Embed Size (px)
Citation preview
PRESENTACIÓN DE UPTRAVI®, UN NUEVO FÁRMACO
PARA LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR
Clasificación clínica de la
hipertensión pulmonar (HP) – 2015
Galiè y col. Eur Heart 2015
5. HP con mecanismos no
claros y/o multifactoriales
5.1 Trastornos hematológicos
5.2 Trastornos sistémicos
5.3 Trastornos metabólicos
5.4 Otros
1. HAP
1.1 HAP idiopática (HAPI)
1.2 HAP hereditaria
1.3 HAP inducida por drogas
1.4 Asociada con (HAPA):
1.4.1 enfermedad del tejido conectivo
1.4.2 infección por VIH
1.4.3 Hipertensión portal
1.4.4. CC
1.4.5 Esquistosomiasis
1.4.6 Anemia hemolítica crónica
1.5 Hipertensión pulmonar persistente del
recién nacido
1’. Enfermedad venooclusiva pulmonar
y/o hemangiomatosis capilar
pulmonar
2. HP asociada a cardiopatía
izquierda
3. HP asociada a enfermedad
respiratoria y/o hipoxemia
4. HP tromboembólica
crónica
Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP)
La Hipertensión Arterial
Pulmonar (HAP) es una
enfermedad rara, grave, progresiva,
crónica y de manejo complicado, que se
caracteriza por un aumento progresivo
de la presión arterial pulmonar,
no relacionado ni con el colesterol ni con
la aterosclerosis y se asocia a un
importante incremento de riesgo de
morbi-mortalidad
cardiovascular y deterioro de la
calidad de vida de los pacientes que la
padecen.
La HAP es una enfermedad crónica que a pesar de la existencia de tratamientos disponibles, cuenta todavía con importantes necesidades no cubiertas, siendo la
principal de ellas, la falta de tratamiento curativo.
La fase inicial de la enfermedad suele ser
asintomática y la aparición de las primeras
manifestaciones clínicas (p.e. disnea, mareos, fatiga, dolor torácico) suele ser coincidente con el patrón que presentan
muchas otras patologías comunes1,2
.
A pesar de que los síntomas de la HAP son
progresivos, en reposo a menudo no hay
síntomas ni signos aparentes de enfermedad3
. El resultado
de este patrón sintomático inespecífico tiene como resultado
un retraso diagnóstico para el paciente3,4
.
La HAP se define como un aumento en la presión arterial
pulmonar media (PAPm) mayor de 25 mmHg en reposo (evaluado
mediante cateterismo cardiaco derecho), con presión de
enclavamiento capilar pulmonar menor de 15 mmHg y
resistencias vasculares pulmonares superiores a 3 unidades
Wood5,6.
Definición HAP
1. Galiè et al. Guía ESC/ERS 2015 sobre diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar. Rev Esp Cardiol. 2016;69:177.e1-e62 - Vol. 69. 2. Hayes D, Jr. Idiopathic pulmonary arterial hypertension misdiagnosed as asthma. J Asthma 2007;
44(1): 19-22. 3. Badesch et al. Pulmonary arterial hypertension: baseline characteristics from the REVEAL registry. Chest 2011;137:376–87. 4. Vachiery y Gaine. Challenges in the diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. Eur
Respir Rev 2012; 21(126): 313-320. 5. Hoeper MM, Bogaard HJ, Condliffe R, Frantz R, Khanna D, Kurzyna M, Langleben D, Manes A, Satoh T, Torres F, Wilkins MR, Badesch DB. Definitions and diagnosis of pulmonary hypertension. J Am Coll
Cardiol 2013; 62(25 Suppl): D42-50. 6. Amaro Cendón A. El estudio hemodinámico: indicaciones del cateterismo derecho e izquierdo en el diagnóstico y seguimiento de la hipertensión pulmonar. Arch Bronconeumol. 2011;47 Suppl 7:12-4
Epidemiología EPIDEMIOLOGIA
La HAP es una
enfermedad rara o minoritaria que afecta a unas 15-50 personas por cada millón de
habitantes7
, suele ser más frecuente en las mujeres de entre 30 y
50 años, con una edad media en el momento
de su diagnóstico es aproximadamente de
50 años8
.
En España…
PREVALENCIA 16 casos /
1 Millón de habitantes8
INCIDENCIA 0,37 casos /
100 Mil habitantes cada año8
7. Peacock et al. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2007;30:104–9. 8. Escribano-Subias et al. Survival in pulmonary hypertension in
Spain: insights from the Spanish registry. Eur Respir J. 2012; 40: 596-603
Esperanza de vida en pacientes con HAP
La esperanza de vida de los pacientes españoles con HAP ha mejorado,
pero su pronóstico a largo plazo conlleva una elevada mortalidad próxima al
30% a los
3
años
desde el
diagnóstico8
1er año
de seguimiento, la mortalidad de estos pacientes
puede oscilar entre el 19% y el 37%8
A los 5 años
desde el diagnóstico, alrededor del 35% de los
pacientes en España no sobreviven8
8. Escribano-Subias et al. Survival in pulmonary hypertension in Spain: insights from the Spanish registry. Eur Respir J. 2012; 40: 596-603
La mortalidad en HAP es comparable a la de algunos
tipos de cáncer
Comparación de la tasa de supervivencia a 5 años para la HAP* y
determinados tipos de cáncer†
*Survival rates based on data from the US in 2006-2014 based on REVEAL Registry data for WHO Group 1 patients diagnosed > 90 days prior to enrollment; 97.7% of
patients received a PAH-specific therapy during follow-up1. †Cancer survival rates are for the period 2004–2010, as reported by population-based registries (covering
up to 28% of the US population; although patients in the registries were permitted to receive treatment, exact treatment patterns were not reported2.
FC: Functional class
1. Farber, HW, et al. Chest 2015; Epub ahead of print;
2. Siegel R, et al. Ca Cancer J Clin 2015; 65:5-29.
18
27
45
57
65
68
71
76
88
91
0 20 40 60 80 100
Lung/bronchus cancer
PAH WHO FC IV
Ovarian cancer
PAH WHO FC III
Colon cancer
Rectal cancer
Non-Hodgkin lymphoma
PAH WHO FC II
PAH WHO FC I
Breast cancer
5-year survival rate (%)
cAMP:cyclic adenosine monophosphate; cGMP: cyclic guanosine monophosphate; GTP: guanosine triphosphate NO: nitric oxide; PDE-5i: phosphodiesterase-5 inhibitor; PGI2: prostacyclin;
sGC: soluble guanylate cyclase
Vías clave en la fisiopatología de la HAP
Adapted from Humbert M, et al. Circulation 2014; 130:2189-2208
Pro-endothelin-1
ET-1(Vasoconstriction & proliferation)
L-arginine
(Vasodilation & anti-proliferation)
cAMP
PGI2NO
Vía de la
Endotelina
Vía de la
Prostaciclina
Vía del Óxido
Nítrico
Arachidonic acid
IP receptor
(Vasodilation & anti-proliferation)
ETAETB
Dual ERASingle ERAcGMPGTP GMP
PDE5sGC
PDE-5
inhibitors
Exogenous
NO
sGC
stimulator
- +
+
---
Non-prostanoid
IP receptor
agonist
PGI2analogues
+ +
Vasodilation-Proliferation-
Vasodilation+Anti-proliferation+
Vasodilation+Anti-proliferation+
1. Humbert et al. N Engl J Med 2004; 351:1425-36. 2. Flolan® (epoprostenol) USPI April 2015.3. Veletri® (epoprostenol) USPIJune2012. 4. Simonneau G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:800-4.. Ventavis (iloprost) SmPC August
2014. 5.Abramovitz et al. Biochem Biophys Acta 2000; 6.Whittle et al. Biochem Pharmacol 2012; 7.Kuwano et al. J Pharmacol Exp Ther 2007; 8.Nilius et al. FEBS Lett 2000; 9.Barst et al. J Am Coll Cardiol 2003. . 10. Galiè N, et al. J Am Coll
Cardiol 2013; 62:D60-72. 11. Farber HW, et al. J Heart Lung Transplant 2013; 32:1114-22. 12. Román A. et al. Functional class and first line treatment of Pulmonary arterial hypertension . Insights of the Spanish Registry on Pulmonary
Arterial Hypertension (REHAP). Poster presented at the 5th World Symposium of Pulmonary Hypertension, 28th February 2013, Nice, France
Infrautilización de los fármacos de la vía de la prostaciclina
Limitaciones
• Los datos de registros nacionales indican que un número
sustancial de pacientes no han sido tratados con todas las
alternativas terapéuticas en el momento del fallecimiento por
HAP, en particular se observa una infrautilización de los
fármacos prostanoides 11, 12
• Limitaciones del tratamiento con los prostanoides actuales:
• Vías de administración problemáticas
• Intravenosa- Riesgos catéter venoso central
permanente2.
• Subcutánea. - dolor en el punto de infusión4.
• Inhalada - inhalaciones frecuentes (6 - 9 al día) (4 -
10 minutos por inhalación)5.
• Posibles reacciones adversas
• Retirada brusca- efecto rebote / Sepsis/septicemia
Uptravi® (selexipag)
✓ Uptravi es un agonista selectivo del receptor IP, de
administración oral, estructural y farmacológicamente
distinto a la prostaciclina y sus análogos
✓ Por tanto, representa un nuevo mecanismo de
acción dentro de la vía de la prostaciclina
Indicación considerada
Mecanismo
de acción
Uptravi está indicado para el tratamiento a largo plazo de la
HAP en pacientes adultos en CF II-III de la OMS, en terapia de
combinación en pacientes controlados, de forma insuficiente,
con un antagonista del receptor de la endotelina (ARE) y/o un
inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5), o en monoterapia
en pacientes que no son candidatos a estas terapia
Ficha técnica de Uptravi® (selexipag). Fecha de última actualización: Junio de 2017
GRIPHON: Estudio de fase III para evaluar la
eficacia y seguridad a largo plazo de selexipag en
pacientes con HAP
Sitbon O, et al. New Engl J Med 2015; 373:2522-33
Estudio GRIPHON
Sitbon O, et al. Selexipag for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2015b Dec 24;373(26):2522-33.
El 80% de los pacientes
llevaban tratamiento de base
para la HAP al incido del
estudio (el 33% con 2 fármacos)
ARE: antagonista del receptor de endotelina. PDE-5: inhibidor de fosfodiesterasa 5
Ajuste individualizado de la
dosis
La dosis de cada paciente fue
ajustada hasta alcanzar la dosis
más alta tolerada de forma
individual, que podía oscilar entre
200 y los 1.600 µg 2 veces al día
EFICACIA
ENSAYO CLÍNICO GRIPHON25
El mayor ensayo clínico
aleatorizado realizado en
pacientes con HAP
Multicéntrico (181 centros)
e internacional (39 países)
Doble ciego, controlado con
placebo, grupos paralelos, dirigido por eventos
Duración máxima de la
exposición de aproximadamente
4,2 años
Mediana de duración del
tratamiento de 70,7 semanas en el brazo
selexipag
La adjudicación de todos
los eventos fue realizada por
un comité ciego e
independiente
El primer estudio llevado a
cabo a largo plazo con un fármaco de la vía de la
prostaciclina
Primer estudio a largo plazo determinado por
eventos con un fármaco de la vía de la prostaciclina
1.156
pacientes
Mediana de duración del
tratamiento de 70.7
semanas en el brazo de
selexipag
Ensayo clínico GRIPHON
Selexipag en el tratamiento de la HAP
GRIPHON: Criterio de valoración principal
Criterio de valoración principal
Tiempo hasta el primer
evento de morbilidad o mortalidad
(M/M) hasta la
finalización del
tratamiento más 7 días.
Sitbon O, et al. Selexipag for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2015b Dec 24;373(26):2522-33.
DC6M: test de la marcha de 6 minutos
GRIPHON: resultados de la variable principalTiempo hasta el primer evento de morbilidad y mortalidad* hasta el final del tratamiento (EOT)
Pacie
nte
s s
in e
ven
to (
%)
00
20
40
80
100
60
12 18 24 30 366Meses
Selexipag
Reducción de riesgo 40%
selexipag vs placebo
HR = 0.60; 99% IC 0.46–0.78; p < 0.001
Placebo
Nº. en riesgo
Placebo 582 433 347 220 149 88 28
Selexipag 574 455 361 246 171 101 40
Población ITT; *Medido por una variable principal compuesta.
ITT = Intención de tratar; HR = Hazard ratio; IC = Intervalo de confianza. EOT: End of Treatment Sitbon O, et al. New Engl J Med 2015; 373:2522-33.
Selexipag redujo significativamente el riesgo de sufrir un evento de morbilidad o mortalidad
comparado con los pacientes que recibieron placebo. Selexipag redujo el riesgo de aparición
de un evento de morbilidad o mortalidad un 40% comparado con el placebo
Perfil de seguridad
• Los efectos adversos más frecuentes en el grupo de selexipag fueron
congruentes con los efectos secundarios conocidos de otros fármacos que
actúan en la vía de la prostaciclina, e incluyeron cefalea, diarrea, náuseas y
dolor mandibular.
• Estas reacciones fueron más frecuentes durante la fase de ajuste de la dosis,
cuando se utilizaron para definir la dosis máxima tolerada personalizada, que
durante la fase posterior de mantenimiento
Sitbon O, et al. New Engl J Med 2015; 373:2522-33.
