Powerpoint Templates Page 1 Powerpoint Templates Tratamientos combinados para el manejo de gérmenes problemáticos Viviam Patricia Cañón G Medicina Interna

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Tratamientos combinados para el

manejo de gérmenes problemáticos

Viviam Patricia Cañón GMedicina Interna – Infectología



• Antimicrobial Agents Chemotherapy 2012• Qureshi Z, PatersonaD, Potoski B, et al• Reporte inicial KPC en 2001• Rápida proliferación mundial• Resistencia

– Carbapenems– Cefalosporinas– Otros

• Mortalidad: al menos 50%



• Altas tasas de falla con carbapenems en monoterapia (reportados como sensibles a Mero o Imi)

• Se estudian casos documentados de bacteremia

• Se evita el error de saber si colonización vs infección



• Dos centros : NYC – Pittsburgh• 2005-2009• Bacteremias por K pneumoniae

– Todas las cepas K pneumoniae no susceptibles a ertapenem

– PCR: identificación del gen KPC– Solo casos con gen KPC se incluyeron en el

análisis



• Foco infeccioso:– Neumonía– ITU– ISO– IIA– Catéteres– Primaria



• Inmunocompromiso: DM, neutropenia, HIV, uso de esteroides (20 mg o más de prednisona al día por al menos un mes), otros inmunosupresores

• Terapia adecuada: tto con al menos un agente al cual el germen es susceptible por al menos 48h

• Terapia empírica: tto dado antes de obtener los resultados definitivos de los cultivos

• Terapia definitiva: tto dado luego de las pruebas de sensibilidad



• Puntos de evaluación: Desenlace primario: 28 días luego del inicio de la bacteremia

• Identificación de fx de riesgo para mortalidad



• 41 casos de bacteremia por KPC• Edad: 25-90 años Media: 62 años• 78%: infecciones nosocomiales• 22% asociadas con cuidado de la salud• No casos adquiridos en comunidad• 97% habían estado hospitalizados el año

previo, 70% habían estado en UCI



• Infecciones asociadas con catéteres: 31.7%

• Neumonía: 24.4%• ITU 17.1%• La mayoría de pacientes tuvieron terapia

empírica inadecuada: 78%• Mortalidad a 28 días: 39%



• Mortalidad 29 días: 39%• Ningún factor identificado como

independientemente asociado a mortalidad (análisis multivariado)

• Terapia combinada: factor de supervivencia



• Análisis de los ttos definitivos (34 casos)– 15 ptes (44.1%) : terapia combinada– 19 ptes (55.9%) : monoterapia

• Mortalidad: 38.2% (13/34)– Grupo con terapia combinada: 2/15 (13.2%)– Grupo en monoterapia: 11/19 (57.8%)





• Combinaciones ( varios esquemas )– Carbapenem + Colistina/polimixina (5 casos)– Carbapenem + tigeciclina (3 casos)

• Sensibilidad a polimixina y tigeciclina• Resistencia a los carbapenems en los 8

casos



• Monoterapias– Colistina/polimixina: 7– Tigeciclina : 5

• Sensibilidad a polimixina y tigeciclina: OK• Mortalidad

– Colistina/polimixina: 57.1%– Tigeciclina: 80%



• El tratamiento óptimo de infecciones por KPC no se ha establecido

• En este estudio la mortalidad a 28 días: 39%

• NO se identificaron factores de riesgo independientes para mortalidad– Número de casos es pequeño– 28 días puede no ser el mejor punto de

evaluación



• El tratamiento combinado mejora la posibilidad de sobrevivir en pacientes con bacteremia por KPC

• Combinaciones más efectivas:– Colistina + Carbapenem– Tigeciclina + Carbapenem

• A pesar que los mecanismos por los que se logra eficacia no se conocen, se ha identificado in vitro actividad sinérgica entre colistina y carbapenems



• La monoterapia con colistina/polimixina se ha asociado con emergencia de resistencia

• Precaución con la monoterapia• Carbapenems en monoterapia: riesgo de

falla



• La mortalidad asociada con bacteremia por Klebsiella productora de KPC sigue siendo alta

• El uso de una terapia combinada, en particular, colistina/polimixina B o tigeciclina con un carbapenem parece tener un beneficio en la sobrevida de los paciente críticos


Dosis Tiempo infusión

MIC(mcg/ml)

Probabilidad de lograr meta de T>MIC

30% 35% 40% 45%

500 mg c/8h

500mg c/8h

500 mg c/8h

1 gr c/8h

1 gr c/8 h

1/2/3

1/2/3

3/4/5

1/2/3

3/4/5

1

2

4

4

8

100/100/100

100/100/100

100/100/100

100/100/100

100/100/100

100/100/100

99/100/100

100/100/99

99/100/100

100/100/99

100/100/100

77/100/100

84/99/99

77/100/100

84/99/99

99/100/100

27/90/100

26/90/95

25/90/100

26/90/95

Bhavnani S et al. Useof Pharmacokinetic- Phramacodynamic Target Attainment Analyses to Support phase 2 and 3 dosing strategies for Doripenem Animicrobial Agents and Chemotherapy, 2005;49(9):3944-3947



Neumonía por Pseudomonas aeruginosa con MIC intermedias

para Doripenem: terapia combinada con altas dosis en 4h +

Fosfomicina vs Colistina + Fosfomicina



• Apisarnthanarak A. Int J of Antimic Agents 2012

• Son necesarias estrategias de tto alternativas• Datos PK/PD sugieren beneficios de

– Dosis altas– Infusión de 4 h – Combinación (Fosfomicina) – Tto de infecciones Pseudomonas MDR con MIC

Doripenem entre 4-8 – resistentes a todos los carbapenems



• Apisarnthanarak A, Mundy L. Use of high dose 4 hour infusion of doripenem in combination with fosfomycin for treatment of carbapenem resistant Pseudomonas aeruginosa pneumonia. Clin Infect Dis 2010;51:1352-4

• Estudio retrospectivo de pacientes con NN y NAV por Pseudomonas resistentes a carbapenems, MIC Doripenem 4-8

• Tailandia, 2007-2011



• Doripenem 1 gr c/8 en 4h + Fosfomicina vs• Colistina 5 mg/kg/d en dos dosis + fosfomicina• Evolución clínica: cura, mejoría, falla o

indeterminado• Evolución microbiológica: erradicación, presunta

erradicación, persistencia o indeterminado• Mortalidad• Eventos adversos relacionados con fármacos



• 49 casos• Dor + Fos: 51%• Colist + Fos: 49%• Ptes expuestos a Mero e Imi previamente• Mediana de MCI

– Imi >32 (16-32)– Mero >32 (16-32)– Dor 4 (4-8)



• Cura Clínica– Dor + Fos: 60%– Colist + Fos: 58%

• Cura microbiológica– Dor + Fosf: 72%– Colist + Fosf: 75%

• Mortalidad por cualquier causa– Dor + Fosf: 40%– Colist + fosf: 42%



• Eventos adversos– Dor + Fosf : 0%– Colist + Fosf: 8%

• Mortalidad por cualquier causa– Dor + Fosf: 40%– Colist + fosf: 42%



• Se sugiere equivalencia entre los esquemas con altas dosis de doripenem + fosfomicina y Colistina + fosfomicina

• Neumonía por P aeruginosa resistente a carbapenems con MIC 4-8

• Son necesarios más estudios



• Actividad sinérgica bactericida de Colistina combinada con Doripenem sobre multiples inóculos de Pseudomonas aeruginosa multiresistentes en un modelo PK/PD

• Bergen P, Tsuji B, Bulitta J et al • Antimicrobial Agents and

Chemotherapy Dec 20119



• Preocupación con el amplio uso de colistina los últimos 10 años: incremento en reportes de resistencia a colistina

• PK de la colistina en pacientes críticos– Concentraciones plasmáticas bajas– Potencialmente sub optimas– Selección rápida de resistencia



• Heteroresistencia: • Capacidad de algunas subpoblaciones de una

cepa de crecer en presencia de concentraciones superiores a la MIC de la cepa

• MDR: Disminución de la susceptibilidad a fármacos: Cefalosporinas antipseudomonas, carbapenem antipseudomonas, B lactámico+ inhibidor, Fluoroquinolonas antipseudomonas y aminoglucósidos



• Evaluar la muerte bacteriana y la emergencia de resistencia a la colistina

• Un modelo PK/PD a 96h con dos inóculos• Cepa de referencia (heteroresistencia a

colistina) ATCC27853• Cepa resistente a colistina- MDR (19147n/m)• Se estudiaron cuatro combinaciones que

tienen concentraciones clínicamente alcanzables





• Se muestra que los esquemas con doripenem y colistina combinados, incrementan de forma sustancial la muerte bacteriana de Pseudomonas aeruginosa, tanto de cepas susceptibles (con heteroresistencia) y MDR

• La combinación también reduce y retrasa la emergencia de resistencia a la colistina

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