PKU · de la Unitat de seguiment de la PKU de l’Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona. L’objectiu del manual és la divulgació i l’ajuda a les persones que, d’alguna manera,

– 1 –© Equip de Seguiment de la PKU

Hospital Sant Joan de Déu

PKU ?

– 2 –

© Equip de Seguiment de la PKUHospital Sant Joan de Déu

Autors de la 1a edició:

Equip de Seguiment de la PKU/HPA de l’Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona• Jaume Campistol Plana (Neurologia)• Mª Antònia Vilaseca Buscà (Bioquímica)• Francisco-José Cambra Lasaosa (Pediatria)• Nilo Lambruschini Ferri (Gastroenterologia-Nutrició)• Mª Eugènia Fusté Rich (Psicologia)

• Judit Mallolas Jiménez (Genètica, Hospital Clínic Provincial)• Montserrat Milà Recasens (Genètica, Hospital Clínic Provincial) Il·lustracions:

• Àngels Camprubí Duocastella (Infermeria, Hematologia)

Han intervingut a més a més en aquesta 2a edició:

• Belén Pérez Dueñas (Neurologia)• Lilian Gómez López (Gastroenterologia-Nutrició)• Alejandra Gutiérrez Fernández (Nutrició)

Il·lustracions:

• Mª Elena Merayo Pérez• Nélida Sánchez Martínez• Rosa Mª Puig Quintana ( Infermeria, Bioquímica)

Traducció al català:

• Teresa Lloveras i Balmanya

PKU?2a edició Copyright: Equip de Seguiment de la PKUHospital Sant Joan de Déu2005

Imprimeix:Signo Impressió Gràfica s.a.Carrer Múrcia 54d08830 Sant Boi de Llobregat (Barcelona)

Dipòsit Legal: B.50872-2005



EL MÓN DE LA PKU

1. Introducció ......................................................................................... 52. El cribatge metabòlic neonatal .......................................................... 73. La PKU .............................................................................................. 94. La hiperfenilalaninèmia moderada .................................................... 135. Alimentació en la PKU ...................................................................... 156. Tractament amb tetrahidrobiopterina (BH4) en la PKU .................... 237. Salut en la PKU ................................................................................. 258. Complicacions neurològiques en la PKU .......................................... 299. Aspectes psicològics en la PKU ........................................................ 3110. PKU materna ..................................................................................... 3311. Genètica de la PKU/hiperfenilalaninèmia ......................................... 3412. Programa de seguiment de la PKU/hiperfenilalaninèmia .................. 3813. Futur en la PKU ................................................................................. 4714. Els pares pregunten ............................................................................ 4915. Informacions addicionals d’interès .................................................... 5816. Bibliografia ........................................................................................ 63

– 4 –




1. EL MÓN DE LA PKU

PKU? neix amb la idea de ser una petita guia-manual que ens introdueixi en el complex camp dels errors congènits del metabolisme. Un dels més freqüents, més ben coneguts i que afecta fins i tot a 1:10.000 nounats, és la Fenilcetonúria (PKU) i ens referirem exclusivament a ella en aquest manual. Únicament pretén ser una eina senzilla i especialment útil destinada a pares amb fills afectats de PKU i hi-perfenilalaninèmia (HPA) i als mateixos pacients PKU/HPA, per conèixer millor l’enfocament inicial de la malaltia i els problemes que se’ns poden presentar a tots els nivells. També intenta contribuir a difondre més l’escàs coneixement d’aquesta malaltia que té la població general, els últims avenços i les expectatives futures.

Hem intentat resumir en aquest manual els coneixements d’un equip ja consolidat

amb més de 20 anys de treball i experiència en aquesta malatia. La Unitat de Seguiment de la PKU de l’Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona es creà l’any 1985. Es tracta d’un equip multidisciplinari format per neuropediatres, gastroenteròlegs especializats en nutrició, nutricionistes, bioquímics i psicòlegs. Puntualment s’incorporen a l’equip genetistes, neurofisiòlegs, oftalmòlegs, treballadores socials i altres professionals de l’Hospital en funció de les necessitats plantejades. Des de 1986 l’Hospital Sant Joan de Déu és el Centre de Referència a Catalunya per a la PKU. En l’actualitat se se-gueixen a la Unitat més de 150 pacients amb diferents formes d’hiperfenilalaninèmia.

El manual s’ha dividit en diversos apartats tots ells d’indubtable interès per a per-

sones no introduïdes en el tema, però que tenen una necessitat imperiosa de conèixer alguna cosa més sobre la malaltia. Els diferents capítols han estat escrits pels membres de la Unitat de seguiment de la PKU de l’Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona.

L’objectiu del manual és la divulgació i l’ajuda a les persones que, d’alguna

manera, s’han vist immerses directament o indirecta en el món de la PKU. Si la nostra experiència i aquest manual els poden ser útils, ens sentirem molt satisfets.

– 6 –




2. CRIBATGE METABÒLIC NEONATAL

El 1934, Fölling va descobrir un trastorn metabòlic que associava retard mental i trets fenotípics especials i l’anomenà oligofrènia fenilpirúvica. Des d’aquell moment, s’ha progressat molt en el coneixement de la malaltia, en el diagnòstic precoç i, espe-cialment, en el tractament. El 1953, Bickel fou el primer en demostrar que els pacients amb oligofrènia fenilpirúvica diagnosticats precoçment i tractats amb una dieta res-tringida en fenilalanina no presentaven les complicacions neurològiques pròpies de la malaltia i s’evitava el deteriorament neurològic que s’havia considerat irreversible fins aleshores. Aquestes importants observacions motivaren que Guthrie, l’any 1963, descrivís una prova senzilla que va permetre el diagnòstic precoç en les primeres set-manes de vida, per poder tractar ràpidament el trastorn metabòlic i evitar el dany neu-rològic. A partir dels anys 60 aparegueren els primers programes de detecció precoç de la malaltia, mitjançant la determinació de fenilalanina en la mostra de sang seca recollida sobre paper de filtre.

Quan s’inicià la detecció precoç a Espanya?

La detecció neonatal de la hiperfenilalaninèmia i l’hipotiroidisme congènit s’inicià a partir de l’any 1968 a Granada. Posteriorment començaren altres programes similars a Barcelona (1970) i Madrid (1973). El Pla Nacional per a la Prevenció de la Subnormalitat, elaborat sota els auspicis del Real Patronato para la Discapacidad, fou l’impulsor de l’expansió dels programes de detecció a Espanya.

Quina és actualment la cobertura del programa?

Lògicament, la cobertura del programa ha anat augmentant de manera que el 1981 era del 30% de la població de nounats, per passar al 86% el 1985 i al 99,5% actualment. Així doncs, la cobertura del programa és pràcticament total per a tot el territori espanyol i són pocs els nounats que no són sotmesos al cribatge metabòlic neonatal mitjançant la prova del taló per a la detecció de la hiperfenilalaninèmia i de l’hipotiroidisme.

A Espanya, des de 1968, s’han analitzat més de 9 milions de mostres per a la detecció precoç de metabolopaties amb una incidència per a la fenilcetonúria clàssica de 1:17208 nounats i per a l’hipotiroidisme congènit de 1:2981. A Catalunya, segons les notres dades, a l’Institut de Bioquímica Clínica de la Corporació Sanitària-Clínic s’han realizat més de un milió i mig de determinacions del Cribatge Neonatal. La incidència de fenilcetonúria clàssica en els últims 12 anys és de 1:21195 i de hiper-fenilalaninèmia moderada de 1:18305, mentre que la de hiperfenilalaninèmia, con-siderada conjuntament, és de 1:9822. Crida l’atenció la baixa incidència de casos positius per a la fenilcetonúria a Espanya comparats amb la mitjana europea, mentre que s’incrementa la incidència de formes més lleus de la malaltia anomenades hiper-fenilalaninèmies moderades, degut a l’existència de mutacions lleus, molt comunes a l’ àrea mediterrània.

– 8 –


Quin és el pas següent, una vegada detectat un nou cas?

Quan el resultat del cribatge metabòlic és positiu, els pacients són remesos a les unitats de tractament i seguiment corresponents, distribuïdes per tot el territori espanyol. En el nostre Centre, quan arriba un nou pacient, s’aplica un protocol de con-firmació diagnòstica, diagnòstic diferencial, tractament i seguiment que detallarem en un altre apartat (Capítol 12).



3. La PKU

La fenilcetonúria (PKU) és un error congènit del metabolisme de la fenilalanina.

Què és el metabolisme?

El metabolisme és el conjunt de reaccions químiques que tenen lloc en el nostre organisme gràcies a les quals es generen tots els compostos que formaran els nostres òrgans i teixits, i també l’energia necessària perquè puguem viure, moure’ns, créixer i pensar, és dir perquè funcioni tot el nostre cos, especialment el cervell. Totes aques-tes reaccions es realitzen en cadena, formant vies metabòliques, de manera que cada compost té la seva pròpia via per formar-se i per degradar-se convertint-se en energia. Així doncs, el metabolisme és un conjunt de vies entrecreuades que s’assemblen a un mapa de carreteres o trens, on cada estació és una reacció metabòlica. Aquestes reac-cions es produeixen gràcies a l’acció d’unes proteïnes, els enzims, que les faciliten. Sovint els enzims necessiten la col·laboració especial d’altres substàncies químiques per al seu bon funcionament, els coenzims o cofactors.

...i la fenilalanina, què és?

La fenilalanina és un aminoàcid, molècula simple que forma part de les pro-teïnes. Les proteïnes estan formades per una cadena molt llarga d’aminoàcids que s’enllacen com les perles d’un collaret, en un ordre especial per a cada una d’elles que determina la seva forma en l’espai i, per tant, el seu bon funcionament. Quan les pro-teïnes es degraden s’alliberen els aminoàcids i aquests poden utilitzar-se per formar noves proteïnes del nostre organisme o bé per generar energia.

La fenilalanina té la seva pròpia via metabòlica, per la qual és capaç de formar un aminoàcid molt semblant a ella mateixa, la tirosina, per l’acció d’un enzim: la fe-nilalanina hidroxilasa (PAH). La PAH, per funcionar correctament, necessita l’ajuda indispensable d’un coenzim, la tetrahidrobiopterina (BH4).

Què significa un error metabòlic?

Quan hi ha un error en el metabolisme alguna d’aquestes reaccions no es pro-dueix tan eficaçment com seria d’esperar i, lògicament, els compostos anteriors a la reacció s’acumulen i els que s’haurien de formar són deficitaris. En el nostre cas, la PKU és un error del metabolisme de la fenilalanina que no pot convertir-se en tirosina perquè falla l’enzim que col·labora en aquesta reacció: la fenilalanina hi-droxilasa. Això causa una acumulació de la fenilalanina en tots els teixits i cèl·lules de l’organisme, que es tradueix en un augment de la seva concentració en sang i orina. No solament s’acumula la fenilalanina sinó també uns compostos que es formen a partir d’ella: les fenilcetones, que s’eliminen per l’orina i són les que donen el nom a la malaltia: fenilcetonúria o PKU (de l’anglès Phenyl-ketonuria).



Per què diem que aquest error és congènit?

Diem que aquest error és congènit perquè naixem amb ell, ja que és hereditari. Cada una de les reaccions del metabolisme que donaran lloc als compostos que for-men el nostre cos està determinada genèticament (codificada), és a dir que heretem dels nostres pares la informació correcta o alterada que determina que cada una de les reaccions del metabolisme es realitzi sense errors. Si heretem de tots dos pares una informació errònia o parcialment alterada (que és molt habitual en alguns punts del metabolisme, com el que causa la PKU), aquell pas concret funcionarà malament i es pot arribar a produir una malaltia metabòlica hereditària.

Què passa en el cas d’un nen/a que neix amb la PKU?

El nen neix normal, perquè fins el moment del part és la seva mare la que s’encarrega de metabolitzar tots els compostos i ella ho fa bé, encara que sigui por-tadora d’una informació errònia. Quan el nadó neix i comença a alimentar-se, les proteïnes de la llet es degraden i alliberen tots els aminoàcids, que es metabolitzaran correctament, cada un seguint la seva pròpia via. No obstant, la fenilalanina tindrà interferida la seva via de transformació en tirosina, ja que la fenilalanina hidroxilasa no s’ha format bé i començarà a acumular-se. La tirosina, en canvi, no es formarà en quantitat suficient per poder utilitzar-se en la síntesi d’altres proteïnes que necessita el cos del nadó per créixer. Tindrem un error metabòlic! S’haurà trencat l’equilibri

– 11 –


que ha d’existir en l’organisme entre tots els seus compostos perquè el metabolisme funcioni correctament. Això pot tenir conseqüències negatives per al nadó, que no es detectaran fins passats uns mesos.

Què s’ha de fer per evitar les conseqüències de la PKU?

S’haurà d’actuar el més ràpidament possible (diagnòstic precoç) i instaurar un tractament. Aquest es basa simplement en evitar que s’acumuli en grans quantitats la fenilalanina, restringint-la en l’alimentació del nen, a la vegada que se suplementa la dieta amb tirosina per evitar la seva deficiència. D’aquesta manera s’aconsegueix novament l’equilibri que s’havia trencat a l’interrompre una via metabòlica i tot el metabolisme torna a funcionar correctament. Tant la fenilalanina com la tirosina són aminoàcids indispensables per a la formació de proteïnes que contribuiran en el creixement i desenvolupament del nounat, per la qual cosa la restricció de fenilalanina ha de ser l’adequada per a cada nen de manera que la concentració en sang i teixits sigui correcta. En restringir quelcom tan important com és un aminoàcid de la dieta, es poden ocasionar alguns problemes secundaris que fan que aquesta dieta hagi de ser adaptada i suplementada amb molts micronutrients perquè resulti el més completa possible (veure Capítol 5).



Encara que la PKU és una condició hereditària que no tractada pot comportar una malaltia greu, modificant els factors ambientals: DIETA i EDUCACIÓ de pares i fills (és a dir, el coneixement i l’acceptació de la PKU) aconseguirem que els nostres nens puguin fer una VIDA NORMAL en tots els sentits, amb mínimes limitacions pràcticament només alimentàries.

– 13 –


4. LA HIPERFENILALANINÈMIA MODERADA

Els pacients amb concentracions plasmàtiques de fenilalanina elevades però in-feriors a 360 μmol/L (valors normals 40-70 μmol/L) en el diagnòstic inicial i que, al llarg del seguiment (amb dieta normal), mantenen valors inferiors a aquests, es consi-dera que tenen una hiperfenilalaninèmia moderada que no requereix dieta.

...i també han de ser controlats de prop aquests pacients?

Efectivament, se segueixen des del punt de vista bioquímic i clínic per controlar que, a llarg termini, els valors de fenilalanina no s’elevin per sobre de 360 μmol/L (en la nostra sèrie ens hem trobat amb aquesta eventualitat en dos pacients i, lògicament, en aquests casos cal iniciar una dieta restrictiva en fenilalanina). A més a més, en aquests nens cal controlar el desenvolupament neuropsicològic. Des del punt de vista pediàtric, la seva evolució pondoestatural i somàtica és totalment normal. Lògica-ment, amb dieta normal no presenten cap tipus de defecte nutricional. Han de seguir les normes alimentàries de qualsevol nen normal, tenint la precaució de no abusar dels aliments més rics en fenilalanina durant els períodes de descompensació (estrès, intervencions i infeccions, especialment). En aquestes circumstàncies cal augmentar l’aportació d’hidrats de carboni i restringir per uns dies les proteïnes. També cal tenir la precaució d’evitar els preparats farmacològics, begudes o llaminadures, que con-tinguin l’edulcorant aspartam (metilaspartil-fenilalanina), per tal de no augmentar les concentracions plasmàtiques de fenilalanina. Periòdicament s’entrega a les famílies el llistat de fàrmacs que contenen aspartam.

...el seu desenvolupament intel·lectual serà normal?

Des del punt de vista neurològic, l’evolució d’aquests nens és també favorable, mantenen un desenvolupament normal i estan ben adaptats a l’escola amb un rendi-ment escolar adequat. Alguns presenten una hipercinèsia moderada, són nerviosos i intranquils, es distreuen amb facilitat i estan poc atents a classe. No obstant, amb un bon assessorament psicopedagògic i treball a l’escola, la tendència evolutiva és favo-rable. Pocs nens manifesten trastorns del ritme de son, amb dificultats per adormir-se o facilitat per despertar-se, que tendeixen a millorar. Cap ha presentat crisis epilèpti-ques ni altres problemes específics.

Els controls dels pacients amb hiperfenilalaninèmia moderada que no necessiten dieta són molt menys freqüents que els dels nens amb PKU. Es realitza un control clínic-bioquímic anual i un control de fenilalanina semestral mitjançant sang seca impregnada en paper de filtre, enviada per correu. Així, no solament es controla pe-riòdicament la fenilalanina, sinó que també s’ofereix a les famílies que observin el seu fill/a més nerviós o intranquil, o després de processos infecciosos, la possibilitat de fer un control addicional en sang seca, per confirmar que les concentracions de fenilalanina no s’han elevat excessivament.



i ...quan són donats d’alta?Els pacients de sexe masculí es donen d’alta cap als 10 anys si les concen-

tracions de fenilalanina es mantenen estables. Les nenes han de mantenir els con-trols, encara que més espaiats, i caldrà tornar-les a seguir més estretament a partir de l’adolescència, davant la possibilitat d’embaràs. En l’embaràs caldrà que algunes d’elles segueixin una dieta una mica restringida en proteïnes per evitar que les con-centracions de fenilalanina maternes superin els valors considerats tòxics pel fetus (veure Capítol 10).

– 15 –


5. ALIMENTACIÓ EN LA PKU

Els principis bàsics que orienten l’alimentació en el nen amb PKU són els ma-teixos que els del nen sa. Les necessitats calòriques diàries aportades pels aliments i el suplement especial seran les apropiades per a cada edat, així com també el reparti-ment calòric diari. En el lactant s’accepta que el repartiment de nutrients ha de ser del 10% de proteïnes, 35% de lípids i 55 % d’hidrats de carboni. Aquestes proporcions varien amb l’ edat, passant a ser, en el nen més gran, de 15%, 30% i 55 %, respecti-vament.

Són també idèntiques les necessitats diàries de vitamines i oligoelements, i estan condicionades per les diverses etapes de creixement.

El trastorn del nen amb PKU afecta al metabolisme de les proteïnes. Com hem dit en el capítol 3, les proteïnes estan formades per una cadena de diferents aminoà-cids - 20 en total - i un d’ells és la fenilalanina. La fenilalanina és un nutrient essen-cial perquè l’organisme l’utilitza per formar moltes proteïnes, com les dels músculs, enzims, hormones, anticossos, etc., i és precursora d’altres substàncies, com els neu-rotransmissors. Per això és important que el nostre organisme contingui una determi-nada quantitat de fenilalanina.

També és important que no existeixi un excés de fenilalanina, perquè aquest excés interfereix en la producció de les proteïnes i els neurotransmissors que hem es-mentat anteriorment. Els neurotransmissors són substàncies químiques que transme-ten missatges d’una cèl·lula a l’altra i la fenilalanina és necessària per a la seva síntesi. No obstant, un excés de fenilalanina interfereix en la regulació dels neurotransmissors causant alteracions neurològiques greus i irreversibles.

Què produeix un augment de fenilalanina?

L’augment es produeix quan el metabolisme d’aquest aminoàcid s’altera per un error congènit que afecta la seva transformació en tirosina, com és la PKU i, més lleument, la hiperfenilalaninèmia moderada (veure Capítol 3).

Com evitarem que s’acumuli la fenilalanina en els nostres nens amb PKU?

Com que l’organisme dels nens amb PKU no pot metabolitzar bé la fenilalanina, cal intentar que aquest aminoàcid no s’acumuli excessivament però, per altra banda, que n’hi hagi la mínima quantitat necessària per als seus requeriments bàsics. Com que la fenilalanina forma part de totes les proteïnes, caldrà regular la seva ingestió en l’alimentació dels nens amb PKU.

L’organisme funciona com una fàbrica química, de manera que els materials que ingressen se separen en els seus diferents components. En el cas de les proteïnes, els seus components són els aminoàcids i, un cop separats, són reutilitzats per formar





noves estructures, seguint unes instruccions que sempre són les mateixes i que estan genèticament determinades. Són les anomenades vies metabòliques. En els nostres nens PKU la via metabòlica de la fenilalanina es troba alterada, per la qual cosa gran part d’aquesta fenilalanina i els seus metabòlits tòxics s’acumulen i fan que la concen-tració de fenilalanina en sang sigui elevada i es produeixin les alteracions esmentades abans.

Quins aliments contenen més quantitat de fenilalanina?

Quasi tots els aliments contenen fenilalanina però els que són rics en proteïnes en contenen més quantitat que els altres. Per exemple, són molt riques en fenilalanina totes les carns, aus, peixos, formatges, ous i, en més petita proporció, la llet i el iogur.

També contenen fenilalanina, però en menor proporció, els cereals i els seus derivats.

Les verdures, hortalisses i fruites, tenen poca quantitat de fenilalanina. Els olis, greixos, sucre i mel no en contenen gens.

Per això, quan s’instaura una dieta per als nens amb PKU, s’ha de tenir en compte l’aportació de fenilalanina en els diferents nutrients, per tal de no sobrepassar la capacitat de cada nen per metabolitzar la fenilalanina. No obstant, també hem de tenir en compte que cal una quantitat mínima de fenilalanina, que ha de ser adminis-trada a aquests nens per acomplir les seves funcions.

Què han de menjar?

Durant el període en què són alimentats exclusivament amb llet, si cal es retira inicialment la lactància materna o la fórmula adaptada substituint-les per la fórmula es-pecial sense fenilalanina, fins que la concentració sanguínia d’aquest aminoàcid sigui correcta. Una vegada superada aquesta fase, es mesclen la fórmula especial exempta de fenilalanina amb fórmules adaptades o amb llet materna, segons la tolerància del pacient, que es reflecteix en la concentració plasmàtica de fenilalanina.

Quan s’inicia l’alimentació complementària -beikost-, els nens són alimentats a més a més de llet amb cereals, purés de verdures o aliments sòlids. Normalment es disminueix la ingesta de llet adaptada o materna però continuen amb la fórmula exempta de fenilalanina. Per aquest període és útil saber que hi ha alguns aliments amb quantitats despreciables de proteïnes i per tant de fenilalanina, com el midó de blat de moro, anomenat comercialment “maicena” i el midó de la mandioca, anomenat també tapioca.

En els nens més grans, adolescents i adults, les dosis de fórmula exempta de fenilalanina s’adequaran a les seves necessitats i canvis metabòlics propis de l’edat, però sempre seran necessaris els preparats exempts de fenilalanina. Cal repartir la



– 19 –


fórmula en els quatre àpats del dia, mínim tres, doncs així ens assegurem que la proporció de tots els aminoàcids és correcta al llarg del dia.

Tan aviat com les nenes inicien la pubertat i poden tenir descendència, cal in-formar-les que la fase pre-concepcional i la gestació són períodes molt importants, en què les concentracions plasmàtiques de fenilalanina han de ser controlades amb molta cura, perquè un excés o un defecte podrien produir alteracions irreversibles en el fetus (Capítol 10).

Quan de temps cal prendre les fórmules exemptes de fenilalanina?

Les fórmules exemptes de fenilalanina són imprescindibles durant toda la vida, perquè únicament amb una dieta restringida en fenilalanina mai assoliríem les ne-cessitats proteiques de l’individu. A més a més, aquestes fórmules contenen tots els micronutrients (vitamines i oligoelements) que normalment s’ingereixen amb les pro-teïnes naturals, amb la qual cosa s’eviten els estats carencials.

Hi ha situacions que han de preocupar a la família?

Per complir les seves innombrables funcions, el nostre organisme necessita una aportació energètica suficient. Quan aquesta aportació no arriba de l’exterior - dejuni, vòmits, refús de l’aliment - o quan les necessitats estan augmentades - malalties, creixement, excessiva activitat física - el nostre organisme utilitza, entre altres nutrients, les seves pròpies proteïnes i, com que aquestes proteïnes contenen fenilalanina, les concentracions de l’aminoàcid augmenten exageradament degut a “l’hipercatabolisme”.

Per tant, quan s’esdevenen aquestes situacions, hem de pal·liar l’augment de les necessitats energètiques subministrant nutrients que no continguin fenilalanina, com són els líquids ensucrats o preparats especials (mescles de greixos i hidrats de carboni).

¿Per què cal fer enquestes dietètiques periòdiques?

És el millor mètode que podem utilitzar per saber si el nostre fill rep els ma-cro- i micronutrients, calories i fenilalanina adequats i poder fer les modificacions pertinents en la seva dieta, adequant-la a la seva edat, activitat física i tolerància a la fenilalanina.

És important que tota la família sàpiga el tipus de dieta del seu fill, així com el seu àmbit escolar o situacions especials, com les colònies.

LA DIETA D’UN NEN AMB PKU ÉS PER A TOTA LA VIDA





Consells per als pares

• Tota la família i entorn -cercle d’amics íntims, escola- cal que estiguin infor-mats de la dieta del nen.

• Sempre tingui un romanent dels productes dietètics especials que utilitza el seu fill.

• No canviï massa aliments alhora en la dieta del nen amb PKU.

• Recordi que durant les malalties, estats febrils o infeccions, els nivells de feni-lalanina augmenten.

• Quan el nen sigui gran, faci’l participar en la preparació de la seva dieta.

• Sigui MOLT ESTRICTE amb la dieta, però tingui present que cal diversificar dins dels aliments permesos i també en les diferents maneres de preparar-los.

• El nen no ha de tastar cap aliment ric en proteïnes; cal instaurar aquesta conducta des de la infància.

• Mai digui al seu fill que el seu menjar fa mala olor o té mal gust. Mostri una actitud positiva pel seu menjar!

• Si vostè habitualment NO menja fruites ni verdures, incorpori diàriament aquests aliments en la dieta familiar.

• Tan aviat com sigui possible, integri el seu fill PKU a la taula familiar; cal que el nen mengi un menú aparentment similar a la resta de la família.

• Li recordi que ell té en el seu plat el seu menjar especial i que no ha de tastar el menjar de la resta de la família.

• No li ofereixi petites quantitats d’aliments no permesos, perquè estarà acostu-mant el paladar del seu fill PKU a gustos que sempre estaran prohibits per a ell. Aquesta conducta afavoreix l’abandonament de la dieta en edats posteriors.

• Des de petit ensenyi al seu fill els aliments permesos i no permesos. Per exem-ple, eduquem-lo jugant: esculli un lloc de la casa on enganxar dues cartolines grans a la vista, una de verda i una altra de vermella. El nen ha d’escollir els aliments que pot menjar i colocar-los al costat verd de permès; així des de petit creixerà amb aquest concepte. Repeteixi-ho amb els aliments prohibits.

• Per elaborar una alimentació controlada en proteïnes, el seu fill necessita que vostè aprengui a realitzar menjars especials, que organitzi el menú de la setma-na i que, de moment, no improvisi res.

• Les classes de cuina són necessàries per aprendre el maneig de les farines es-pecials, per realitzar una truita o croquetes sense ou, o per convertir un grapat de xampinyons en una gustosa hamburguesa i molt més... Són classes progra-mades, de gran utilitat, només per a pares amb fills amb restricció de proteïnes o per als mateixos pacients.



– 23 –


6. TRACTAMENT AMB TETRAHIDROBIOPTERINA (BH4) EN LA PKU

En què consisteix el tractament amb BH4 en la PKU?

El 1999 Kure i els seus col·laboradors descobriren que alguns pacients amb PKU responien a l’administració del cofactor BH4. La BH4 és indispensable per a l’activitat de la fenilalanina hidroxilasa, deficitària en els pacients amb PKU. La iden-tificació posterior d’un major nombre de pacients amb PKU, que mostraven bona resposta a BH4, ha obert recentment una nova estratègia de tractament.

Pot aplicar-se a tots els pacients amb PKU el tractament amb BH4?

El tractament amb BH4 és aplicable només a pacients amb mutacions que res-ponen al cofactor.

Com sabrem si un pacient respon a la BH4?

La selecció dels pacients amb bona resposta al cofactor es realitza mitjançant una prova de sobrecàrrega de BH4. L’administració del cofactor augmentarà l’activitat residual de la fenilalanina hidroxilasa en els pacients amb bona resposta a BH4, dismi-nuint la concentració de fenilalanina plasmàtica, en transformar-se aquest aminoàcid en tirosina. Es considera que tenen bona resposta els pacients en els que la concentra-ció màxima de fenilalanina disminueix un 50% a les 24 hores de la sobrecàrrega.

Per què responen alguns pacients amb PKU a la BH4?

Les mutacions greus al gen PAH produeixen canvis molt importants a la proteï-na enzimàtica, que anul·len totalment la seva funció i, en aquest cas, no pot haver-hi resposta a la BH4. No obstant, altres mutacions més lleus o moderades produeixen canvis menys importants, que poden corregir-se fàcilment en modificar la forma de la proteïna o en impedir que es degradi ràpidament. Aquesta és la funció de la BH4 en els pacients que tenen mutacions moderades.

Tots els pacients es tracten amb les mateixes dosis de BH4?

Les dosis de BH4 utilitzades en el tractament a llarg termini han de modificar-se d’acord amb el control metabòlic, la qual cosa suggereix la necessitat d’aplicar proto-cols terapèutics individualitzats, adequant-los al pes del pacient que va creixent.

Quin avantatge implica el tractament amb BH4?

Augmenta la tolerància a la fenilalanina, permet alliberar la dieta restringida en aquest aminoàcid i fa innecessària la fórmula especial.



Tots els pacients tractats amb BH4 poden fer una dieta lliure?

La BH4 no augmenta la tolerància d’igual forma a tots els pacients tractats, de manera que la ingesta proteica pot arribar a ser lliure, però controlada i optimitzada.

És efectiu el tractament amb BH4?

En la nostra experiència, el tractament amb BH4 és una teràpia efectiva en molts pacients amb PKU moderada o lleu, que permet als pacients que responen fer una dieta pràcticament lliure, abandonant la fórmula especial, amb un bon control clínic i nutricional, i sense efectes secundaris.

– 25 –


7. LA SALUT EN LA PKU Un cop el seu fill ha estat diagnosticat de fenilcetonúria o d’hiperfenilalaninèmia

serà controlat en el nostre centre on realitzarem totes aquelles proves complemen-tàries i les visites que siguin necessàries per obtenir el seu màxim benestar.

Des del punt de vista mèdic farem uns controls analítics i clínics periòdics en què vigilarem primordialment el seu desenvolupament pondoestatural i controlarem les diverses alteracions que puguin propiciar una descompensació de l’equilibri meta-bòlic, fonamentalment processos infecciosos que, per altra banda, són molt freqüents en tots els nens durant els primers anys de vida.

En relació al control nutricional, que ens preocupa especialment per assegurar un creixement correcte, a més a més d’altres estudis, analitzarem amb cura el meta-bolisme ossi mitjançant exploracions, com la densitometria òssia i l’estudi d’alguns marcadors bioquímics d’osteopènia.

Mineralització òssia. Densitometria.

El procés de mineralització òssia s’inicia unes setmanes abans del part i arriba al seu grau màxim d’evolució durant la tercera dècada de la vida.

Aquesta mineralització disminueix després dels 45 anys i pot causar osteoporosi i, per tant, una major facilitat per a les fractures.

En alguns nens amb dietes restringides en proteïnes, com és el cas dels pacients PKU, s’ha observat un nivell de mineralització òssia disminuït (osteopènia), la qual cosa ens indica que hi ha un problema. Cal investigar sistemàticament aquesta com-plicació per tal d’iniciar un tractament davant de les primeres evidències de disminu-ció de la massa òssia.

Com podem estudiar la massa òssia d’aquests pacients?

Podem utilitzar la radiologia habitual per descartar la possibilitat d’anormalitats en el teixit ossi però és un mètode de diagnòstic una mica tardà, és a dir, quan es detecten alteracions en la radiografia simple ja es pot haver perdut entre un 30% i un 40% de la massa òssia.

Actualment, la prova més fiable per aquesta situació és la densitometria òssia, molt utilitzada en adults. Es tracta d’una tècnica incruenta que exigeix immobilitat du-rant l’exploració, fàcil d’aconseguir mitjançant la col·laboració dels nens. La radiació rebuda pel nen és pràcticament nul·la, unes 30 vegades inferior a la produïda amb la pràctica d’una radiografia simple de tòrax.

Realitzem l’estudi densitomètric cap als 8 anys. Quan es detecta una osteopènia, es tratarà el pacient i serà necessari repetir la prova en un període de temps prudencial, superior als 6 mesos, per controlar l’evolució de la mineralització i/o la resposta al tractament.



Per completar l’estudi del metabolisme ossi, a partir dels 6 anys realitzem de-terminacions periòdiques en sang i orina de diferents components que intervenen en el metabolisme de l’os, considerats com a marcadors bioquímics d’osteopènia.

Tots aquests controls estaran encaminats a prevenir complicacions i, com dèiem al començament, a assolir el màxim benestar del seu fill, la qual cosa sens dubte acon-seguirem entre tots.

En referència al règim de vida que el seu fill pot seguir, comentarem a continua-ció alguns aspectes que poden suscitar dubtes i que enfoquem en forma de preguntes plantejades.

Dieta

Ara és petit i nosaltres li preparem la dieta però... quan sigui més gran tindrem problemes?

Indubtablement, és més fàcil imposar la dieta als nens petits que als més grans, però el que és important és una educació progressiva que dugui al coneixement i convenciment de la necessitat de realitzar un tractament dietètic per tota la vida. Així, quan el nen tingui capacitat de decidir per ell mateix, aconseguirà més fàcilment man-tenir una disciplina en relació amb la seva alimentació.

Li pot passar alguna cosa si un dia menja aliments prohibits?

La fenilcetonúria necessita un control estricte de la ingesta de fenilalanina, per la qual cosa no s’ha de transgredir la dieta però, com un fet aïllat, si un dia menja un aliment no permès, no passarà res. No ha de pensar que s’ha intoxicat o que pot ser perillós. No obstant, les transgressions mantingudes augmenten considerablement els valors de fenilalanina i poden aparèixer, amb el temps, problemes de toxicitat.

Controls mèdicsHaurem de venir molt sovint a l’hospital?

Lògicament, caldrà una sèrie de controls periòdics, més freqüents en els primers mesos de vida i que després seran més espaiats, en què investigarem les concen-tracions de fenilalanina en la sang, el desenvolupament físic i psíquic del seu fill i algunes exploracions complementàries. En la immensa majoria dels casos, com que determinarem la fenilalanina en sang seca remesa per correu, seran suficients dues visites cada any.

El meu fill pot ser controlat pel seu metge?

Per descomptat que sí. A més a més, és aconsellable que un pediatra conegui i vagi controlant el seu fill. Haurà de tractar-lo com a qualsevol nen i prescriure qual-sevol medicació com vitamines, antibiòtics, vacunes, etc., amb l’única precaució de

– 27 –


no receptar fàrmacs on figuri l’aspartam en la seva composició. Aquest detall pot trobar-se en la informació del fàrmac i en un vademècum convencional. A més a més, nosaltres li facilitarem una llista, actualitzada periòdicament, amb els medicaments que incloguin aspartam.

Hem de tenir en compte que aquest producte s’utiliza com a edulcorant, per la qual cosa pot també estar inclòs en la composició d’alguns tipus de caramels, llami-nadures, xiclets o begudes.

Pot vacunar-se el meu fill?

El seu fill ha de seguir el calendari vacunal normal sense cap tipus de restricció i pot presentar els mateixos efectes secundaris: dolor, febre, etc. que qualsevol altre nen, i ha de rebre el mateix tractament que els altres, amb l’única precaució d’evitar l’hipercatabolisme.

Activitats

Pot fer vida normal, esport, sortir amb amics..?No és que pugui, és que ha de fer una vida normal, com la de qualsevol nen de la

seva edat. Cal que vostè estigui convençut que el seu fill és una persona sana i que el tracti com a tal, intentant no sobreprotegir-lo. Pot fer esport, viatjar, etc... amb l’única precaució de controlar la seva dieta i mantenir les concentracions plasmàtiques de fenilalanina dins del rang recomanat.





8. COMPLICACIONS NEUROLÒGIQUES DELS PACIENTS AMB PKU

Els pacients PKU diagnosticats i tractats adequadament tenen una evolució i desenvolupament normals. No obstant, alguns estudis recents han revelat que mal-grat un diagnòstic correcte, tractament dietètic i control bioquímic adequats, alguns pacients manifesten dificultats en el desenvolupament psicomotor i petits problemes neuropsicològics, dificultats en els aprenentatges i tremolor. Alhora, es descriuen anomalies en els exàmens neurofisiològics (EEG i potencials evocats visuals) i en la neuroimatge (ressonància magnètica cranial) en alguns pacients. S’ha descrit la presència de tremolor d’origen desconegut, en pacients PKU de diagnòstic precoç i, molt especialment, quan el diagnòstic és tardà, amb una prevalença variable (10-60%). Recentment, hem realitzat un estudi sistemàtic del tremolor en pacients PKU i hem detectat la presència de tremolor en un 30% d’ells. Aquest tremolor és més important i freqüent en pacients de diagnòstic tardà, mentre que en els pacients de diagnòstic precoç el tremolor és molt fi i no causa problemes en la vida diària. També s’ha demostrat en algun pacient una disfunció del lòbul frontal mitjançant tomografia per emissió de positrons durant la realització de proves d’atenció. Aquests problemes neurològics menors s’atribueixen a una alteració en l’equilibri del metabolisme dels neurotransmissors, amb disminució de les concentracions de dopamina i serotonina, que poden arribar a produir aquests petits dèficits funcionals. De fet, un augment im-portant de la concentració plasmàtica de fenilalanina interfereix en el transport dels aminoàcids precursors, tirosina i triptòfan i, per tant, en la síntesi dels neurotransmis-sors derivats d’ells.

S’ha demostrat que els pacients molt mal controlats presenten unes alteracions de senyal en la substància blanca del cervell que, a llarg termini, poden evolucionar en una pèrdua de volum d’aquesta substància blanca. Aquestes troballes són importants en la pràctica clínica doncs indiquen que és necessari un control metabòlic de per vida per prevenir l’aparició d’alteracions estructurals irreversibles.

Des del punt de vista neuropsicològic, què cal controlar en els pacients PKU?

El més important és el diagnòstic i tractament instaurats precoçment, seguits d’un bon control dietètic, bioquímic i nutricional. Lògicament, hem de controlar el desenvolupament neurocognitiu, l’evolució del llenguatge, el desenvolupament intel·lectual, el rendiment escolar, amb especial èmfasi en els trastorns per dèficit d’atenció (freqüents en la població normal, però molt més en el nen PKU). Aquests trastorns d’atenció poden repercutir negativament en els aprenentatges i en la inte-gració escolar. En cas que es presentin, serà convenient un suport psicoterapèutic i pedagògic i, en alguns casos, complementar-lo amb medicació.



– 31 –


9. ASPECTES PSICOLÒGICS

La detecció de la PKU, com qualsevol malaltia crònica, produeix un impacte familiar i són nombrosos els interrogants que assalten a la família: per què aquesta malaltia?, es desenvoluparà el nen amb normalitat?, tindrà un retard?, com reaccio-narà davant la dieta?, podrà fer una vida normal?.

En rebre el diagnòstic, en general, els pares es veuen desbordats per múltiples sentiments que van des de la sorpresa, incertesa, frustració o inseguretat fins, al cap d’un temps, aconseguir fer front a la malaltia amb una actitud d’acceptació i con-fiança.

Una resposta madura i serena per part dels pares és el millor suport per un nen amb PKU, perquè la seva educació tindrà característiques pròpies donades les seves necessitats especials.

Des del punt de vista psicològic, es considera que els pares, davant del diagnòs-tic d’una malaltia crònica en un fill, han de realitzar un procés d’elaboració del dol; és a dir, reorganitzar-se mentalment i emocional per adaptar-se a la nova situació.

Com qualsevol procés de dol, els pares passen per diferents etapes.

Hi ha una etapa inicial de “shock” on es formulen múltiples qüestions (“per què a nosaltres?, potser s’han equivocat de diagnòstic?, què hem fet malament?, po-dria haver-se evitat?..”)

Per passar posteriorment a una etapa intermèdia d’elaboració dels afectes, en què apareixen conflictes entre sentiments (sentiments depressius, sentiments de frustració, ansietat, ràbia, impotència...).

I finalment, si se supera el dol, s’arriba a una etapa d’acceptació de la realitat amb una actitud de confiança (“malgrat haver desitjat que les coses haguessin estat diferents, som capaços de fer front a aquesta realitat”).

El desenvolupament psíquic del nen amb PKU no presentarà problemes especials si la detecció ha estat precoç i la dieta correcta. No obstant, si la detec-ció ha estat tardana i el seguiment de la dieta incorrecte pot presentar retard mental i problemes de caràcter, doncs els estudis descriuen que nivells elevats de fenilalanina van associats a aquests alteracions.

Malgrat seguir un bon control, els nens amb PKU tractats tenen un risc més gran, respecte a la població general, de presentar disfuncions principalment en les àrees perceptivo-motrius i, conseqüentment, futures dificultats d’aprenentatge. Tam-bé presenten un risc més gran d’alteracions de conducta com hipercinèsia, trastorns de comportament, dèficit d’atenció, etc.

Per això es convenient realitzar un seguiment psicològic a fi de prevenir possibles dificultats.



L’examen psicològic, que es realitza mitjançant entrevistes i tècniques psicomè-triques, té la finalitat de valorar tant les disfuncions cognitives com possibles altera-cions de caràcter i, en el cas de confirmar-se algun problema, orientar el tractament adequat bé psicopedagògic per a les disfuncions cognitives o psicoterapèutic per a les alteracions de caràcter.

Tanmateix, les característiques especials d’aquests nens (control de la dieta, vi-sites mèdiques, anàlisis periòdiques...) poden donar lloc a fluctuacions en la dinàmica familiar i a conflictes emocionals afegits, per la qual cosa el seguiment psicològic és útil per orientar els problemes derivats d’aquesta situació, perquè els nens poden pre-sentar conductes negativistes, oposicionistes o de refús tant cap a la dieta com cap als controls mèdics i poden utilitzar la seva malaltia per manipular a l’adult.

El seguiment psicològic ajuda també a esclarir els dubtes i interrogants que van apareixent al llarg de la vida quotidiana. Els pares es pregunten com explicar la PKU a l’entorn, quines paraules dir, què respondre a les preguntes del nen, a quina edat el nen és conscient de la seva malaltia, quins sentiments pot mostrar, com actuar si s’avergonyeix o si ens culpa de la seva malaltia, etc.

Donat que no hi ha solucions màgiques ni respostes excloents, l’espai del con-trol psicològic és l’adequat per trobar respostes adaptades a la realitat particular de cada nen.

El procés educatiu té un paper determinant en l’èxit del tractament i, per això, és imprescindible que els pares disposin d’una adequada informació sobre la malaltia.

Els pares, com per a qualsevol nen de la mateixa edat, han de seguir unes nor-mes educatives coherents i evitar actituds de sobreprotecció, ansioses o ambivalents que puguin perjudicar el futur desenvolupament psíquic del nen.

Podem dir en línies generals que els nens acceptaran la seva malaltia segons com l’acceptin els seus pares. Diuen els autors que la evolució del nen depèn molt de “la mirada” de la mare. És a dir, segons com el nen se senti mirat, amb acceptació, amb refús o amb ambivalència, així anirà construint la seguretat interna.

Un dels objectius educatius serà augmentar paulatinament la autonomia i res-ponsabilitat del nen, implicant-lo progressivament segons la seva edat en la malaltia, informant-lo de la mateixa, de l’atenció que requereix, deixant-lo que seleccioni la seva dieta i tingui un paper actiu en la mateixa i, finalment, que porti un control res-ponsable de la seva vida, dieta i controls mèdics.

El bon desenvolupament psíquic i mental del nen afecte de PKU depèn tant de les cures mèdiques com dels valors, actituds i responsabilitat que els pares li puguem transmetre.

– 33 –


10. PKU MATERNA

El fetus d’una mare amb fenilcetonúria o hiperfenilalaninèmia està exposat a unes concentracions de fenilalanina més elevades que les de la sang materna (1,7 vegades aproximadament).

Les concentracions plasmàtiques elevades de fenilalanina són perilloses per al fetus?

La concentració elevada de fenilalanina és tòxica per al fetus i el risc de dany fetal pot traduir-se en avortament, retard del desenvolupament intrauterí i diferents anomalies estructurals, fins a una proporció d’un 80% en la fenilcetonúria clàssica i una mica inferior en les hiperfenilalaninèmies moderades.

Per què hi ha dones PKU que no reben tractament dietètic?

En l’actualitat encara existeix el problema de les dones afectes de hiperfenilala-ninèmia moderada o PKU a les que no s’ha realitzat la detecció neonatal (fonamen-talment dones nascudes abans de 1985) i que, per tant, desconeixen la seva malaltia. Aquestes dones poden fer una vida totalment normal però, en cas de quedar embaras-sades, exposaran els fetus a concentracions elevades de fenilalanina i poden tenir fills amb l’embriofetopatia per hiperfenilalaninèmia materna.

Quines mesures es poden prendre per pre-venir l’embriopatia per PKU materna?

Les pacients de sexe femení amb fenil-cetonúria o hiperfenilalaninèmia han de ser convenientment informades i aconsellades de la necessitat de seguir una dieta molt estricta, restringida en fenilalanina (4-6 mesos) abans de la concepció i durant tot l’embaràs. El control bioquímic/nutricional ha d’incloure no solament la fenilalanina, que ha de man-tenir-se dins d’un marge estricte de 120-250 μmol/L, sinó també periòdicament altres nutrients, vitamines, elements traça, aminoà-cids, carnitina i àcids grassos essencials. Amb aquestes mesures i un adequat control dietètic es podrà aconseguir el naixement d’un fill sa. Apliquem un protocol especial pel seguiment de l’embarassada amb PKU/hiperfenilalaninè-mia.



11. GENÈTICA DE LA FENILCETONÚRIA I HIPERFENILA-LANINÈMIA

Com s’hereta la fenilcetonúria?

La fenilcetonúria és una condició genètica heretada dels dos pares en què l’organisme no és capaç d’usar un dels constituents de la dieta normal: un aminoàcid anomenat fenilalanina.

Cada cèl·lula del nostre organisme té un conjunt de petites estructures anomena-des cromosomes que contenen mils de gens responsables del desenvolupament físic i mental de l’individu. Aquests gens estan composats por ADN. Tant l’òvul matern com l’espermatozoide patern contenen 23 cromosomes. Rebem, per tant, 23 parells (46 en total) de cromosomes que contenen els gens procedents la meitat del pare i l’altra meitat de la mare. Per tant, totes les cèl·lules del nostre organisme tenen els 23 parells de cromosomes, la qual cosa suposa entre 50.000 i 100.000 parells de gens. En un d’aquests cromosomes (cromosoma 12) hi ha un gen anomenat PAH que, quan està alterat (mutat) en ambdós cromosomes, és responsable de la fenilcetonúria o de la hiperfenilalaninèmia moderada.

S’estima que cada un de nosaltres porta almenys 10 gens que han estat greument alterats com a resultat d’algun “accident” cel·lular (mutació). En la majoria dels casos, el resultat d’aquestes alteracions no s’observa perquè tenim encara l’altre cromosoma que porta una còpia del gen sense alterar. Els individus que reben d’un dels pares un gen alterat i l’altre normal s’anomenen “portadors”. En canvi quan ambdós pares són portadors i el fill rep els dos cromosomes amb el gen mutat, aquest nen manifestarà la malaltia. Així doncs, un doble portador presenta la malaltia.

Cada vegada que dos portadors concebin un fill, la probabilitat que aquest rebi els dos cromosomes amb el gen alterat és d’un entre quatre (25%). La probabilitat que el nen sigui sa però portador és de dos entre quatre (50%) i, finalment, la proba-bilitat que sigui sa i no portador és de un entre quatre (25%). Aquest tipus d’herència s’anomena Herència Autosòmica Recessiva i és la que presenta la fenilcetonúria.

La fenilcetonúria té una incidència general de 1 cada 10.000 nounats vius tot i que hi ha variació segons la zona geogràfica. La freqüència de portadors és del 2% en la població general.

Podem estudiar el gen PAH?

Actualment podem estudiar el gen PAH, encara que degut a la gran quantitat de mutacions diferents que existeixen, resulta difícil i lent. És necessari estudiar l’ADN de l’individu malalt i el dels seus pares. Combinant diferents tècniques de biologia molecular podem arribar a conèixer les mutacions en el 95% de los casos.

Davant l’embaràs d’una parella en què ambdós siguin portadors i es conegui la mutació en ambdós casos, podem realitzar l’estudi en vellositats corials (setmana 8-11

– 35 –


de l’embaràs) o en líquid amniòtic (setmana 16 de l’embaràs), i conèixer si es tracta d’un fetus sa, portador o afecte.

Qui cal estudiar genèticament per a la fenilcetonúria?

- els nens afectes - els seus pares - els seus germans sans o afectes - qualsevol familiar amb risc segons la història familiar

Quina utilitat tenen aquests estudis per a les famílies PKU?

Com ja hem dit, la PKU està causada per mutacions, és a dir, alteracions en el gen PAH. Aquestes alteracions no són sempre les mateixes, sinó que s’han descrit més de 500 canvis diferents. Segons la mutació o mutacions que tingui, el pacient presentarà una forma més lleu o més greu de la malaltia, la qual cosa determina que alteracions al mateix gen causen en ocasions PKU (fenilcetonúria) i en altres HPA moderada (hiper-fenilalaninèmia). El fet de saber quines mutacions tenen els nostres pacients ens pot ajudar a relacionar el genotip, és a dir, les mutacions en el gen PAH, amb el fenotip, és a dir, les manifestacions clíniques. Això ens ajudarà a predir la gravetat de la malaltia i orientarà el tractament dietètic del pacient PKU. Per altra banda, el coneixement de les mutacions ens permetrà seleccionar els pacients candidats a tractament amb BH4 (veure Capítol 6), el cofactor de l’enzim fenilalanina hidroxilasa, doncs se sap que només els pacients amb determinades mutacions responen a aquesta teràpia.

Un cop conegudes les mutacions en la família PKU o HPA i després de realitzar l’estudi familiar podrem oferir consell genètic (el risc per a la descendència) tant al pacient com als seus familiars (pares, germans, etc.).

El fet de conèixer les mutacions resulta imprescindible per poder oferir un diag-nòstic prenatal.

Consell genètic

La PKU és una malaltia d’herència autosòmica recessiva. Això significa que ambdós pares han de ser portadors d’un gen mutat que han transmès al seu fill.



Fig. 1 Ambdós pares són portadors d’una mutació en el gen PAH. En tractar-se d’una malaltia d’herència autosòmica recessiva, el risc per a la seva descendència serà en cada embaràs del 50% de tenir un fill sa i portador d’una de les mutacions, del 25% de que sigui portador de les dues mutacions i per tant afecte de PKU o HPA, i del 25% de que sigui sa i no portador de cap mutació.

Fig. 2 Si un dels pares és portador d’una mutació i l’altre no en porta cap en el gen PAH (mutació descartada), el risc per a la seva descendència en cada embaràs és del 50% de probabilitat de ser sa no portador de la mutació i 50% de ser sa i portador de la mutació.

Fig. 3 Si un dels pares és portador i l’altre pertany a la població general sense estudiar (el risc de portadors en la població general es del 2%), el risc per a la seva descendència en cada embaràs serà del 50% de sans portadors de la mutació, 0.5% d’heretar les dues mutacions i ser afecte, i 49,5% de ser sa no portador de cap muta-ció.

25% Sa, no portador

50% Sa, portador

25% Afectat

50% Sa, no portadormutació descartada

50% Sa, portador

Sa, població generalrisc portador 2%

50% Sa, portador

0,5% Afectat

49.5% Sans, no portadors



Fig. 4 Si el pare és afecte de PKU o HPA i la mare no es portadora (mutació descartada) tots els seus fills seran portadors sans i cap afecte.

Fig. 5 Si la mare és afecta de PKU o HPA i el pare és no portador (mutació des-cartada) tots els seus fills seran portadors i no presentaran PKU ni HPA, però hi ha risc pel fetus en cas que les concentracions de fenilalanina de la mare siguin elevades. Per tant, és imprescindible consultar amb el metge responsable abans de l’embaràs.

Fig. 6 Si un dels pares és PKU o HPA i l’altre és portador d’una mutació, el risc en cada embaràs és del 50% de que sigui afecte i del 50% de ser portador sa d’una de les mutacions presents en els seus pares.

Sa, no portadormutació descartada

100% Sa, portador

Afectat

Sa, no portadormutació descartadaAfectat

100% Sa, portador amb possibleembriopatia deguda a concentracionselevades de fenilalalina

Fig. 5

50% Afectat

50% Sa, portador

– 38 –


12. PROGRAMA DE SEGUIMENT DE LA PKU-HIPERFENILA-LANINÈMIA

L’any 1986 es va crear a l’Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona la Comissió pel Tractament i Seguiment de la Fenilcetonúria, que posteriorment va ser aprovada pel Departament de Sanitat de la Generalitat de Catalunya, que la va incloure en el Pla de Detecció Precoç Neonatal. La Unitat de Seguiment de la PKU de l’Hospital Sant Joan de Déu està formada per un equip multidisciplinari constituït per neuropediatres, bioquímics, gastroenteròlegs experts en nutrició, dietistes i psicòlegs. Puntualment i en funció de les necessitats s’incorporen a l’equip genetistes, treballadores socials i neurofisiòlegs. L’equip es reuneix setmanalment per avaluar l’estat dels pacients, analitzar els casos problemàtics i planejar accions futures. Anualment es fa una reunió amb els responsables del Pla de Detecció Precoç per controlar el bon funcionament del programa.

Tots els nounats amb diagnòstic positiu per a la hiperfenilalaninèmia són re-mesos al nostre centre per completar el seu diagnòstic i procedir al tractament dietètic immediat si fos precís. En primer lloc es comprova immediatament que els valors elevats de fenilalanina (superiors a 180μmol/L) valorats en el diagnòstic precoç es mantenen, perquè podria tractar-se d’una hiperfenilalaninèmia transitòria deguda a un estat catabòlic o sèpsia del nounat.

A continuació es procedeix al diagnòstic diferencial de la hiperfenilalaninèmia, que es basa en les següents determinacions que es realitzaran en dies successius:- l’anàlisi quantitatiu d’aminoàcids plasmàtics per demostrar el caràcter primari de la hiperfenilalaninèmia, en què ha d’observar-se, com única dada anòmala, una hiperfe-nilalaninèmia i una hipotirosinèmia (veure figura via metabòlica, Capítol 3). - l’anàlisi de pterines a orina (exclou un defecte en la síntesi del cofactor tetrahidro-biopterina),- la determinació sanguínia de dihidropteridina reductasa (exclou un defecte de la regeneració del cofactor BH4),- la quantificació d’aminoàcids i àcids orgànics (metabòlits de fenilalanina) a orina és un estudi complementari.

En funció de la concentració plasmàtica de fenilalanina ens podem trobar amb dos situacions:

A) CONCENTRACIÓ PLASMÀTICA DE FENILALANINA > 360 μmol/L (> 6 mg/dl). Es tracta d’una PKU clàssica que necessitarà tractament.

B) CONCENTRACIÓ PLASMÀTICA DE FENILALANINA ≤ 360 μmol/L (≤ 6 mg/dl). Es tracta d’una hiperfenilalaninèmia moderada que no requereix dieta (Veure Capítol 4).



HOSPITAL SANT JOAN DE DÉUUNITAT DE SEGUIMENT PKU

NEUROPEDIATRIA BIOQUÍMICA GASTROENTEROLOGIA-NUTRICIÓ DIETÈTICA PSICOLOGIA

- TREBALL SOCIAL- GENÈTICA- NEUROFISIOLOGIA- OFTALMOLOGIA

DETECCIÓ PRECOÇ

HIPERFENILALANINÈMIAConcentració plasmàtica de Phe >150 µmol/L (2,5 mg/dl)

≤ 360 µmol/L (≤ 6 mg/dl)HPA moderadaNo precisa ingrésNo precisa dietaEvitar aspartamPrecisa seguimentclínic/bioquímic/nutricional

> 360 µmol/L (> 6 mg/dl)PKUProbable ingrés hospitalariPrecisa dietaControls molt estrictesPrecisa seguiment estricteclínic/bioquímic/nutricional





A) Concentració plasmàtica de fenilalanina > 360 μmol/L (> 6 mg/dl): es considera l’INGRÉS en funció de la concentració plasmàtica de fenilalanina i de la situació de la família i del nen. Abans d’instaurar la dieta i immediatament després del diagnòstic, és útil realitzar una prova de sobrecàrrega de BH4 per avaluar la possible resposta del pacient a aquest cofactor: - En cas que la resposta sigui bona (descens de la concentració de fenilalanina > 50% a las 24 de la sobrecàrrega), pot instaurar-se el tractament amb BH4 des del període neonatal mantenint la dieta lliure però discretament controlada (veure Capítol 6). - En cas de constatar una resposta regular o dolenta (< 50% a les 24 hores de la sobrecàrrega), S’INSTAURA IMMEDIATAMENT UNA DIETA RESTRIN-GIDA EN FENILALANINA, adaptada a cada nen, complementada amb lactància materna o artificial si fos necessari.

Els diferents membres de la Unitat de Seguiment de la PKU procedeixen a una exploració completa del nen i a la monitorització diària de la concentració sanguínia de fenilalanina mitjançant la determinació d’aquest aminoàcid en sang seca impregna-da en paper de filtre. Cal que aquesta concentració es mantingui entre 120-360 μmol/L (4 ± 2 mg/dl). La dieta restringida en fenilalanina ha d’adaptar-se a cada nen segons la seva tolerància, amb l’objecte de mantenir la concentració sanguínia de fenilalanina recomanada. Un cop estabilitzada la concentració plasmàtica de fenilalanina es dóna d’alta el nen.

En cas que el pacient no precisés l’ingrés, s’adequarà la dieta per mantenir la concentració plasmàtica de fenilalanina entre 120-360μmol/L, programant ambula-tòriament el control analític general i els controls successius.

La punció per a l’obtenció de sang seca es realitza al domicili sempre a la ma-teixa hora, si és possible. Les mostres de sang seca s’envien per correu urgent, ad-juntant un imprès convenientment omplert amb les dades actuals del pacient i les incidències dels últims dies. L’ anàlisi bioquímica d’aquestes mostres es realitza set-manalment. Quan la concentració plasmàtica de fenilalanina no està dins dels límits recomanats per a l’edat i cal modificar la dieta s’avisa a les famílies, perquè contactin amb Gastroenterologia per a l’ajustament de la dieta. S’estableix, per a cada nen, la tolerància a la fenilalanina mitjançant la monitorització de les seves concentracions sanguínies en relació a la ingesta d’aquest aminoàcid, és a dir, la ingesta de proteïnes naturals. Aquesta es calcula mitjançant enquestes dietètiques i les dades individualit-zades que deriven de les enquestes s’avaluen amb programes informàtics. El control del maneig de la dieta es representa mitjançant gràfiques que s’inclouen en la història clínica de cada pacient i en les que es pot apreciar fàcilment l’evolució dels valors de fenilalanina plasmàtica al llarg de la seva vida.



– 43 –


HOSPITAL SANT JOAN DE DÉU

ESQUEMA DELS DIFERENTS CONTROLS HOSPITALARIS(en funció de l’edat, tolerància i segons protocol)

A) QUAN CAL CONTROL CLÍNIC-BIOQUÍMIC-NUTRICIONAL(tot en un mateix dia)

Visites hospitalàries** Anàlisi bioquímica general**

Gastroenterologia** Dietètica** Neurologia* Psicologia*

B) QUAN CAL CONTROL BIOQUÍMIC-NUTRICIONAL

Extracció domiciliària(sang seca, una setmana abans del control)

Anàlisi de Phe

Visita hospitalària

Gastroenterologia Dietètica

Remesa resultats al domicili

C) QUAN NOMÉS CAL CONTROL BIOQUÍMIC(no és necessari anar a l’Hospital)

Extracció domiciliària(sang seca)

Anàlisi de Phe Discussió resultats

bon control

Trucada per a control nutricionalmal control

* * OBLIGATÒRIA* SEGONS PROTOCOL DE SEGUIMENT





Un cop donat d’alta, cada quan caldrà que vingui a l’Hospital?

Els controls variaran en funció de l’edat. Lògicament, els més petits, que estan sotmesos a canvis freqüents d’alimentació, precisaran controls més freqüents, mentre que els més grans podran espaiar els controls clínic-bioquímic-nutricionals. A partir dels 24 mesos els controls són més espaiats. Cada any es realitza un control bioquímic complet per avaluar no solament les concentracions plasmàtiques de fenilalanina sinó també l’estat nutricional dels pacients sotmesos a dieta restringida en proteïnes.

En els pacients més grans de 2 anys el control bioquímic de la fenilalanina és mensual (en sang seca) i en cas de descompensació es procedeix a un control setmanal fins aconseguir concentracions adequades. En condicions normals precisen un control bioquímic-nutricional anual, en què el pacient i els pares van a l’Hospital per revisar la tolerància i la nutrició.

En els nens menors de 10 anys s’intenta mantenir la concentració plasmàtica de fenilalanina dins d’un rang ideal de 120-360 μmol/L (4±2 mg/dl), per assegurar el desenvolupament intel·lectual i psicològic correcte. En els nens de més de 10 anys s’amplia el rang de fenilalanina a 120-480 μmol/L (5±3 mg/dl) al llarg de tota la vida del pacient.

Amb un bon control clínic-bioquímic, el desenvolupament serà normal?

Malgrat un bon control clínic-bioquímic-nutricional se sap que alguns d’aquests pacients poden presentar problemes de desenvolupament en àrees molt específiques. Per això és convenient avaluar el desenvolupament i rendiment escolar. Els pacients amb PKU poden també presentar problemes lleus de comportament, degut al caràcter crònic de la malaltia. Aquests problemes s’identifiquen fàcilment amb els controls periòdics i responen bé a les mesures habituals.

– 46 –




13. FUTUR DE LA PKU

El futur d’aquest trastorn es basa en un CONEIXEMENT cada vegada més gran de la malaltia, per tal de SUPERAR tots els obstacles que se’n deriven.

• El coneixement dels mecanismes de patogènia ens permetrà actuar efectivament per evitar les seves conseqüències patogèniques.

• Un millor coneixement de les deficiències nutricionals, causades per la dieta de baix contingut en proteïnes naturals, ens permetrà cobrir adequadament totes les necessitats de micronutrients i evitar estats carencials.

• Pel que fa a les fórmules i productes especials, es poden aconseguir aliments amb més bon gust i olor i, especialment, més diversos, de manera que la dieta dels nens PKU millori al màxim.

• El coneixement de l’origen genètic de la PKU ens permetrà potser correlacionar el fenotip clínic-bioquímic amb el genotip, que és diferent per a cada pacient. Amb tot això, l’aplicació del tractament adequat individualitzat i la prevenció del possible dany neurològic causat per la malaltia es podran realitzar amb la màxi-ma eficàcia.

• El coneixement de les mutacions del gen PAH causants de la PKU permetrà se-leccionar aquells pacients amb mutacions que responguin al cofactor i que pu-guin beneficiar-se d’un tractament amb BH4 a llarg termini. Aquest tractament permet mantenir una dieta lliure (lleugerament controlada) en proteïnes des del naixement.

• El coneixement de l’efecte de les mutacions de cada pacient PKU sobre la pro-teïna enzimàtica fenilalanina hidroxilasa permetrà dissenyar noves estratègies de tractament, per exemple l’ús de xaperones. Les xaperones són substàncies quími-ques o petites proteïnes “guardianes” i la seva funció és “vigilar” que les proteïnes es formin i interaccionin correctament entre elles. L’ús terapèutic de xaperones permetrà aconseguir un millor plegament de la proteïna enzimàtica defectuosa que augmenti la seva estabilitat i millori la seva funció, evitant també la seva degra-dació prematura i augmentant així el seu temps d’actuació. De fet, la BH4 actua de xaperona en relació amb la fenilalanina hidroxilasa alterada per mutacions que responen bé al cofactor.

• A més a més, els enormes progressos tecnològics dels últims anys han obert noves possibilitats pel tractament de nombroses malalties genètiques, entre elles la terà-pia de reemplaçament enzimàtic i la teràpia gènica.

La teràpia de reemplaçament enzimàtic es basa en proporcionar al pacient la fe-nilalanina hidroxilasa o bé un altre enzim, la fenilalanina amonia liasa, ambdós ca-paços de metabolitzar la fenilalanina evitant l’acumulació d’aquest aminoàcid. La introducció d’aquestes proteïnes enzimàtiques per via parenteral té l’inconvenient de la seva acció antigènica, capaç de provocar la producció d’anticossos que les

– 48 –


destrueixen, mentre que la seva introducció per via oral dóna lloc a la digestió de la proteïna enzimàtica. La protecció d’aquests enzims mitjançant càpsules espe-cials o la seva transformació en derivats de polietilenglicol millora l’estabilitat dels enzims i, per tant, la seva funció, disminuint també el seu efecte immunolò-gic. Tanmateix, l’aplicació clínica d’aquest tipus de teràpia s’ha de situar en un futur pròxim.

La teràpia gènica es basa en introduir un gen sa en cèl·lules del pacient afecte, de manera que sigui capaç de realitzar la funció que el gen alterat del pacient no realitza eficaçment. Les malalties candidates a aquest tipus de tractament són aquelles en què el defecte es basa en l’alteració d’un sol gen, com és el cas de la fenilcetonúria. Si introduïm un gen PAH normal aconseguirem modificar el códi genètic alterat i “curar” el pacient. El problema està en aconseguir introduir el gen i que aquest s’expressi correctament en el pacient. Per això s’utilitzen alguns virus com vectors. En la PKU s’ha aconseguit la teràpia gènica amb un èxit relatiu en models animals i, malgrat alguns problemes per resoldre, s’espera que en un futur no llunyà sigui possible la seva aplicació als pacients.



14. ELS PARES PREGUNTEN

1. Com es contrau la PKU?

És una malaltia hereditària de caràcter autosòmic recessiu, és dir que s’hereta dels dos pares.

2. Qui la contrau?

La PKU la poden contraure els fills quan el pare i la mare són portadors d’una mutació al gen de la fenilalanina hidroxilasa.

3. Quantes persones són portadores de la malaltia?

La freqüència de portadors en la població general és d’un 2%.

4. Quin tractament té la PKU?

En general, el tractament és dietètic i es basa en restringir la ingesta de fenila-lanina.

5. Com afecta la PKU si no es tractada?

L’excés de fenilalanina i la falta de tirosina afecten a diferents teixits de l’organisme, en especial el cervell, interferint en el procés normal de maduració. Tot això es tradueix en una disfunció neurològica greu, en forma de retard del desenvolu-pament psicomotor, epilèpsia i dèficit cognitiu en el futur.

6. És detectable precoçment?

Mitjançant la detecció metabòlica neonatal (prova del taló) es detecta precoç-ment la hiperfenilalaninèmia.

7. Té algun tipus de tractament a nivell fetal?

En l’actualitat no existeix tractament intrauterí per a la PKU.

8. Tots els pacients PKU tenen el mateix grau d’afectació?

El grau d’afectació depèn de la mutació genètica, del diagnòstic ràpid, de la instauració precoç de la dieta i del bon control dietètic, bioquímic i clínic.



– 51 –


9. Afecta de la mateixa manera a homes i a dones, així com als diferents grups ètnics?

La PKU afecta per un igual a homes i a dones, perquè no és una malaltia lligada al sexe; tanmateix, existeixen variacions racials i geogràfiques. Així doncs, la freqüèn-cia en caucàsics varia des de 1/5.400 a Irlanda fins a 1/16.000 a Suïssa i la freqüència general a Europa i Estats Units és de 1/10.000. La freqüència de fenilcetonúria clàs-sica a Catalunya és de 1:21195 nounats vius i la de hiperfenilalaninèmia moderada de 1:18305, mentre que la d’hiperfenilalaninèmia, considerada en el seu conjunt, és de 1:9822.

10. Què vol dir ser portador de PKU?

Vol dir poder transmetre la malaltia si la teva parella també és portador/a.

11. Quina possibilitat de tenir un nen afecte de PKU tenen els dos pares porta-dors?

La probabilitat de tenir un fill PKU per a dos portadors és del 25% a cada ges-tació.

12. Els fills d’un pacient PKU també tindran la malaltia?

Tots els fills d’un afecte de PKU seran portadors de la malaltia, però només pre-sentaran la malaltia depenent de l’estat de portador de l’altre progenitor.

13. Afecta d’alguna manera a les persones portadores?

No, són persones sanes. Clínicament són indistingibles d’un no portador.

14. Cal explicar a la família o amics que el nen ha nascut amb PKU?

És útil que la família, amics i també l’escola sàpiguen que el nen té una malaltia genètica que no li produeix cap altre trastorn que l’obligació de restringir les proteïnes naturals de la dieta. Totes les persones properes al nen podran ajudar-lo a seguir la dieta adequada.

15. Quina dieta ha de seguir?

És una dieta vegetariana estricta, suplementada amb fórmules especials que aporten els aminoàcids essencials i altres nutrients.

16. Quins són els aliments prohibits en la dieta?

Els aliments rics en proteïnes (carns i peixos, derivats làctics, ous, etc.).



17. És una dieta molt dura?

Són molts els aliments que el nen PKU pot ingerir: verdures, fruites i aliments sense gluten que substitueixen els cereals. Tots ells, convenientment preparats i com-binats, poden produir una dieta tan diversa i atractiva com la d’un nen sense PKU.

18. És útil, per al nen PKU, que els seus pares o germans adoptin també una dieta vegetariana?

No és convenient. És més útil que el nen PKU vegi des de petit que ell ha de fer una dieta especial, que és indispensable per a la seva salut.

19. De quina manera es pot calcular la quantitat de fenilalanina que contenen els diferents aliments?

Coneixent les quantitats de proteïnes (fenilalanina) que hi ha en aquests ali-ments, que són proporcionades per les taules de composició d’aliments.

20. Quan se segueix una mateixa dieta i la concentració plasmàtica de feni-lalanina varia, a què és degut?

Pot ser degut a molts factors, fases de creixement, alteracions del metabolisme per dejuni, malaltia, febre, infeccions, exercici, menstruació, etc. Tot això no implica una tolerància més o menys gran sinó que exigeix aportar una ingesta calòrica ade-quada.

21. Deixant a part la dieta, un nen PKU ha de fer una vida diferent d’un nen sense PKU?

No solament pot, sinó que cal que faci una vida completament normal perquè el seu únic problema consisteix en que no tolera la fenilalanina perquè l’acumula en sang i teixits.

22. És aconsellable que el nen utilitzi el menjador escolar?

Cal intentar sempre normalitzar la vida del nen PKU el màxim possible. El fet de menjar a l’escola és positiu, sempre que el mestre controli la quantitat i el tipus d’alimentació quan el nen és petit i que ho faci el mateix nen quan ja sigui més gran i capaç de fer-ho.

23. Poden menjar llaminadures, gelats, productes “light”?

Quan les llaminadures són edulcorades amb sucre, sí que poden menjar-les. Si són edulcorades amb aspartam o poden contenir ingredients rics en fenilalanina, el seu consum està desaconsellat.

– 53 –


24. És una dieta cara, la del PKU?

Els suplements són cars, per la qual cosa l’administració ha d’atorgar una ajuda per cobrir totes les necessitats alimentàries primordials d’aquests nens.

25. Es pot donar el pit a un nen PKU?

Sí que es pot, vigilant la concentració sanguínia de fenilalanina, la qual cosa exigeix combinar la lactància materna amb els preparats exempts de fenilalanina.

26. Quan està malalt ha de menjar el mateix?

En principi sí, però si existeix un refús per la ingesta cal insistir en que prengui begudes ensucrades o preparats energètics que evitin el catabolisme que es dóna en aquesta situació.

27. Què pot ocórrer si un nen fenilcetonúric vomita o no vol menjar?

Com qualsevol altre nen, ocasionalment pot vomitar o perdre la gana per tro-bar-se malament. El fet que el nen dejuni durant moltes hores no és aconsellable. Si la situació persisteix per un temps superior a 24 hores haurien de consultar amb el pediatra.

28. Si practica algun esport, cal prendre precaucions?

Sí, oferir una aportació energètica extra a base de líquids ensucrats amb elec-tròlits.

29. En què consisteix la fórmula especial?

És una mescla d’aminoàcids, lliure de fenilalanina i suplementada amb tirosina i amb vitamines, oligoelements i altres micronutrients.

30. En quantes preses ha de rebre els suplements?

Com a mínim cal repartir-los en 3 i idealment 4 preses al dia.

31. Els menjars cal que estiguin distribuïts d’alguna manera al llarg del dia?

La repartició de la ingesta és aconsellable que sigui: 20% esmorzar 30% dinar 20% berenar 30% sopar



32. ¿Té alguna relació la constitució física amb la dieta a seguir?

No té cap relació, sempre que s’adeqüin al seu metabolisme.

33. Els nens amb fenilcetonúria, tenen alguna diferència física amb les persones que no la tenen?

No existeix cap diferència física entre un nen fenilcetonúric tractat i un altre que no ho és.

34. Hi ha algun tractament substitutiu de la dieta per a la PKU?

Alguns pacients amb mutacions causants de la PKU responen al cofactor BH4 i poden ser tractats amb aquest cofactor. Això els permet alliberar la dieta restringida en proteïnes naturals.

35. Hi ha diferents criteris de tractament de la PKU a nivell mundial?

Els criteris bàsicament són els mateixos a nivell mundial.

36. Quins són els símptomes d’una PKU mal tractada?

Inicialment no observarem símptomes, però en poc temps apareixeran irritabili-tat, insomni o fins i tot prostració en alguns, dificultats relacionals, falta d’atenció i, a llarg termini, un deteriorament neurològic progressiu i epilèpsia.

37. Quins efectes pot tenir l’inici de la dieta abans o després del primer mes de vida?

Lògicament, quan abans s’inicia la dieta millor. Tanmateix, no hem observat diferències notables en el desenvolupament, sempre que la dieta s’iniciï abans del segon o tercer mes de vida.

38. Quines conseqüències pot tenir abandonar la dieta a determinades edats (10a, 20a, 30a, etc.)?

La capacitat intel·lectual, els problemes de conducta, relació i atenció, i els èxits acadèmics poden veure’s afectats negativament quan les xifres de fenilalanina s’eleven. Per això, s’aconsella mantenir la dieta del PKU tota la vida.

39. És important controlar estrictament la dieta d’una dona PKU abans i durant l’embaràs?

És molt important, perquè les concentracions elevades de fenilalanina de la mare PKU mal controlada són molt tòxiques pel fetus, que podria néixer amb una embriopatia greu degut a aquesta toxicitat.

– 55 –


40. Quina periodicitat tenen els controls neurològics (potencials evocats, electro-encefalograma, etc.)? i per què?

Malgrat una correcta dieta, alguns pacients PKU poden manifestar anomalies neurològiques menors. Els exàmens complementaris que se sol·liciten segons el pro-tocol tenen per objecte detectar precoçment aquestes anomalies per intentar corregir-les.

41. En quin moment és adequat explicar la PKU a un nen?

Un nen entre 3-4 anys ja pot comprendre que no pot menjar alguns aliments. Primer serà una advertència que alguns aliments el perjudiquen i no pot menjar-los. Posteriorment s’aniran ampliant les explicacions fins arribar a la noció de malaltia cap als 6 anys.

42. De quina manera es pot donar una explicació sobre la malaltia?

La informació ha de ser progressiva i individualitzada, adequant-se a l’evolució mental del nen. Les explicacions s’aniran ampliant d’acord a les preguntes del nen i a les situacions familiars específiques que apareguin sense avançar respostes. Cal tenir en compte que l’actitud que adoptarà el nen davant la seva malaltia dependrà essen-cialment de la significació que tingui la PKU per als seus pares.

43. Necessitarà algun suport per part del professorat durant la vida escolar?

Un nen amb PKU pot seguir la seva escolaritat totalment en una escola normal, però caldrà que faci un seguiment psicopedagògic perquè té més risc de presentar di-ficultats d’aprenentatge i el professorat n’ha d’estar assabentat. En el nostre programa de seguiment tenim pacients PKU universitaris.

44. Es pot operar un nen PKU?

Sí, igual que els altres nens, procurant que no mantingui un dejuni pre- i post-operatori molt prolongat.

45. Com es fa l’analítica per determinar la fenilalanina?

Es pot determinar la fenilalanina en plasma o en sang seca impregnada en paper de filtre. La determinació es realitza mitjançant una anàlisi molt específica d’aquest aminoàcid. Els resultats són molt fiables amb ambdós tipus de mostra, sempre que el paper de filtre estigui ben impregnat.



46. És possible que en un futur es pugui fer l’anàlisi de la concentració de feni-lalanina en sang de forma domèstica (tira reactiva o un altre procediment simi-lar)?

En un futur no molt llunyà és probable que es pugui valorar la fenilalanina en sang seca o capil·lar, mitjançant algun instrument en el propi domicili.

47. Analitzant només la fenilalanina n’hi ha prou per controlar la PKU?

Cal controlar també els altres aminoàcids, vitamines i oligoelements, que poden estar deficients degut a una dieta mal controlada o sense la fórmula especial.

48. L’equip mèdic de l’Hospital Sant Joan de Déu comparteix coneixements i experiències amb algun altre centre hospitalari?

Sí, amb tots els centres espanyols de tractament, revisant protocols i coneixe-ments; comentant resultats i experiències. Alhora, participa en projectes de recerca sobre la PKU, assisteix a reunions nacionals i internacionals sobre malalties metabòli-ques, en especial la PKU, i publica articles científics sobre el tema en diferents revis-tes per difondre la nostra experiència i els resultats obtinguts al llarg del seguiment de pacients amb hiperfenilalaninèmia (veure bibliografia).

49. És important pels pares i pacients PKU estar al dia dels avenços mundials en la malaltia?

És molt important, perquè així s’adonen que existeixen molts grups de recerca i de seguiment dels pacients que dediquen grans esforços a conèixer millor la malaltia i aconseguir una millor qualitat de vida pels pacients que la pateixen.

50. És útil estar en contacte amb altres famílies que tenen el mateix problema?

És molt útil, perquè es pot compartir ajuda i informació pràctica i també adonar-se que els pacients PKU diagnosticats precoçment i ben controlats són nens comple-tament normals.



– 58 –


14. INFORMACIONS ADDICIONALS D’INTERÈS

FEDERACIÓN ESPAÑOLA (FAE PKU Y OTM) PLAZA DE LA MARINA ESPAÑOLA S/N 41002 SEVILLA Telf. y Fax: +34 954 234 756 e-mail: [email protected] Web: http://www.faepku.org

REPRESENTANTE NACIONAL DE OTM (OTROS TRASTORNOS DEL ME-TABOLISMO) 944-958517- 625706 413 - 619 435 139 e-mail: [email protected]

ASOCIACIÓN PKU Y OTM DE ANDALUCÍA PLAZA DE LA MARINA ESPAÑOLA S/N 41002 SEVILLA Telf. y Fax +34 954 235 724 e-mail: [email protected] Web: http://www.pkuotm.com

REPRESENTANTE OTM DE ANDALUCÍA [email protected] [email protected]

ASOCIACIÓN PKU Y OTM DE ARAGÓN 50009 ZARAGOZA Telf. 976-569265 Fax 976-551661 e-mail: [email protected]

ASOCIACIÓN PKU Y OTM DE ASTURIAS OVIÑANA 33156 CUDILLERO (ASTURIAS) Telf. y Fax 985-596092 y 985-828180 e-mail: [email protected]

ASOCIACIÓN PKU Y OTM DE BALEARES APTDO. 1098 07800 IBIZA e-mail: [email protected]



ACATRAM (ASOC.PKU Y OTM DE CANARIAS,TENERIFE) Apdo. de Correos 31 38280 TEGÜESTE STA.CRUZ DE TENERIFE Telf. 922-540482 Fax 922-606375 e-mail: [email protected]

ASOCIACIÓN PKU Y OTM DE CASTILLA-LEÓN AVDA. DEL CID 106, 8º B 09006 BURGOS Telf. y Fax 947 211 155 y 615 098 849 e-mail: [email protected]

ASOCIACIÓN PKU Y OTM DE CATALUÑA CENTRE CIVIC CAN TAIÓ PARC CATALUNYA S/N 08130 SANTA PERPETUA DE LA MOGODA (BARCELONA) Telf. 637 293 712 - Fax 935 748 016 e-mail: [email protected] Web: http://usuarios.lycos.es/pkuotm

REPRESENTANTE OTM DE CATALUÑA Telf. 637 293 712 Fax 935 748 016 e-mail: [email protected]

ASFEGA ASOCIACIÓN DE FENILCETONURIA DE GALICIA RÚA AQUILINO IGLESIAS ALBARIÑO, 21, BAJO 2 27004 LUGO Telf. 982 202 410 Fax 982 377 081 e-mail [email protected] Web: http://www.asfegapku.org

ASOCIACIÓN PKU Y OTM DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIAS ALCALDE RAMÍREZ BETENCOURT 12 C, 3º C 35004 LAS PALMAS DE G.C. Telf. 928 246 087 e-mail: [email protected]

REPRESENTANTE OTM DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIAS e-mail: [email protected]

– 60 –


ASOCIACIÓN PKU Y OTM DE EXTREMADURA AVDA. LUSITANIA S/N PTAL. 5, 2º A 06800 MÉRIDA (BADAJOZ) Telf. 924 300 594 Fax 924 330 176 e-mail: [email protected]

REPRESENTANTE OTM DE EXTREMADURA Telf. 927 215 641

ASOCIACIÓN PKU Y OTM DE MADRID PASEO DE LOS MELANCÓLICOS 16, BAJO C 28005 MADRID Telf. 917 995 261 e-mail: [email protected] e-mail: [email protected]

ASOCIACION PKU Y OTM DE LA REGIÓN DE MURCIA ALFONSO X EL SABIO 59, 2º 30203 CARTAGENA (MURCIA) Telf. 968 516 532 Fax 968 516 532 e-mail: [email protected]

REPRESENTANTE OTM DE LA REGIÓN DE MURCIA Telf. 968 721 085 Fax 968 720 565 Email: [email protected]

ASOCIACIÓN PKU Y OTM DE NAVARRA PABLO SARASATE 6, 2º A 31500 TUDELA (NAVARRA) Telf. 948 825 361 e-mail: [email protected]

EUSKADIKO PKU ELKARTEA Y OTM VILLA DE PLENTZIA 28, LOCAL URB. ANTIGUO GOLF 48930 LAS ARENAS - GETXO, VIZCAYA Telf. 944 803 241 Fax 944 601 552 e-mail: [email protected] Web: http://www.euskadipkuotm.org/castellano/html/presentacion.html



REPRESENTANTE OTM EUSKADIKO Telf. 944 958 517 y 625 706 413 e-mail: [email protected]

ASOCIACIÓN PKU Y OTM DE VALENCIA PLAZA HONDURAS 4, 12 A 46002 VALENCIA Telf. 963 555 904 Fax 962 866 037 e-mail: [email protected]

E-MAIL DELS NOSTRES JOVES [email protected] [email protected]



– 63 –


15.BIBLIOGRAFIA

1. Scriver CR, Kaufman S. Hyperphenylalaninemia. Phenylalanine hydroxylase de-ficiency, in: C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle (Eds.), The metabolic and molecular bases of inherited disease, McGraw Hill, New York, 8th ed, 2001, pp. 1667-1724.

2. Fölling I. The discovery of phenylketonuria. Acta Paediatr 1994; Suppl 407: 4-10.

3. Centerwall SA, Centerwall WR. The discovery of Phenylketonuria: The story of a young couple, two retarded children and a scientist. Pediatrics 2000; 105: 89-103.

4. Campistol J, Lambruschini N, Vilaseca MA, Cambra FJ, Fusté E, Gómez L. Hi-perfenilalaninemia. Sanjurjo P, Baldellou A eds. Ergon, Madrid, 2001; pp. 355-363.

5. Weglage J, Pietsch M, Funders B, Koch HG, Ullrich K. Neurological findings in early treated phenylketonuria. Acta Paediatr 1995; 84: 411-415.

6. Gassió R, Artuch R, Vilaseca MA, Fusté E, Boix C, Sans A, Campistol J. Cogni-tive functions in classic phenylketonuria and mild hyperphenylalaninemia: expe-rience in a paediatric population. Dev Med Child Neurol 2005;47:443-8.

7. Pérez-Dueñas B, Valls-Solé J, Fernández-Alvarez E, Conill J, Vilaseca MA, Ar-tuch R, Campistol J. Characterization of tremor in phenylketonuric patients. J Neurol 2005 (en prensa).

8. Campistol J. Errores congénitos del metabolismo con repercusión sobre el sistema nervioso. En Neurología Pediátrica. Ed.Ergon, Madrid 2000.

9. Bick U, Ullrich K, Stober U, Moller H, Schuierer G, Ludolph AC, Oberwittler C, Wegagle J, Wendel U. White matter abnormalities in patients with treated hy-perphenylalaninaemia: magnetic resonance relaxometry and proton spectroscopy findings. Eur J Pediatr 1993; 152:1012-1020.

10. Pietz J, Dunckelmann R, Rupp A, et al. Neurological outcome in adult patients with early-treated phenylketonuria. Eur J Pediatr 1998; 157: 824-830.

11. Campistol J, Pérez-Dueñas B, Soriano-Mas C, Ortiz H, Artuch R, Vilaseca MA, Pujol J. Hypomyelination of the corpus callosum and gray matter loss in premotor cortex are specific findings of phenylketonuric treated patients. J Inher Metab Dis 2005; 28, Suppl.1:24.

12. Campistol J, Arellano M, Poo P, Escofet C, Perez P, Vilaseca MA. Embriopatía por fenilcetonuria materna. Una causa de retraso mental poco diagnosticada. Re-visión de 8 observaciones. An Esp Ped 1999; 51:139-142.

13. Artuch R, Vilaseca MA, Moreno J, Lambruschini N, Cambra FJ, Campistol J. Decreased serum Ubiquinone-10 concentration in PKU. Am J Clin Nutr 1999; 70: 892-895.



14. Artuch R, Colome C, Sierra C, Brandi N, Lambruschini N, Campistol J, Ugarte D, Vilaseca MA. A longitudinal study of antioxidant status in phenylketonuric patients. Clin Biochem 2004;37:198-203.

15. Catrina Colomé, Rafael Artuch, Maria-Antònia Vilaseca, Cristina Sierra, Núria Brandi, Nilo Lambruschini, Francisco J Cambra, Jaume Campistol. Lipophilic an-tioxidants in patients with phenylketonuria. Am J Clin Nutr 2003;77:185-8.

16. Ormazabal A, Artuch R, Vilaseca MA, Garcia-Cazorla A, Campistol J. Meca-nismos de patogenia en la fenilcetonuria: trastornos que afectan el metabolismo de los neurotransmisores y el sistema antioxidante. Rev Neurol. 2004 Nov 16-30;39(10):956-61.

17. Guthrie R, Susi A. A simple phenylalanine method for detecting phenylketonuria in large populations of newborn infants. Pediatrics 1963; 32: 338-343.

18. Vilaseca MA, Campistol J, Cambra FJ, Lambruschini N. Index of dietary control of PKU patients. Quím Clin 1995; 14: 271.

19. Mallolas J, Vilaseca MA, Campistol J, Lambruschini N, Cambra FJ, Estivill X, Milá M. Mutational spectrum of phenylalanine hydroxylase deficiency in the population resident in Catalonia: genotype-phenotype correlation. Hum Genet 1999;105:468-473.

20. Desviat LR, Perez B, Garcia MJ, Martinez-Pardo M, Baldellou A, Arena J, Sanjur-jo P, Campistol J, Couce ML, Fernandez A, Cardesa J, Ugarte M. Relationship between mutation genotype and biochemical phenotype in a heterogeneous Spa-nish phenylketonuria population.. Eur J Hum Genet 1997; 5: 196-202.

21. Bickel H, Gerrard J, Hickmans EM. Influence of phenylalanine intake on phen-ylketonuria. Lancet 1953; 2: 812-813.

22. Report of Medical Research Council Working Party on Phenylketonuria. Reco-mendations on the dietary management of phenylketonuria. Arch Dis Child 1993; 68: 426-427.

23. Burgard P, Bremer HJ, Buhrdel P, Clemens PC, Monch E, Przyrembel H, Trefz FK, Ullrich K. Rationale for the German recommendations for phenylalanine le-vel control in phenylketonuria 1997. Eur J Pediatr 1999; 158: 46-54

24. Campistol J, Vilaseca MA, Cambra FJ, Lambruschini N. Diagnóstico, tratamiento y seguimiento de las hiperfenilalaninemias. Act Nutr 1998; 24: 22-29.

25. Przyrembel H, Bremer HJ. Nutrition, physical growth, and bone density in treated phenylketonuria. Eur J Pediatr 2000; 159 (Suppl 2): S129-135.

26. Vilaseca MA, Briones P, Ferrer I, Campistol J, Riverola A, Castillo P, Ramon F. Controlled diet in Phenylketonuria may cause serum carnitine deficiency. J Inher Metab Dis 1993; 16:101-104

27. Sanjurjo P, Perteagudo L, Rodriguez-Soriano J, Vilaseca MA, Campistol J. Po-lyunsaturated fatty acid status in patients with phenylketonuria. J Inher Metab Dis 1994;17:704-709.

– 65 –


28. Perez-Dueñas B, Cambra FJ, Vilaseca MA, Lambruschini N, Campistol J, Cama-cho JA. New approach to osteopenia in phenylketonuric patients. Acta Paediatr 2002;91:899-904

29. Gassió R, Campistol J, Vilaseca MA, Lambruschini N, Cambra FJ, Fusté E. Do adult aptients with phenylketonuria improve therir quality of life after introduc-tion/resumption of a phenylalanine-restricted diet? Acta Paediatr 2003:92:1-6.

30. Perez-Dueñas B, Vilaseca MA, Mas A, Lambruschini N, Artuch R, Gomez L, Pi-neda J, Gutierrez A, Mila M, Campistol J. Tetrahydrobiopterin responsiveness in patients with phenylketonuria. Clin Biochem 2004; 37: 1083-90.

31. Lambruschini N, Pérez-Dueñas B, Vilaseca MA, Mas A, Artuch R, Gassió R, Gó-mez L, Gutiérrez A, Campistol J. Clinical and nutritional evaluation of phenylke-tonuric patients on tetrahydrobiopterin monotherapy. Molec Genet Metab 2005 (en prensa).

32. Gassió R, Artuch R, Vilaseca MA, Fusté E, Boix C, Sans A, Campistol J. Cogni-tive functions in classic phenylketonuria and mild hyperphenylalaninemia: expe-rience in a paediatric population. Dev Med Child Neurol 2005;47:443-8.

33. Perez-Dueñas B, Valls-Sole J, Fernandez-Alvarez E, Conill J, Vilaseca MA, Artu-ch R, Campistol J. Characterization of tremor in phenylketonuric patients. J Neu-rol. 2005; (en prensa).

34. Gassio R, Fuste E, Lopez-Sala A, Artuch R, Vilaseca MA, Campistol J. School performance in early and continuously treated phenylketonuria. Pediatr Neurol 2005;33:267-71.

34. Gassio R, Fuste E, Lopez-Sala A, Artuch R, Vilaseca MA, Campistol J. School performance in early and continuosly treated phenylketonuria. Pediatr Nurol 2005;33:267-71.

35. Millet P, Vilaseca MA, Valls C, Perez-Duenas B, Artuch R, Gomez L, Lambruschini N, Campistol J. Is deoxypyridinoline a good resorption marker to detect osteopenia in phenylketonuria? Clin Biochem 2005 (en prensa).



L’edició d’aquest manual ha estat possible gràcies a la col·laboració de:

Documents

PKU · de la Unitat de seguiment de la PKU de l’Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona. L’objectiu del manual és la divulgació i l’ajuda a les persones que, d’alguna manera,