AO DE LA DIVERSIFICACIN PRODUCTIVA Y DEL FORTALECIMIENTO DE LA
EDUCACIN
UNIVERSIDAD NACIONAL DE PIURAFACULTAD DE MEDICINA HUMANA
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TRABAJO MONOGRAFICO:
POLIMORFISMO GENETICO Y RESPUESTA A MEDICAMENTOS
CURSO:
FARMACOLOGIA I
DOCENTE:
DR. LITTNER ENRIQUE FRANCO PALACIOS
ALUMNO:
MONASTERIO HUERTAS WILLIAM LEONEL
CICLO:
V CICLO 2015
DEDICATORIA Y AGRADECIEMIENTOS:
La elaboracin de esta monografa ha sido posible gracias al apoyo
motivacional de mis padres, los cuales han sido mi mayor apoyo. Han
estado conmigo en todo momento haciendo gala de una enorme
paciencia y mano izquierda, por todo esto les agradezco mucho su
ayuda sin la cual este trabajo no hubiera sido posible.
Tampoco he de olvidar la colaboracin de compaeros de clase que
me han enseado y ayudado a elaborar a una correcta monografa y a la
gua de elaboracin monografica proporcionado por nuestro docente Dr.
Littner Enrique Franco Palacios.
RESUMEN
El polimorfismo gentico se define como un carcter monognico o
mendeliano que se encuentra en la poblacin al menos en dos
fenotipos y dos genotipos, de los que el ms raro tiene una
frecuencia mayor del 1% para excluir variantes genticas raras. En
el genoma humano, hay un gran nmero de genes polimrficos y muchos
de ellos codifican enzimas que metabolizan frmacos. Estas enzimas,
adems de participar en la metabolizacin de frmacos, pueden
metabolizar distintos agentes xenobiticos, incluyendo los
carcingenos.
La respuesta a los medicamentos puede presentar dos tipos de
variaciones una variacin continua o gaussiana o una variacin
discontinua o monognica.
Toda variacin determinada por factores genticos, que provoca una
respuesta alterada a los medicamentos se considera un polimorfismo
de inters farmacogentico. Se han identificado hasta el momento ms
de 60 polimorfismos genticos que afectan el metabolismo de los
medicamentos, y otros, en genes que codifican para receptores de
medicamentos, transportadores y vas de sealizacin celular. Con el
desarrollo del PGH, se hizo posible el anlisis de los PSN de forma
rpida y automatizada, por lo que, es posible conformar el perfil
gentico de un paciente para individualizar el tratamiento en el
caso de algunos medicamentos.
El estudio de los polimorfismos de inters farmacogentico
demuestra que se debe ser muy cuidadoso a la hora de extrapolar en
diferentes grupos raciales la respuesta esperada a un determinado
frmaco, lo que es necesario conocer para el desarrollo futuro de
los medicamentos.Por otra parte, en los ltimos aos se han realizado
muchos estudios en los que se intenta buscar la relacin entre estos
polimorfismos y el riesgo para desarrollar diversas enfermedades.
Las ms estudiadas han sido las neoplasias, dado que, como se coment
previamente, diversos agentes carcingenos son metabolizados por
enzimas polimrficas. En el rea de la neurologa, se han realizado
estudios en distintas enfermedades en las que tericamente puede
haber implicacin de agentes ambientales metabolizados por estas
enzimas. En este sentido, se ha tratado de establecer la
contribucin de algunos polimorfismos genticos a la patogenia de las
enfermedades de Parkinson y Alzheimer, la esclerosis lateral
amiotrfica.
Palabras clave:FARMACOGENETICA, POLIMORFISMO GENETICO.
INDICE
1. INTRODUCCIN
2. DESARROLLO
2.1. GENERALIDADES
2.2. POLIMORFISMO GENTICO Y RESPUESTA A LOS MEDICAMENTOS.
2.2.1. POLIMORFISMO DE ENZIMAS QUE PARTICIPAN EN EL METABOLISMO
DE LOS FRMACOS.
2.2.2. POLIMORFISMO DE ENZIMAS DEL CITOCROMO P-450.
2.2.3. POLIMORFISMO DE LA ENZIMA TIOPURINA S- METILTRANSFERASA
(TPMT).
2.2.4. POLIMORFISMO DE PROTENAS TRANSPORTADORAS DE FRMACOS.
2.2.5. POLIMORFISMO DE UN SOLO NUCLETIDO (PSN).
3. CONCLUSIONES
4. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. INTRODUCCION
La variabilidad en la respuesta de los pacientes a los
medicamentos constituye la regla, y no la excepcin, para la gran
mayora de los mismos. Llegar a comprender las bases moleculares de
la accin farmacolgica, o txica, de los medicamentos, as como los
determinantes genticos que pueden influir en sus respuestas
farmacolgicas, optimizar el uso de los mismos, en lo que ya se
conoce como medicina personalizada, que no es ms que la medicina
del medicamento adecuado, a la dosis correcta, en el paciente
idneo.
La posibilidad de asociar los polimorfismos genticos con la
capacidad de respuesta de un paciente a un determinado medicamento
constituy un avance muy importante para la Farmacogentica. Los
polimorfismos de los genes que intervienen en los procesos de
absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de los medicamentos
(genes ADME) pueden ser determinantes importantes de esta
respuesta.
Un polimorfismo gentico es una variacin en la secuencia de un
lugar determinado del ADN entre los individuos de una poblacin.
Aquellos polimorfismos que afectan a la secuencia codificante o
reguladora y que producen cambios importantes en la estructura de
la protena o en el mecanismo de regulacin de la expresin, pueden
traducirse en diferentes fenotipos (por ejemplo, el color de los
ojos o de la piel).
Un polimorfismo puede consistir en la sustitucin de una base
nitrogenada, por ejemplo, la sustitucin de una A (adenina) por una
C (citosina) o puede ser ms complicado, por ejemplo, la repeticin
de una secuencia determinada de ADN, donde un porcentaje de
individuos tenga un determinado nmero de copias de una determinada
secuencia. Los cambios poco frecuentes en la secuencia de bases en
el ADN no se llaman polimorfismos, sino mutaciones y alteran la
funcin de la protena para la que codifican. Para que verdaderamente
pueda considerarse un polimorfismo, la variacin debe aparecer al
menos en el 1% de la poblacin.
2. DESARROLLO
2.1. Generalidades
El polimorfismo gentico hace referencia a la existencia en una
poblacin de mltiples alelos de un gen. Es decir, un polimorfismo es
una variacin en la secuencia de un lugar determinado del ADN entre
los individuos de una poblacin.
Aquellos polimorfismos que afectan a la secuencia codificante o
reguladora y que producen cambios importantes en la estructura de
la protena o en el mecanismo de regulacin de la expresin, pueden
traducirse en diferentes fenotipos (por ejemplo, el color de los
ojos).
Un polimorfismo puede consistir en la sustitucin de una simple
base nitrogenada (por ejemplo, la sustitucin de una A (adenina) por
una C (citosina) o puede ser ms complicado (por ejemplo, la
repeticin de una secuencia determinada de ADN, donde un porcentaje
de individuos tenga un determinado nmero de copias de una
determinada secuencia).
Los cambios poco frecuentes en la secuencia de bases en el ADN
no se llaman polimorfismos, sino ms bien mutaciones. Para que
verdaderamente pueda considerarse un polimorfismo, la variacin debe
aparecer en al menos el 1% de la poblacin.
2.2. Polimorfismo Gentico y Respuesta a los Medicamentos.
2.2.1. Polimorfismo de Enzimas que Participan en el Metabolismo
de los Frmacos.
Se han detectado polimorfismos genticos en ms de 30 enzimas que
participan en el metabolismo de los frmacos, algunos de los cuales
demuestran diferencias tnicas sustanciales en la frecuencia de
aparicin y en las consecuencias fenotpicas de su respuesta
teraputica como son, la ampliacin del efecto teraputico, aparicin
de reacciones adversas, dosis efectiva incrementada y aumento de
las interacciones medicamentosas, entre otras consecuencias.Dos
ejemplos importantes de polimorfismo de enzimas metabolizadoras de
frmacos lo constituyen las enzimas del citocromo P-450 y la
tiopurina S-metiltransferasa.
2.2.2. Polimorfismo de enzimas del citocromo P-450.
La mayor parte de los frmacos que son metabolizados en el
organismo lo hacen a travs de reacciones de oxidacin. Entre las
enzimas responsables de estas modificaciones se incluyen las
flavina-monooxigenasas, las alcohol-deshidrogenasas, las aldehdo-
deshidrogenasas, las xantina- oxidasas y otras oxidorreductasas. No
obstante el grupo ms importante es el formado por las oxidasas de
funcin mixta de los microsomas hepticos, que tienen como elemento
terminal un citocromo P-450.Las enzimas del citocromo P-450, son
hemoprotenas, que se localizan en casi todos los tejidos, y en
muchas fracciones de membranas subcelulares de los mamferos, que
incluyen el retculo endoplsmico, la membrana mitocondrial interna y
posiblemente la membrana citoplasmtica.
Los citocromos P-450 se denominan con la raz CYP (Cytocromo
P-450) seguida de un nmero arbigo, una letra y otro nmero arbigo,
segn el gen de la familia, subfamilia y forma de P-450,
respectivamente. Por ejemplo, CYP-2E1.
Los principales citocromos P-450 relacionados con el metabolismo
de frmacos son las familias CYP1, CYP2, y CYP3, que metabolizan
cerca de 30 40 medicamentos de uso comn. La actividad de estas
enzimas vara entre los individuos y entre grupos tnicos.
2.2.3. Polimorfismo de la enzima tiopurina S- metiltransferasa
(TPMT).
La TPMT es una de las 3 enzimas involucradas en el metabolismo
de la azatioprina y su metabolito activo la 6-mercaptopurina
(6-MP). La TPMT cataliza la S-metilizacin produciendo la
6-metilmercaptopurina, que es un componente inactivo. La xantina
oxidasa cataliza la oxidacin para producir el cido 6-tiorico que es
inactivo y la hipoxantina-guanina fosforibosil transferasa (HGPRT)
que cataliza la conversin de la 6-MP a los metabolitos activos de
la 6- tioguanina. Por tanto la azatioprina constituye una
prodroga.
El significado del polimorfismo TPMT trasciende su relacin con
cualquier frmaco o tipo de frmacos. La tiopurina S-metiltransferasa
probablemente exista en los humanos no para metabolizar un solo
frmaco sino ms bien para catalizar la S-metilacin de sustratos
endgenos que no se conocen en la actualidad. Se requieren
investigaciones ms amplias para identificar estos sustratos y
encontrar el motivo del polimorfismo gentico, las diferencias
tnicas de su frecuencia en los genes y su verdadero papel en la
salud y en la enfermedad.
2.2.4. Polimorfismo de Protenas Transportadoras de Frmacos.
Las protenas transportadoras juegan un importante papel tanto en
los procesos farmacocinticos como en los farmacodinmicos de los
medicamentos. Los miembros de la familia de los transportadores de
membrana, adenosintrifosfato (ATP) son los transportadores, ms
extensamente estudiados, que estn involucrados en el metabolismo de
los frmacos. Entre estas, tenemos la P-glucoprotena codificada por
el gen ABCB1 (tambin llamado MDR1). Dos PSN de este gen han sido
asociados con efectos o distribucin alterada a los medicamentos. Un
PSN sinnimo en el exon 26 (PSN 3434C T) se ha correlacionado con un
aumento en la biodisponibilidad de la Digoxina en pacientes
homocigticos TT.
2.2.5. Polimorfismo de un solo Nucletido (PSN).
Los PSN, son diferencias de una sola base que aparecen en la
secuencia del ADN entre individuos de una poblacin. Por su alta
frecuencia en el genoma humano uno por cada 1000 pares de bases y
por no estar relacionados a fenotipos de enfermedades, como ocurre
en el caso de las mutaciones, los PSN, son, muy tiles para
determinar la susceptibilidad a padecer una enfermedad o para
determinar la sensibilidad a agentes teraputicos.
Los PSN son la forma ms sencilla y a la vez ms frecuente, de
variabilidad gentica entre individuos de una misma especie. En
muchos casos la alteracin de la secuencia que da lugar a un PSN es
silente (no da lugar a cambios en la secuencia de aminocidos de la
protena codificada por esta regin del gen).
3. CONCLUSIONES
El estudio de los polimorfismos genticos va en aumento. A partir
de los datos generados del estudio de los polimorfismos se han
logrado entender parcialmente los mecanismos de susceptibilidad a
ciertas enfermedades. Con el desarrollo de nuevas metodologas a
nivel de ADN y celular, se espera que los estudios de asociacin
aceleren el entendimiento de enfermedades relacionadas con ciertos
genes, y establecer la relevancia de un polimorfismo en el contexto
funcional.
En los ltimos aos se estn desarrollando nuevas metodologas para
identificar los polimorfismos funcionales que afecten o regulen la
expresin gentica. Por otra parte, es necesario estudiar el papel
del medio ambiente y su influencia en los polimorfismos genticos.
En este contexto, se han demostrado asociaciones de cierto gen con
una enfermedad, que son potencializados dependiendo de algunas
condiciones ambientales. Finalmente, es necesario un nuevo
entendimiento de la biologa de las enfermedades comunes para ligar,
de una manera ms completa, genotipos individuales a fenotipos
complejos.
4. REEFRENCIAS BIBLIOGRAFICAS
1. Evileidys Vzquez Almoguera,Neima Bruce Diago, Rosanna Baz
Morales, Mara Julia Machado Cano. Polimorfismo gentico y respuesta
a los medicamentos. [sede web]. Acceso 14 de abril del
2015.Disponible en:
http://bvs.sld.cu/revistas/mciego/vol15_supl2_09/revisiones/r2_v15_supl209.htm
2. Jos Femndez Piqueras Catedrtico de Gentica, Universidad
Autnoma de Madrid. Polimorfismos en el ADN humano. [sede web].
Acceso 14 de abril del 2015.Disponible en:
http://ruc.udc.es/bitstream/2183/8590/1/CC-06art1ocr.pdf
3. Alberto Gmez Gutirrez. Polimorfismo gentico. [sede web].
Acceso 14 de abril del 2015.Disponible en:
http://www.javeriana.edu.co/Genetica/PDFDOC/POLIMORFISMO%20GENETICO.pdf
4. Julin Ramrez-Bello. Polimorfismos de un solo nucletido (SNP):
implicaciones funcionales de los SNP reguladores (rSNP) y de los
SNP-ARN estructurales (srSNP) en enfermedades complejas. [sede
web]. Acceso 14 de abril del 2015.Disponible en:
http://www.anmm.org.mx/GMM/2013/n2/GMM_149_2013_2_220-228.pdf
