Presentación de PowerPoint...Declaración de derechos de autor y responsabilidad educativa Esta presentación fue elaborada por el Doctor Enrique C. Morales Villegas, a quien pertenecen

CursoEntrenamiento en LipidologíaTema 1: Back to basics

Nacimiento, transformación y eliminación de las lipoproteínas apoB100 y su potencial aterogénico

Evento patrocinado por NovartisProfesor titular: Dr. Enrique C. Morales-Villegas

Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México

el CIC

Declaración de derechos de autor y responsabilidad educativa

Esta presentación fue elaborada por el Doctor

Enrique C. Morales Villegas, a quien pertenecen

todos los derechos de autor. La información

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Este material medico-científico tiene fines

meramente educativos, y va dirigido

exclusivamente a profesionales de la salud. Ni el

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patrocinador u organizador del evento en el que

se desarrolla esta presentación, se

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Enrique C. Morales-Villegas MD

Internista, Cardiólogo e Investigador

Director de -el CIC-

Colaboraciones con Big Pharma:. Abbott (C,C)

. Amgen (C,C)

. Boehringer Ingelheim (C,I)

. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)

. Janssen-Cilag (I)

. Kowa (I)

. Eli Lilly (I)

. Merck Sharp and Dohme (C,C,I)

. Novartis (C,C,I)

. Novo Nordisk (C,C,I)

. Pfizer (C,C,I)

. Roche (I)

. Sanfer (C)

. Sanofi (I)

. Servier (I)

. Takeda (C,C,I)

. Theracos (I)


elcicags

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Revisar a fondo las bases fisiológicas y fisiopatológicas de la hipercolesterolemia y la aterosclerosis para introducirnos al mundo de la terapéutica para la compresión del riesgo cardiovascular ateroscleroso


Mi Objetivo

el CIC

Metabolismo -fisiología-:. Exógeno -apoB48-. Endógeno -apoB100-. Reverso -apoA-

Morales-Villegas E. Cardio-Lipidología. 2012

el CIC

…el objetivo del metabolismo endógeno de las lipoproteínas es el trasporte de los lípidos hidrofóbicos -colesterol esterificado y triglicéridos- desde el hígado hacia los tejidos en un medio hídrico como el plasma…


el CIC

Metabolismo endógeno de lipoproteínas apoB100:1. Estructuración hepática de VLDL2. Transformación periférica de VLDL-IDL-LDL3. Eliminación hepatobiliar de VLDL-IDL-LDL


el CIC

Metabolismo endógeno de lipoproteínas apoB100:1. Estructuración hepática de VLDL2. Transformación periférica de VLDL-IDL-LDL3. Eliminación hepatobiliar de VLDL-IDLLDL


el CIC

CII

CIII

B100E

VLDL

Triglicérido

Colesterol:. Esterificado

. Libre

Fosfolípido

Apoproteínas B100 CIII CII E

Estructuración hepática de VLDL


Sniderman AO et al. JAMA Cardiology. 2019: published on line October 23, 2019

Laufs U et al. Eur Heart J. 2020; 41:99-109

Receptor

LDL

Receptor

LRP1

Inhibe

LPLipasa

Activa

LPLipasa

CII

CIII

B100E

VLDL

Estructuración y secreción hepática de VLDL




Metabolismo endógeno de lipoproteínas apoB100:1. Estructuración hepática de VLDL2. Transformación periférica de VLDL-IDL-LDL3. Eliminación hepatobiliar de VLDL-IDL-LDL


el CIC




CII

CIII

B100E

VLDL

El nacimiento y la transformación de una Lipoproteína apoB100

el CIC





CII

B100E

IDL

CIII

LELH

el CIC

Betaoxidación- Musculo

Lipogénesis-Adipocito

Lipogénesis-Hepática




Cofactores en la Transformación de una Lipoproteína apoB100

CII

B100E

IDL

CIII

-++

Activa efecto LPL y transformación:

+ Proteoglicanos

+ LMF1 (Lipase Maturation Factor)

+ GPIHBP1 (Glycosyl Phosphatidyl

Inositol -anchored High-Density

Lipoprotein Binding Protein)

+ Apo AV

Inhibe efecto LPL y transformación:

- ANGPTL III

(ANGiopoietin Protein Like III)

- ANGPTL IV

(ANGiopoietin Protein Like IV)

- Apo CIII

-

LE

el CIC




B100

LDL


CIII

CII

E

el CIC




CII

B100E

IDL

CII

CIII

B100E B100

LDLRicas en TG

VLDLRica en C

1 - número circulante + 10

Integrantes de lipoproteínas con apoB100

el CIC

CIII




B100

LDL

CII

CIII

B100E

VLDL


Colesterol no-HDL3 horas- vida media circulante +3 días

CII

B100E

IDL

CIII

E

el CIC

B100

LP“a”Rica en C

Lipoproteína a minúscula. Una lipoproteína apo B100 especial por contener apo A

apoA




el CIC

Metabolismo endógeno de lipoproteínas apoB100:1. Estructuración hepática de VLDL2. Transformación periférica de VLDL-IDL-LDL3. Eliminación hepatobiliar de VLDL-IDL-LDL:

. Síntesis de colesterol

. Incorporación de C-LDL por R-LDL

. Autofagia

. Contraregulación de R-LDL por PCSK9-IDoL


el CIC

Receptor LDLSu descubrimiento

Joseph L Goldstein, Michel S Brown and Richard GW Anderson 1985

Nobel Lecture, Medicine and Phisiology 1985

el CIC



Núcleo

Hepatocito

Sistema de Membranas

Retículo Endoplásmico-Golghi

Colesterol

Colesterol membranal del sistema RE-AG como sensor

Espacio intersticial

Espacio hepatobiliarABCG5-ABCG8

el CIC

Hepatocito

AcetylCoA

HMGCoA

Mevalonato Colesterol

HMGCoA-RSREBP2Cromosoma 5

Mecanismos celulares para mantener la homeostasis de colesterol

1.- Síntesis celular de colesterol





el CIC

SREBP2Cromosoma 19

Hepatocito


2.- Síntesis de receptor para LDL





el CIC



Dominio de unión a apoB100

Dominio con homología EGF

Dominio de unión a PCSK9

Dominio intracitoplasmático

Dominio transmembranal

Dominio rico en azúcar

SREBP2Cromosoma 19

Hepatocito


Espacio hepatobiliar

Síntesis de receptor para LDL

ABCG5-ABCG8

Incorporación celular de LDL

Hepatocito

SREBP2Cromosoma 19





el CIC

Hepatocito

SREBP2Cromosoma 19

Incorporación celular de LDL





el CIC

Hepatocito

SREBP2Cromosoma 19

Reciclamiento del receptor de LDL





el CIC

Hepatocito

ACAT-2

SREBP2Cromosoma 19

Utilización y eliminación celular de colesterol LDL





el CIC

Hepatocito

Colesterol


3.- Autofagia celular



Núcleo



el CIC

El receptor LDL es el principal mecanismo para la captación, incorporación y eliminación del colesterol contenido en las lipoproteínas apoB100, especialmente LDL; a mayor receptor LDL menor colesterol LDL circulante y visceversa…



el CIC

PCSK9Su descubrimiento

Seidah NG, Benjannet S, Wickham L et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-

regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci USA.

2003; 100:928-933.

el CIC

NARC1

SREBP2Cromosoma 1

Enrique Morales-Villegas. PCSK9 and LDLR The Yin-Yang

Current Hypertension Reviews. 2013; 9:310-323

Hepatocito



Síntesis de NARC-PCSK9

el CIC

Péptido de

señalización

Propéptido de

inhibiciónDominio subtilisin-like o catalítico

Dominio C-terminal

Prepro-PCSK9

Pro-PCSK9

PCSK9 secretoria

PCSK9 circulante

SREBP2Cromosoma 1

Hepatocito





Síntesis de NARC-PCSK9


Hepatocito




Mecanismo de acción de PCSK9

SREBP2Cromosoma 1

el CIC

Hepatocito






SREBP2Cromosoma 1

el CIC

Efecto PCSK9

Hepatocito



Normal




SREBP2Cromosoma 1

el CIC

La PCSK9 es el principal mecanismo contraregulador del receptor de LDL; a mayor PCSK9 menor R-LDL y mayor LDL circulante, y visceversa…

Seidah NG, Benjannet S, Wickham L et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-

regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation

Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100:928-933.

el CIC

Hipercolesterolemia. Etiologías

. Hipercolesterolemia -causas-

. Dislipoproteinemia mixta


el CIC

Hipercolesterolemia -causas-:. Primarias -monogénicas-:

. Pérdida de función de R-LDL

. Pérdida de función de la proteína adaptadora

. Pérdida de función de apoB100

. Ganancia de función de PCSK9

. Sitosterolemia

. Hiperlipidemia familiar combinada

. Hipercolesterolemia familiar poligénica

. Secundarias

el CIC


Aterosclerosis. Un engaño ubicuoal Inmunometabolismo.


el CIC

10 Hitos y un siglo de evidencia


el CIC

No hay aterosclerosis sin colesterol

Nicolai Anichkov 1913. Cholesterol importance in the origin of some pathological processes

Nicolai Anichkov

1885-1964

Hito 1

Nicolai Anichkov 1913. Cholesterol importance in the origin of some pathological processes

Ilustración de Nicolai Anichkov

1913. Imagen que por primera

vez ilustró las ahora conocidas

como células espumosas que son

macrófagos conteniendo en su

citoplasma grandes cantidades

de colesterol en conejos

alimentados con yemas de huevo

el CIC

El nivel biológico de LDL es ≤25mg en plasma

Goldstein JL and Brown MS. Cell. 2015; 161:161-172

Michael S Brown

Joseph L Goldstein

Hito 2

20%

40%

60%

80%

100%

00%

Unió

n d

e L

DL-I

125

al

R-L

DL

D Reichl, N Myant, Michael S Brown and Joseph L GoldsteinThe Journal f Clinical Investigation. 1978;61:64-71

Concentración mg/dL LDL plasma

5 10 15 20 25

50%

100%

150%

200%

00%

Acti

vid

ad H

MG

CoA

Reducta

sa

pm

ol/

min

/m

g

Concentración mg/dL LDL plasma

5 10 15 20 25

Captación de LDL Síntesis de colesterol

Mills GL, Taylaur CEComp Biochem Physiol. 1971;40B:489-501

Calvert GD

LDL New York Press. 1976:281-319

25mg

50mg

75mg

100mg

125mg

150mg

00mg

Concentr

ació

n e

n p

lasm

a d

e c

ole

ste

rol

LD

L175mg

Rata

Cord

ero

Vaca

Perr

o

Gato Cam

ello

Puerc

o

León

Kwiterovich PO et alLancet. 1973;i:118-122

25mg

50mg

75mg

100mg

125mg

150mg

00mg

Hum

ano r

ecié

n n

acid

o

Adole

scente

Adult

o

Concentr

ació

n e

n p

lasm

a d

e c

ole

ste

rol

LD

L

175mg

Las LDL transportan el 70%

del colesterol


Michael S Brown

Joseph L Goldstein

Hito 3

Anatomía de una LDL. Principal agente causal de la aterosclerosisUna molécula de LDL transporta en promedio 1,500 moléculas de colesterol esterificado

Brown MS and Goldstein JL. Nobel Lecture 1985

Tabas I et al. Circulation. 2007; 116:1832-1844


el CIC

Akira Endo

Lasker-DeBakey Award

American Nobel

2008

La compactina inhibe la síntesis de colesterol

Akira Endo, Masao Kuroda, Yoshio TsujitaNew Inhibitors of Cholesterogenesis. J Antibiotics. 1976; XXIX-12:13461348

Hito 4

Akira Endo, Masao Kuroda, Yoshio TsujitaNew Inhibitors of Cholesterogenesis. J Antibiotics. 1976; XXIX-12:13461348

Penicilium Citrinum

Akira Yamamoto, Hiroshi Sudo and Akira Endo

Therapeutic Effects of ML-236B in Primary Hypercholesterolemia. Atherosclerosis 1980;35:259-266

el CIC

La función de los R-LDL es ∞ al nivel de C-LDL


Michael S Brown

Joseph L Goldstein

Hito 5

∞ Inversamente Proporcional: A Mayor Función, Menor Nivel

Billheimer DW, Stone NJ, Grundy SM

J Clin Invest. 1979;64:524-533

Kovanen PT, Billheimer DW, Goldstein JL et al

Proc Natl Acad Sci USA. 1981;78:1194-1198

Producción de LDL por día en mg/kg -VLDL-IDL-LDL-

15 15 15

Coeficiente Fraccional de Catabolismo ∞ R-LDL

1.6 0.8 0.4

LDL plasma

mg/dLLDL plasma

mg/dL

LDL plasma

mg/dL

Perro Chimpance Humano

25 50 100

el CIC

Las estatinas exaltan la función de R-LDL

Michael S Brown

Joseph L Goldstein


Hito 6

Morales-Villegas E. Estatinas, Endotelio y Estatinas 2011 (www.academiaelcic.com)

Morales-Villegas E. Cardio Lipidología 2012 (www.academiaelcic.com)

SREBP2Cromosoma 19

HMGCoAR

AcetylCoA

HMGCoA

Mevalonato

E

Colesterol

Colesterol libre

Hepatocito



Estatinas

. Mecanismo de acción

ABCG5-ABCG8

B

el CIC

http://www.academiaelcic.com/http://www.academiaelcic.com/

El exceso de LDL es el pool de LDL modificada

Ross R. N Engl J Med. 1999; 340:115-26

Russell Ross

1939-1999

Hito 7

Anatomía de una LDL. Principal agente causal de la aterosclerosisNivel fisiológico de C-LDL 25mg/dL

Nivel promedio de C-LDL 125mg/dL, en México 131mg/dL

Delta 106mg/dL potencial de C-LDL aterogénico -modificado-

Brown MS and Goldstein JL. Nobel Lecture 1985

Tabas I et al. Circulation. 2007; 116:1832-1844


Infiltración subendotelial y retención electrostática por proteoglicanos de matriz

Oxidación de lipidos contenidos en LDL y modificación de apo-B100 en lisina

Reconocimiento de

LDL modificado como

DAMP y PAMP

endocitosis por

macrofagos a través de

receptores

depredadores

el CIC

Ross R. N Engl J Med. 1999; 340:115-26

Hansson GK. N Engl J Med. 2005; 352:1685-95

Libby P, Ridker PM, Hansson GK. J Am Coll Cardiol. 2009; 54:2129-38

el CIC

Jonathan Cohen et al. N Engl J Med. 2006; 354:1264-72

Un nivel bajo de LDL de “por vida”abate el riesgo

Hito 8

Incid

encia

de E

nfe

rmedad C

oro

nari

a

00%

04%

08%

12%

No Si

RR

R 8

8%

Mutación null PCSK9

Jonathan Cohen et al. N Engl J Med. 2006; 354:1264-72

el CIC

En igualdad de prevalencia de

otros factores de riesgo

cardiovascular no lipídicos

La cura de la aterosclerosis es posible

Hito 9

Modificado de Berge G Nordestgaard et al. Eur Heart J. September 12, 2013:1-14

el CIC

Carga Acumulada de C-LDL y Umbral de ECA clínica

0

1,250

2,500

5,000

7,500N

ivel

An

ual

Acum

ula

do d

e C

-LD

L

mg/dL/año

Modificado de Berge G Nordestgaard et al. Eur Heart J. September 12, 2013:1-14

HoFH naive

HeFH naive

NoFH naive

12.5

años

35

años

55

años

Umbral para ECA clínica

85

años

Vergallo R and Crea F. N Engl J Med. 2020; 383:846-857

La Aterogénesis, el yin tiene su balance, el yang

Hito 10


Anti-Aterogénesis

Anti-Inflamación. Monocito M2

. Linfocitos Th2

. Interleucinas anti: IL10

Pro-Aterogénesis

Inflamación. Monocitos M1

. Linfocitos Th1

. Interleucinas pro: IL6

VLDL, IDL, LDLmg/dL/años

HipótesisAterogénicaIntegrada

el CIC

1.- Lipoproteínas apoB100:. Calidad: VLDL, IDL, LDL 25mg/dL. Carga acumulada: VLDL, IDL, LDL >5,000mg/dL/año

2.- Retención:. Proteoglicanos

3.- Inflamación-Aterogenesis:. Innata. Adquirida

4.- Antinflamación-Anti-Aterogénesis “healing”

Ross R. N Engl J Med. 1999; 340:115-26

Hansson GK. N Engl J Med. 2005; 352:1685-95

Libby P, Ridker PM, Hansson GK. J Am Coll Cardiol. 2009; 54:2129-38

Ference B et al. JAMA Insights. 2020. Published online July 22 2020. DOI: 10.1001/jama.2020.5685


Rie

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CursoEntrenamiento en LipidologíaTema 1: Back to basics

Nacimiento, transformación y eliminación de las lipoproteínas apoB100 y su potencial aterogénico

Evento patrocinado por NovartisProfesor titular: Dr. Enrique C. Morales-Villegas


el CIC

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Presentación de PowerPoint...Declaración de derechos de autor y responsabilidad educativa Esta presentación fue elaborada por el Doctor Enrique C. Morales Villegas, a quien pertenecen