"POLIMORFISMO GENÉTICO RELACIONADO CON LA OBESIDAD.

PRIMER COHORTE DE POBLACIÓN ARGENTINA".

Beca Ramón Carrillo Arturo Oñativia

de perfeccionamiento

Concurso 2008

Becario: Perés Silvia Daniela Amanda

Director de beca: Dr. Levalle Oscar

Hospital de Infecciosas “Dr. Francisco Javier Muñiz”

Sistema fibrinolítico

PLASMINOGENO

PLASMINA

tPA

PAI-1

Célula endotelial

MALLA DE FIBRINA

PAI-1

Principal inhibidor del sistema fibrinolítico

Migración celular

Remodelación tisular Desarrollo del adipocito

Desarrollo de insulino-resistencia/sensibilidad

SÍntesis de PAI-1

PAI-1

Célula endotelial

Adipocito

Cel muscular lisa

Macrófago

hepatocito

PAI-1

Obesidad

Insulino resistencia

Sistema Renina-angiotensina

Hormonas sexuales

Ácidos grasos

Alcohol

Polimorfismos genéticos

Lípidos sanguineos

Respuesta de fase aguda

Actividad fÍsicaRitmo circadiano

Hoekstra et al, Thromb Haemost 2004

Genetic polymorphism

Genetic polymorphism

4G/5G PAI-1 POLYMORPHISM

5´ 3´

Transcription

Regulatory region

PAI-1 Gene

EXON 1-9PROMOTER

5´ 3´EXON 1-9PROMOTER

G G GG G

Polymerase

ARNm

5´ 3´EXON 1-9PROMOTER

G G GG G

Polymerase

ARNm

Transcriptional activator

Represor protein

5´ 3´EXON 1-9PROMOTER

G G GG G

Polymerase

ARNm

Transcriptional activator

Represor protein

OBJETIVOS DE LA BECA

Objetivos generales Estudiar la relación entre el polimorfismo 4G/5G del

PAI-1 y la obesidad en una población normopeso y otra obesa.

Objetivos específicos Estimar de frecuencia alélica y genotípica Comprobar el cumplimiento del principio de equilibrio

de Hardy- Weinberg. Establecer el grado de contribución del polimorfismo

a la variación del índice de masa corporal. Definir el modelo de herencia (modelo dominante,

codominante, recesivo o aditivo). Cuantificar la magnitud de la asociación entre el

polimorfismo y la obesidad. Definir subgrupos de individuos con riesgos

diferentes.

METODOLÓGICA-1 Se estudiaron 136 adultos consecutivos:

67 sujetos normopeso o delgados - IMC <25 kg/m2 (grupo control).

69 sujetos IMC>30 kg/m2 (grupo obesos).

Se excluyeron del estudio: Pacientes con sobrepeso: IMC entre 25-30

Kg/m2. Pacientes menores de 21 años. Pacientes con otras patologías en estudio o

conocidas. Pacientes bajo cualquier tipo de tratamiento. Pacientes de otras nacionalidades

Datos clínicos:

Sexo

Edad

Índice de Masa Corporal (IMC)

Tiempo evolución de la obesidad

Antecedentes familiares de obesidad

Perímetro de cintura

METODOLÓGICA-2

Se rzó:Estudios de laboratorio Polimorfismo 4G/5G del PAI-1: PCR-RFLP

Perfil metabólico:

Glucosa: glucosa oxidasa (Roche Diagnostic).

Insulina: ECLIA (Electroquimioluminiscencia))

Triglicéridos, colesterol total y colesterol

HDL: Método enzimático (Roche Diagnostics).

Colesterol LDL: Método enzimático con pre-

tratamiento de la muestra (Roche Diagnostics).

METODOLÓGICA-3

Análisis de los resultados. Base de datos

Procesamiento de datos - programa estadístico SPSS versión 16.0 para Windows (SPSS, USA).

METODOLÓGICA-4

Frecuencia genotípica y alélicas.

Resultados-1

4G/4G4G/5G5G/5G

Po

rcen

taje

50

40

30

20

10

0

obeso50

40

30

20

10

0

normopeso

•La frecuencia de los genotipos en el grupo control (x2=0.996,), grupo obesos (x2=0.792,) y en el total de los pacientes (x2=0.8018,) se encuentran en equilibrio de Hardy-Weinberg (p>0.1).

Po

rcen

taje

5G/5G 4G/5G 4G/4G

Resultados-2

Con el número de pacientes estudiados hasta el momento no existiría una relación entre el polimorfismo 4G/5G PAI-1 o la presencia del alelo 4G y obesidad.

  El número de muestras estudiadas hasta el momento es pequeño para dividir en sub-grupos de individuos con riesgos diferentes y aplicar test estadísticos.

Resultados-3 En los últimos 10 años se ha experimentado una explosión

de artículos científicos que informan asociaciones entre polimorfismos genéticos y enfermedades. Sin embargo, se ha tendido a publicar solo las asociaciones genéticas positivas, con lo cual inevitablemente se han creado bias en este tipo de publicaciones. De hecho es extremadamente difícil que un estudio de asociación genética con resultados negativos pase por el tamiz de editores y revisores. Otros cientos de investigadores gastarán tiempo y recursos en ensayos realizados pero no publicados. Nuestro trabajo requiere aumentar la población estudiada hasta llegar al número de sujetos necesarios con el poder estadístico adecuado, para mostrar si la asociación existe o no. Pero en cualquiera de los dos casos, será un aporte importante al estudio del flagelo de la obesidad y sus posibles tratamientos.

Equipo de trabajo: Dr. Levalle Oscar, Jefe División Endocrinología, Hospital C.

Durand.

Dra. Graffigna Mabel, Médica, División Endocrinología, Hospital C. Durand.

Dra. Belli Susana, Médica, División Endocrinología, Hospital C. Durand.

Dra. Gabriela de Larrañaga, Bioquímica, a cargo del Laboratorio de Hemostasia y Trombosis, Hospital Muñiz.

Dra. Laura Fontana, Bioquímica, Laboratorio de Hemostasia y Trombosis, Hospital Muñiz.

Analía Lucero, Tec. en análisis Clínicos, Laboratorio de Hemostasia y Trombosis, Hospital Muñiz.

Dr. Norberto Gómez, Bioquímico, Jefe de la Sección Bioquímica, Hospital Muñiz.

Dra. Beatriz Alonso, Bioquímica, Jefa del Departamento de Diagnóstico y Tratamiento, Hospital Muñiz.