Para inyección intramuscular o infusión intravenosa, 10,000 Unidades Internacionales/vial

PRESENTACIÓN DE ERWINAZEUN PILAR IMPORTANTE DE SU TRATAMIENTO

// ERWINAZE: UN PILAR IMPORTANTE DE SU TRATAMIENTO Este folleto ha sido elaborado como ayuda para las personas con leucemia linfoblástica aguda (LLA) que comienzan a recibir Erwinaze® (asparaginase Erwinia chrysanthemi) después de haber recibido otro tratamiento con asparaginasa. Este folleto suministra información importante sobre:

• Por qué el tratamiento con asparaginasa es importante

• Qué hace que Erwinaze sea diferente a otros tratamientos con asparaginasa

• Qué esperar de Erwinaze

El equipo de atención oncológica es la mejor fuente de información en relación con sus decisiones de atención médica. Su médico podrá responder cualquier pregunta o inquietud sobre LLA y su tratamiento.

// ¿QUÉ ES ERWINAZE?Erwinaze es parte de un programa de quimioterapia para tratar a pacientes con LLA, un tipo de cáncer de la sangre que afecta a los glóbulos blancos que ayudan a combatir las infecciones. Erwinaze se usa en pacientes que han tenido una reacción alérgica a un tipo diferente de tratamiento con asparaginasa.

Erwinaze es una forma alternativa de la asparaginasa. Se piensa que ayuda a impedir la supervivencia de las células leucémicas y actúa de forma similar a otros tratamientos con asparaginasa.

// ¿QUIÉN NO DEBERÍA RECIBIR ERWINAZE?No debería administrarse Erwinaze a personas que han tenido:

• Reacciones alérgicas graves a Erwinaze

• Inflamación grave del páncreas (dolor de estómago), coágulos sanguíneos o ataque cerebrovascular durante el tratamiento previo con L-asparaginasa

// ¿POR QUÉ ES IMPORTANTE LA ASPARAGINASA?El equipo de atención oncológica ha elaborado un plan específico de tratamiento para combatir la LLA. Se ha demostrado que la terapia con asparaginasa es una parte importante de ese plan.

Se piensa que la asparaginasa ayuda a impedir la supervivencia de las células leucémicas al privarlas de una sustancia que necesitan.

// ¿QUÉ HACE QUE ERWINAZE SEA DIFERENTE?Erwinaze actúa de la misma manera que los otros tratamientos con asparaginasa pero se elabora a partir de una fuente de asparaginasa diferente, y por lo tanto puede ser utilizado en personas que han tenido una reacción alérgica a otra forma de la asparaginasa. Cuando se producen reacciones alérgicas, cambiar la terapia a Erwinaze podría permitir continuar recibiendo este importante medicamento.

• En los estudios clínicos, la mayoría de los pacientes no presentaron ninguna reacción alérgica después de cambiar su terapia a Erwinaze

• En un estudio clínico, el 78% (693/893) de los pacientes pudieron completar su ciclo de tratamiento con Erwinaze

Consulte la información de prescripción completa que se adjunta y converse sobre esta opción con su médico.

// EL TRATAMIENTO PUEDE CONTINUAR DESPUÉS DE UNA REACCIÓN ALÉRGICASi bien podría presentar reacciones alérgicas a una forma de la asparaginasa, eso no significa necesariamente el final de su tratamiento con asparaginasa. Erwinaze ha sido aprobado específicamente por la FDA para su uso después de una reacción alérgica a otras formas de asparaginasa. Recibir Erwinaze podría ayudar a garantizar que se complete el ciclo programado de la terapia con asparaginasa.

// ¿CUÁLES SON LOS POSIBLES EFECTOS COLATERALES DE ERWINAZE?Erwinaze puede ocasionar efectos colaterales graves, que incluyen:

• Reacciones alérgicas (sensación de opresión en la garganta, hinchazón o enrojecimiento inusual de la garganta y/o la lengua, o dificultad respiratoria), algunas de las cuales podrían ser potencialmente mortales

• Inflamación del páncreas (dolor de estómago)

• Coágulos sanguíneos (la persona podría sentir dolor de cabeza o dolor en una pierna, en un brazo o en el pecho), sangrado

• Exceso de azúcar en la sangre (la persona podría sentir sed o la necesidad frecuente de orinar)

Comuníquese inmediatamente con su médico si presenta cualquiera de estos efectos colaterales.

// ¿QUÉ DEBE INFORMAR A SU MÉDICO O PROVEEDOR DEL CUIDADO DE LA SALUD? Debe informar al médico o profesional del cuidado de la salud en caso de:

• Reacción alérgica a Erwinaze u otro tratamiento con asparaginasa

• Dolor de estómago, coágulos sanguíneos, o ataque cerebrovascular durante cualquier tratamiento con asparaginasa

• Embarazo actual o planes de quedar embarazada

• Amamantamiento actual o planes de amamantar

// ¿CÓMO SE ADMINISTRA ERWINAZE? Erwinaze se administra mediante inyección en un músculo o infusión en una vena. Si recibe Erwinaze como infusión, la administración tomará entre 1 y 2 horas.

Consulte la información de prescripción completa que se adjunta y converse sobre esta opción con su médico.

// ALGUNOS DE LOS EFECTOS COLATERALES MÁS COMUNES CON ERWINAZA INCLUYEN:

• Reacciones alérgicas

• Exceso de azúcar en la sangre

• Fiebre

• Inflamación del páncreas

• Reacciones locales (inflamación, erupción cutánea, etc., en el sitio de inserción de la aguja)

• Vómitos

Informe a su proveedor del cuidado de la salud si presenta algún efecto colateral que le causa molestias o no desaparece.

Estos no son todos los efectos colaterales posibles de Erwinaze. Para obtener más información, consulte a su proveedor del cuidado de la salud.

Llame a su médico para solicitar asesoramiento profesional sobre cualquier efecto colateral. Se lo alienta a informar sobre todos los efectos colaterales de los medicamentos con receta a la FDA. Visite www.fda.gov/medwatch o llame al 1-800-FDA-1088. También puede informar sobre los efectos colaterales comunicándose con Jazz Pharmaceuticals al 1-800-520-5568.

• Sensación de náuseas

• Coágulos sanguíneos (la persona podría sentir dolor de cabeza o dolor en una pierna, en un brazo o en el pecho)

• Problemas hepáticos

• Dolor/malestar estomacal

• Diarrea

// RECURSOS ÚTILES SOBRE LA LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA (LLA)*

Nombre Teléfono Sitio web

American Cancer Society

CancerCare

The Leukemia & Lymphoma Society

National Cancer Institute

1-800-ACS-2345 (1-800-227-2345)

1-800-813-HOPE (1-800-813-4673)

1-800-955-4572

1-800-4-CANCER (1-800-422-6237)

www.cancer.org

www.cancercare.org

www.lls.org

www.cancer.gov

* Jazz Pharmaceuticals no avala ni asume responsabilidad alguna por el contenido incluido en estos recursos. Las fundaciones anteriormente indicadas son independientes de Jazz, y la asignación de ayuda por parte de las fundaciones, en caso de existir, se basa en sus propios criterios de elegibilidad sin que medie influencia o control alguno por parte de Jazz Pharmaceuticals.

Erwinaze® es una marca registrada de Porton Biopharma Limited utilizada por Jazz Pharmaceuticals bajo licencia.

©2017 Jazz Pharmaceuticals ERW-0025(4)a Rev0217

Consulte la información de prescripción completa que se adjunta y converse sobre esta opción con su médico.

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ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN PARA LA PRESCRIPCIÓN Estos aspectos destacados no incluyen toda la información necesaria para utilizar ERWINAZE® de manera segura y eficaz. Vea la información completa para la prescripción de ERWINAZE. ERWINAZE (asparaginase Erwinia chrysanthemi) para inyección, uso intramuscular (IM) o uso intravenoso (IV). Aprobación inicial en EE. UU.: 2011 --------------------CAMBIOS IMPORTANTES RECIENTES---------------- Dosis y administración, Instrucciones de administración (2.3) 3/2016 -----------------------------INDICACIONES Y USO----------------------------- ERWINAZE (asparaginase Erwinia chrysanthemi) es una enzima específica para la asparagina que se indica como parte de un régimen de quimioterapia con múltiples fármacos para el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) que presentaron hipersensibilidad a la asparaginasa derivada de la Escherichia coli. (1) -------------------------DOSIS Y ADMINISTRACIÓN-------------------------- • Para reemplazar una dosis de pegaspargasa: la dosis recomendada para

cada dosis de pegaspargasa planificada es de 25,000 unidades internacionales/m2 administradas de manera intramuscular o intravenosa 3 veces por semana (lunes, miércoles, viernes) en 6 dosis. (2.1)

• Para reemplazar una dosis de asparaginasa de Escherichia coli native la dosis recomendada es de 25,000 unidades internacionales/m2 administradas de manera intramuscular o intravenosa para cada dosis programada de asparaginasa de Escherichia coli nativa. (2.1)

-----------FORMAS FARMACÉUTICAS Y PRESENTACIONES--------- • 10,000 unidades internacionales de polvo liofilizado por vial.

---------------------------CONTRAINDICACIONES--------------------------- • Antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad a ERWINAZE,

incluida la anafilaxis (4) • Antecedentes de pancreatitis grave con terapia previa con

L-asparaginasa (4) • Antecedentes de trombosis grave con terapia previa con

L-asparaginasa (4) • Antecedentes de hemorragias graves con terapia previa con

L-asparaginasa (4) -------------------ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES--------------------- • Interrumpa el uso de ERWINAZE si ocurre lo siguiente:

reacciones graves de hipersensibilidad, incluida la anafilaxis; (5.1) pancreatitis grave o hemorrágica. (5.2)

• Puede producirse intolerancia a la glucosa y, en algunos casos, esta puede ser irreversible. Realice los controles adecuados y trate la hiperglucemia con insulina, según sea necesario. (5.3)

• Trombosis, hemorragia: interrumpa el uso de ERWINAZE hasta que se solucionen. (5.4)

--------------------------REACCIONES ADVERSAS---------------------------- Las reacciones adversas más comunes (incidencia del 1 % o superior) son: hipersensibilidad generalizada, hiperglucemia, niveles de transaminasas anormales, fiebre, pancreatitis, reacciones locales, vómitos, nauseas, trombosis, hiperbilirrubinemia, dolor/molestia abdominal y diarrhea. Para notificar PRESUNTAS REACCIONES ADVERSAS, llame a Jazz Pharmaceuticals, Inc. al 1-800-520-5568 o a la FDA al 1-800-FDA-1088, o visite www.fda.gov/medwatch. Consulte la sección 17 para obtener INFORMACIÓN PARA ASESORAR AL PACIENTE.

Revisado: 03/2016

INFORMACIÓN COMPLETA PARA LA PRESCRIPCIÓN: ÍNDICE* 1 INDICACIONES Y USO 2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

2.1 Dosis recomendada 2.2 Instrucciones de preparación y manipulación 2.3 Instrucciones de administración

3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y PRESENTACIONES

4 CONTRAINDICACIONES 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Reacciones de hipersensibilidad 5.2 Pancreatitis 5.3 Intolerancia a la glucosa 5.4 Trombosis y hemorragia

6 REACCIONES ADVERSAS 6.1 Estudios clinicos 6.2 Inmunogenicidad

7 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo

8.3 Madres lactantes 8.4 Uso pediátrico 8.5 Uso geriátrico

10 SOBREDOSIS 11 DESCRIPCIÓN 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1 Mecanismo de acción 12.3 Farmacocinética

13 TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro

de la fertilidad 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 16 PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y

MANIPULACIÓN 17 INFORMACIÓN PARA ASESORAR AL

PACIENTE * No se enumeran las secciones o subsecciones omitidas de la información completa para la prescripción

2

INFORMACIÓN COMPLETA PARA LA PRESCRIPCIÓN

1 INDICACIONES Y USO

ERWINAZE (asparaginase Erwinia chrysanthemi) se indica como parte de un régimen de quimioterapia con múltiples fármacos para el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) que presentaron hipersensibilidad a la asparaginasa derivada de la Escherichia coli.

2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

2.1 Dosis recomendada Para reemplazar una dosis de pegaspargasa: La dosis recomendada para cada dosis de pegaspargasa planificada es de 25,000 unidades internacionales/m2 administradas de manera intramuscular o intravenosa tres veces por semana (lunes, miércoles, viernes) en 6 dosis. Para reemplazar una dosis de asparaginasa de Escherichia coli nativa: La dosis recomendada es de 25,000 unidades internacionales/m2 administradas de manera intramuscular o intravenosa para cada dosis programada de asparaginasa de Escherichia coli nativa como parte de un tratamiento. Cuando administre ERWINAZE por vía intravenosa, considere controlar los niveles mínimos (antes de la dosis) de actividad de la asparaginasa en suero (MAAS) y optar por la administración intramuscular si los niveles deseados de MAAS no se logran [consulte Farmacología clínica (12.3)].

2.2 Instrucciones de preparación y manipulación (1) Revise el polvo de ERWINAZE visualmente para detectar si contiene partículas o presenta decoloración antes de la

reconstitución. Si detecta estas condiciones, deseche el vial. (2) Reconstituya el contenido de ambos viales inyectando lentamente 1 ó 2 ml de cloruro de sodio estéril sin conservantes

(0.9 %) (USP) contra la pared interna de cada vial. (3) No inyecte a la fuerza la solución de reconstitución directamente sobre o en el polvo. Cuando se reconstituye con 1

ml, la concentración resultante es de 10,000 unidades internacionales por ml. Cuando se reconstituye con 2 ml, la concentración resultante es de 5,000 unidades internacionales por ml.

(4) Disuelva el contenido mezclando o girando suavemente. No agite ni invierta el vial. (5) Una vez reconstituido, ERWINAZE debe ser una solución transparente e incolora. Revise la solución después de la

reconstitución y deséchela si encuentra alguna partícula o proteína agregada. (6) Calcule la dosis necesaria y el volumen requerido para obtener la dosis calculada. (7) Quite el volumen de dosis calculada del vial con una jeringa de polipropileno dentro de los 15 minutos de la

reconstitución. Para uso intravenoso, inyecte lentamente el ERWINAZE reconstituido en una bolsa de infusión intravenosa con 100 ml de solución salina fisiológica a temperatura ambiente. No agite ni apriete la bolsa de infusión intravenosa.

(8) Si usa parte del contenido de un vial, no guarde ni administre el resto del fármaco en otro momento. Deseche la ración que no se use.

(9) No congele ni refrigere la solución reconstituida y adminístrela dentro de las 4 horas o deséchela [consulte Presentación/almacenamiento y manipulación (16)].

2.3 Instrucciones de administración La solución de ERWINAZE se puede administrar mediante una inyección intramuscular o una infusión intravenosa.

• aPara uso intramuscular, limite el volumen de ERWINAZE reconstituido a 2 ml en un único lugar de inyección. Si la dosis reconstituida que se debe administrar supera los 2 ml, inyéctela en varios lugares.

• Para uso intravenoso, infunda ERWINAZE en 100 ml de solución salina fisiológica a lo largo de 1 a 2 horas. No infunda otros fármacos por la misma vía intravenosa mientras infunde ERWINAZE.

3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y PRESENTACIONES Polvo liofilizado, 10,000 unidades internacionales por vial.

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4 CONTRAINDICACIONES • Antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad a ERWINAZE, incluida la anafilaxis • Antecedentes de pancreatitis grave con terapia previa con L-asparaginasa • Antecedentes de trombosis grave con terapia previa con L-asparaginasa • Antecedentes de hemorragias graves con terapia previa con L-asparaginasa

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Reacciones de hipersensibilidad Reacciones de hipersensibilidad de grados 3 y 4 después del uso de ERWINAZE ocurrieron en el 5 % de los pacientes de estudios clínicos [consulte Reacciones adversas (6.1)]. Administre este producto en un entorno en el que haya equipamiento de resucitación y otros elementos necesarios para tratar la anafilaxis. Si se produce una reacción de hipersensibilidad grave, interrumpa el uso de ERWINAZE e inicie la terapia correspondiente.

5.2 Pancreatitis Se registró pancreatitis en el 4 % de los pacientes de estudios clínicos [consulte Reacciones adversas (6.1)]. Evalúe a los pacientes con síntomas compatibles con la pancreatitis para establecer un diagnóstico. Interrumpa el uso de ERWINAZE en caso de pancreatitis grave o hemorrágica manifestada con dolor > 72 horas y elevación de la amilasa ≥ 2.0 x límite superior normal (LSN). La pancreatitis grave es una contraindicación para la administración de asparaginasa adicional. En caso de pancreatitis leve, suspenda el uso de ERWINAZE hasta que los signos y síntomas desaparezcan y los niveles de amilasa se normalicen. Después de la mejora, se puede reanudar el tratamiento con ERWINAZE.

5.3 Intolerancia a la glucosa Se registró intolerancia a la glucosa en el 5 % de los pacientes de estudios clínicos que recibieron tratamiento con ERWINAZE [consulte Reacciones adversas (6.1)]. En algunos casos la intolerancia a la glucosa puede ser irreversible. Controle los niveles de glucosa de los pacientes al inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo. Administre terapia insulínica a los pacientes con hiperglucemia según sea necesario.

5.4 Trombosis y hemorragia Se registraron eventos trombóticos graves, incluidas trombosis del seno sagital y embolia pulmonar, tanto en tratamientos con L-asparaginasa derivada de la Escherichia coli como en terapias con L-asparaginasa derivada de la Erwinia. Las siguientes proteínas de la coagulación disminuyeron en la mayoría de los pacientes después de un ciclo de tratamiento de 2 semanas con ERWINAZE administrado intramuscularmente: fibrinógeno, actividad de la proteína C, actividad de la proteína S y antitrombina III. En caso de hemorragia o evento trombótico, interrumpa el uso de ERWINAZE hasta que desaparezcan los síntomas; después de la resolución se puede reanudar el tratamiento con ERWINAZE.

6 REACCIONES ADVERSAS Las siguientes reacciones adversas graves se analizan en más detalle en otras secciones de la etiqueta:

• reacciones de hipersensibilidad [consulte Advertencias y precauciones (5.1)]; • pancreatitis [consulte Advertencias y precauciones (5.2)]; • intolerancia a la glucosa [consulte Advertencias y precauciones (5.3)]; • trombosis y hemorragia [consulte Advertencias y precauciones (5.4)].

Las reacciones adversas más comunes (incidencia del 1 % o superior) de los tratamientos con ERWINAZE son hipersensibilidad generalizada, hiperglucemia, niveles anormales de transaminasas, fiebre, pancreatitis, reacciones locales, vómitos, nauseas, trombosis, hiperbilirrubinemia, dolor/molestia abdominal y diarrea.

6.1 Estudios clinicos Dado que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones controladas, pero muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de ERWINAZE no pueden compararse directamente con las tasas de los estudios clínicos de otros fármacos, y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica. Los datos que se presentan a continuación se basan en información recopilada para el Estudio 1, un estudio multicéntrico, abierto y de brazo único sobre farmacología clínica y seguridad (administración intramuscular); el Protocolo maestro de

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tratamiento con ERWINAZE (PMTE), un programa de acceso extendido (administración intramuscular, intravenosa y de otro tipo o desconocida); y el Estudio 2, un estudio farmacocinético (FC), multicéntrico, abierto y de brazo único sobre la administración intravenosa de ERWINAZE. En el Estudio 1 se inscribieron 58 pacientes tratados según protocolos para LLA por el grupo cooperativo patrocinado por el National Cancer Institute (NCI) que no pudieron continuar recibiendo pegaspargasa debido a reacciones de hipersensibilidad. Los pacientes recibieron 6 dosis de 25,000 unidades internacionales/m2 de ERWINAZE por vía intramuscular los días lunes, miércoles y viernes de acuerdo a un programa de reemplazo de las dosis programadas de pegaspargasa restantes en el protocolo de tratamiento original. La población del Estudio 1 estaba compuesta de pacientes con una edad mediana de 11 años (2 a 18 años); el 59 % eran de sexo masculino, el 78 % de los pacientes eran blancos, el 10 % eran negros/afroamericanos, el 5 % eran asiáticos y el 7 % eran de otra raza o de raza desconocida. El 35 % de los pacientes eran hispanos o latinos. En el Estudio 1, la cantidad de ciclos de tratamiento con ERWINAZE varió de 1 a 9. En este estudio, el 76 % (44 de 58) se sometieron al tratamiento planificado completo. Catorce pacientes (24 %) abandonaron el tratamiento antes de su finalización; siete debido a reacciones alérgicas, cinco por elección del médico o del paciente, uno a causa de la evolución de la enfermedad y uno debido a la interrupción del protocolo principal. El resto de la quimioterapia continuó de acuerdo al régimen de tratamiento prescripto al paciente [consulte Estudios clínicos (14)].

En el Estudio 2 se inscribieron 30 pacientes [29 recibían tratamiento para LLA y uno para linfoma linfoblástico (LLB)] que presentaron reacciones alérgicas a pegaspargasa o asparaginasa de Escherichia coli nativa. Los pacientes recibieron 25,000 unidades internacionales/m2 de ERWINAZE por dosis, administradas por infusión intravenosa los días lunes, miércoles y viernes (6 dosis) de acuerdo a un programa de reemplazo de las dosis restantes de su plan de tratamiento original. La población del Estudio 2 estaba compuesta de pacientes con una edad mediana de 7 años (1 a 17 años); el 63 % eran de sexo masculino, el 27 % eran hispanos o latinos, el 83 % eran blancos, el 3 % eran negros/afroamericanos, el 7 % eran asiáticos y otro 7 % eran de otra raza (indoamericanos, nativos de Alaska o indios) [consulte Estudios clínicos (14)]. En el Estudio de PMTE se inscribieron 1368 pacientes con LLA o linfoma linfoblástico que recibieron ERWINAZE después de presentar hipersensibilidad generalizada a una asparaginasa derivada de la Escherichia coli. Se recibieron datos de seguridad de 940 de estos 1368 pacientes con una edad mediana de 9 años (0 a 76 años); el 63 % eran de sexo masculino, el 91 % tenía leucemia, el 3 % tenía linfoma y del 6 % se desconocía la información de enfermedades. Los pacientes recibieron ERWINAZE de acuerdo a diferentes programas y especificaciones de centros de tratamiento en dosis que variaron de 20,000 a 25,000 unidades internacionales/m2. La vía de administración fue intramuscular para n=852, intravenosa para n=29 y otra diferente o desconocida para n=59. En el Estudio de PMTE, la cantidad de dosis planificadas de ERWINAZE varió entre 3 y 48 dosis. El 78 % de los pacientes (693 de 893) pudieron recibir todas las dosis planificadas para completar su régimen de tratamiento indicado. En el Estudio 1 y en el Estudio 2, se recopiló información de seguridad de manera prospectiva y sistemática. En el Estudio 1, se registraron todos los grados de las siguientes reacciones adversas de especial interés: alergia, pancreatitis, coagulopatía (hemorragia, trombosis o infarto), hiperbilirrubinemia, hiperglucemia, hiperlipidemia, cetoacidosis y reacciones del sistema nervioso central (SNC) (hemorragia, trombosis o infarto, y trombosis venosa cerebral); y solo se observaron los grados 3 y 4 de otras reacciones adversas. En el Estudio 2, se registraron todos los grados de todas las reacciones adversas de manera prospectiva. En el Estudio de PMTE, se obtuvieron datos de seguridad a partir de formularios de casos clínicos en los que se registraba información sobre reacciones adversas. En los formularios se pedía específicamente información de aparición de reacciones alérgicas, eventos trombóticos, hemorragias, trastornos hepatobiliares, trastornos pancreáticos e hiperglucemia. La incidencia de reacciones adversas no hematológicas y no infecciosas (todos los grados) para el Estudio 1, el Estudio 2 y el Estudio de PMTE se presentan en la Tabla 1.

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Tabla 1: Incidencia de reacciones adversas** no hematológicas y no infecciosas* por paciente

Tipo de reacción

Descripción de la reacción

(término general) Estudio 1 (IM)

N=58 Estudio 2 (IV)

N=30 PMTE (IM e IV)

N=940

Reacciones alérgicas

Total 8 (14%) 11 (37%) 149 (16%) Hipersensibilidad (generalizada)

8 (14%) 11 (37%) 128 (14%)

Reacciones locales 0 0 31 (3%)

Anomalías hepáticas

Total 7 (12%) 4 (13%) 42 (4%) Transaminasas elevadas

6 (10%) 4 (13%) 33 (4%)

Hiperbilirrubinemia 6 (10%) 0 8 (<1%) Tabla 1: Incidencia de reacciones adversas** no hematológicas y no infecciosas* por paciente

Anomalías hepáticas Hiperamoniemia 0 0 7 (<1%) Hiperglucemia Hiperglucemia 7 (12%) 5 (17%) 35 (4%)

Síntomas gastrointestinales no asociados a pancreatitis

Total 3 (5%) 6 (20%) 39 (4%) Náuseas 2 (3%) 6 (20%) 23 (2%) Vómitos 3 (5%) 5 (17%) 28 (3%) Dolor/malestar abdominal

1 (2%) 0 13 (1%)

Pancreatitis Pancreatitis 1 (2%) 2 (7%) 37 (4%) Fiebre Fiebre 2 (3%) 3 (10%) 36 (4%)

Alteraciones clínicas de la coagulación

Total 1 (2%) 2 (7%) 27 (3%) Trombosis*** 1 (2%) 2 (7%) 20 (2%) Trastorno hemorrágico 0 0 9 (1%)

Mucositis Mucositis 0 2 (7%) 11 (1%) Diarrea Diarrea 0 1 (3%) 10 (1%)

* Las reacciones adversas hematológicas e infecciosas observadas en estos estudios no se incluyen en esta tabla. Los pacientes estaban inscriptos en estudios clínicos no controlados y recibían quimioterapia mielosupresora con múltiples fármacos, lo que no permite identificar claramente la causalidad. ** Tipo de reacción registrada en más del 1 % de los pacientes del Estudio de PMTE. *** Incluidos embolia pulmonar y accidente cerebrovascular La incidencia de reacciones adversas no hematológicas y no infecciosas de grado 3 o superior con ERWINAZE para el Estudio 1, el Estudio 2 y el Estudio de PMTE se presenta en la Tabla 2.

Tabla 2: Incidencia de reacciones adversas no hematológicas y no infecciosas de grados 3 y 4

Descripción de la reacción - Término general

Estudio 1 (IM) N=58

Estudio 2 (IV) N=30

PMTE (IM e IV) N=940

Reacciones alérgicas 5 (9%) 1 (3%) 42 (4%) -Hipersensibilidad (generalizada, grado 3) 5 (9%) 1 (3%) 34 (4%) -Reacción anafiláctica (grado 4) 0 0 8 (<1%)

Hiperglucemia 1 (2%) 1 (3%) 33 (4%) Anomalías hepáticas 3 (5%) 0 7 (<1%)

-Nivel anormal de transaminasas 3 (5%) 0 6 (<1%) - Hiperbilirrubinemia 0 0 1 (<1%)

Pancreatitis 0 2 (7%) 8 (<1%) Alteraciones clínicas de la coagulación 0 0 9 (<1%)

-Trombosis* 0 0 8 (<1%) -Trastorno hemorrágico 0 0 1 (<1%)

Síntomas gastrointestinales no asociados a pancreatitis 1 (2%) 2 (7%) 6 (<1%) -Dolor/malestar abdominal 1 (2%) 1 (3%) 3 (<1%) -Náuseas 1 (2%) 1 (3%) 3 (<1%) -Vómitos 1 (2%) 1 (3%) 3 (<1%) * Incluidos embolia pulmonar y accidente cerebrovascular

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6.2 Inmunogenicidad Como ocurre con la mayoría de las proteínas terapéuticas, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos contra el fármaco (ACF) ERWINAZE.

En un estudio del tratamiento con ERWINAZE administrado intramuscularmente (Estudio 1), 6 de 56 (11 %) pacientes tratados con ERWINAZE desarrollaron anticuerpos contra ERWINAZE. De estos 6 pacientes que desarrollaron ACF, uno tuvo una reacción de hipersensibilidad durante el Estudio 1 (2 %, 1 de 56). Ninguno de estos 6 pacientes tenía anticuerpos neutralizadores. En un estudio del tratamiento con ERWINAZE administrado intravenosamente (Estudio 2), 4 de 30 (13.3 %) pacientes tratados con ERWINAZE desarrollaron anticuerpos contra ERWINAZE. De los 4 pacientes que desarrollaron anticuerpos contra ERWINAZE, 3 tuvieron reacciones de hipersensibilidad (10 %, 3 de 30) durante el estudio. Ninguno de estos 4 pacientes tenía anticuerpos neutralizadores. La existencia de ACF contra ERWINAZE se asocia con un riesgo más alto de reacciones de hipersensibilidad en pacientes que recibieron ERWINAZE mediante infusión intravenosa en comparación con los que recibieron ERWINAZE mediante administración intramuscular. Los ensayos de capacidad inmunógena dependen en gran medida de la sensibilidad y la especificidad del ensayo y pueden verse influenciados por muchos factores, entre ellos, la metodología empleada en el ensayo, la manipulación de las muestras, el momento en que se obtuvieron las muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estos motivos, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra ERWINAZE con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede ser engañosa.

7 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

No se realizaron estudios formales de la interacción entre ERWINAZE y otros fármacos.

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo Categoría C de embarazo Resumen de riesgos No existen estudios adecuados y bien controlados de ERWINAZE en mujeres embarazadas. En estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejas, la asparaginase Erwinia chrysanthemi produjo anomalías fetales y efectos secundarios en los embriones fetales. ERWINAZE debe usarse durante el embarazo únicamente si los posibles beneficios justifican los posibles riesgos para el feto. Datos de animals En estudios de desarrollo embriofetal, la asparaginase Erwinia chrysanthemi se administró intramuscularmente día por medio durante el período de organogenia en ratas (a 500, 1000 o 2000 UI/kg) y conejas (10, 25 y 40 UI/kg) embarazadas. En ratas que recibieron 2000 UI/kg (aproximadamente el 50 % de la dosis recomendada para humanos ajustada por superficie corporal), se observó en la madre el efecto secundario de disminución del aumento de peso, así como un aumento de la incidencia de tejido tímico descendido parcialmente en los fetos. En las conejas, se observó en la madre el efecto secundario de pérdida de peso para 40 UI/kg (aproximadamente el 2 % de la dosis recomendada para humanos ajustada por superficie corporal). Se observó aumento de la pérdida después de la implementación, reducción de la cantidad de fetos vivos y anomalías importantes (p. ej., ausencia de riñón, ausencia de lóbulo pulmonar accesorio, arteria subclavia adicional y osificación tardía) con dosis ≥10 UI/kg (aproximadamente el 0.5 % de la dosis recomendada para humanos ajustada por superficie corporal).

8.3 Madres lactantes Se desconoce si ERWINAZE se secreta en la leche materna. Puesto que muchos fármacos se secretan en la leche humana, y debido a las reacciones adversas graves posibles en los lactantes por ERWINAZE, se debe decidir interrumpir la lactancia o el uso del fármaco teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

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8.4 Uso pediátrico [consulte Estudios clínicos (14)].

8.5 Uso geriátrico No se estudió la seguridad y la eficacia de ERWINAZE en pacientes geriátricos.

10 SOBREDOSIS

No se conocen casos de sobredosis de ERWINAZE.

11 DESCRIPCIÓN

ERWINAZE (asparaginase Erwinia chrysanthemi) contiene una enzima específica para la asparagina derivada de la Erwinia chrysanthemi. L-asparaginasa es una enzima tetramérica que consiste de cuatro subunidades idénticas, cada una de las cuales tiene un peso molecular de alrededor de 35 kDa. La actividad de ERWINAZE se expresa en términos de unidades internacionales. ERWINAZE es un polvo blanco, liofilizado y estéril que está disponible en viales. Cada vial contiene 10,000 unidades internacionales de asparaginase Erwinia chrysanthemi y los siguientes ingredientes inactivos: monohidrato de glucosa (5.0 mg) y cloruro de sodio (0.5 mg).

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1 Mecanismo de acción La asparaginase Erwinia chrysanthemi cataliza la desaminación de asparagina en el ácido aspártico y el amoníaco, lo que produce una reducción de los niveles de asparagina circulantes. Se cree que el mecanismo de acción de ERWINAZE se basa en la incapacidad de las células leucémicas de sintetizar la asparagina debido a la falta de actividad sintasa de la asparagina, lo que produce citotoxicidad específica para las células leucémicas que dependen de una fuente exógena de asparagina aminoácido para su metabolismo proteico y su supervivencia.

12.3 Farmacocinética Basada en un modelo farmacocinético (FC) de población, la semivida media (%CV) de ERWINAZE intravenoso fue de 7.51 (23.9 %) horas en comparación con una semivida media (%CV) de 15.6 (20 %) horas registrada para ERWINAZE intramuscular. Estas diferencias farmacocinéticas entre ERWINAZE por vía intravenosa e intramuscular se reflejan en la proporción de pacientes que en 2 y 3 días tuvieron niveles mínimos de actividad de la asparaginasa en suero (MAAS) de asparaginase Erwinia chrysanthemi ≥ 0.1 ó 0.4 UI/ml [consulte Estudios clínicos (14)]. Después de la administración de 25,000 unidades internacionales/m2 de ERWINAZE por vía intramuscular a 48 pacientes con LLA de edad ≥ 2 años y ≤ 18 años, en el Estudio 1, los días lunes, miércoles y viernes de acuerdo a un programa de 6 dosis; el 100 % de los pacientes que completaron el Primer ciclo lograron niveles de MAAS ≥ 0.1 unidades internacionales/ml a las 48 horas (n=35) o 72 horas (n=13) de la tercera dosis. Un 80 % (28/35) de los evaluados a las 48 horas y un 38 % (5/13) de los evaluados a las 72 horas presentaron niveles mínimos de actividad de la asparaginasa en suero ≥ 0.4 unidades internacionales/ml [consulte Estudios clínicos (14)]. Después de la administración de 25,000 unidades internacionales/m2 de ERWINAZE por vía intravenosa a 24 pacientes evaluados (edad ≥ 1 año y ≤ 17 años) en el Estudio 2 los días lunes, miércoles y viernes de acuerdo a un programa; el 83 % (20/24) y el 43 % (9/21) de los pacientes que completaron el Primer ciclo lograron niveles de MAAS ≥ 0.1 unidades internacionales/ml a las 48 horas de la quinta dosis y a las 72 horas de la sexta dosis, respectivamente. Un 29 % (7/24) de los evaluados a las 48 horas y ninguno (0/21) de los pacientes evaluados a las 72 horas presentaron niveles mínimos de actividad de la asparaginasa en suero ≥ 0.4 unidades internacionales/ml [consulte Estudios clínicos (14)].

13 TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA

13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad No se realizaron estudios a largo plazo de la carcinogenia de la asparaginase Erwinia chrysanthemi en animales. No se realizaron estudios que evalúen el potencial mutagénico de la asparaginase Erwinia chrysanthemi.

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En un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas, la asparaginase Erwinia chrysanthemi no afectó la fertilidad masculina ni femenina cuando se administró intramuscularmente en dosis de hasta 2000 UI/kg (aproximadamente 50 % de la dosis recomendada para humanos ajustada por superficie corporal total) día por medio, hasta un total de 35 dosis. En los machos, se observó una reducción del recuento de espermatozoides con dosis de más de 500 UI/kg (aproximadamente 12 % de la dosis recomendada para humanos).

14 ESTUDIOS CLÍNICOS

La seguridad y la eficacia de ERWINAZE se establecieron en el Estudio 1, un estudio multicéntrico, abierto y de brazo único sobre farmacología clínica y seguridad. Se obtuvieron datos adicionales de seguridad mediante el Protocolo maestro de tratamiento con ERWINAZE (PMTE), un programa de acceso extendido [consulte Reacciones adversas (6)]. En el Estudio 1 se inscribieron pacientes tratados según protocolos para LLA por el grupo cooperativo patrocinado por el National Cancer Institute (NCI) que no pudieron continuar recibiendo pegaspargasa debido a reacciones de hipersensibilidad. La principal medida de desenlace clínico fue la determinación de la proporción de pacientes que alcanzaron un nivel mínimo de asparaginasa en suero mayor o igual a 0.1 unidades internacionales/ml. Se demostró que la mínima actividad de la asparaginasa en suero ≥ 0.1 unidades internacionales/ml está correlacionada con la reducción de asparagina (asparagina < 0.4 mcg/ml o 3 µM) y con niveles séricos que predicen eficacia clínica. Los pacientes recibieron 25,000 unidades internacionales/m2 de ERWINAZE por vía intramuscular (total de 6 dosis) de acuerdo a un programa de reemplazo de las dosis programadas de pegaspargasa restantes en el protocolo de tratamiento original. En el Estudio 1 se inscribieron 58 pacientes, para 48 de ellos podía evaluarse la principal medida de desenlace clínico de acuerdo a la disponibilidad de muestras farmacocinéticas del Primer ciclo. La edad mediana era de 11 años (de 2 a 18 años); el 59 % de los pacientes eran de sexo masculino, el 78 % eran blancos, el 10 % eran negros/afroamericanos, el 5 % eran asiáticos y el 7 % eran de otra raza o de raza desconocida. Un total del 35 % de los pacientes eran hispanos o latinos. En el Estudio 1 se logró obtener la principal medida de desenlace clínico para demostrar que más del 50 % de los pacientes alcanzó el nivel mínimo de actividad de asparaginasa establecido con anterioridad de ≥ 0.1 unidades internacionales/ml a las 48 ó 72 horas de la tercera dosis. Los resultados de la principal medida de desenlace clínico y de un análisis exploratorio con valor discriminatorio más alto (niveles mínimos de actividad de la asparaginasa en suero ≥ 0.4 unidades internacionales/ml) se presentan en la Tabla 3 [consulte Farmacología clínica (12.3)]. La seguridad y la eficacia de la administración intravenosa se determinaron en el Estudio 2, caracterizando la FC de una dosis de 25,000 unidades internacionales/m2 de ERWINAZE proporcionada 3 días por semana los lunes, miércoles y viernes de acuerdo a un programa de hasta 30 semanas. En este estudio farmacocinético, multicéntrico, abierto y de brazo único se inscribieron 30 pacientes. La principal medida de desenlace clínico fue la determinación de la proporción de pacientes que en 2 días registraron niveles de MAAS (niveles a las 48 horas registrados después de la quinta dosis) ≥ 0.1 unidades internacionales/ml durante las primeras 2 semanas de tratamiento con ERWINAZE. De los 30 pacientes inscriptos, para 24 de ellos podía evaluarse la principal medida de desenlace clínico en las muestras farmacocinéticas del Primer ciclo. La edad mediana de los pacientes era de 7 años (1 a 17 años); el 63 % eran de sexo masculino, el 27 % eran hispanos o latinos, el 83 % eran blancos, el 3 % eran negros/afroamericanos, el 7 % eran asiáticos y otro 7 % eran de otra raza (indoamericanos, nativos de Alaska o indios). En el Estudio 2, se determinó la actividad de la asparaginasa en suero para la asparaginase Erwinia chrysanthemi en 24 pacientes evaluables (edad ≥ 1 año y ≤ 17 años), después de la administración intravenosa de 25,000 unidades internacionales/m2 de ERWINAZE. A 5 minutos de la infusión de 60 minutos del Primer ciclo, el nivel de actividad medio de la asparaginasa era de 12.65 ± 3.16 unidades internacionales/ml después de la primera dosis y de 12.11 ± 3.11 unidades internacionales/ml después de la cuarta dosis. El objetivo principal del estudio se logró con un nivel de actividad de la asparaginasa ≥ 0.1 unidades internacionales/ml, 48 horas después de la quinta dosis, observado en el 83 % de los pacientes. El nivel de actividad de la asparaginasa ≥ 0.1 unidades internacionales/ml a las 72 horas de la sexta dosis fue el segundo criterio de valoración y el 43 % de los pacientes lo alcanzaron. Los resultados se presentan en la Tabla 3 [consulte Farmacología clínica (12.3)].

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Tabla 3: Proporción de pacientes con actividad de la asparaginasa sostenida

en el Estudio 1 (IM) y en el Estudio 2 (IV)

Tiempo mínimo de muestreo

Proporción (n/N) e IC del 95 % con actividad de la asparaginasa ≥ 0.1 unidades

internacionales/ml

Proporción (n/N) e IC del 95 % con actividad de la asparaginasa ≥ 0.4 unidades

internacionales/ml Estudio 1 (IM) a Estudio 2 (IV) b Estudio 1 (IM) a Estudio 2 (IV) b

48 horas 100% (35/35) [90, 100]

83% (20/24) [63, 95]

80% (28/35) [64, 90]

29% (7/24) [13, 51]

72 horas 100% (13/13) [77, 100]

43% (9/21) [22, 66]

38% (5/13) [18, 65]

0% (0/21) [0, 16]

a. El tiempo mínimo de muestreo es de 48 y 72 horas después de la tercera dosis b. El tiempo mínimo de muestreo es de 48 horas después de la quinta dosis y 72 horas después de la sexta dosis

16 PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN

ERWINAZE es un polvo blanco, liofilizado y estéril que está disponible en viales de vidrio transparente de 3 ml. Cada caja de ERWINAZE (NDC 57902-249-05) contiene 5 viales. Cada vial (NDC 57902-249-01) contiene 10,000 unidades internacionales de asparaginase Erwinia chrysanthemi. Conserve los viales o las cajas sin usar o sin abrir a una temperatura entre 36 °F y 46 °F (entre 2 °C y 8 °C). Proteja el producto de la luz. No use ERWINAZE luego de la fecha de vencimiento que aparece en el vial.

17 INFORMACIÓN PARA ASESORAR AL PACIENTE

• Informe al paciente acerca de los riesgos de reacciones alérgicas, incluida la anafilaxis. Describa los síntomas de reacciones alérgicas, incluida la anafilaxis, e indique al paciente que busque asesoramiento médico inmediatamente si experimenta esos síntomas.

• Informe al paciente acerca del riesgo de pancreatitis e indíquele que busque asesoramiento médico inmediatamente si tiene dolor abdominal.

• Informe al paciente acerca de los riesgos de hiperglucemia e hipersensibilidad a la glucosa. Aconseje al paciente que busque asesoramiento médico si siente demasiada sed o experimenta un aumento del volumen o la frecuencia de la micción.

• Informe al paciente acerca de los riesgos de trombosis y hemorragia, e indíquele que busque asesoramiento médico inmediatamente si tiene dolor de cabeza, hinchazón de brazos o piernas, dificultad para respirar o dolor de pecho.

Elaborado por: Jazz Pharmaceuticals, Inc. Palo Alto, CA 94304 Licencia de los EE. UU. número 1901 Erwinaze® es una marca registrada de Porton Biopharma Limited utilizada por Jazz Pharmaceuticals bajo licencia. US-ERW-0045(1)a(1)