CERPO Centro de Referencia Perinatal Oriente Facultad de Medicina, Universidad de Chile

CERPO Centro de Referencia Perinatal Oriente Facultad de Medicina, Universidad de Chile

Pravastatina en PE y RCIU

Dr Carlos Millán Valdés Médico en Formación Obstetricia

y Ginecología

Índice

•  Introducción•  CambiosFisiológicosdelEmbarazo•  SeguridaddeEsta9nas•  MecanismoAcciónEsta9nas•  RevisiónEvidenciaPravasta9naenEmbarazo•  Conclusiones

Introducción

•  Pravasta9naesunfármacodelafamiliadelasesta9nas

•  Usomasivoparacontroldedislipidemiaenpoblacióngeneral

•  Otrosusosenaccidentecerebrovascular,enfermedadcoronaria,debidoaefectospleiotrópicos

•  ActualmentecatalogadoscomocategoriaXFDA

CambiosFisiológicosdelEmbarazo•  Engeneralestadodehiperlipemia

•  Descensoleveennivelesdecolesterolenlasprimerassemanas,paraluegotenerunaumentoprogresivo

•  Aumentodelaabsorción,paramayordisponibilidadporaumentodedemandaplacentaria

•  Incrementotambiénocurreporlipólisis(lactógenoplacentario),movilizacióndelosdepósitos

PerfilLipídico

  1-LauraRominaYwaskewyczBenítez,GracielaAliciaBonneau,MaríaSusanaCas9lloRascón,DorianLorenaLópez,WilliamsRenePedroso.PerfilLipídicoporTrimestredeGestaciónenunaPoblacióndeMujeresAdultas.RevChilObstetGinecol2010;75(4):227-233

SeguridadEsta9nas

•  CategoríaXFDA,usocontraindicado•  Basado principalmente en casos expuestosaccidentalmente entre años 1987 y 2001,relacionadosconteratogenecidad

•  Riesgo teórico de alteración del metabolismohormonal esteroidal, y en la formación demembranascelulares

  2-EdisonRJ,MuenkeM.Mechanis9candepidemiologicconsidera9onsintheevalua9onofadversebirthoutcomesfollowinggesta9onalexposuretosta9ns.AmJMedGenetA2004;131:287-98

SeguridadEsta9nas

  2-EdisonRJ,MuenkeM.Mechanis9candepidemiologicconsidera9onsintheevalua9onofadversebirthoutcomesfollowinggesta9onalexposuretosta9ns.AmJMedGenetA2004;131:287-98

SeguridadEsta9nas

  -EnriqueEsteve-Valverde,RaquelFerrer-Oliveras,etal.Pravasta9nforPreven9ngandTrea9ngPreeclampsia:ASystema9cReview.ObstetricalandGynecologicalSurvey.Volume73.Number1.2018

•  Análisis de 886.996 embarazos controlados en USA,controladosentreaño2000y2007.Publicadoaño2015

•  Seexcluyeronexpuestosaotrasdrogasteratogénicas,ofetosconcromosomopakas

•  Se realizaron análisis sobre el total de malformaciones, yexcluyendopacientescondiabetesuotraspatologías

MecanismodeAcción  InhibicióndelaHMG-CoAreductasa

  La8-hi-droxime9lglutarilcoenzimaA(HMG-Coa)reductasa,catalisalaetapalimitanteenlasíntesisdecolesterol,unadeacilacióndelaHMG-CoaaCoAymevalonato

  Esta9nas9enenestructuraquímicaparecidaaHMG,porloqueinhibendeformacompe99vayreversiblelaHMG-CoAreductasas

EfectosPleiotrópicos

  -KatsiV,GeorgountzosG,KallistratosMS,etal.TheRoleofSta9nsinPreven9onofPreeclampsia:APromisefortheFuture?.FronPharmacol8:247.May2017

PrimerosUsos•  Ratones con alteración del complemento que produce alteración de la

placentación, y desarrollaban PE; se recuperaban al ser tratados conpravasta9na

•  Ratones a los que se les induce PE con sFLT1 (soluble fms-like tyrosinekinase 1) factor an9angiogénico. Al u9lizar pravasta9na disminuyenniveles de sFLT1, mejoran factores angiogénicos como PGF (placentalgrowthfactor),loqueconllevaadisminucióndehipertensión,proteinuriayRCIU

•  TambiénefectosenprevenircomplicacionesenratonesconSAAF

-GuillerminaGirardi.Pravasta9ntotreatandpreventpreeclampsia.Preclinicalandclinicalstudies.JournalofReproduc9veImmunology124(2017)15-20

•  Primertrabajopublicadoconusodepravasta9naenhumanos,reportedeuncaso•  Paciente30años,antPEprecoz(22sem),mor9nato26sem,yTVPpuerperio.Se

comprobósíndromean9fosfolípido•  Nuevo embarazo, manejo con enoxaparina + aspirina. Doppler arterias uterinas

alterados13y21sem.PAnormalItrim,proteinurianega9va•  23semdesarrollaPE.Seiniciapravasta9na20mg/día,seman9eneenoxaparinay

aspirina•  Disminuyóproteinuria,de360mgen24hrsa220mgen24hrs•  PAsenormalizóen1mes•  RN38sem,2830grs.Sesuspendióaspirinaypravasta9naalas37sem•  PostpartoreinicióPAelevadayproteinuria24hrs426mg•  Sinevidenciasdealteracionesenlactante(1añoseguimiento)

•  4PacientesconPEpretérmino(menos30sem)seu9lizópravasta9na40mg/día

•  Disminuyeron valores de PA, proteinuria y ácido úrico en 3 de las 4pacientes.DisminucióndesFLT-1

•  Se obtuvo disminución de sFLT-1 al usar pravasta9na en tejidosendotelialesyplacentariosobtenidosdepacientesconPEpretermino, invitro

•  Estudiopiloto

•  Deposito masivo de fibrina intervellositario en placenta se asocia a pérdidasreproduc9vas recurrentes, RCIU severo. Sería resultado de desregulación severaentrefactoresangiogénicosyan9angiogénicos

•  Noexistemétodosconocidosparaevaluarelriesgo,niprevención,nimanejo•  Reporte de un caso, paciente 38 años. Primer embarazo aborto espontáneo 9

semanas, segundo embarazo óbito 18 semanas, tercer embarazo abortoespontáneo10semanas.Cuartoembarazo,usodeheparinayaspirina,óbitofetal20 semanas (anhidramnios, RCIU severo, cario9po normal). Histopatologíademostródepositomasivodefibrina intervellositario.EstudiotrombofiliaySAAFnega9vos

•  Quintoembarazomanejoconheparina,aspirina,pravasta9na20mg/día inicioalas 17 semanas. Tuvo RPM pretérmino, inducción 34 semanas, peso 2220 grs,apgar8-8.Seguimientoa2años,sinalteraciones

•  Histologíaplacenta:depósitofibrinaintervellositaria20%

•  21pacientesconSAAF,quedesarrollaronPEoRCIUprecoz

•  10pacientesheparina+aspirina,11pacientesheparina+aspirina+pravasta9na20mg/día(aldgdelaenfermedad)

•  Seevaluóflujoenarteriasuterinas,PA,proteinuria,resultadosneonatales

•  Estudio piloto, mul9céntrico, randomizado, doble ciego. Embarazosúnicos, con antecedente de PE severa (parto antes de las 34 semanas)previa. Seexcluyeron fetos conmalformacionesoalteracionesgené9casconocidas

•  Se inició pravasta9na 10 mg/día entre las 12 a 16 semanas (hasta elparto)en10pacientes,yotras10pacientesrandomizadasaplacebo

•  Nohubomayoresefectosadversosdel fármaco.Disminuyóel colesterolmaterno, pero concentraciones de colesterol del recién nacido fueronsimilares entre ambos grupos. Dosismedidasmuy bajas o indetectablesdepravasta9naaniveldelreciénnacido

•  Reportedeuncaso•  Paciente 36 años, con antecedente de HELLP en primer

embarazo, interrumpidoa las20+5sem.Segundoembarazo,óbitoa las22+5sem,cursandoconHELLPyRCIUsevero.Sedescartaron otras patologías. Tercer embarazo abortoespontáneo8semanas

•  A los 40 años, cuarto embarazo, se inició tratamientoprofilác9coconheparina,aspirina,progesterona.Seadicionapravasta9naenlassemana12(10mg/día)

•  PacientedesarrollóDG,manejadaconinsulina•  Parto37+1semanas,Peso2920grs(P31),apgar9-10.Alta

consumadrealos2días.

EstudiosenDesarrollo•  StAmP, doble ciego, randomizado, mul9céntrico, 64 pacientes, con

preeclampsia precoz (24-32 sem). Busca medir biomarcadores depreeclampsia, posibles efectos adversos, resultados perinatales.Desarrollo en University of Birmingham, Inglaterra, Dr David Williams.Completado,pendienteresultados

•  Pravasta9n forPregnancies complicatedby IschemicalPlacentalDisease.Estudiolongitudinalobservacional,secompararáconpacientesde5añospreviosquenorecibierontratamiento.DesarrolloenGrecia,UniversityofThessaloniki,DrStama9osPetousis,terminadiciembre2020

•  Randomised controlled trial with pravasta9n versus placebo forpreven9on of preeclampsia (STATIN trial). Mul9céntrico, de The FetalMedicineFounda9on,seindicapravasta9naapacientesconaltoriesgodePEencontrolde35-36sem.Seespera reducciónde50%preeclampsia.TerminaMarzo2020

Conclusiones•  Esta9nas clasificadas comocategoriaXpor FDA,pero con

evidenciaquesustentaseguridad

•  Pravasta9naconperfildeseguridadadecuado,ademásconplausabilidad biológica de interferir en prevención ytratamiento preeclampsia. Enfermedad sin tratamientoactual

•  Estudiosenetapasiniciales,conresultadosalentadores

•  Pero pendiente desarrollo de trabajos de mejor diseño ymayorimpacto