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UUNNIIVVEERRSSIIDDAADD PPOOLLIITTCCNNIICCAA DDEE VVAALLEENNCCIIAA
Departamento de Ingeniera Electrnica
Instituto Interuniversitario de Investigacin en Bioingeniera y
Tecnologa Orientada al Ser Humano
Estudio de la vulnerabilidad a reentradas
a travs de modelos matemticos y
simulacin de la aurcula humana
TTEESSIISS DDOOCCTTOORRAALL
PRESENTADA POR:
Dn. Carlos Alberto Ruiz Villa
DIRIGIDA POR:
Dr. Francisco Javier Saiz Rodrguez
Dr. Jose Felix Rodriguez Matas
Valencia, 2010
i
DDrr FFrraanncciissccoo JJaavviieerr SSaazz RRooddrriigguueezz,, PPrrooffeessoorr CCaatteeddrrttiiccoo ddee llaa UUnniivveerrssiiddaadd
PPoolliittccnniiccaa ddee VVaalleenncciiaa,, yy JJooss FFeelliixx RRooddrriigguueezz MMaattaass,, PPrrooffeessoorr CCaatteeddrrttiiccoo ddee
llaa UUnniivveerrssiiddaadd ddee ZZaarraaggoozzaa,,
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reentradas a travs de modelos matemticos y simulacin de la aurcula humana "" hhaa ssiiddoo rreeaalliizzaaddaa bbaajjoo ssuu ddiirreecccciinn ppoorr eell IInnggeenniieerroo DDnn.. CCaarrllooss
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FFddoo.. DDrr.. JJooss FFeelliixx RRooddrriigguueezz MMaattaass
iii
All scientific truth is conditioned by the state of the knowledge
at the time of its announcement.
William Osler, MD, FRCS. Harvenian Oration, Royal College of
Physicians, 1906.
A quienes las adversidades no les impide mantener viva la
esperanza de un mundo mejor
v
AAggrraaddeecciimmiieennttooss
El desarrollo de un trabajo de investigacin es el resultado de muchos
esfuerzos, colaboraciones y palabras de aliento. Por ello quiero expresar mi
especial agradecimiento a mis directores Javier y Jos Felix quienes estuvieron
siempre pendientes de mis resultados y sin cuya gran orientacin no se hubiera
podido realizar este trabajo. A mi madre y a mi familia quienes alentaron mi
camino para seguir adelante. Quiero dejar un mensaje especial de
agradecimiento a la memoria de mi profesor y amigo Jos Maria Ferrero Corral,
cuyas lecciones de la bioingeniera despertaron en mi el inters de llegar a
desarrollar este trabajo. Al Dr. Fernando Hornero del Hospital General
Universitario de Valencia, quien nos ayud enormemente en la organizacin y
entendimiento de la problemtica desarrollada.
A los amigos y compaeros del Laboratorio de Bioingeniera. A todos y cada
uno de los profesores. Al Colegio mayor La Coma y a su director Alfonso
Garca Ninet por su oportuno y grande apoyo. A mi compaero y amigo
Abdelhedi Chaieb. A cada uno de los compaeros y amigos del Colegio mayor.
A mis amigos de Colombia que mantuvieron hasta el ultimo momento su
contacto conmigo y me alentaron a seguir el camino. A todos quienes con su
amistad me aportaron motivos para seguir adelante, a todos ellos mis
agradecimientos mas sinceros.
Al Vicerrectorado de Cooperacin Internacional de la Universidad
Politcnica de Valencia, al Dr. Francisco Morant Anglada y su equipo de
colaboradores y a la Universidad de Caldas en Colombia que me facilit la
estancia en Espaa.
vii
Dear Carlos
Thank you for demonstrating to me your project for exploring atrial activation and
how surgical interventions might interrupt wave propagation. This is a very
interesting project which links a surgical group with your team. As you know,
surgeons create obstacles in atrial tissue in order to reduce the likelihood of
sustained atrial fibrillation or atrial tachycardia. With the 3 dimensional model that
you work with, I see that you are adding features that parallel the obstacles created
by surgeons. With these modifications, you can numerically explore wave propagation in abnormal conditions.
This is quite an important project as it provides the possibility that one can explore
potential surgical interventions with your model - before the intervention is tried in
humans.
In summary - I like this work very much.
Sincerely
Frank
C. Frank Starmer Is a Associate Dean for Learning Technologies
Professor of Biostatistics and Bioinformatics, Duke University Duke - National University of Singapore Graduate Medical School
ix
RReessuummeenn
Los modelos de la actividad elctrica cardiaca son esquems tericos de los
fenmenos electro fisiolgicos basados en formulaciones matemticas y forman
parte de los esfuerzos encaminados a facilitar su comprensin y la prediccin de
su comportamiento en distintas situaciones normales y patolgicas. La
modelizacin matemtica y de estructuras anatmicas virtuales, unida a la
simulacin por ordenador contribuyen a analizar y comprender con mayor
detalle el origen de las reentradas que dan lugar a las arritmias auriculares de
origen elctrico, ya que la complejidad inherente a este fenmeno hace muy
difcil su estudio utilizando solamente la va experimental.
Este trabajo est basado en el desarrollo de dos modelos tridimensionales de
aurcula humana, un modelo de dimensiones fisiolgicas y otro con dilatacin en
la aurcula izquierda (remodelado estructural). A ambos modelos se les
incorpor una orientacin realista de las fibras y conduccin anisotrpica. El
remodelado elctrico y el remodelado de gap junctions, ocasionados por
episodios de fibrilacin auricular crnica fueron simulados. De esta forma, el
estudio contempla cuatro diferentes modelos: 1) un modelo en condiciones
fisiolgicas, con caractersticas anatmicas y elctricas normales 2) un modelo
de caractersticas anatmicas normales, pero en condiciones de remodelado
elctrico; 3) un modelo con dilatacin y en condiciones de remodelado elctrico;
y 4) un modelo con dilatacin y en condiciones de remodelado elctrico y de
gap-junctions.
Los modelos reprodujeron la propagacin del potencial de accin en
situaciones fisiolgicas y patolgicas. Mediante simulacin, se estudi el efecto
del remodelado elctrico, del remodelado estructural (dilatacin) y del
remodelado gap-junctions en la vulnerabilidad a reentradas. En general, los resultados muestran como el remodelado elctrico favorece la generacin de
reentradas. La vulnerabilidad a reentradas aumenta en aurcula dilatada y es an
mayor en aurcula dilatada con remodelado de gap-junctions. Se encontr as
mismo que la localizacin de los focos ectpicos hace variar notablemente la
vulnerabilidad. En los anlisis de la actividad focal se encontr un fuerte
impacto de la anatoma para el mantenimiento de reentradas permanentes. La
aparicin de reentradas en figura de ocho, espirales y macro-reentradas se
observaron en los modelos patolgicos.
Palabras claves: modelos matemticos, simulacin computacional, arritmias
auriculares, remodelado elctrico, remodelado estrutural, remodelado de gap-junctions, vulnerabilidad a reentradas.
xi
AAbbssttrraacctt
The models of cardiac electrical activity are theoretical schemes of electro
physiological phenomena based on mathematical formulations and are part of
efforts to facilitate understanding and prediction of their behavior in normal and
pathological situations. Mathematical modeling and virtual anatomical
structures, coupled with computer simulation to help analyze and understand in
more detail the origin of reentry leading to atrial arrhythmias of electrical origin,
because the inherent complexity of this phenomenon is very difficult study using
only experimentally.
This work is based on the development of two tree-dimensional models of
human atria, a model of physiological dimensions and one with left atrial
dilatation (structural remodeling). Both models were incorporated a realistic
fiber orientation and anisotropic conduction. Electrical remodeling and the
remodeling of gap junctions, occasioned by chronic atrial fibrillation episodes were simulated. Thus, the study includes four different models: 1) a model in
physiological conditions, with anatomical and electric normal features 2) a
model of normal anatomical features, but in terms of electrical remodeling, 3) a
model with dilatation and electrical remodeling, and 4) a model with dilation
and electrical remodeling and gap-junctions remodeling.
The models reproduced the spread of action potential in physiological and
pathological situations. By simulation, we studied the effect of electrical
remodeling, structural remodeling (dilatation) and gap-junctions remodeling on
vulnerability to reentry. In general, the results show as electrical remodeling
favors the generation of reentry. The increased vulnerability for atrial reentry is
even higher in dilated atria with gap-junctions remodeled. We found also that
the location of the ectopic foci does vary the vulnerability significantly. The
focal activity analysis found a strong impact of the anatomy to maintain
permanent reentry. The occurrence of figure-eight reentry, spiral-and macro-
reentry were observed in pathological models.
Keywords: mathematical models, computer simulation, anatomical model,
arrhythmia, acute dilation, electrical remodeling, conduction velocity, refractory
period, vulnerability, vulnerable window, gap junctions.
xiii
RReessuumm
Els models de l'activitat elctrica cardaca sn esquemes terics dels
fenmens electro fisiolgics basats en formulacions matemtiques i formen part
dels esforos encaminats a facilitar la seua comprensi i la predicci del seu
comportament en diferents situacions normals i patolgiques. La modelitzaci
matemtica i d'estructures anatmiques virtuals, juntament amb la simulaci per
ordinador contribueixen a analitzar i comprendre amb ms detall l'origen de les
reentrades que donen lloc a les arrtmies auriculars d'origen elctric, ja que la
complexitat inherent a aquest fenomen fa molt difcil el seu estudi utilitzant
unicament la via experimental.
Aquest treball est basat en el desenvolupament de dos models
tridimensionals d'aurcula humana, un model de dimensions fisiolgiques i un
altre amb dilataci a l'aurcula esquerra (remodelat estructural). Als des models
se'ls va incorporar una orientaci realista de les fibres i conducci anisotrpica.
El remodelat elctric i el remodelat de gap junctions, ocasionats per episodis de fibril laci auricular crnica van ser simulats. D'aquesta manera, l'estudi
contempla quatre models diferents: 1) un model en condicions fisiolgiques,
amb caracterstiques anatmiques i elctriques normals 2) un model de
caracterstiques anatmiques normals, per en condicions de remodelat elctric;
3) un model amb dilataci i en condicions de remodelat elctric; i 4) un model
amb dilataci i en condicions de remodelat elctric i de gap junctions.
Els models van reproduir la propagaci del potencial d'acci en situacions
fisiolgiques i patolgiques. Mitjanant simulaci, es va estudiar l'efecte del
remodelat elctric, del remodelat estructural (dilataci) i la vulnerabilitat a
reentrades del remodelat gap junctions. En general, els resultats mostren com el remodelat elctric afavoreix la generaci de reentrades. La vulnerabilitat a
reentrades creix a l'aurcula dilatada i s encara ms gran a l'aurcula dilatada
amb remodelat de gap-junctions. Aix mateix, es va trobar que la localitzaci
dels focus ectpics feia variar notablement la vulnerabilitat. En els anlisis de
l'activitat focal es va trobar un fort impacte de l'anatomia per al manteniment de
reentrades permanents. L'aparici de reentrades en figura de vuit, espirals i
macro-reentrades es van observar als models patolgics.
Paraules clau: models matemtics, simulaci computacional, artmies
auriculars, remodelat elctric, remodelat Estrutural, remodelat de
gap-junctions, vulnerabilitat a reentrades.
xv
Listado de abreviaturas y smbolos
Abreviaturas utilizadas en el texto:
AF Atrial fibrillation - Fibrilacin auricular
AP Action potential - Potencial de accin
APD Action potencial duration - Duracin del potencial de accin
AV Auriculoventricular
BCL Basic cycle lengh Ciclo bsico de estimulacin
BDB Bidireccional block Bloqueo bidireccional
Ca2+
In calcio
CARTO Sistema de mapas electroanatmicos
CHF Insuficiencia cardiaca crnica
CI Coupling Interval Intervalo de acoplamiento
CT Cresta terminalis
CV Conduction velocity- Velocidad de conduccin
DAD Delayed afterdepolarizations Post-despolarizaciones tardas
DI Diastolic interval Intervalo diastlico
EAD Early afterdepolarizations Post-despolarizaciones tempranas
ECG Electrocardiograma
ERC Electric restitution curve - Curva de restitucin elctrica
ERP Effective refractory period - Perodo refractario efectivo
FEM Finite elements method- Mtodo de elementos finitos
FVM Finite volume method- Mtdo de volmenes finitos
xvi
K+ In potasio
ILPV Inferior left pulmonary vein - Vena pulmonar izquierda inferior
IRPV Inferior rigth pulmonary vein - Vena pulmonar derecha inferior
LA Left atrium - Aurcula izquierda
m Compuerta de activacin del canal de sodio
MAZE Procedimiento de ablacin del laberinto
MRI Magnetic resonance imaging- Imgen de resonancia magntica
MVF Mitral valve fibrosis- Fibrosis de vlvula mitral
Na+ In sodio
PRA Perodo refractario absoluto
PRR Perodo refractario relativo
RA Right atrium - Aurcula derecha
S1 Tren de estimulacin bsica
S2 Estmulo prematuro
SAN Sino atrial node - Nodo sino auricular
SCV Vena cava superior
SLPV Superior left pulmonary vein - Vena pulmonar izquierda superior
SRPV Superior rigth pulmonary vein - Vena pulmonar derecha superior
VV Ventana vulnerable
WL Longitud de onda
xvii
Lista de figuras
Figura 1.1: Representacin esquemtica del corazn humano. ......................... 5 Figura 1.2: Sistema de conduccin en el corazn. ............................................ 7 Figura 1.3: Potencial de accin de la aurcula humana. .................................... 9 Figura 1.4: Registro de ECG II en un paciente con fibrilacin auricular
paroxstica.. ................................................................................... 13 Figura 1.5: Teoras clsicas de AF. ................................................................. 14 Figura 1.6: La fibrilacin auricular segn (Allessie, Ausma, and Schotten) ... 16 Figura 1.7: La dilatacin como uno de los principales mecanismos que
pueden producir AF ...................................................................... 19 Figura 1.8: Mecanismo general de AF y el rol del remodelado ...................... 20 Figura 1.9: AP de una clula auricular ............................................................ 22 Figura 1.10: Estructura de gap junctions.. ......................................................... 23 Figura 1.11: Aspectos anatmicos de la aurcula .............................................. 30 Figura 1.12: Fotografa de aurcula humana...................................................... 31 Figura 1.13: Conexiones preferenciales para el paso del potencial de accin
entre las aurculas.......................................................................... 32 Figura 1.14: Insercin de la modelizacin y de la simulacin en el mtodo
experimental.................................................................................. 33 Figura 1.15: Descomposicin en tres dominios ................................................ 39 Figura 3.1: Modelo elctrico de la membrana celular ..................................... 52 Figura 3.2: Modelo de flujo compartido, en el modelo de Nygren. ................ 56 Figura 3.3: Modelo del sarcolema en el modelo de Nygren. .......................... 57 Figura 3.4: Corriente en una seccin de cable. ................................................ 58 Figura 3.5: Modelo base vrml de la aurcula ................................................... 75 Figura 3.6: Superficie exterior de la aurcula despus del refinado y
suavizado de la malla .................................................................... 77 Figura 3.7: Dos vistas del ensamble de los msculos pectneos incluidos en
el modelo. ..................................................................................... 78 Figura 3.8: Cambios en el haz de Bachmann .................................................. 79 Figura 3.9: Ajuste de la regin del seno coronario. ......................................... 79 Figura 3.10: Rediseo de las venas pulmonares. ............................................... 80 Figura 3.11: Tcnicas de direccin de fibras. .................................................... 81 Figura 3.12: Trazado de la direccin de la fibra en el tejido. ............................ 83 Figura 3.13: Diagrama esquemtico para medir la velocidad del frente de
onda............................................................................................... 89 Figura 3.14: Pasos en el proceso ....................................................................... 90 Figura 4.1 Modelo anatmico de la aurcula humana y sus diferentes
regiones que la componen. ............................................................ 98 Figura 4.2 Modelo anatmico con el direccionamiento de la fibra del
tejido. .......................................................................................... 115 Figura 4.3: Vistas de la direccin de fibras del tejido. .................................. 118
xviii
Figura 4.4: Secuencia de activacin del ritmo sinusal en el modelo
fisiolgico. .................................................................................. 120 Figura 4.5: Corrientes inicas en el modelo de Nygren ................................ 125 Figura 4.7: AP en condiciones de control y de remodelado. ......................... 126 Figura 4.8: AP obtenido en el modelo ........................................................... 126 Figura 4.9: Tiempos en la secuencia de activacin hasta alcanzar la
aurcula izquierda en tejido remodelado elctricamente. ............ 127 Figura 4.10: Secuencia de activacin en tejido remodelado............................ 128 Figura 4.11: Focos considerados en el estudio de la vulnerabilidad en ambas
aurculas. ..................................................................................... 131 Figura 4.12: Propagacin del AP en el modelo de aurcula fisiolgica,
ocasionado por un estmulo focal en las venas pulmonares
derechas. ..................................................................................... 133 Figura 4.13: Foco ectpico en la base de las venas pulmonares derechas en
condiciones de remodelado elctrico. ......................................... 135 Figura 4.14: Propagacin del frente de onda del AP generado por una
actividad focal en la base de las venas pulmonares izquierdas. .. 137 Figura 4.15: Propagacin del AP en aurcula remodelada, resultado de un
estmulo focal en el centro de la pared libre de la aurcula
izquierda. .................................................................................... 139 Figura 4.16: Propagacin de un foco en la Cresta terminalis de la aurcula
remodelada. ................................................................................. 141 Figura 4.17: Reentradas generadas por un foco disparado en cercanas del
seno coronario y el isthmus......................................................... 143 Figura 4.18: Ejes auriculares. .......................................................................... 145 Figura 4.19: Aurcula sin remodelado estructural vs modelo de aurcula
dilatada. ....................................................................................... 147 Figura 4.20: Regiones anatmicas en la aurcula dilatada ............................... 147 Figura 4.21: Direccionamiento de fibra en la aurcula izquierda dilatada. ...... 148 Figura 4.22: Secuencia de activacin en la aurcula dilatada .......................... 150 Figura 4.23: Foco en la base de las venas pulmonares derechas para la
aurcula dilatada. ......................................................................... 152 Figura 4.24: Foco en la base de las venas pulmonares izquierdas................... 155 Figura 4.25: Foco en el centro de la pared posterior de la aurcula izquierda
para la aurcula dilatada. ............................................................. 157 Figura 4.26: Foco en cercanas del seno coronario y el isthmus en la aurcula
dilatada ........................................................................................ 160 Figura 4.27: Foco en la regin de la cresta terminalis de la aurcula dilatada . 163 Figura 4.28: Secuencia de activacin de la aurcula dilatada con remodelado
de gap junctions. ......................................................................... 167 Figura 4.29: Foco ectpico en las venas pulmonares derechas en el modelo
dilatado con remodelado de gap junctions. ................................. 170 Figura 4.30: Foco en la base de las venas pulmonares izquierdas para la
aurcula dilatada con remodelado de gap junctions. ................... 173
xix
Figura 4.31: Foco en el centro de la pared posterior de la aurcula izquierda
en el modelo dilatado con remodelado con gap junctions. ......... 176 Figura 4.32: Potenciales en tres nodos en una actividad desatada por un foco
en el centro de la aurcula izquierda en el modelo dilatado con
remodelado de gap junctions. ..................................................... 177 Figura 4.33: Foco en cercanas del seno coronario y el isthmus en el modelo
dilatado con remodelado por gap junctions. ............................... 180 Figura 4.34: Foco en la regin de la cresta terminalis en el modelo de gap
junctions. ..................................................................................... 183 Figura 5.1: Ventanas vulnerables a reentradas en los diferentes modelos..... 210
xxi
Lista de tablas
Tabla 1: Modelos anatmicos de aurcula humana ........................................ 35 Tabla 2: Dimensiones anatmicas en el modelo y su referencia
experimental para la aurcula derecha ............................................. 99 Tabla 3: Dimensiones para la aurcula izquierda ......................................... 100 Tabla 4: Dimensiones de las uniones interauriculares ................................. 101 Tabla 5: Regiones que conforman el modelo anatmico de la aurcula ...... 102 Tabla 6: Componentes del modelo anatmico de la aurcula ...................... 103 Tabla 7: Velocidades de conduccin en la aurcula fisiolgica ................... 122 Tabla 8: Comparacin de velocidades en el modelo normal y remodelado 129 Tabla 9: Vulnerabilidad a reentradas en la aurcula humana remodelada. .. 144 Tabla 10: Variacin de los ejes de la aurcula izquierda para lograr la
dilatacin. ...................................................................................... 146 Tabla 11: Ventanas vulnerables en la aurcula dilatada ................................. 164 Tabla 12: Ventanas vulnerables en la aurcula dilatada y remodelada por
gap junctions. ................................................................................ 184
xxiii
Tabla de contenido
Tabla de contenido .................................................................. xxiii
Introduccin ................................................................................. 1
1 Introduccin ..................................................................... 3 1.1 El corazn ................................................................................... 4 1.2 Electrofisiologa celular .............................................................. 8 1.3 Anatoma funcional de la propagacin elctrica cardiaca............ 10 1.4 Arritmias cardacas y fibrilacin auricular ................................. 11
1.4.1 Antecedentes clnicos ........................................................... 15 1.5 Dilatacin auricular y fibrilacin auricular ................................. 17 1.6 Remodelado .............................................................................. 20
1.6.1 Remodelado elctrico ........................................................... 20 1.6.2 Cambios en las corrientes y canales inicos .......................... 21 1.6.3 Gap junctions. ...................................................................... 23 1.6.4 Remodelado de gap junctions. .............................................. 24 1.6.5 Remodelado estructural o dilatacin auricular ....................... 25
1.7 Anatoma auricular.................................................................... 26 1.7.1 Morfologa de la aurcula derecha ......................................... 27 1.7.2 Morfologa de la aurcula izquierda ...................................... 27 1.7.3 Paredes auriculares y fibras del tejido auricular ..................... 28
1.8 Caminos de conduccin en la aurcula ....................................... 32 1.9 Modelizacin y simulacin en el mtodo experimental .............. 33 1.10 Modelos anatmicos de aurcula humana ................................... 34 1.11 Modelo celular .......................................................................... 36 1.12 Modelo del tejido ...................................................................... 38 1.13 Modelado computacional .......................................................... 39
Justificacin y objetivos ............................................................. 45
2 Justificacin y objetivos ................................................. 47
Mtodos ...................................................................................... 49
3 Mtodos .......................................................................... 51 3.1 Modelos inicos de membrana celular ....................................... 52 3.2 El modelo celular de Nygren ..................................................... 56 3.1 Modelo de acoplamiento celular ................................................ 57
3.1.1 Teora del cable.................................................................... 58 3.1.2 Modelo bidominio ................................................................ 61 3.1.3 Modelo monodominio .......................................................... 63
3.3 Particin del operador ............................................................... 65 3.2 Mtodo de los elementos finitos (MEF) ..................................... 66
3.2.1 Discretizacin temporal ........................................................ 68
xxiv
3.3 Pasos para resolver un problema por el mtodo del elemento finito ................................................................................................. 69
3.3.1 Discretizacin espacial del dominio ...................................... 69 3.3.2 Funciones de interpolacin o de aproximacin. ..................... 69 3.3.3 Determinacin de la ecuacin elemental ............................... 70 3.3.4 Ensamble del sistema de ecuaciones algebraicas. .................. 71
3.4 Modelo geomtrico realista de la aurcula .................................. 72 3.4.1 Obtencin del dominio del tejido .......................................... 73 3.4.2 Mallado auricular ................................................................. 74 3.4.3 Direccionamiento de las fibras del tejido .............................. 80
3.5 Modelando la dilatacin auricular .............................................. 84 3.5.1 Modelando el remodelado elctrico ...................................... 85 3.5.2 Mtodo simplificado de remodelado de gap junctions. .......... 86
3.6 Protocolo de estimulacin para la simulacin ............................. 87 3.7 Velocidades de conduccin ....................................................... 88 3.8 Implementacin computacional del modelo matemtico............. 89
3.8.1 El pre-proceso ...................................................................... 89 3.8.2 El proceso ............................................................................ 90 3.8.3 Paralelizacin del proceso .................................................... 91 3.8.4 Pos proceso .......................................................................... 92
4 Captulo IV. Resultados ................................................. 97 4.1 Modelo de aurcula normal ....................................................... 97
4.1.1 Orientacin de las fibras ..................................................... 114 4.1.2 Propiedades de conduccin ................................................ 119 4.1.3 Secuencia de activacin, propagacin y conduccin del ritmo
sinusal en la aurcula fisiolgica normal ............................. 119 4.1.4 Velocidades de conduccin ................................................ 121
4.2 Modelo de aurcula remodelada elctricamente ........................ 123 4.2.1 Secuencia de activacin en tejido con remodelado elctrico 126
4.3 Velocidades de conduccin en tejido fisiolgico vs remodelado 129 4.4 Vulnerabilidad a reentradas ..................................................... 130 4.5 Actividad focal en el modelo fisiolgico .................................. 132 4.6 Actividad focal en el modelo remodelado elctricamente ......... 134
4.6.1 Focos en la base de las venas pulmonares derechas en el modelo remodelado elctricamente .................................... 134
4.6.2 Foco en la base de las venas pulmonares izquierdas en el modelo remodelado elctricamente .................................... 136
4.6.3 Foco en la pared libre de la aurcula izquierda en el modelo remodelado elctricamente ................................................. 138
4.6.4 Foco en la regin de la cresta terminalis en el modelo remodelado elctricamente ................................................. 140
4.6.5 Foco en la regin del seno coronario y el isthmus en el modelo remodelado elctricamente ................................................. 142
4.6.6 Ventanas vulnerables en la aurcula remodelada elctricamente.......................................................................................... 144
xxv
4.7 Modelo de aurcula dilatada..................................................... 145 4.7.1 Obtencin del modelo anatmico de aurcula dilatada y
orientacin de fibras .......................................................... 146 4.7.2 Secuencia de activacin en la aurcula dilatada ................... 149
4.8 Efecto de la dilatacin en la vulnerabilidad a reentradas ........... 151 4.8.1 Focos ectpicos en la base de las venas pulmonares derechas en
la aurcula dilatada ............................................................. 151 4.8.2 Focos ectpicos en la base de las venas pulmonares izquierdas
en la aurcula dilatada ........................................................ 153 4.8.3 Actividad ectpica en el centro de la pared posterior de la
aurcula izquierda en el modelo dilatado ............................. 155 4.8.4 Focos ectpicos en la regin del seno coronario y el isthmus en
la aurcula dilatada ............................................................. 158 4.8.5 Focos ectpicos en la regin de la cresta terminalis en la
aurcula dilatada ................................................................ 161 4.8.6 Ventanas vulnerables en la aurcula dilatada ....................... 164
4.9 Modelo de aurcula dilatada con remodelado de gap junctions. 165 4.9.1 Simulacin de la secuencia de activacin en la aurcula dilatada
con remodelado de gap junctions. ...................................... 165 4.10 Vulnerabilidad a reentradas en la aurcula dilatada con remodelado
por gap junctions. ................................................................... 168 4.10.1 Focos ectpicos en la base de las venas pulmonares derechas en
la aurcula dilatada y remodelada por gap junctions. ........... 168 4.10.2 Focos ectpicos en la base de las venas pulmonares izquierdas
en aurcula remodelada por gap junctions. .......................... 171 4.10.3 Focos ectpicos en el centro de la pared libre de la aurcula
dilatada y remodelada por gap junctions. ............................ 173 4.10.4 Focos en cercanas del seno coronario y el isthmus en aurcula
dilatada remodelada por gap junctions................................ 177 4.10.5 Foco en la regin de la cresta terminalis en aurcula dilatada
con remodelado por gap junctions. ..................................... 181 4.10.6 Ventanas vulnerables en el remodelado de gap junctions. ... 184
5 Captulo V. discusin ................................................... 187 5.1 El modelo anatmico de aurcula normal ................................. 187 5.2 La anisotropa ......................................................................... 192 5.3 Modelo anatmico de aurcula dilatada .................................... 194 5.4 Secuencia de activacin en el modelo fisiolgico ..................... 197 5.5 Velocidades de conduccin ..................................................... 199 5.6 Aplicacin del remodelado elctrico ........................................ 202 5.7 Consecuencias del remodelado elctrico en la velocidad de
conduccin ............................................................................. 202 5.8 Vulnerabilidad a eventos reentrantes ....................................... 204 5.9 Efecto de la localizacin de los focos en la generacin de
reentradas ............................................................................... 205 5.10 Efectos de la dilatacin ........................................................... 205
xxvi
5.11 Efecto del remodelado de gap junctions. .................................. 206 5.12 Focos en la base de las venas pulmonares derechas .................. 207 5.13 Focos en la base de las venas pulmonares izquierdas ................ 207 5.14 Focos en la pared libre de la aurcula izquierda ........................ 208 5.15 Focos en la regin del isthmus y el seno coronario ................... 208 5.16 Focos en la parte inferior de la cresta terminalis ....................... 209 5.17 Comparacin de la vulnerabilidad a reentradas en los diferentes
modelos .................................................................................. 209 5.18 Limitaciones del modelo y el estudio ....................................... 210
6 Captulo VI. Conclusiones ............................................ 209
7 Lneas futuras ............................................................... 213
Anexo I. Modelo modificado de Nygren para el potencial de
accin auricular en humanos ....................................................... 217
8 Bibliografa ................................................................... 233
9 Publicaciones ................................................................ 265
Introduccin
CAPTULO
I
Captulo I Introduccin
3
1 Introduccin
El corazn humano tiene la funcin de contraerse aproximadamente una vez
por segundo, por lo que en sesenta aos realiza ms de 2,2 billones de
contracciones. Estas contracciones son necesarias para bombear la sangre por
todo el cuerpo. Los fallos en esta funcin causaron 17,5 millones de muertes
estimadas en el ao 2005, el 30% de las muertes en todo el mundo, segn el
informe 317 de febrero de 2007 de la Organizacin Mundial de la Salud, la cual
ha predicho que para el ao 2015, la enfermedad cardiovascular causar 20
millones de muertes.
Con una mejor comprensin de la funcin cardaca es posible mejorar la
deteccin y el tratamiento de estas enfermedades esperando as una reduccin
del ritmo de mortalidad.
Los modelos matemticos y las tcnicas de simulacin que se desarrollan en
esta tesis se extienden a los modelos cardiacos actuales de la aurcula humana,
abarcando los aspectos electro anatmicos desde la funcin cardiaca a escala
celular hasta el rgano que comprende ambas aurculas. Con los ajustes de los
modelos de corrientes y con las herramientas actuales de simulacin, podemos
investigar mejor los fenmenos en los cuales registrar la interaccin de la
electrofisiologa con la complejidad anatmica del rgano auricular, lo que es
crucial para probar la capacidad de los modelos de predecir la funcin
fisiolgica. Algunos de los ejemplos donde la inclusin de esta interaccin
ofrece una mayor penetracin son los modelos de arritmias cardiacas, en donde
cambios en la estructura de las corrientes inicas y en la estructura del tejido
debido a la dilatacin, muestran un comportamiento diferente a nivel celular, del
tejido y del rgano.
La cantidad de detalle a nivel molecular y celular requerido en un modelo de
tejido o de rgano depende mucho de lo que estemos intentando modelizar. Est
demostrado que consiguiendo modelos suficientemente perfeccionados capaces
de simular con precisin los estados fisiolgicos normales, pueden crearse
virtualmente condiciones no viables en la experimentacin usual pero que, sin
embargo arrojan resultados coherentes con observaciones y medidas tomadas en
casos reales extremos (Ferrero Corral et al. 2005). Por lo tanto, hemos
desarrollado e implementado un marco de trabajo que nos permite modificar
fcilmente el modelo celular y las caractersticas del tejido y del rgano. Esta
tesis presenta el desarrollo de este marco de trabajo basado en el uso de los
modelos electro anatmicos tridimensionales cardacos de la aurcula humana.
Captulo I Introduccin
4
El modelado de tejido biolgico requiere el uso de aproximaciones
simplificadas las cuales mantienen un equilibrio entre la computacin y la
exactitud fisiolgica. Las aproximaciones ocurren tanto a niveles celulares como
del tejido. A nivel celular, es actualmente inconcebible intentar seguir los
movimientos reales de un ion individual a travs de la membrana celular y
dentro de los compartimientos intracelulares o sus interacciones con varias
protenas mientras se intenta modelizar los billones de clulas que interactan
recprocamente en un pedazo de tejido. Por lo tanto a nivel de tejido es
actualmente computacionalmente imposible manejar con exactitud el modelo
completo, la deformacin, la geometra tridimensional de todas las clulas y el
tejido conectivo que se combinan para formar un trozo de tejido cardaco. En
ambos casos, se hacen aproximaciones que simplifican la fisiologa en un
sistema que sea computacionalmente factible y capaz de representar los aspectos
fundamentales de la fisiologa del sistema con suficiente detalle como para
simular la funcin cardaca en situaciones fisiolgicas y patolgicas.
Para proporcionar una descripcin de la modelizacin y de la simulacin de
los efectos de la dilatacin en la generacin de reentradas, en esta tesis se
describen las aproximaciones hechas en el desarrollo de esos modelos, y muestra
que los modelos son computacionalmente viables y capaces de reproducir las
reacciones electro fisiolgicas observadas de la aurcula humana sometida a
mltiples y variados estmulos experimentales.
Ahora presentamos una breve visin general de la fisiologa y la anatoma
del corazn y enfatizaremos en particular sobre la anatoma auricular, despus,
daremos una visin general de los principales mtodos en los que se basan las
tcnicas desarrolladas: el mtodo de los elementos finitos.
1.1 El corazn
El corazn humano puede dividirse en dos mitades1, la izquierda y la
derecha, cada una de las cuales consta de dos cmaras, una aurcula y un
ventrculo como se ilustra en la Figura 1.1. El corazn est compuesto
esencialmente por tejido muscular (miocardio) y, en menor proporcin, por
tejido conectivo y fibroso (tejido de sostn y vlvulas).
Cada aurcula comunica con el ventrculo que se encuentra por debajo
mediante el orificio aurculo-ventricular, a travs de una vlvula: las cavidades
izquierdas no comunican con las derechas en el corazn. El corazn est situado
1 Para mayores detalles y comprensin de la fisiologa del corazn, se remite al
lector a los libros clsicos como (Schmidt et al. 1989)
Captulo I Introduccin
5
en la parte central del trax (mediastino), entre los dos pulmones, apoyndose
sobre el msculo diafragma. Est en una situacin no totalmente medial (cerca
de un cuarto a la derecha y tres cuartos a la izquierda de la lnea medial), ya que
en su parte inferior est ligeramente inclinado hacia el lado izquierdo.
El tejido muscular del miocardio est compuesto por clulas fibrosas
estriadas, las cuales, a diferencia de las fibras musculares de los msculos
esquelticos, se unen unas a las otras por sus extremos de manera que forman un
todo nico (sincitio), para poder tener una accin contrctil simultnea. Cada
fibra contrctil est formada por fibrillas elementales, dispuestas
longitudinalmente, que tienen la propiedad de acortarse y alargarse en su eje
longitudinal. Estas fibras se unen para formar haces musculares, dispuestos en
diversas capas, bien en sentido circular, bien en sentido longitudinal y oblicuo
(respecto a la base del corazn), de manera que puedan ejercer de forma ptima
la funcin para la cual est destinado el miocardio, es decir, la expulsin de la
sangre hacia los vasos arteriales.
Figura 1.1: Representacin esquemtica del corazn humano. Las flechas indican la
direccin de circulacin de la sangre.
Las paredes de las aurculas tienen un espesor muy inferior al de las paredes
de los ventrculos. En el interior, la pared de la cavidad cardaca est recubierta
por una membrana epitelial (endocardio) que reviste todas las sinuosidades y los
salientes y se contina con las arterias y las venas. Este revestimiento interno de
las cavidades que contienen sangre es necesario para evitar que sta se coagule.
El tabique que divide las aurculas y los ventrculos (respectivamente inter-
auricular e inter-ventricular) tiene en su parte auricular, y en la porcin supero-
Captulo I Introduccin
6
anterior de la ventricular, una constitucin fibrosa. Otro tejido fibroso forma el
permetro de los orificios aurculo-ventriculares, artico y pulmonar, con fuertes
anillos que sirven de sostn a las vlvulas y de implantacin a los haces
musculares. Las aurculas tienen una cavidad de forma irregularmente
redondeada, ms globosa la de la aurcula derecha, ms ovoide la de la aurcula
izquierda. Las cavidades ventriculares son ms anchas hacia la base del corazn-
(es decir, hacia arriba), mientras que se estrechan hacia la punta: la cavidad
ventricular derecha tiene la forma de una pirmide irregular triangular, con el
lado medial (hacia el tabique) cncavo; la del ventrculo izquierdo tiene la forma
de un cono aplanado en sentido latero-medial.
Las aurculas presentan entre ambas una prolongacin anterior (orejuela o
apndice) de fondo ciego que se prolonga sobre la cara anterior del corazn,
rodeando lateralmente a la derecha el origen de la aorta, y a la izquierda el de la
arteria pulmonar. Las paredes internas de las cavidades muestran el relieve de
los haces musculares, especialmente en las partes ms lejanas del tabique. En la
aurcula derecha estos haces musculares se disponen ms irregularmente,
paralelos entre s, cerca de la direccin longitudinal del corazn, recordando la
disposicin de los dientes de un peine (llamados por ello, msculos pectneos).
La aurcula izquierda tiene paredes generalmente lisas, los msculos pectneos
se encuentran exclusivamente en la orejuela. En los ventrculos existen unos
haces musculares fuertes que sostienen las paredes, excrecencias musculares en
forma de pirmides (msculos papilares) que parten de la pared del ventrculo y
terminan con prolongaciones fibrosas (cuerdas tendinosas), las cuales se insertan
en los mrgenes libres y sobre la cara inferior de las vlvulas aurculo-
ventriculares. Durante la contraccin cardaca, cuando existe un fuerte aumento
de la presin intraventricular, la contraccin de los msculos papilares pone en
tensin las cuerdas tendinosas y contribuye a mantener el cierre de las vlvulas,
evitando el reflujo hacia las aurculas.
Las pulsaciones cardacas se inician mucho antes del nacimiento, en el
embrin de pocas semanas y duran ininterrumpidamente durante toda la vida.
Esto es posible por el metabolismo especial de la fibra muscular cardaca,
regulado por mecanismos qumicos y humorales muy complejos y todava no
bien aclarados. Sobre ellos influyen seguramente iones activos (especialmente
potasio, calcio y magnesio) que regulan la accin de las enzimas las cuales
rompen el ATP (cido adenosn-trifsfato) en ADP (cido adenosn-difosfato) y
cido fosfrico, que modifica la estructura espacial de las molculas de miosina
contenidas en la fibra muscular, causando la contraccin; el ATP posteriormente
se reconstituye con el cido fosfrico que est contenido en la fosfocreatina (que
se regenera a expensas del cido fosfopirvico y del glucgeno); todas estas
reacciones suceden slo en presencia de oxgeno y proveen la energa necesaria
para la contraccin muscular.
Captulo I Introduccin
7
El complejo de los movimientos del corazn se denomina ciclo cardaco.
Consiste de distintas fases: la diastlica o de llenado, la sistlica o de expulsin.
La fase diastlica comprende la de dilatacin de los ventrculos y el ingreso de
la sangre en sus cavidades desde las aurculas, hasta el llenado completo que
llega al mximo con la sstole auricular; la fase sistlica va desde el cierre de las
vlvulas aurculo-ventriculares hasta la completa expulsin de la cantidad de
sangre que forma el lanzamiento sistlico a travs de los orificios arteriales.
La aurcula izquierda recibe la sangre oxigenada de los pulmones a travs de
las venas pulmonares y la bombea al ventrculo izquierdo a travs de la vlvula
mitral. A partir de ah es expulsada a travs de la aorta al resto del cuerpo y a los
vasos sanguneos por una rpida contraccin. La sangre oxigenada regresa de
todas las regiones del cuerpo al corazn a travs de las dos venas cavas y se
recoge en la aurcula derecha. A continuacin, pasa a la vlvula tricspide y
desemboca en el ventrculo derecho, desde donde se bombea a los pulmones de
nuevo. Este circuito de la sangre se repite continuamente para asegurar una
continua circulacin de la sangre como se indica en la Figura 1.1.
Figura 1.2: Sistema de conduccin en el corazn.
La contraccin sincronizada y rtmica del corazn es fundamental para
sustentar la vida. Un tpico latido del corazn se ve impulsado por una onda de
excitacin que se inicia en el nodo sinusal, y se propaga a travs de las aurculas,
al nodo atrio-ventricular, el sistema de Purkinje y por ltimo, a travs de la
mayor parte de los ventrculos como se indica en la Figura 1.2. La contraccin
Captulo I Introduccin
8
mecnica est precedida por un proceso iniciado de activacin elctrica de las
clulas del miocardio. En el corazn sano un impulso elctrico se propaga
peridicamente (normal: 60-80 latidos por minuto (bpm)) desde el marcapasos
natural (ndulo sinusal, ubicado cerca de la vena cava superior en la aurcula
derecha) a travs de las aurculas, al nodo atrio-ventricular (AV) (conexin
entre aurculas y ventrculos) a los ventrculos (Figura 1.2). El orden de la
excitacin elctrica y, por ende, la contraccin mecnica, es de fundamental
importancia ya que permite un oportuno y eficaz proceso de la bomba cardiaca
La mayora de las arritmias cardicas estn caracterizadas por la falta de
coherencia espacial en la propagacin de la onda de excitacin elctrica. El
estudio de propagacin elctrica en el corazn est motivado por tres
preocupaciones principales. En primer lugar, tratar de entender cmo organizar
la propagacin elctrica de manera que se mantenga el corazn sano. En
segundo lugar, se busca estudiar la forma de acabar con el mayor nmero de
propagaciones desorganizadas posibles. Por ltimo, deducir los mtodos de
restauracin de la propagacin desordenada a su forma organizada.
En este contexto, dos enfoques se han utilizado para estudiar la propagacin
elctrica cardiaca: por una parte los modelos experimentales y cardacos, y por
otra parte la cartografa electro-anatmica, ambos se utilizan para reconstruccin
tridimensional de la propagacin de la activacin elctrica en el corazn. Los
modelos computacionales, se basan la mecnica de medios continuos y la
geometra del corazn. Por otro lado, se basan tambin en los registros del
potencial cardaco en tiempo variable de manera simultnea en diferentes
lugares del corazn. Ambos enfoques son necesariamente, a priori, obtenidos
por el conocimiento de la electrofisiologa cardiaca y de factores anatmicos
celulares que afectan a la propagacin elctrica a un nivel ms macroscpico.
1.2 Electrofisiologa celular
La actividad elctrica celular (potencial de accin) est provocada por el
movimiento de iones a travs de la membrana celular. Los iones, principalmente
Na+, K
+, y Ca
2+, se mueven a travs de la membrana celular impulsados por
gradientes de concentracin y potencial. Los iones tambin se mueven desde una
clula a sus vecinas, facilitando la propagacin del potencial de accin a travs
del corazn completo.
La base del potencial de accin cardiaco se expone en una serie de
monografas y artculos de revistas cientficas. Para ms detalles, se remite al
lector a (Zipes et al. 2000).
Captulo I Introduccin
9
Potencial de accin auricular
Corrientes de despolarizacin Corrientes de repolarizacin
Figura 1.3: Potencial de accin de la aurcula humana. Arriba, el potencial de accin
con las cuatro fases. Hacia arriba es la fase 0, la punta es la fase 1, la meseta es la fase 2,
la etapa 3 es la repolarizacin, y el potencial de reposo es la fase 4. Abajo el curso de las
principales corrientes inicas que participan en el desarrollo del potencial de accin. Las
corrientes de despolarizacin y las corrientes de repolarizacin.
En cualquier instante en el tiempo, la diferencia de potencial a travs de la
membrana de la clula cardaca est determinada por concentraciones intra y
extracelular de estos iones y sobre la situacin de los canales especializados que
transportan estos iones a travs de la membrana celular.
Para la gran mayora de las clulas musculares del corazn que no se activan
espontneamente, el canal de iones de potasio IK1 aporta la mayor parte de la
permeabilidad transmembrana en reposo. El Potencial de membrana en reposo,
es aproximadamente -90mV, que est cerca del potencial de equilibrio del
potasio EK. En el equilibrio del potencial de potasio, el flujo de iones de potasio
saliente, debido al gradiente de potencial qumico coincide exactamente con el
flujo de potasio entrante, debido al gradiente de potencial elctrico.
Captulo I Introduccin
10
La activacin celular se inicia cuando el potencial de membrana alcanza un
valor cercano a -50mV. El voltaje depende de la activacin rpida de
compuertas de canales de sodio, que se abren permitiendo a los iones de sodio
entrar en la clula y despolarizar la membrana celular (Figura 1.3). Este proceso
concluye en un plazo de unos pocos milisegundos con la desactivacin de los
canales de sodio. La despolarizacin se mantiene en toda la fase prolongada de
meseta del potencial de accin porque el flujo de salida de iones de potasio se
reduce (la permeabilidad de IK1 disminuye con la despolarizacin) y se
compensa con el flujo de corriente entrante, debido a la apertura lenta de los
canales de calcio tipo L. La activacin e inactivacin de las compuertas de los
canales de sodio no se puede restablecer hasta que el potencial de membrana cae
por debajo de -50mV. Durante este perodo las clulas cardacas son
absolutamente refractarias (no se puede reactivar durante la fase de meseta del
potencial de accin). La repolarizacin es iniciada con la apertura tarda de un
nuevo canal de iones potasio IK, el retraso en el rectificador (Figura 1.3). Con el
reajuste progresivo de los canales de sodio en la repolarizacin hace posible la
activacin de la clula y se dice que es relativamente refractaria.
1.3 Anatoma funcional de la propagacin elctrica cardiaca
Revisando de nuevo, una fuente como Zipes y Jalife (2000) para una
descripcin ms detallada sobre la propagacin de la actividad elctrica en el
corazn, encontramos que en circunstancias normales, la activacin cardaca es
impulsada por la actividad de un grupo de clulas automticas especializadas en
el nodo sinoauricular (SAN), que se encuentran en la superficie superior de la
aurcula derecha cerca de su cruce con la vena cava superior. Este marcapasos
tiene una baja densidad de canales IK1 y exhiben un inestable potencial de
membrana durante la distole, se cree que es debido a la interaccin de la
corriente rectificadora lenta IK. Las clulas nodales se activan cuando se alcanza
un valor de umbral y los canales de calcio tipo L se abren. La activacin se
propaga a travs de las cmaras auriculares a una velocidad de entre 1-2 m/s. El
anillo fibroso de la vlvula aurculo-ventricular (AV) impide el acoplamiento
elctrico directo entre las aurculas y el miocardio ventricular, la nica va para
la activacin ventricular se realiza por medio del nodo AV. La activacin
elctrica se extiende rpidamente por el septum interventricular hacia los
ventrculos derecho e izquierdo a travs del haz de His, mientras que la
superficie endocrdica de los ventrculos derecho e izquierdo se estimula
rpidamente y de modo coordinado a travs de la red de fibras de Purkinje. Este
sistema especializado de conduccin se caracteriza por una relativamente rpida
propagacin (5-10 m/s), mientras que en el resto del msculo ventricular se
propaga a una velocidad de 1-2 m /s.
Captulo I Introduccin
11
1.4 Arritmias cardacas y fibrilacin auricular
Se considera como arritmia cualquier alteracin en la formacin o la
transmisin del impulso cardaco. El trmino se utiliza para distinguir aquellas
modificaciones fisiolgicas del ritmo cardaco que aparecen en personas sanas
bajo condiciones normales (p.e. la taquicardia tras el esfuerzo o situaciones de
stress).
La fibrilacin auricular (AF) es una arritmia en la que se pierde la secuencia
normal de activacin auricular, quedando las aurculas, des de un punto de vista
electrofisiolgico, fragmentadas en mltiples parcelas que actan de forma
independiente. Como consecuencia de ello, el corazn deja de ser til para llevar
a cabo su labor mecnica, reducindose el gasto cardaco y por tanto el riego
sanguneo.
La AF es uno de los trastornos ms comunes del ritmo cardaco y la ms
comn de las arritmias supra ventriculares, con un aumento de prevalencia del
0,5% en las personas mayores de 50 aos y casi del 10% en personas mayores
de 80 aos (Nattel 2002, Schilling 2002). La fibrilacin auricular puede aparecer
como episodios paroxsticos (duracin de varios minutos a horas o das) y puede
incluso convertirse en una enfermedad crnica, es decir, en un estado
permanente o persistente. Actualmente, los mecanismos subyacentes a la
iniciacin y el mantenimiento de la AF no se conocen por completo. Durante
mucho tiempo se ha reconocido que el caos se origina a partir de la activacin
reentrante (Mines 1913) con ondas elctricas que funcionan a travs de los haces
y circulan continuamente excitando el tejido auricular.
Durante mucho tiempo, se ha especulado con respecto a la comprensin de
los mecanismos de la fibrilacin auricular (FA). Con las mejoras en la
tecnologa, en particular en las ltimas 2 dcadas, el desarrollo de varios
modelos animales de AF, y los nuevos estudios con datos de pacientes con AF,
se ha llegado a apreciar que probablemente la AF tiene varios mecanismos de
iniciacin. Esta discusin de los mecanismos de AF se ha dado en gran medida
de manera cronolgica. Es previsible que, con el tiempo se llegue a una mejor
comprensin del problema.
El registro electrocartogrfico
Un reto importante en el estudio de la AF ha sido y sigue siendo el problema
de la creacin de modelos. Como lo reconoci Lewis (Lewis et al. 1920). Existe
una gran dificultad en la produccin sostenida de AF en aurculas caninas
normales y una incapacidad tcnica para registrarlas electroanatmicamente
durante algn perodo de tiempo. Como ahora sabemos, para sostener AF en el
Captulo I Introduccin
12
corazn de perros y en corazones de otros mamferos de tamao moderado, las
condiciones anormales (patolgicas) resultan generalmente de la imposicin
inicial de intervenciones tales como la aplicacin de sustancias, la estimulacin
vagal, estimulacin prolongada rpida, insuficiencia cardaca, o inflamacin.
Sin embargo, sobre la base de observaciones en corazones muertos sin
ningn registro electrofisiolgico o mecnico previo, Garrey, en un artculo
seminal publicado en 1914 (Garrey 1914), estableci el concepto fundamental
de que una masa crtica de tejido es necesaria para mantener la fibrilacin de
cualquier tipo (auricular o ventricular). El provoc una AF inducida por la
introduccin de una estimulacin elctrica en la punta de uno de los apndices
auriculares. Cuando se separ la punta del apndice de la aurcula en fibrilacin,
encontr que "como resultado de este procedimiento, la actividad en el apndice
lleg a estabilizarse. Pero las aurculas se mantuvieron inalteradas y continuaron
su excitacin incontrolada". A partir de esas observaciones, Garrey lleg a la
conclusin de que "cualquier pequea parte de la aurcula dejar de fibrilar a
pesar de que las partes de la ablacin conservan sus propiedades normales".
Asimismo, sobre la base de sus estudios e influenciado por la labor de Mayer
(Mayer 1906, Mayer 1908) y Mines (Mines 1913), Garrey ms tarde propuso
que la AF se debi a "... una serie de circuitos de desplazamiento en forma de
anillos en mltiples ubicaciones y complejidad" (Garrey 1924). Curiosamente,
este es ahora uno de los mecanismos de manifestacin de AF (Kumagai et al. 1997). Posteriormente, Lewis, (Lewis et al. 1920, Lewis 1925) tambin influenciado por Mayer (Mayer 1906, Mayer 1908) y Mines (Mines 1913),
propuso un mecanismo similar, a saber: "En la fibrilacin ... existen
movimientos nicos desordenados, pero su camino cambia... gravemente, pero
en general el mismo camino se utiliza ampliamente una y otra vez. A priori es
posible concebir el movimiento desordenado de muchos tipos. Podramos
suponer incluso varios circuitos, transitorios o completamente independientes
unos de otros, y cada uno controlado durante un tiempo material en las secciones
del msculo...." Sin embargo, Lewis crey que "en AF, la mayora de la masa
muscular est animada por un movimiento nico desordenado... que vara en los
limites...". Una vez ms esos mecanismos de AF ahora se han demostrado
(Kumagai et al. 1997, Mandapati et al. 2000, Skanes et al. 1998).
A mediados del decenio de 1940, sobre la base de las estimaciones de la
velocidad de un frente de onda de potencial de excitacin con ondas reentrantes
circulares, (Rosenblueth et al. 1946) calcularon que algunos orificios
anatmicos (puntos de entrada y salida de los grandes vasos y venas
pulmonares) eran demasiado pequeos para permitir una excitacin reentrante
sostenida. Sin embargo, sugiri que el orificio de la vena cava inferior podra ser
lo suficientemente grande como para mantener un flutter auricular reentrante
(AFL), y se infiere que el menor orificio de la vena cava superior podra servir
para AF. Tambin mencion "la posibilidad de que las venas pulmonares, por
separado o conjuntamente, podrn establecer obstculos para un efectivo flutter
Captulo I Introduccin
13
o fibrilacin". Una importante premisa implcita en este trabajo y similar a la
hiptesis de Garrey y Lewis (Garrey 1924, Lewis et al. 1920) es que la AF podra deberse a un nico circuito reentrante, generando un ritmo de tan breve
duracin de ciclo que el resto de las aurculas no puede seguir. Esto ltimo es lo
que ahora llamamos conduccin fibrilatoria (Waldo 2003)
Reentradas
La primera demostracin clara de reentrada funcional viene de Allessie,
(Allessie et al. 1977) que utiliz electrodos de superficie densa, un arreglo de electrodos para mapear la propagacin de la activacin de la superficie auricular. Se introdujo el concepto de crculo funcional de reentrada, en el que
existe un nuevo circuito de recirculacin, el cual opera en la misma va de
conduccin de tal forma que el frente de onda slo es capaz de excitar el tejido
refractario relativo hacia adelante.
En los pacientes que sufren de fibrilacin auricular (FA) la propagacin
elctrica no se ajusta a las vas fisiolgicas descritas anteriormente, pero se
caracteriza por una catica propagacin en el interior de las aurculas. Esto
inhibe una contraccin de las aurculas y ms bien provoca un ritmo rpido (tasa
de 400 - 600 bpm), del movimiento del msculo auricular.
Esta rpida activacin se filtra por los nicos conductores elctricos de
conexin entre aurculas y ventrculos a travs del nodo AV, a una menor tasa
en los ventrculos (Nattel 2002). Por lo tanto, la activacin de los ventrculos es
ms lenta pero esencialmente suficiente para mantener la funcin de bomba del
corazn. El trastorno elctrico en las aurculas se manifiesta en el
electrocardiograma (ECG) como una seal irregular de baja amplitud que est
superpuesta por las fuertes seales procedentes de los ventrculos (Figura 1.4).
Figura 1.4: Registro de ECG II en un paciente con fibrilacin auricular paroxstica.
Ntese los cortos e irregulares-intervalos RR. En lugar de las ondas P- actividad
auricular irregular de baja amplitud se ve superpuesta sobre el complejo QRST (datos
registrados del Departamento de Cardiologa, Hospital Universitario de Innsbruck).
Captulo I Introduccin
14
Debido a la funcin normal de los ventrculos, el mantenimiento de la AF no
conlleva a un peligro inminente de la vida de los pacientes (en contraste con la
ventricular pero puede causar graves molestias (Prystowsky et al. 1996) y
aumenta el riesgo de accidente cerebro vascular (Wolf et al. 1978).
Durante mucho tiempo se ha credo que estas ondas reentrantes emergen y se
propagan en una forma completamente estocstica, causando seales muy
irregulares que son observadas en el ECG de superficie. Uno de los primeros
modelos computacionales de AF apoy esta idea (Moe et al. 1964) y ha
contribuido a la aceptacin generalizada de la hiptesis denominada de mltiples
wavelets. Sin embargo, el panorama cambi completamente en los ltimos aos,
La nueva visin fue proporcionada por tcnicas experimentales modernas,
como, por ejemplo el mapeo ptico en corazones perfundidos de Langendorff
(Gray et al. 1998b, Mandapati et al. 2000, Nattel 2002), o seales intra-cardiales de catteres en los seres humanos (Haissaguerre et al. 1998, Lin et al.
2006). Estos hallazgos sugieren el concepto de una o varias fuentes peridicas
de alta frecuencia que mantienen la arritmia, ya sea en forma de un foco de
disparo rpido (hiptesis del foco ectpico) o pequeas y regulares ondas
reentrantes (hiptesis de wavelet madre). Estos conceptos han ganado en aceptacin durante los ltimos aos.
Recientemente, la existencia de conduccin en wavelets madre se ha
confirmado en seres humanos por medio de cateterismo basado en cartografa
electro-anatmica (Samie et al. 2001).
Figura 1.5: Teoras clsicas de AF. A) "teora Hyperectopia, segn la cual uno o
mltiples disparos rpidos en la aurcula genera focos ectpicos. B) Un rotor nico
(wavelet madre) con conduccin fibrilatoria. C) Mltiples circuitos reentrantes.
En su "estado del arte"- el artculo de J. Jalife y O. Berenfeld (Jalife et al.
2008) sugieren que posiblemente los mecanismos de foco ectpico, circuito
reentrante nico y mltiples focos reentrantes, estn involucrados en AF,
dependiendo del tipo (paroxstica, persistente o permanente) de arritmia.
Tambin afirman que en la mayora de los casos, la actividad focal o reentrante
es responsable de la iniciacin, mientras que un rotor o un pequeo nmero de
Captulo I Introduccin
15
rotores mantienen la AF. Un modelo conceptual general de los mecanismos de
AF se presenta en la Figura 1.5. La reentrada que mantiene la AF requiere un
sustrato adecuado y un factor inicial desencadenante o, en general, en la forma
de un ritmo prematuro.
La actividad ectpica puede constituirse en el desencadenante de las
reentradas o si estas son rpidas y sostenidas pueden mantener la AF por s
misma. Con el fin de explicar la actividad irregular auricular inherentes a la
activacin de la AF sobre la base de descargas de fuentes regulares rpidas
como un foco ectpico o un solo circuito de reentrada debe presentarse un
rompimiento o separacin del frente de onda a travs de una variacin espacial
del tejido refractario o a travs de las propiedades de conduccin.
Se cree que en condiciones normales en las aurculas humanas, la longitud de
onda es de tal manera que algunos circuitos de reentrada pueden alojarse y la
AF, una vez iniciada, tiende a terminar espontneamente cuando los circuitos
funcionales terminen o mueran. Un decremento en la longitud de onda permite
un mayor nmero de circuitos de reentrada funcional que se ajustan a una
determinada masa de los tejidos y, por tanto, promueven mltiples circuito
reentrantes (Shiroshita-Takeshita et al. 2005).
De los estudios experimentales como los de Haissaguerre et al. (1998) y
(Hoffmann et al. 2002) se da cuenta de actividad ectpica en diferentes regiones
de la aurcula, siendo destacables las venas pulmonares, la pared posterior de la
aurcula izquierda (Lin et al. 2003) y la regin inferior de la aurcula derecha, es decir el isthmus. En los estudios de las tcnicas quirrgicas MAZE
2 propuestas
por Cox, se sealan regiones similares en las que se presenta mayor numero de
focos de activacin y se definen tcnicas quirrgicas para resolverlas (Cox et al.
2000, Cox et al. 1993). Otros trabajos confirman estos hallazgos (Arora et al. 2003, Belhassen et al. 2004, Jais et al. 2002, Takahashi et al. 2003). En la
actualidad no est totalmente claro cules son los mecanismos que generan y
mantienen las arritmias
1.4.1 Antecedentes clnicos
El manejo teraputico actual de la AF sigue siendo insatisfactorio. El
tratamiento farmacolgico es el tratamiento de primera eleccin. Sin embargo,
adems de altos costos y, a menudo graves efectos secundarios a largo plazo la
tasa de xito en la actualidad ms eficaz de drogas como la amiodarona es
2 Procedimiento del laberinto diseado por Cox et al en 1991, para impedir el desarrollo de macro-reentradas en cualquier lugar y en toda la aurcula, especialmente la aurcula izquierda.
Captulo I Introduccin
16
decepcionante (40% despus de 3 aos de seguimiento (Singh et al. 2005). La
forma ms eficaz de tratamiento curativo (casi el 90%) sigue siendo la
intervencin quirrgica mediante el procedimiento MAZE o de laberinto (Cox
et al. 1993).
Figura 1.6: La fibrilacin auricular segn (Allessie et al. 2002)
Sin embargo, su aceptacin es limitada debido a los costos y riesgos
asociados con una intervencin quirrgica cardaca. El tratamiento de ablacin
por catter mnimamente invasiva ha adquirido cada vez mayor importancia
clnica (Haissaguerre et al. 1998, Pappone et al. 2000). Especialmente con la
identificacin de disparadores de focos que inducen a la aparicin de la AF y
que se encuentran en las proximidades de los agujeros de las venas pulmonares
en la gran mayora de los pacientes (Haissaguerre et al. 1998), una nueva
precisin se ha encontrado para el tratamiento con catter de ablacin (Pappone
et al. 2000). Sin embargo, tambin otras estructuras anatmicas (vena cava superior (Tsai et al. 2000), ligamento de Marsall (Polymeropoulos et al. 2002)
son sospechosas de ser posibles factores que albergan focos desencadenantes de
AF. La tasa de xito obtenida a largo plazo es an insatisfactoria (aprox. 65%)
de riesgo elevado y complicaciones severas (7%) (Cappato et al. 2005). Por lo
tanto, la gestin clnica de la fibrilacin auricular an requiere mejoras. Esa
mejora slo puede obtenerse mediante una mejor comprensin de la
enfermedad.
En la Figura 1.6 se muestra de acuerdo al trabajo de Allessie et al. (2002), tres lazos que definen el remodelado auricular en situaciones de AF. La baja
regulacin de los canales Ca2+
tipo L se consideran ser la causa primaria para el
remodelado elctrico y contrctil. La prdida de contractilidad auricular lleva a
un aumento en la conformacin de la fibrilacin auricular la que a su vez facilita
la dilatacin auricular producindose un remodelado estructural. El estiramiento
resultante acta como estmulo para el remodelado estructural de las aurculas
dilatadas. La combinacin del remodelado elctrico y estructural permite los
Captulo I Introduccin
17
circuitos reentrantes intra-auriculares de un tamao ms pequeo, debido a una
reduccin en la longitud de onda (acortamiento de la refractariedad y
conduccin lenta) y el incremento no uniforme de la anisotropa del tejido
(conduccin en zigzag).
1.5 Dilatacin auricular y fibrilacin auricular
La dilatacin auricular constituye una de las principales formas de respuesta
del cardiomiocito a estmulos mecnicos y neurohormonales y permite al
miocito generar mayor trabajo, con aumento de la funcin de la bomba cardiaca.
Esta accin compensadora, sin embargo, se ve en algn momento sobrepasada
por el estrs biomecnico, lo que da lugar al cuadro de insuficiencia cardiaca,
que causa una gran morbilidad y mortalidad.
La asociacin clnica de la fibrilacin auricular (AF) con la dilatacin
auricular ha llevado a hipotetizar que el estiramiento y alargamiento juegan un
papel importante en la ocurrencia de AF (Cristal et al. 1976, Henry et al.
1976). La importancia de la regeneracin mecano elctrica en arritmognesis se
ha estudiado extensamente a nivel ventricular. El estiramiento ventricular lleva a
un acortamiento de la duracin del potencial de accin (APD) y del perodo
refractario efectivo (ERP) (Huang et al. 2003). Otros estudios han demostrado
que la dilatacin auricular aguda facilita la induccin y el mantenimiento de la
AF (Allessie et al. 2002, Neuberger et al. 2006). Esta vulnerabilidad se atribuye a las reducciones concurrentes en APD y el ERP, dando por resultado
una disminucin en la longitud de onda de la excitacin auricular. Sin embargo,
la dispersin espacial del ERP auricular y las caractersticas de la conduccin
durante la dilatacin son todava confusas. La relacin entre la dilatacin
auricular y la AF ha sido establecida desde hace ms de 50 aos (Schotten et al. 2003). Pero los mecanismos potenciales de este crculo vicioso no se han
entendido completamente (Liu et al. 2006).
El estiramiento auricular crnico induce la activacin de numerosos caminos
de sealizacin que llevan a la hipertrofia celular, a la proliferacin del
fibroblasto y a la fibrosis del tejido. El substrato electro anatmico resultante en
aurculas dilatadas es caracterizado por una anisotropa no uniforme y una
conduccin macroscpica lenta, promoviendo los circuitos reentrantes en las
aurculas. La prevencin del remodelado electro anatmico por el bloqueo de
caminos de conduccin activado por el estiramiento auricular crnico parece ser
una estrategia prometedora para el tratamiento futuro de la AF (Schotten et al. 2003).
Captulo I Introduccin
18
El efecto del alargamiento auricular sobre la electrofisiologa auricular se ha
estudiado en repetidas ocasiones durante las dos ltimas dcadas.
Principalmente se ha investigado el efecto de la dilatacin auricular aguda en la
refractariedad auricular y en la conduccin. Estos estudios, sin embargo,
arrojaron resultados contradictorios. La dilatacin auricular aguda en corazn
aislado de conejo o a pecho abierto de perros result en acortamiento del
periodo refractario auricular (Ravelli et al. 1997, Solti et al. 1989), pero para
(Wijffels et al. 1997) no se describe ningn cambio. En otro estudio se informa de una prolongacin del perodo refractario durante el estiramiento agudo (Satoh
et al. 1996, Sideris et al. 1994). El nico punto en comn encontrado fue un aumento en la inducibilidad y persistencia de la AF.
Los primeros experimentos sobre la dilatacin crnica de las aurculas se
realizaron en la dcada de 1980 por Boyden et al. (1981). En 8 perros con regurgitacin tricspide y estenosis de la arteria pulmonar, el volumen de la
aurcula derecha aument en un 40% durante unos 100 das de seguimiento. En
estos estudios se encontr que las arritmias auriculares no se producen
espontneamente, sin embargo, la inducibilidad y la duracin de las
taquiarritmias auriculares inducidas artificialmente se incrementaron
significativamente. La duracin del periodo refractario no se midi, pero la
duracin de los potenciales de accin registrados en vitro no fue diferente en
comparacin con los de control.
Anlisis histolgico y ultra estructurales revelaron hipertrofia cardiaca y un
aumento en el contenido de tejido conjuntivo (Boyden et al. 1981). En otro
estudio en perros con una fibrosis espontnea de vlvula mitral (MVF) y
dilatacin en la aurcula izquierda no se encontr ningn cambio en los
potenciales de transmembrana (Boyden et al. 1982). En MVF de perros el
volumen auricular izquierdo fue de seis a ocho veces el volumen auricular
izquierdo de control. Boyden encontr adems que en gran medida entre los
miocitos hipertrofiados auriculares (17 vs 10 m de dimetro) una gran cantidad
de tejido conectivo estaba presente. La mayora de los animales con MVF tenan
arritmias auriculares espontneas pero el mecanismo subyacente no pudo ser
definido. Los autores especularon respecto a que la conduccin auricular podra
haberse deteriorado. Una explicacin alternativa para la estabilidad creciente de
la AF en aurculas crnicamente dilatadas fue proporcionada por el grupo de Le
Grand. Ellos demostraron que en las trabculas3 de aurculas humanas dilatadas
el potencial de accin se acort y la meseta era marcadamente deprimida. En
clulas aisladas la corriente de entrada de Ca2+ fue ms reducida que la
corriente exterior total (Le Grand et al. 1994). Una descripcin de la secuencia
cronolgica de la dilatacin progresiva auricular y su correlacin con
3 Se refiere a las partes terminales de los msculos pectneos
Captulo I Introduccin
19
alteraciones en la electrofisiologa auricular se detalla en el trabajo de Neuberger
et al. (2006).
Figura 1.7: La dilatacin como uno de los principales mecanismos que pueden
producir AF
En la Figura 1.7 se muestran los principales mecanismos que pueden
producir AF, incluyendo la dilatacin auricular. La reentrada implica un sustrato
vulnerable, el cual requiere un disparador para iniciar la reentrada. La Isquemia,
la inflamacin y la dilatacin auricular hacen ms vulnerables a la AF. La AF
que se deriva de cualquier mecanismo de la taquicardia inducida por causas de
remodelado. Incluso si AF es inicialmente mantenida por la actividad ectpica o
de un solo circuito de reentrada en un determinado paciente, induce ATR (Atrial Tachicardia Remodeling), es decir un remodelado auricular por taquicardia
(Nattel et al. 2008), el cual es espacialmente heterogneo y disminuye el periodo refractario creando condiciones favorables para los circuitos de
reentrada mltiple, que puede convertirse en el mecanismo de mantenimiento de
AF. Por lo tanto, los circuitos de reentrada mltiple puede ser finalmente una va
comn del mecanismo de AF en muchos pacientes. En la figura, RA indica
aurcula derecha; PV, venas pulmonares, LA, aurcula izquierda; RP, perodo
refractario, y WL, longitud de onda.
Captulo I Introduccin
20
1.6 Remodelado
El remodelado auricular comprende una serie de cambios en la estructura y
funcin auricular que puede ocurrir debido a diferentes condiciones de AF y
CHF (Insuficiencia cardaca crnica). Entre estos cambios estn las alteraciones
en la electrofisiologa auricular, dimensiones auriculares, la contraccin
auricular, ultra estructura auricular y la secrecin de pptidos natriurticos
auriculares (Schoonderwoerd et al. 2005).
En general el remodelado auricular se refiere a cualquier cambio o funcin
en la estructura auricular que promueve la arritmognesis auricular. Como se
mencion en los apartes anteriores, la dilatacin auricular genera un remodelado
estructural anatmico, el cual suele ser acompaado de cambios
electrofisiolgicos.
Figura 1.8: Mecanismo general de AF y el rol del remodelado
El remodelado se presenta de diversas maneras, en este estudio se han
considerado tres casos: El remodelado estructural, como consecuencia de la
dilatacin auricular, el remodelado elctrico que suele acompaar las situaciones
patolgicas y el remodelado de gap junctions. Que alteran la conductividad y la
propagacin del AP.
1.6.1 Remodelado elctrico
El remodelado elctrico ha sido observado a travs de datos experimentales y
clnicos. En 1971, Olsson et al. encontraron un acortamiento de los potenciales
Captulo I Introduccin
21
de accin auricular en pacientes, inmediatamente despus de la conversin de
AF al ritmo sinusal (Olsson et al. 1971). Ms tarde, se describi la prdida de adaptacin de la tasa fisiolgica del perodo refractario auricular en pacientes
susceptibles a arritmia auricular (Attuel et al. 1982). En otras investigaciones se
encontr un acortamiento del periodo refractario auricular con prdida de
adaptacin fisiolgica en los apndices de la aurcula, en pacientes con AF
crnica sometidos a ciruga (Boutjdir et al. 1986, Le Heuzey et al. 1989). En
ese momento, estos resultados se interpretaron como una importante causa de la
AF en estos pacientes. Sin embargo, en 1995 dos estudios experimentales
independientes, fueron los primeros en determinar que los cambios en la
electrofisiologa auricular son consecuencia de la AF. El grupo de Wijffels
demostr que una rpida induccin de AF en cabras result en una progresiva
duracin de paroxismos inducidos junto con la reduccin del perodo refractario
auricular y la prdida o incluso inversin de su tasa de adaptacin fisiolgica
(Wijffels et al. 1995). Del mismo modo, se ha demostrado que un rpido ritmo
auricular durante semanas en perros, reduce los perodos refractarios
auriculares, produce mayor inducibilidad y estabilidad de la AF, junto con un
aumento de la duracin de la onda P y una disminucin en la velocidad de
conduccin auricular (Morillo et al. 1995). Adems, otros investigadores tambin encontraron una disminucin en la velocidad de conduccin auricular
en periodos ms largos despus de un ritmo auricular rpido (Elvan et al. 1996,
Gaspo et al. 1997).
El acortamiento de la refractariedad y la disminucin en la velocidad de
conduccin resulta en una longitud de onda auricular ms corta. Esto podra ser
una explicacin del aumento de la duracin de la AF, ya que, de acuerdo a la
teora de las mltiples wavelet, un acortamiento en la longitud de onda se
traducir en pequeas wavelets lo que aumentara el nmero mximo de
wavelets, en la superficie auricular. Adems, se ha demostrado que la
taquicardia auricular crnica deprime la funcin de nodo sinusal que puede
reducir la estabilidad del ritmo sinusal y aumentar la estabilidad de AF (Elvan et
al. 1996).
Una mayor heterogeneidad de la conduccin auricular y la refractariedad
auricular proporciona un sustrato para la generacin de reentradas 24 horas
despus de un rpido ritmo auricular como se ha descrito antes
(Schoonderwoerd et al. 2005).
1.6.2 Cambios en las corrientes y canales inicos
La reduccin de la duracin del perodo refractario auricular y el potencial de
accin auricular puede ser causada por una disminucin neta de las corrientes
Captulo I Introduccin
22
inicas hacia el interior celular (Na+
o Ca2+
), un aumento neto de las corrientes
hacia el exterior celular (K+) o una combinacin de ambos. Los cambios de estas
corrientes y la expresin de los canales responsables del remodelado elctrico
auricular han sido investigados, tanto en estudios experimentales como clnicos.
En sus trabajos experimentales, Workman et al, demostraron una reduccin en la corriente de calcio tipo L (ICa,L) y la corriente de transicin hacia el exterior
de potasio (Ito) en humanos (Workman et al. 2001). La corriente rectificadora
de K+(de entrada) (IK1) y las componentes de la corriente rectificadora lenta de
potasio (IKur, IKr, IKs), en experimentos similares efectuados con perros no se
modificaron (Yue et al. 1999). La disminucin de Ica,L es la responsable del acortamiento del potencial de accin auricular mientras que la disminucin de Ito
se considera causante de la prdida de la tasa de adaptacin fisiolgica del
potencial de accin. En humanos, estos resultados se han confirmado en gran
medida. Varios estudios demostraron una disminucin de Ica,L e Ito en pacientes
con AF que han pasado por la ciruga cardiaca. Los cambios en la velocidad de
conduccin puede ser explicado en parte por los cambios de densidad en la
corriente de sodio INa (Van Wagoner 2003).
Figura 1.9: AP de una clula auricular registrado a 36oC en humanos a diferentes
frecuencias de estimulacin. A) Registro en aurcula fisiolgica. B) Registro en AF.
(Bosch, Ralph F. et al. 1999)
En el trabajo de Bosch et al. (1999) la presencia de AF se asoci con una marcada reduccin de la duracin del AP y una disminucin en la tasa de
respuesta de repolarizacin auricular. En sus resultados se obtuvo que la
corriente de calcio tipo L (Ica,L) y la corriente transitoria de salida (Ito) fueron
reducidas un 70% en AF. La corriente (entrada) rectificadora de potasio (IK1) y
la corriente de acetilcolina-activada de potasio (IKACh) se incrementaron en AF
en potenciales hiperpolarizados. El voltaje de inactivacin de la corriente rpida
de sodio (INa), se desplaz a voltajes ms positivos en AF. Estos cambios
Captulo I