EPIDEMIOLOGÍAEl cáncer de tiroides es el tumor endocrino mas frecuente (90%) y representa el 1% de

todas las neoplasias malignas del ser humano. Aproximadamente un 10% de la población desarrollará un nódulo palpable a lo largo de su

vida; de ellos un 5-10% llegará a ser maligno

Frecuencia de CT según distribución por sexo

Sexo Femenino (entre los 10 primeros cánceres)

Baker S. Eur J Radiol 2006; 60: 67-69

1-5%

0.5%

EPIDEMIOLOGÍA

Incidencia del Cáncer Tiroides

Se ha incrementado en los últimos años (4% cada año) • desarrollo de las técnicas de imagen que permiten detectar lesiones cada vez más pequeñas, algunas de ellas de forma incidental.

Pico de edad25 a 65 años

Pronóstico:Es muy favorable en la mayoría de los casossobrevida: a largo plazo, de 20 años en un 90 % de ellos.

Falvo LJ Surg Oncol. 2004;88:217-22

EPIDEMIOLOGÍA

CubaEstudios de frecuencia de distribución son escasos

1990 al 2004Tasa de mortalidad ascendió de 0,29 a 0,48 por

100 000, 2 veces mayores en el sexo femenino en relación con el masculinoMas frecuente sexo femeninoEn ambos sexos, los mayores valores de incidencia de CT por provincia fue Cienfuegos

Valenciaga J. L., Rev Cubana Endocrinol v.16 n.3 2005

PATOLOGÍA

• Frecuencia del CT de células foliculares

Carcinoma Papilar 70 a 80%Carcinoma Folicular 5 a 10% Carcinoma Anaplásico 2-5%

Sywak MJ Surg Oncol. 2004;86:44-55.

Patel K. Cancer Control 2006; 13: 119-28

El diagnostico preoperatorio del cáncer de tiroides continúa siendo un reto.La biopsia con aguja fina (BAF) ha mejorado el manejo clínico del nódulo tiroideo y es considerada hoy el procedimiento diagnóstico de primera elección, sin embargo, esta presenta limitaciones que conllevan a que un 10-25% de los casos no puedan ser diagnosticados, siendo estas, esencialmente, de carácter técnico y debido a la presencia de patrones citológicos indeterminados, principalmente referidas a las neoplasias foliculares, en las cuales no se puede definir por citología su comportamiento biológico, constituyendo el punto débil de esta prueba.

En este sentido se ha hecho evidente la búsqueda de nuevos procederes diagnósticos como es el caso de los marcadores moleculares, y de técnicas con una mayor sensibilidad y especificidad .

la inmunocitoquímica para la detección de antígenos asociados al cáncer

Métodos basados en la Reacción en Cadena de la Polimerasa(PCR) y la reacción en Cadena de la Polimerasa reverso transcriptasa PCR-RT

ensayos de actividad enzimáticahibridación “in situ”

estudios realizados con micromatrices de ADN (microchips,microarrays), etc.

En el caso de las neoplasias tiroideas, la experiencia en el uso de los marcadores es aún limitada, aunque en los últimos años se han detectado distintos marcadores que pudieran ser de utilidad en el diagnóstico y pronóstico de esta patología.

Entre los principales marcadores moleculares estudiados como posibles dianas para el diagnóstico preoperatorio del nódulo tiroideo : TPO47, galectina-3, ras, ret, TRK, BRAF, así como también el estudio de eventos epigenéticos que tienen lugar en el desarrollo temprano de la carcinogénesis( Metilación del ADN).

Existen otros como : CD44v6, pRb, c-Met, CK-19, Ag HBME-1, COX-2 , telomerasa y hTERT , se dispone de menos experiencia.

MARCADORES MOLECULARES

Es uno de los marcadores más estudiados y promisorios para uso clínico.

Enzima principal en la síntesis de hormonas tiroideas

Está unida fundamentalmente a la membrana apical de la célula folicular.

Marcador específico de diferenciación.

De Mico y col., 1991), Weber et al. 2004 , demostraron:•Expresión de tiroperoxidasa en tiroides normal• expresión ausente en neoplasias malignas.

El grupo francés del Prof. Carayon estudió el monoclonal MoAb47 de la TPOResultados:

Figura 1 Inmunotinción para TPO con MoAb47 en tumores tiroideos

TPO es expresada en los Adenomas Foliculares tanto de muestras de BAF (A) como en muestras quirúrgicas (B).Sin embargo, en los carcinomas Foliculares la expresión de TPO fue negativa tanto en muestras citológicas (C) como en muestras quirúrgicas (D).

De Micco et al. demostraron que la inmunotinción para TPO con MoAb47 sirve, además, para diferenciar la “variante folicular del carcinoma papilar tiroideo” (FVPCT), tumor que, a pesar de ser maligno, presenta características citológicas muy parecidas a la hiperplasia adenomatosa y es una de las causas más frecuente de falsos negativos de la citología convencional.

3.505 pacientes

227 casos de cáncer de tiroides(42 FVPCT)

INMUNOTINCIÓN CITOLOGÍA

(42 FVPCT( 100% no expresión de TPO47) (32 FVPCT (76%)

De acuerdo con los resultados :

La inmunotinción para TPO de nódulos sólidos, es una herramienta diagnóstica útil como complemento a la citología para distinguir entre benignidad y malignidad.

Es un miembro de la familia de las lectinas animalesSe expresa en muchos tejidos y grupos celulares y se localiza

fundamentalmente en el núcleo, el citoplasma, la superficie celular y/o la matriz extracelular

Participa en diferentes procesos fisiológicos y patológicos que incluyen:

• Crecimiento y diferenciación celular• Regulación del ciclo celular, reparación del daño celular y

apoptosis• Angiogénesis y adhesión celular• Transformación neoplásica y metástasis

Estudios inmunohistoquímico :(Xu, 1995) (Fernández, 1997) (Cvejec, 1998).

100% de los carcinomas papilares y 50-100% de los foliculares

expresaron galectina 3

0% de tiroides normales y 0% nódulos benignos

• En material de BAF: (Orlandi, 1998) (Gasbarri, 1999) ( Inohara, 1998). Saggiorato. 2005

100% de los carcinomas papilares82% de los carcinomas foliculares y 12% de adenomas

expresaron galectina -3

Bartolazzi y col, 2001( estudio más amplio) utilizando un anticuerpo comercial estudiaron retrospectivamente 1099 muestras de biopsias y prospectivamente 226 muestras por BAF.

En las biopsias resultaron (+) el :3% de los adenomas,97% de los carcinomas papilares 100% de los carcinomas folicularesinvasivos92% de los mínimamente invasivos.

Image 1❚ Galectin-3 staining ofpapillary carcinoma (+) andnormal thyroid tissue (–) (×100).

Análisis de la expresión de galectina-3 mediante inmunocitoquímica( Orlandi F. et. al 1998)carcinomas papilares (100 %) expresaban altas concentraciones decarcinomas foliculares (82 %) galectina-3 en el citoplasma o en el núcleo

90 % de los adenomas no expresiónLa gal-3 tiene alta sensibilidad para el carcinoma papilar, pero no para el carcinoma folicular

La galectina 3 es un marcador molecular de utilidad clínica por: su alta expresión en tejido tiroideo malignoser fácilmente medida en muestras de BAF y disponibilidad comercial de ATC para inmunocitoquímica

Entre los genes que más se conocen que participan en el proceso de transformación de las células tiroideas y que han sido profundamente estudiados y detectados por técnicas de biología molecular : Ras, RET, BRAF.

Mutaciones de proto-oncogen ras

Codifica para una proteína que une GTP localizada en la superficie interna de la membrana celular

Está involucrada en el crecimiento y proliferación celular

Existen tres tipos de proto-oncogenes ras (H-ras, K-ras y N-ras)

Existen en dos formas: Forma inactiva (unida a GDP) y forma activa (unida a GTP)

La mutación del gen ras es un fenómeno temprano en la evolución de las neoplasias tiroideas foliculares. Es un gen importante en la progresión de adenoma folicular a carcinoma

Tumor Mutaciones del ras

Nódulo 3/74 (4%)

Adenoma 48/167 (29%)

Carcinoma Folicular 30/88 (34%) 50%

Carcinoma Papilar 29/172 (17%) 45%

Carcinoma Anaplásico 19/62 (31%)

Frecuencia de mutaciones del gen ras en Tumores Tiroideos

ret: un proto-oncogen emblemático del tiroides

RET codifica para un receptor de membrana tirosina kinasaEstá involucrado en la regulación del crecimiento, diferenciación y

migración de las células de origen en la cresta neural.Normalmente este gen no se expresa en las células foliculares

normales. Son mucho más frecuentes en la población infantil y en cánceres

resultantes de la exposición a radiaciones. Los reagrupamientos somáticos del oncogen ret presentes en el PTC

resultan de la fusión del dominio intracelular de la tirosina quinasa del gen con el fragmentos 5´ de diferentes genes

mayor frecuencia (76%) de activación en niños concarcinoma papilar luego de radiación (Chernobyl o bien luego del uso de radiaciones para el tratamiento de enfermedades benignas del cuello.

Los reagrupamientos del proto-oncogen ret (10q11.2) son probablemente los cambios genéticos somáticos más frecuentemente hallados en los CP (más del 60%) de tiroides. Hasta la fecha se han descrito 9 tipos de reagrupamientos (inversiones y translocaciones) de ret, identificadas como RET/PTC1 a RET/ PTC9. El RET/PTC1 y 3 son las formas más frecuentemente halladas en los CPT.En la actualidad se están probando varios inhibidores de la actividad de la tirosina quinasa del RET como estrategias para el tratamiento del PTC

Tumor Rearreglos RET/PTC

Adenoma 2%

Carcinoma Folicular 0%

Carcinoma Papilar 60%

Carcinoma Anaplásico 0%

Frecuencia de rearreglos

RET/PTC en Tumores Tiroideos

BRAFes una quinasa serina/treonina.

Recientemente se ha descubierto que la mutación V599EB-RAF estápresente en el 70 % de los carcinomas papilares de tiroides (CPT), siendo el oncogen más frecuente asociado a este tumor, por encima del RET, RAS. Dicha mutación está presente en tumores con un estadío tumoral más elevado (III y IV) y en metástasis (2/3 metástasis ganglionares), lo cual parece indicar que V599EB-RAF confiere mayor agresividad a estos tumores.

Fig. 1 BRAF mutated papillary thyroid carcinoma (PTC). A, B, the histological features of PTC were well developed in the resected tumor nodule.

Mutaciones del gen supresor p53– Pobremente diferenciados 25%– Carcinoma Anaplásicos 60%– Un evento tardío en la patogénesis de la neoplasia, por lo que constituye

un rasgo indicativo de tumores pobremente diferenciados o de CIexiste una clara correlación entre la presencia de mutaciones o

cambios en este gen y la agresividad del tumor.

Kim D. J Clin Endocrinol Metabol 2006; 91: 4070-76

Milano A. Anti-Cancer Drugs 2006; 17:869-79

La epigenética irrumpió con fuerza a mediados de la década de 1990. Son cambios heredables y reversibles en la expresión génica que ocurren sin una alteración de la secuencia de nucleótidos del ADN.

Metilación del ADN: Es uno de los mecanismos epigenéticos implicados en la regulación de la expresión génica en los mamífero, jugando un papel importante en la iniciación y progresión del cáncer.

Metilación y cáncer de tiroides:

Se ha observado hipermetilacion de genes supresores de tumoresyde genes específicos del tiroides ( Receptor de TSH, Tiroglobulina y el transportador de yodo NIS) en tumores tiroideo.

agentes desmetilantes de ADN abre nuevas perspectivas de tratamiento de estos pacientes , al poder restaurar la expresión de estas moléculas claves en el funcionamiento del tiroides, aumentando la eficiencia en el tratamiento del cáncer de tiroides.

Los marcadores moleculares abren una nueva posibilidad de diagnóstico, seguimiento y tratamiento del cáncer de tiroides.

Sin embargo, existe aun un largo camino por recorrer.

Todo nuevo avance responde una pregunta …pero formula nuevas interrogantes …