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Desarrollo de terapias antidiana en cáncer de mama, la colaboración de los grupos
cooperativos Dra Eva Carrasco
Directora Científica de GEICAM
Histone deacetylases
CDK 4/6
PARP
IGF1R
cMET
HSP90
mTOR
Nuevas dianas en cáncer de mama
PI3K/AKT
FGFR
RANK-L
AR
HER3
PD-1/PDL-1
EGFR
Smoothened receptor
SRC
Inhibidores de VEGF/VEGFR en investigación
Agent Class Target Company Bevacizumab MAB VEGF-A Genentech/Roche IMC-1121B (ramuzirumab) MAB VEGFR-2 ImClone Systems/Lilly CDP-791 Pegylated DiFab VEGFR-2 Celltech 2C3 MAB VEGF-A Peregrine Aflibercept (VEGF-trap) Soluble receptor VEGF-A, PlGF Aventis/Regeneron Vatalanib (PTK/ZK) TKI VEGFR-1, 2 Novartis/Schering AEE788 TKI VEGFR-2, EGFR Novartis ZD6474 TKI VEGFR-1, 2, 3, EGFR AstraZeneca AZD2171 TKI VEGFR-1, 2 AstraZeneca Sunitinib (SU11248) TKI VEGFR-1, 2, PDGFR Pfizer AG13925 TKI VEGFR-1, 2 Pfizer AG013736 TKI VEGFR-1, 2 Pfizer CEP-7055 TKI VEGFR-1, 2, 3 Cephalon CP-547632 TKI VEGFR-1, 2 Pfizer GW786024 TKI VEGFR-1, -2, -3 GlaxoSmithKline Sorafenib (Bay 93-4006) TKI VEGFR-1, -2, PDGFR Bayer/Onyx AMG706 TKI VEGFR-1, -2, -3 Amgen
Fármacos Anti-VEGF
VEGF
Anticuerpos que inhiben el VEGF
(p.ej., bevacizumab ramucirumab)
Receptores solubles de VEGF (VEGF-TRAP: aflibercet)
Moléculas pequeñas que inhiben los receptores de
VEGF (TKI) (p. ej. Motesanib, Sorafenib)
– P – P P–
P–
– P – P
P– P–
– P – P
P– P–
Migración, permeabilidad, síntesis de ADN, supervivencia
Linfangiogénesis Angiogénesis
Letrozol (2.5 mg/d) o Fulvestrant 250mg i.m. cada 28d
Letrozol (2.5 mg/d) o Fulvestrant 250mg i.m. cada 28d +
Bevacizumab (15 mg/kg cada 3 semanas)
R
Criterios de estratificación:
IA adyuvante (si/no)
Nº lesiones (una/múltiple)
Lesiones Medibles (si/no)
País (España/Alemania)
Hasta la progresión de la enfermedad
TE
TE-B
TE: Terapia Endocrina; B: Bevacizumab
Estudio Fase III que evalúa la adición de bevacizumab a la terapia endocrina como tratamiento de primera línea en cáncer de mama avanzado.
N= 380 Cáncer de
mama metastásico o
localmente avanzado
irresecable, RH+/HER2-
Martín M, et al. SABCS 2012
Supervivencia Libre de Progresión
19.3 months
14.4 months
HR: 0,83 (0.65-1,06)
Martín M, et al. SABCS 2012
BETH: quimioterapia adyuvante + trastuzumab ± bevacizumab en pacientes HER2-positivas con estadios precoces de la enfermedad
N= 3.509
Enfermedad HER2 positiva
(central) resecada. Ganglios
positivos o negativos de alto
riesgo
CT + T c3s x 6 ciclos
• TCH x 6 o • TH x 3 FEC x 3
CT + T + Bev c3s x 6 ciclos
• TCH-Bev x 6 o • TH-bev x 3 FEC x 3
T + Bev (total 1 año)
T (total 1 año)
Aleatorización 1:1
Objetivo principal: SLEI Objetivos secundarios: SLE, SG, ILR, ILR a distancia, seguridad cardiaca, seguridad no-cardiaca, predictores moleculares de eficacia
Slamon D, et al. SABCS 2013
Supervivencia libre de enfermedad infiltrante
Tiempo (meses)
Prob
abili
dad
estim
ada
QT + T (n=1,757)
QT + T + Bev (n=1,752)
Eventos, n (%) 145 (8) 147 (8) HR estratificado (95% CI) P-valor (Log-rank)
1.00 (0.79–1.26)
0.9789 HR no estratificado (IC 95%) P-valor (Log-rank)
1.02 (0.81–1.28)
0.8791
No. a riesgo: QT + T + Bev 1,752 1,692 1,672 1,648 1,601 1,510 1,108 641 287 62 3 QT + T 1,757 1,717 1,690 1,657 1,607 1,518 1,106 642 282 57 1
No diferencias
en SLEI
100
0
80
60
40
20
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Slamon D, et al. SABCS 2013
ROSE / TRIO-12: estudio fase III controlado con placebo que evalua la adición de ramucirumab a docetaxel en primera línea de quimioterapia para el cáncer de mama mestastásico
Mackey JR, et al. SABCS 2013
N= 1140 Cáncer de mama
metastasico HER2-negativo
No quimioterapia previa para la enfermedad
metastásica
Docetaxel (6-8 ciclos)
Ramucirumab Ramucirumab
Docetaxel (6-8 ciclos)
placebo placebo
EP
Supervivencia libre de progresión medida por el investigador
RAM + DOC (n = 759)
PBO + DOC (n = 385)
Number of Events (%) 528 (69.6) 291 (75.6)
Median PFS, months (95% CI) 9.5 (8.3, 9.8) 8.2 (7.1, 8.5)
Hazard Ratio (95% CI) 0.88 (0.75, 1.01)
P value 0.077
759 591 439 313 211 151 86 47 21 12 6 4 3 3 1 1 0 RAM + DOC 385 284 219 140 96 61 39 27 16 11 6 1 1 0 0 0 0 PBO + DOC
Numero de pacientes a riesgo
00
00
00
00
00
01
01
01
01
01
01
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Prob
abili
dad
de S
uper
vive
ncia
libr
e de
pro
gres
ión
Meses
RAM + DOC
PBO + DOC
Mackey JR, et al. SABCS 2013
Fármacos Anti-VEGF
VEGF
Anticuerpos que inhiben el VEGF
(p.ej., bevacizumab ramucirumab)
Moléculas pequeñas que inhiben los receptores de
VEGF (TKI) (p.ej. Motesabib, Sorafenib )
– P – P P–
P–
– P – P
P– P–
– P – P
P– P–
Migración, permeabilidad, síntesis de ADN, supervivencia
Linfangiogénesis Angiogénesis
Receptores solubles de VEGF
(VEGF-TRAP: aflibercet)
En desarrollo clínico
Fármacos Anti-VEGF
VEGF
Anticuerpos que inhiben el VEGF
(p.ej., bevacizumab ramucirumab)
Receptores solubles de VEGF (VEGF-TRAP)
Moléculas pequeñas que inhiben los receptores de
VEGF (TKI) (p. ej. Motesanib,
Sorafenib)
– P – P P–
P–
– P – P
P– P–
– P – P
P– P–
Migración, permeabilidad, síntesis de ADN, supervivencia
Linfangiogénesis Angiogénesis
VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3
Lymphangiogenesis Cell Proliferation/ Angiogenesis
PDGFR
VEGF-A
VEGF-D
VEGF-C VEGF-C
VEGF-D PDGF
VEGF-A
VEGF-B
PlGF
X X X
Angiogenesis X Motesanib Motesanib Motesanib
Motesanib: más de un mecanismo de tumorogénesis
PlGF, factor de crecimiento placentario; PDGF(R), factor de crecimiento derivado de plaquetas (receptor); VEGF(R), factor de crecimiento endotelial (receptor)
A L E A T O R I Z A C I ÓN
Brazo A
Paclitaxel 90mg/m² IV semanal 3/4 semanas Placebo (ciego) VO diario
Brazo B Motesanib (ciego) 125mg VO diario
Brazo C Bevacizumab (abierto) 10mg/kg cada 3 semanas
Paclitaxel 90mg/m² IV semanal 3/4 semanas
Motesanib (abierto) 125mg VO diario
N=282
Estratificación: - QT con taxano previo vs otra QT vs nada - Número de localizaciones metastásicas(<3 vs >3) - Estado de los receptores hormonales (+ vs -)
EP
Tratamiento hasta - Progresión de la enfermedad - Toxicidad inaceptable - Retirada del consentimiento
Opcional
Paclitaxel 90mg/m² IV semanal 3/4 semanas
Motesanib en combinación con paclitaxel en pacientes metastásicas o localmente avanzadas HER2-negativas
Martín M, et al. Lancet Oncol. 2011
Supervivencia libre de progresión
Martín M, et al. Lancet Oncol. 2011
Motesanib: 9,5 meses Placebo: 9,0 meses Bevacizumab: 11,5 meses HR: 0,79; p=0,24
HR: 0,95; p=0,79
Sorafenib en combinación con capecitabina: un régimen oral para pacientes metastásicas o localmente avanzadas HER2-Negativas
Baselga J, et al. J Clin Oncol 2012
Estudio fase I/II aleatorizado que evalúa la adición de nindetanib a paclitaxel en el tratamiento neoadyuvante de pacientes HER2-negativas
Quintela M, et al. BJC 2014
N= 130 Cáncer de mama precoz
HER2-negativo. T≥ 2 cm N= 0-3
Paclitaxel semanal 80mg/m² IV semanal 3/4
semanas x 4 ciclos
Nindetanib 150 mg VO diario
Paclitaxel semanal 80mg/m² IV semanal 3/4
semanas x 4 ciclos
C I R U G I A
RCp
Adyuvancia con
antraciclinas
Fase I: escalada a 200 mg, dosis recomendada 150 mg VO diaria
Mecanismos de resistencia a hormonas
Pérdida de la expresión del RE REα truncado Activación de una vía de
señalización alternativa (del receptor de TK): • De HER2/EGFR • De PI3K/AKT/mTOR
Activaciones postranscripcionales: • Mutaciones de MYC • Sobreexpresión de ciclinas
Liberación de VEGF/angiogénesis
Mecanismos de resistencia a hormonas
Pérdida de la expresión del RE REα truncado Activación de una vía de
señalización alternativa (del receptor de TK): • De HER2/EGFR • De PI3K/AKT/mTOR
Activaciones postranscripcionales: • Mutaciones de MYC • Sobreexpresión de ciclinas
Liberación de VEGF/angiogénesis
Inhibidor de CDK 4/6 (Palbociclib) in vitro inhibe preferencialmente la proliferación de líneas de células tumorales humanas de cáncer de mama Luminal
Finn RS, et al. Breast Cancer Res. 2009
Subtipo Luminal No-luminal/tras TEM HER2 amplificadas Non-luminal Inmortales
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
MB-175
ZR75
-30
CAMA-1
MB134
HCC202
UACC-893
EFM19
SUM190
EFM19
2A
MB-361
HCC1500
HCC1419
HCC38
MB-415
MCF-10
A
UACC-812
HCC2218
ZR75
-1
MDAMB453
184A
1T4
7DMCF7
BT-20
MDAMB435
BT474
SKBR3
KPL-1
HCC1143
MDAMB231
HCC1395
SUM-225
HS578T
184B
5
UACC732
CAL-51
BT549
COLO82
4
DU4475
HCC1187
HCC1569
HCC1806
HCC1937
HCC1954
HCC70
MB-436
MB157
MDAMB468
IC50
, nM
PALOMA 1: de letrozol +/- palbociclib en pacientes con cáncer de mama avanzado RE+ HER2-
1:1
Parte 1, N = 66
1ª línea, cáncer de
mama ER+, HER2–
R A N D O M I Z A C I Ó N
Palbociclib 125 mg QD
(3/4 s) + Letrozol
2.5 mg QD
Letrozol 2.5
mg QD
Parte 2, N = 99
1:1
1ª línea, cáncer de
mama ER+, HER2– con
amplificación de CCND1
y/o pérdida de p16
R A N D O M I Z A C I Ó N
Palbociclib 125 mg QD
(3/4 s) + Letrozol
2.5 mg QD
Letrozol 2.5
mg QD
Estratos Localización de la enfermedad (Visceral vs sólo
hueso vs Otro) ILE desde adyuvancia (>12 vs ≤12 meses vs met de
novo) a Schedule 3/1. Finn RS, et al. SABCS. 2012
PALOMA 2: estudio fase III de letrozol +/- palbociclib en pacientes con cáncer de mama avanzado RE+ HER2-
1:1
N=450 Postmenopausicas
con cáncer de mama avanzado, RE+, HER2–,
1ª línea Estratos:
• Enf visceral (si vs no) • ILE (≤12 vs >12
meses) • Hormonoterapia
previa (si vs no)
Palbociclib 125 mg QD (3/4s) + Letrozol 2.5 mg QD
Letrozol 2.5 mg QD +
Placebo
a Schedule 3/1.
Objetivos primarios: SLP (revisión independiente). Análisis planeado Q1-2015 Objetivos secundarios: SG, seguridad, calidad de vida, PK y biomarcadores
Alea
toriz
ació
n 2:
1
Tratamiento hasta progresión de la
enfermedad, toxicidad inaceptable
o retirada del consentimiento
PEARL: estudio fase III de capecitabina vs exemestano + palbociclib en pacientes con cáncer de mama avanzado RE+ HER2- resistentes a IA
1:1
N=348 Postmenopausicas con
cáncer de mama avanzado, RE+, HER2–,
resistentes a IA (1ª, 2ª y 3ª línea) Estratos:
Enf visceral (si vs no) Sensibilidad previa a tto
hormonal QT previa para
enfermedad metastásica País
Palbociclib 125 mg QD + exemestano
25 mg QD
Capecitabina 1.250 mg/m2
BID (14/21)
Objetivos primarios: SLP Objetivos secundarios: TRO, TBC, DR, SG, seguridad, calidad de vida, PK y biomarcadores
Ale
ator
izac
ión
1:1
Tratamiento hasta progresión de la
enfermedad, toxicidad inaceptable
o retirada del consentimiento
PENELOPEb: estudio de palbociclin vs placebo en el tratamiento adyuvante de pacientes con RH- y HER2+ con persistencia de enfermedad tras quimioterapia neoadyuvante y alto riesgo
N=800 Puntuación CPS-EG ≥3
Palbociclib 125 mg una vez al día p.o. d1-21, c28d por 13 ciclos
Placebo d1-21, 28d por 13 ciclos
Todas las pacientes recibirán terapia endocrina concomitante de acuerdo a la práctica local
Quimioterapia neoadyuvante
Cirugía +/- Radioterapia
R
Mecanismos de resistencia a hormonas
Pérdida de la expresión del RE REα truncado Activación de una vía de
señalización alternativa (del receptor de TK): • De HER2/EGFR • De PI3K/AKT/mTOR
Activaciones postranscripcionales: • Mutaciones de MYC • Sobreexpresión de ciclinas
Liberación de VEGF/angiogénesis
La vía de PI3K/AKT/mTOR
Es la vía con mutaciones más frecuentes en cáncer de mama
La activación de PI3K confiere resistencia endocrina mediante el crosstalk de ER/TKs así como a través de un ligando independiente del RE a través de mTORC1
Además: Pérdidas o mutaciones de PTEN
producen resistencia a terapias diana contra HER2 y bloqueadoras de la vía de PI3K
Algunos subtipos de TN (mesenquimales y luminales con recepto androgénico) son sensibles a bloqueos duales de PI3K/mTOR
Baselga J, et al. N Engl J Med 2012
Inhibidor de mTOR (Everolimus) en pacientes postmenopausicas con cáncer de mama avanzado RH +
Eficacia de Buparlisib (BKM-120) como agente único en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama: estudio en fase I
N=20/21 pacientes evaluables
Respuesta radiográfica
20
Cam
bio
desd
e la
vis
ta b
asal
(lo
cal)
Pacientes con mutación o activación de PI3K y/o pérdida de expresión de PTEN
Pacientes con PI3K normal
0
–30
EP
EP EP EP EP
EE EP EE
EP EP EE EE
EE
RP no confirmada
RP
EE EP EE EE EP Desc
Rodon, et al. SABCS 2011
Desarrollo de Buparlisib (BKM-120)
Progresión previa a IA Progresión previa a IA
y a inhibidores de mTOR
FULVESTRANT +/- BKM-120
BELLE-2 BELLE-3
Cáncer de mama avanzado HER2– no previamente tratado con quimioterapia
Pre-cribado molecular (estado de PI3K)
Aleatorización Estratos: activación de PI3K y estado del RH
(~200 pacientes, al menos 80 pacientes con activación de PI3K)
SLP y SG
Paclitaxel (semanal) + Buparlisib (n~100 pacientes)
Paclitaxel (semanal) + Placebo (n~100 pacientes)
Consentimiento informado
BELLE-4: estudio fase II randomizado de Paclitaxel +/- Buparlisib in en cáncer de mama HER2–
Modificado protocolo, transformado en un fase III
Estrategias potenciales para pacientes con cáncer de mama resistentes a trastuzumab
Mukohara, et al; T. Cancer Sci 2011
Homodímeros Heterodímeros
Los dímeros HER2:HER3 tienen la capacidad de iniciar la señalización mitogénica más potente
HER1:HER1 HER2:HER2
HER3:HER3 HER4:HER4
HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4
HER2:HER4 HER3:HER4
Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996; Citri et al. Exp Cell Res 2003; Huang et al. Cancer Res 2010
Actividad de señalización
+ + + + + + + + + + + + + + + +
+
HER2:HER3
Trastuzumab y pertuzumab se unen en regiones diferentes del HER2 y tienen actividad sinérgica
Trastuzumab suprime de manera continua la actividad HER2 “Señala” a las células para su
destrucción por el sistema inmune No inhibe la dimerización
Pertuzumab inhibe la formación de dímeros con HER2 Suprime múltiples vías de señalización
de HER2 “Señala” a las células para su
destrucción por el sistema inmune
Receptor de HER2
Trastuzumab Pertuzumab
Sub-dominio IV del HER2 Dominio de dimerización del HER2
CLEOPATRA: estudio fase III de Trastuzumab + Docetaxel ± Pertuzumab en pacientes con CMM HER2+
Objetivo principal: SLP (evaluación independiente) Objetivos secundarios: SG, incidencia de fallo cardiaco congestivo y bajada de FEVI,
seguridad
N = 808
Pacientes con CMM HER2+ y sin tratamiento
previo para la enfermedad metastásica
Docetaxel 75 mg/m2 + Trastuzumab 8 mg/kg → 6 mg/kg
+ Placebo q3w
Docetaxel 75 mg/m2 + Trastuzumab 8 mg/kg → 6 mg/kg + Pertuzumab 840 mg → 420 mg q3w
Baselga J, et al. N Engl J Med 2012
Tratamiento hasta progresión de la
enfermedad, toxicidad
inaceptable o retirada del
consentimiento
PHEREXA: estudio fase III de Trastuzumab + Capecitabina ± Pertuzumab en pacientes con CMM HER2+
Objetivo principal: SLP (evaluación independiente). Analisis previsto en Q1-2015 Objetivos secundarios: SG, TTP, TFT, TRG, DR, seguridad/tolerancia, biomarcadores
N = 450 Pacientes con CMM
HER2+ en segunda línea de tratamiento para la
enfermedad metastásica
Estratos: Metástasis en SNC
(sí/no). Enfermedad medible vs
no medible. Respuesta al tto previo
con H
Capecitabina 1250 mg/m2 + Trastuzumab 8 mg/kg → 6 mg/kg
Capecitabina 1250 mg/m2 + Trastuzumab 8 mg/kg → 6 mg/kg + Pertuzumab 840 mg → 420 mg q3w
Muñoz M, et al. SEOM 2013
Tratamiento hasta progresión de la
enfermedad, toxicidad
inaceptable o retirada del
consentimiento
PERTAIN: estudio fase II randomizado de Trastuzumab + IA ± Pertuzumab en pacientes con CMM HER2+ y RH+
Objetivo principal: SLP. Análisis previsto en Q3-2016 Objetivos secundarios: SG, TRG, TBC, DR, THR, seguridad/tolerancia, calidad de vida
N = 450 Pacientes con CMM
HER2+ y HR+ sin tratamiento previo
para la enfermedad metastásica
Estratos:
QT inducción (sí/no). Tiempo desde QT
adyuvante (>12, <12, no QT)
Inhibidor de Aromatasa + Trastuzumab 8 mg/kg → 6 mg/kg
Inhibidor de Aromatasa + Trastuzumab 8 mg/kg → 6 mg/kg + Pertuzumab 840 mg → 420 mg q3w
Garcia-Sáenz JA, et al. SEOM 2013
Tratamiento hasta
progresión de la enfermedad,
toxicidad inaceptable o retirada del
consentimiento
Permitida la inducción previa con taxanos
APHINITY: quimioterapia adyuvante + trastuzumab ± Pertuzumab en pacientes HER2-positivas con estadios precoces de la enfermedad
Objetivo principal: SLEI. Análisis planeado en Q1-2016 Objetivos secundarios: SLE, SG, ILR, ILR a distancia, seguridad cardiaca y general y calidad de vida
Ruiz-Borrego M, et al. SEOM 2013
N= 4.805
Enfermedad HER2 positiva
(central) resecada. Ganglios
positivos o negativos de alto
riesgo
QT + T
TCH x 6 o A x 3-4TH x 3-4
QT + T + Pertuzumab (420 mg)
TCH-P x 6 o A x 3-4 TH-P x 3-4
T+P+ (total 1 año)
T (total 1 año)
Aleatorización 1:1
Segu
imie
nto
a 10
año
s
T-DM1 binds to the HER2 protein on cancer cells
Receptor-T-DM1 complex is internalised into HER2-positive cancer cell
Potent antimicrotubule agent is released once inside the HER2-positive tumour cell
T-DM1 produce una alta toxicidad a las células tumorales HER2 positivas de forma selectiva
• Actividad como la deTrastuzumab mediante la unión al HER2
• Suministro intracelular selectivo de un agente antimicrotubular potente, el DM1
MEA DUAL UNICO
MEA = mecanismo de acción
EMILIA: Estudio fase III de T-DM1 vs Lapatinib/Capecitabina en CMM HER2+
Objetivos primarios: PFS (revisión independiente), SG y seguridad Objetivos secundarios claves: PFS (por el investigador), TR, DR, tiempo a la progresión de los
síntomas
1:1
N = 980 Cáncer de mama avanzado
HER2+ (central) Taxano y trastuzumab
previos Progresión durante el
tratamiento previo o en los 6 meses tras la
adyuvancia Estratos:
Región del mundo Número de líneas previas
para enfermedad avanzada Enfermedad visceral
T-DM1 3.6 mg/kg c3s IV
Capecitabina 1000 mg/m2 oral BID los
días 1-14 c3s + Lapatinib
1250 mg/día oral QD
EP
Verna S, et al. N Engl J Med 2012
Tiempo (meses)
Pro
porc
ión
de p
acie
ntes
libr
es d
e pr
ogre
sión
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Numero de pacientes a riesgo T+D 70 66 63 53 43 27 12 4 2 2 0 T-DM1 67 60 51 46 42 35 22 15 6 3 0
Trastuzumab + docetaxel (n=70) T-DM1 (n=67)
Mediana de SLP, mos
Hazard ratio
95% CI
Log-rank P valor
9.2 14.2
0.594
0.364– 0.968
0.0353
TDM4450g: Supervivencia libre de progresión
Hurvitz SA, et al. Journal of Clin Oncol 2013
TH3RESA: Supervivencia libre de progresión
198 120 62 28 13 6 1 0 404 334 241 114 66 27 12 0
TPC T-DM1
No. a riesgo: Tiempo (meses)
14 12 10 8 6 4 2 0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0
Prop
orci
ón d
e pa
cien
tes
libre
s de
pro
gres
ión
TPC (n=198)
T-DM1 (n=404)
Mediana (meses) 3.3 6.2 No. de eventos 129 219
HR=0.528 (IC 95%, 0.422, 0.661) P<0.0001
Krop IE, et al. Lancet Oncol 2014
ALEATORIZACIÓN
C I R U G Í A
SEGUIMIENTO
6 ciclos de tratamiento neoadyuvante
Brazo A (TCH + P)
Brazo B (T-DM1 + P)
N=432
Pacientes con cáncer de mama HER2
positivo operable, localmente avanzado
o inflamatorio
Estratos: RH Loc. geográfica Estadio (II-IIIa vs
IIIb-c)
La terapia dirigida contra el HER-2 hasta 18 ciclos, recidiva de la enfermedad, toxicidad inaceptable o finalización del estudio
Los pacientes tratados en el Brazo B, podrán recibir QT adyuvante a criterio del médico (recomendado un tratamiento de 4 ciclos con antraciclinas)
Radioterapia adyuvante acorde a la práctica local de cada centro.
Los pacientes con tumores con receptores hormonales positivos recibirán terapia hormonal adyuvante estándar de acuerdo a la práctica local de cada centro
KRI5TINE: TCHP vs trastuzumab emtansina en el tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer de mama HER2+
Objetivo principal: RCp. Fin de reclutamiento previsto en Agosto-2015
KAREN: Fase III TCHP vs trastuzumab emtansina + terapia endocrina en el tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer de mama HER2+ y HR+
Brazo A: T(+G-CSF)CHP
R
Brazo B (KP+TE)*: trastuzumab emtansina + P + terapia
endocrina *
CIRU
GÍA:
RCp
N=378 Cáncer de mama
precoz HER2 + y RH+ > 2cm
Estratos: Subtipo intrínseco
por PAM50 (HER2-enriquecido s vs no) Estadio (II-IIIA vs IIIB-
C) Estado menstrual País
* If Marianne study is negative for the pertuzumab+TDM1 arm, pertuzumab will be dropped from the experimental arm and maybe the assumptions will be modified.
N=102 Cáncer de mama
HER2+ en estadio I-IIIB
Estratos:
T1-2 vs T3-4 RE (+ vs -)
Brazo A:
(E90+C600) x 4 → (H6+D100) x 4
Brazo B:
(E90+C600) x 4 → (L1.250+D100) x 4
C I R U G I A
RCp
Fase II aleatorizado de Lapatinib o Trastuzumab en combinación con QT estándar (EC→Docetaxel) en el tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer de mama HER2+
Alba E, et al. BJC 2013
N=233 Phase 2, open-label trial in HER2+ locally
advanced or metastatic BC
patients Estrato:
Región geográfica
Neratinib : 240 mg/día VO
L (1,250 mg/día VO) + C (2,000 mg/m2/día VO)
R A N D O M I Z E
Fase II aleatorizado de Neratinib Versus Lapatinib y Capecitabina en 2ª y 3ª línea del cáncer de mama avanzado HER2 positivo
Martin M, et al. Eur J Cancer 2013
EP
0 30 5 10 15 20 25 0
10 20 30 40 50 60 70 80 90
100
Supervivencia libre de progresión
n Mediana de SLP IC 95% P valor
Neratinib 117 4.5 mo 3.1–5.7 meses 0.231
L + C 116 6.8 mo 5.9–8.2 meses L, lapatinib; C, capecitabine; PFS, progression-free survival; CI, confidence interval.
Tiempo desde la randomización (meses)
Prob
abili
dad
de S
LP (%
) Neratinib L + C
Martin M, et al. Eur J Cancer 2013
Objetivo primario: SLE [HR= 0.713, α= 0.025 (1-sided), 1-β=0.90]
Placebo diario x 1 año
Neratinib 240 mg al día po x 1 año
N= >4300 Cáncer de mama HER2 + en
estadio II-IIIc Menos de un año desde la última dosis de trastuzumab adyuvante Ganglios positivos o enfermedad
residual tras neoadyuvancia
Estratos: Receptores hormonnales QT+trastuzumab concurrente
(si vs no) Ganglios: 3 vs ≥ 4
Ale
ator
izac
ión
1:1
3300 pts under amendment 3 and up*
ExteNet: Extended Adjuvant Therapy with Neratinib after Trastuzumab
Widakowich C, et al. Clin Cancer,2009.
mTOR
AKT
AMPK TSC1 TSC2
PTEN LKB1
PI3K
RHEB
IGF-1R EGFR/HER2 Aumento de la señal a través del receptor de IGF-1
Activación constitutiva de la vía PI3K/AKT
Elevación de AKT or pAKT
Pérdida de PTEN
HER2 Truncado
Nutrientes
Inhibidor de mTOR Crecimiento y proliferación
Angiogénesis Metabolismo celular
La inhibición de la parte final de la vía con un inhibidor de mTOR puede contrarrestar el mecanismo de resistencia Hay sinergia in vitro e in vivo entre
la inhibición de mTOR y trastuzumab
La inhibición de mTOR puede revertir la resistencia a trastuzumab
BOLERO-3: inhibición de MTOR para revertir la resistencia a trastuzumab
André F, et al. Lancet Oncol 2014
Mecanismos de reparación del ADN
DAÑO DEL ADN
MUERTE CELULAR
VIAS PRINCIPALES DE REPARACION DEL ADN
Helleday T, et al. Nat Rev Cancer. 2008. O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2009
BRCA1/BRCA2 Roturas de la doble cadena
Unión de extremos no homólogos
Recombinación homóloga
PARP1 Roturas de una cadena por lesiones
en la replicación Reparación de la escisión del nucleótido
Reparación de la escisión de la base
Radiación UV, químicos Quimioterapia, radioterapia Fisiología normal, duplicación de errores
CANCER
Se puede aprovechar la debilidad de los mecanismos de reparación del AND en los tumores con mutaciones de BRCA1/BRCA2?
BRCA1/BRCA2 carrier normal tissue cells
Portadores de BRCA1/BRCA2 en las células de tejidos normales
Reparación del ADN Reparación de la
escisión de la base del DNA
Reparación por recombinación homologa (RH)
Inhibidor de PARP. Reparación de la escisión de la base
Repa
raci
ón
por R
H
Pocos efectos en tejidos normales
Reparación del ADN
Repa
raci
ón
por R
H
Tutt A, et al. J Clin Oncol. 2009
Se puede aprovechar la debilidad de los mecanismos de reparación del AND en los tumores con mutaciones de BRCA1/BRCA2?
BRCA1/BRCA2 carrier normal tissue cells
Portadores de BRCA1/BRCA2 en las células de tejidos normales
Reparación del ADN Reparación de la
escisión de la base del DNA
Reparación por recombinación homologa (RH)
Inhibidor de PARP. Reparación de la escisión de la base
Repa
raci
ón
por R
H
Pocos efectos en tejidos normales
Portadores de BRCA1/BRCA2 en células tumorales Muerte celular específica
Tutt A, et al. J Clin Oncol. 2009
Reparación del ADN
Repa
raci
ón
por R
H
Repa
raci
ón
por R
H
Repa
raci
ón
por R
H
Inhibidor de PARP. Reparación de la escisión de la base
Estudio Fase III de Iniparib en combinación con Gemcitabina y Carboplatino en pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo
EMBRACA: Estudio fase III de BMN 673 vs mejor tratamiento a decisión del investigador en cáncer de mama avanzado BRCA+
BRAVO: Estudio fase III de Niraparib vs mejor tratamiento a decisión del investigador en cáncer de mama avanzado BRCA+
Cáncer de mama avanzado pretratadas con antraciclinas y/o taxanos, HER2
negativas con aumento de las posibilidades de tener mutaciones de
BRCA1/2 según los criterios de la NCCN. Registro Test central de
BRCA
gBRCAmut + No Si No elegible
Aleatorización
Niraparib 300 mg qd
Tratamiento a elección del investigador (eribulina,
vinorelbina, gemcitabina o capecitabina)
Randomización 2:1 No permitido cruzamiento
Tratamiento hasta la
progresión
Tratamiento hasta la
progresión
Máximo 2 semanas
Cribado completo Objetivo primario:
SLP son revisión centralizada
Objetivos secundarios
SG, Seguridad , TFT, TR , QoL,
concordancia del test CD
Estudio co-liderado (EORTC, BIG) / TESARO
OlympiA: Olaparib en el tratamiento adyuvante de pacientes con mutaciones germinales de BRCA y alto riesgo de recurrencia
Aleatorización 1:1 Doble ciego
N=1320
Olaparib 300 mg bd
Durante 12 meses
Placebo durante 12 meses
SLEI
Pacientes con cáncer de mama TN con mutación de gBRCA con enfermedad
residual tras neoadyuvancia , Asunciones: - Brazo control SLE a 3 años ~ 60%
Pacientes con cáncer de mama TN con mutación de gBRCA tras adyuvancia ,
Pacientes con ganglios positivos (cualquier tamaño) o ganglios negativos,
con un tumor primario > 2cm Asunciones: -Estimada una SLE a tres años del 75%
SLE a distancia, SG
Smo regula positivamente la vía de Hedgehog (Hh) activando la familia de factores de transcripción Gli.
La activación de la señalización de Gli puede producir proliferación celular y diferenciación Ptch inhibe la actividad de Smo. La familia de las proteínas ligando de Hh se pueden unir a Ptch produciendo la represión de
Smo.
Inhibidores de Smo
La hiperregulación de la vía de Hh juega un papel crucial en el mantenimiento de las células madres y la reparación de tejidos y está implicada en la génesis de muchos tumores, incluyendo el cáncer de mama triple negativo.
LDE225 es un inhibidor potente y selectivo oral de Smo y está actualmente en desarrollo en varias enfermedades incluyendo la mielofibrosis, laucemias y tumores sólidos.
Cáncer de mama TN,
menos de 3 líneas previas
de quimioterapia
Docetaxel IV
C3s
LDE225 Oral diario
Diseño 3+3
LDE225 400 mg
Docetaxel 75 mg/m2
Docetaxel 75 mg/m2
Docetaxel 75 mg/m2
LDE225 400 mg
LDE225 400 mg
ND1 (3-6 pacientes)
Vent
ana
para
TLD
42
días
(2 c
iclo
s)
LDE225 400 mg
Docetaxel 60 mg/m2
ND -1
Trat
amie
nto
hast
a pr
ogre
sión
, tox
icid
ad
inac
epta
ble
o re
tirad
a de
l con
sent
imie
nto
ND3 (3-6 pacientes)
ND2 (3-6 pacientes)
Estudio fase I de combinación de LDE225 con docetaxel en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo
Martín M, et al. ESMO 2014
c-Src es una proteína no-receptor de la familia de la tirosina quinasa, que es una diana importante en cáncer de mama:
• Produce crecimiento celular, proliferación y supervivencia de las células
• Involucrado en el desarrollo de resistencia a terapia endocrina
• Regula el recambio óseo mediada por osteoclastos
Dasatinib, es un inhibidor oral de kinasa cuya diana es c-Src y otras tirosina kinasas.
Está aprobado para el tratamiento de la LMC y es seguro.
Inhibidores de C-SRC: dasatinib
´ñgjapgjq+prjkqjrepqjr+pjqr+pjpqerjpjg
Letrozole más dasatinib en el tratamiento de pacientes postmenopausicas con cáncer de mama metastásico RH + HER2-negativo
Paul D, et al. SABCS 2013
La adición de dasatinib a letrozol no mejoró la tasa de beneficio clínico (71% vs 66%).
Supervivencia libre de progresión
Paul D, et al. SABCS 2013
GEICAM 2014-04: Estudio fase I/II de dasatinib en combinación con paclitaxel y trastuzumab en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de mama HER2 positivas
N = 48
Pacientes con CMM HER2+ y sin tratamiento
previo para la enfermedad metastásica
Paclitaxel IV semanal 80 mg/m2 Trastuzunab (3/4 semanas)
Tratuzumab IV 2 mg/kg semanal
Dasatinib VO, escalada de dosis
Nivel 1 Nivel 2 Nivel -1
100 mg 140 mg 70 mg
Dosis recomendada para la fase II 100 mg de dasatinib. Fase II en reclutamiento
Gil-Martin M, et al. EBCC 2014
Conclusiones
Hay numerosas dianas terapéuticas en cáncer de mama
Varios fármacos de diana han mostrado recientemente su eficacia y muchos se encuentran actualmente en desarrollo
La heterogeneicidad tumoral condiciona que dichos fármacos deban ser combinados entre sí o con quimioterapia para obtener el máximo beneficio
GEICAM está contribuyendo a definir el verdadero papel de muchos de estos fármacos en cáncer de mama