes, y su correcto funcionamiento supone su integración en los islotes, algo que las técnicas de integración en los islotes, algo que las técnicas de ingeniería celular tratan de reproducir.ingeniería celular tratan de reproducir.

La posibilidad de generar islotes in vitro es una posibilidad La posibilidad de generar islotes in vitro es una posibilidad muy atractiva.muy atractiva.

El procedimiento más eficaz sería aislar el progenitor del El procedimiento más eficaz sería aislar el progenitor del páncreas endocrino y regenerar islotes.páncreas endocrino y regenerar islotes.

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Perspectivas futuras en el manejo de la diabetes mellitus Dra Coral Montalbán Carrasco U. Endocrinología y Nutrición Hospital Sierrallana