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J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Prevención de la ECV en el DiabéticoPrevención de la ECV en el DiabéticoPresente y Futuro del Tratamiento Presente y Futuro del Tratamiento
HipolipemianteHipolipemiante
J.R. González JuanateyHospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela.
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Riesgo de Enfermedad Cardiovascular en Diferentes Categorias de Tolerancia a la Glucosa
Normoglicemia Prediabetes Diabetes tipo 2
Rie
sgo
CV
C
0
1
2
3
4
CI CI x 2-3 - ↑
IctusIctusx 2-3 - ↑
EVP EVP x 3-5 - ↑
Glucosa Aterada en Ayunas
Intolerancia a la Glucos
Síndrome Metabólico
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Obesidad Hiperglucemia Síndrome metabólico
Dislipemia Hipertensión Disfunción renal
Miocardiopatía diabética
Cardiopatía hipertensión
Disfunción endotelial, oxidación, inflamación, remodelado vascular
Aterogénesis
Enfermedad coronaria
Cardiopatía diabética
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Proteína Glicada
Páncreas
HígadoHígado
Predisposición genética
Hipertensión
Hiperglicemia
Productos avanzados de la
glicación
Músculo esquelético Insulinorresistencia:
↑ AGL Hiperglicemia
DislipemiaVLDL (↑TG)
↑ Fibrinógeno
↑ AGL
Lipemia
Hiperinsulinemia
↓HDL
TNF α
Obesidad
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
AdipocitosAdipocitos LHígadoLHígadoFFAs, glicerol &glucosa
Sobre-producciónde VLDL1-2 y apoB
LDL pequeñas y densas
HDL colesterol Bajo
Resistencia a la Insulina y Dislipemia
Niveles bajos deAdiponectina
Grasa en elHígado
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Estudio DIVAFactores de riesgo cardiovascular en Diabéticos
17,3%
14,8%20,0%
22,9%47,2%
60,4%71,6%
73,2%
75,5%92,3%
100,0%
0% 20% 40% 60% 80% 100%
HDL >= 60 mg/dL (n=393)
Con hábito tabáquico (n=361)
Antecedentes familiares de EC(n=488)
HDL < 40 mg/dL (n=521)
Obesidad (n=1126)
Sedentarismo (n=2444)
LDL > 100 mg/dL (n=1546)
Dislipemia (n=2444)
Con hipertensión (n=1845)
Edad > a 45 años en varones y 55en mujeres (n=2235)
Riesgo equivalente deenfermedad coronaria (n=2444)
* Factores de riesgo cardiovascular según clasificación NCEP-ATP III* Porcentajes caculados sobre el total de pacientes valorables (n=2444), excepto para los FR cardiovascular con HDL (n=2275), el FR
con LDL (n=2159) y el FR de la edad (n=2421) al no haber especificado el dato todos los pacientes
González-Juanatey et al. Rev Esp Cardiol 2006.
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago González-Juanatey et al. Rev Esp Cardiol 2006; 59: 801-806
Estudio ACORISC.Aplicación de las Guías de Práctica Clínica en España
PA cLDL cHDL Gluc/HbA1c
IMC Tabaco MAU
100%
50
0
Con
trol
In
adec
uad
o
Diabetes
HTA
Cardiopatía Isq.
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Aspirina Clopidogrel
Hipertensión
Agregación y Activación Plaquetaria
Prevención Cardiovascular y Renal
Alts. Metab. HCB
Dislipemia
HiperglicemiaInsulinorresistencia
Insulina Metformina
Tiazolidindionas Sulfonilureas Secretagogos
IECAsARA II
β-bloqueantesCalcioantagonistas
DiuréticosAntialdosterónicos
Estatinas Fibratos
Inh. de la absorción
Cambios estilo Vida
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Turner RC y cols. BMJ 1998;316:823-828.
% de aumento del riesgo de CC
57-151511
C-LDL de 1 mmol/l (38,7 mg/dl)
C-HDL de 0,1 mmol/l
Presión arterial sistólica de 10 mm Hg
Nivel de HbA1c del 1%
El tabaquismo también fue un factorprincipal de riesgo de CC
En el UKPDS el C-LDL fue el mejor factorpredictivo del riesgo de Complicaciones
Coronarias en diabéticos
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Objetivos terapéuticos para tratamiento de dislipemia diabética. NECP ATP III y ADA
Objetivo NECP ATP III ADA
Primario LDL colesterol LDL colesterol
Secundario No-HDL colesterol HDL colesterol
Terciario NO Triglicéridos
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
EVIDENCIAS CON ESTATINAS EN PREVENCIÓN CVC
Sindrome Coronario Agudo
4S
CARE/LIPID
Sin Enfermedad Coronaria AI/IAM
3 m6 m
Enf Coronaria Estable
Prevención secundariaPrevención primaria
AFCAPS/TexCAPS WOSCOPS
Hipertensión
HPS
CARDSMIRACL / TNT / IDEAL
PROVE IT / REVERSAL / A TO Z
ASCOT-LLA
Ictus/AIT
4 mSPARCL
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
* N (% riesgo)
Tratamiento hipolipemiante en diabéticos
4 (4,76%)
--
2 (3,39%)
5 (7,81%)
32 (16,75%)
83 (5,84%)
601 (20,18%)
70 (23,10%)
24 (22,86%)
81 (28,72%)
76 (19,19%)
26 (21,67%)
9 (14,29%)
88 (28,48%)
1107 (14,88%)
0,56 (0,17-1,92)
0,89 (0,71-1,10)
0,32 (0,07-1,46)
0,31 (0,12-0,80)
0,84 (0,55-1,28)
0,63 (0,48-0,83)
0,81 (0,73-0,89)
1,25 (0,92-1,71)
0,57 (0,37-0,89)
0,50 (0,33-0,76)
0,78 (0,62-0,98)
0,84 (0,64-1,11)
0,54 (0,25-1,15)
0,78 (0,62-0,99)
0,78 (0,73-0,84)
6 (8,45%)
--
8 (10,53%)
16 (25,00%)
28 (13,66%)
127 (9,08%)
748 (25,06%)
59 (18,44%)
44 (45,36%)
112(36,84%)
88 (22,80%)
31 (37,80%)
14 (26,42%)
116 (36,48%)
1415 (19,05%)
AFCAPS/TexCAPS
ALLHAT
HHS
SENDCAP
ASCOT
CARDS
HPS
PROSPER
LIPS
4S
CARE
LIPID
Post-CABG
VA-HIT
Total
A favor Intervención0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2
Estudio Riesgo Relativo
A favor Control
Intervención*Control* RR (IC)
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
* N (% riesgo)
Diabetes: Prevención Secundaria
24 (22,86%)
81 (28,72%)
325 (33,44%)
76 (19,19%)
26 (21,67%)
9 (14,29%)
38 (33,93%)
88 (28,48%)
667 (28,27%)
0,50 (0,33-0,76)
0,78 (0,62-0,99)
0,89 (0,79-1,00)
0,84 (0,64-1,11)
0,57 (0,37-0,89)
0,54 (0,25-1,15)
1,26 (0,85-1,87)
0,78 (0,62-0,98)
0,82 (0,75-0,89)
44 (45,36%)
112 (36,84%)
381 (37,76%)
88 (22,80%)
31 (37,80%)
14 (26,42%)
31 (26,96%)
116 (36,48%)
817 (34,56%)
4S
CARE
HPS
LIPID
LIPS
Post-CABG
PROSPER
VA-HIT
Total
A favor Intervención0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2
Intervención*Control*Estudio RR (IC)Riesgo Relativo
A favor Control
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
* N (% riesgo)
Diabetes: Prevención Primaria
4 (4,76%)
2 (3,39%)
276 (13,76%)
5 (7,81%)
32 (16,75%)
38 (3,02%)
83 (5,84%)
440 (8,66%)
0,56 (0,17-1,92)
0,89 (0,71-1,10)
0,32 (0,07-1,46)
0,74 (0,64-0,85)
0,31 (0,12-0,80)
1,23 (0,77-1,96)
0,84 (0,55-1,28)
0,63 (0,48-0,83)
0,73 (0,65-0,82)
6 (8,45%)
8 (10,53%)
367 (18,57%)
16 (25,00%)
28 (13,66%)
46 (3,61%)
127 (9,08%)
598 (11,81%)
AFCAPS/TexCAPS
ALLHAT-LLT
HHS
HPS
SENDCAP
PROSPER
ASCOT-LLA
CARDS
Total
A favor Intervención0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2
Intervención*Control*Estudio RR (IC)Riesgo Relativo
A favor Control
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Enfermed. Previa:Post IM 1681 (11·7%) 2207 (15·4%)Otra Enf. CV 568 (8·7%) 744 (11·4%)Ninguna 1088 (4·5%) 1469 (6·1%)Edad (años):≤ 65 1671 (6·1%) 2344 (8·5%)>65 1666 (9·5%) 2076 (11·9%)Sexo:Hombre 2686 (7·8%) 3630 (10·6%)
Historia DiabetesSi 776 (8·3%) 979 (10·5%)No 2561 (7·2%) 3441 (9·6%)PAS≤ 90 2711 (7·8%) 3590 (10·3%)>90 618 (6·1%) 827 (8·2%)
Mujer 651 (6·1%) 790(7,3%)HTA tratadaSi 2038 (8·2%) 2596 (10·4%)No 1299 (6·4%) 1824 (9·1%)
0·78 (0·74–0·84)0·77 (0·68–0·87)0·72 (0·66–0·80)
0·74 (0·69–0·79)0·81 (0·76–0·88)
0·77 (0·73–0·81)0·76 (0·68–0·85)
0·77 (0·73–0·81)
0·76 (0·72–0·80)0·82 (0·73–0·93)
0·79 (0·74–0·84)0·75 (0·70–0·81)
0·78 (0·69–0·87)
A favor tratamiento A favor Control0,5 1,0 1,5
Efecto p<0·0001
Grupos Enfermedades (%)Tratamiento
(45 002)Control(45054)
IR (IC)Meta-análisis.
Lancet 2006.
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago Nissen, S. E. et al. JAMA 2006;0:295.13.jpc60002-10.
Regresión Ateroesclerosis. Paciente del Estudio ASTEROID
Basal Seguimiento
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
-1,2
-0,6
0,0
0,6
50 60 70 80 90 100 110 120
Nissen, S. E. et al. JAMA 2006;0:295.13.jpc60002-10.
Cambio en LDL-Colesterol y en Volumen de Ateromatosis Coronaria
REVERSAL PravastatinaCAMELOT
Placebo
REVERSAL Atorvastatina
ASTEROID Rosuvastatina
A-PLUS Placebo
R2=0,97 P<0,001
Colesterol LDL medio, mg/dLCam
bio
med
io e
n e
l por
cen
taje
del
volú
men
de A
tero
ma
DEL REVERSAL AL SPARCLRelación entre Reducción del LDL-colesterol y
Volumen de Ateroma Coronario
% Cambio en Colesterol LDL
Cam
bio
en e
l Vol
úm
ende
Ate
rom
a,
mm
3
50% reduccióncolesterol LDL
-15
-10
-5
0
5
10
15
20
-80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20
SPARCL-A. Prevención C.I.
SPARCL-A. Prevención Ictus R.
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Objetivos terapéuticos para tratamiento de dislipemia diabética. NECP ATP III y
ADA
Objetivo NECP ATP III ADA
Primario LDL colesterol LDL colesterol
Secundario No-HDL colesterol HDL colesterol
Terciario NO Triglicéridos
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Third Report of the NCEP Expert Panel.
Disminución del 1% en LDL-C
reduce el riesgoCV en 1%
Incremento del 1% en HDL-C
reduce el riesgoCV en 3%
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
30354045505560657075
Selección Basal 2 4 6 8
90 mg60 mg30 mg10 mgPlacebo
Col
este
rol -
HD
L(m
g/dl
)
Semanas de tratamiento combinado
Atorvastatina 20 mg8 semanas
TorcetrapidTorcetrapid + Atorvastatina 20 mg8 semanas
McKenney et al. JACC 2006;48:1782
Impacto del Tratamiento con TORCETRAPID sobre el Perfil Lipídico de los Pacientes con
Niveles Bajos de HDL
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
60708090
100110120130140150160
Selección Basal 2 4 6 8
90 mg60 mg30 mg10 mgPlacebo
Col
este
rol -
LDL
(mg/
dl)
Semanas de tratamiento combinado
Atorvastatina 20 mg8 semanas
TorcetrapidTorcetrapid + Atorvastatina 20 mg8 semanas
McKenney et al. JACC 2006;48:1782
Impacto del Tratamiento con TORCETRAPID sobre el Perfil Lipídico de los Pacientes con
Niveles Bajos de HDL
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Objetivos terapéuticos para tratamiento de dislipemia diabética. NECP ATP III y
ADA
Objetivo NECP ATP III ADA
Primario LDL colesterol LDL colesterol
Secundario No-HDL colesterol HDL colesterol
Terciario NO Triglicéridos
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Estudio FIELD: Objetivo 1ºEventos Coronarios (Mortalidad CI + IM No fatal)
HR = 0.8995% CI = (0.75 – 1.05)
p=0.16
Years from randomisation
Cum
ulat
ive
risk
(%)
0 1 2 3 4 5 6
0
2
4
6
8
10
Placebo 4900 4835 4741 4646 4547 2541 837Fenofibrate 4895 4837 4745 4664 4555 2553 850
PlaceboFenofibrato
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Estudio FIELD: Objetivo 1ºEventos Coronarios (Muerte CI + IM No fatal)
IM No FatalHR = 0.76
95% CI = (0.62 – 0.94)p=0.010
Years
Cum
ulat
ive
risk
(%)
0 1 2 3 4 5 6
0
2
4
6
8
10
Mortalidad CoronariaHR = 1.19
95% CI = (0.90 – 1.57)p=0.22
PlaceboFenofibrato
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Proteína Glicada
Páncreas
HígadoHígado
Predisposición genética
Hipertensión
Hiperglicemia
Productos avanzados de la
glicación
Músculo esquelético Insulinorresistencia:
↑ AGL Hiperglicemia
DislipemiaVLDL (↑TG)
↑ Fibrinógeno
↑ AGL
Lipemia
Hiperinsulinemia
↓HDL
TNF α
Obesidad
Futuro Tratamiento Dislipemia Diabética
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
7 Dominios TransmembranaNo Acoplados a Proteínas G¿Nueva Familia de Receptores?
AdipoR1 y AdipoR2
AMPK
UC
Ps?
ATP
/AD
P fo
sfat
a sa s
?
Activación de Caspasas
Apoptosis
ACCOxidación FFA
Metabolismo de la GlucosaAngiogénesis
AterosclerosisInflamación
PPAR-αExpresión génica
enzimas oxidación FFA
Expresión génicaGLUT4
enzimas mitocondrialesPEPCKGP6ase
p38
??
?
PI-3K
Akt
eNOS
TNF-αE-selectinaVCAM-1ICAM-1
NF-κ
B
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Adiponectina y sus Receptoresen Cardiomiocitos
AdipoR1 AdipoR2
Híg
ado
Mús
culo
E.
Car
diom
ioci
tos
Car
diom
ioci
tos
HL-1 Ratón
Rata
Humano
Adiponectina
HL-1 Ratón
Humano
Car
diom
ioci
tos
Gra
sa
Mio
card
io
(Piñeiro y col. FEBS Lett. 2005)
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Adiponectina Estimula la Incorporación de Glucosaen Cardiomiocitos
50
100
150
200
250
300
*
***
**
Inco
rpor
ació
n de
2-d
eoxy
-D-g
luco
se
(% s
obre
con
trol
)
Inco
rpor
ació
n de
2-d
eoxy
-D-g
luco
se
(% s
obre
con
tro)
50
100
150
200***
***
*
Adiponectina - + + -
Insulina - - + +
Adiponectina - + + -
Insulina - - + +
Cultivo Primario de Cardiomiocitos Neonatales de Rata
Cardiomiocitos HL-1
(Piñeiro y col. FEBS Lett. 2005)
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Varones Mujeres
Elevados AGEs
Bajos AGEs
Niveles de AGEs Predice la Mortalidad CVC en Diabéticos Tipo 2: 18 años de seguimiento
Bajos AGEs
Elevados AGEs
Kilhovd B et al. Diabetologia 2007.
p<0.001
20Seguimiento (años)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 10 155 20Seguimiento (años)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 10 155
Supe
rviv
enci
a
Supe
rviv
enci
a
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Los Niveles de RAGE Potencia el Reclutamiento de Células Inflamatorias
AGEsAGEs
RAGERAGE
NF-ĸB
NF-ĸB
NF-ĸB
IĸBαIĸBα
Activación de Leucocitos
Inducción de moléculas de
adhesión reguladas por
NF-ĸB
Iniciación
Otros factores de transcripciónNF-ĸB
Inflamación y perpetuación
RAGERAGE ICAMICAMVCAMVCAM
Bierhaus A et al. J Mol Med 2005; 83:876-86.
Bloqueo Bloqueo AGEsAGEs
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Presión Arterial <130/80Sistólica/diastólica; (mmHg)En caso de insuficiencia renal, proteinuria > 1g/24h
<125/75
Control glucemiaHbA1c (%) ≤ 6,5Glucosa expresada como plasma venoso mmol/L (mg/dL)Fasting <6,0 (108)Post-prandial (peak) <7,5 (135) Diabetes tipo 2 7,5-9,0 (135-160)Perfil lipídico expresado en mmol/L (mg/dL)Colesterol total <4,5 (175)LDL ≤1,8 (70)HDLHombres >1,0 (40)Mujeres >1,2 (>46)Triglicéridos <1,7 (<150)TC/HDL <3
Objetivos de Teerapéuticos en Pacientes con Diabetes y CAD
(modificados de las Guías Europeas de Prevención de la Enfermedad Cardiovascular)
ESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Aspirina ClopidogrelTiclopidina
Hipertensión
Agregación y Activación Plaquetaria
Terapia Antiaterosclerótica en Diabetes
Aterosclerosis
Dislipemia
HiperglicemiaInsulinorresistencia
Insulina Metformina
TiazolidinedionasSulfonilureasSecretagogos
Nonsulfonilureas
IECAsARA II
β-bloqueantesCalcioantagonistas
Diuréticos
Estatinas Fibratos
Tiazolidinedionas?
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Porcentaje de Pacientes que Alcanzan los Objetivos Predefinidos de Tratamiento
Intensivo en el Estudio STENO 2
Colesterol < 4, 5 mmol/L (175 mg/dL)
Triglicéridos < 1,7 mmol/L (150 mg/dL)
PAS < 130 mmHg
PAS < 80 mmHg
HbA1c < 6,5%
0 20 40 60 80 100
Gaede P et al N Engl J Med 2003;348:383-393
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Aspirina Clopidogrel
Hipertensión
Agregación y Activación Plaquetaria
Prevención Cardiovascular y Renal
Alts. Metab. HCB
Dislipemia
HiperglicemiaInsulinorresistencia
Insulina Metformina
Tiazolidindionas Sulfonilureas Secretagogos
IECAsARA II
β-bloqueantesCalcioantagonistas
DiuréticosAntialdosterónicos
Estatinas Fibratos
Inh. de la absorción
Cambios estilo Vida
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Turner RC y cols. BMJ 1998;316:823-828.
% de aumento del riesgo de CC
57-151511
C-LDL de 1 mmol/l (38,7 mg/dl)
C-HDL de 0,1 mmol/l
Presión arterial sistólica de 10 mm Hg
Nivel de HbA1c del 1%
El tabaquismo también fue un factorprincipal de riesgo de CC
En el UKPDS el C-LDL fue el mejor factorpredictivo del riesgo de Complicaciones
Coronarias en diabéticos
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Objetivo
160mg/dl
Objetivo
130mg/dl
Objetivo
100mg/dl
uopcional
70mg/dl*
Objetivo
130mg/dl
oopcional
100mg/dl**
Niv
eles
de
C-L
DL
70
190
160
130
100
Grundy SM y cols. Circulation 2004;110:227-239.
NCEP ATP III: Objetivos C-LDLModificaciones Propuestas 2004
* Opción terapéutica en pacientes de muy alto riesgo y en pacientes con TG altos, C-No-HDL <100 mg/dl;**Opción terapéutica; 70 mg/dl =1,8 mmol/l; 100 mg/dl = 2,6 mmol/l; 130 mg/dl = 3,4 mmol/l; 160 mg/dl = 4,1 mmol/l
Alto RiesgoEC o riesgo
equivalente de EC(riesgo a
10 años >20%)
RiesgoModeradamente
Alto >=2 FR(riesgo a
10 años 10-20%)
Riesgo Moderado=2 FR
(riesgo a10 años <10%)
Riesgo Bajo<2 FR
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
REVERSALRelación entre Reducción del LDL-colesterol y
Volumen de Ateroma Coronario
% Cambio en Colesterol LDL
Cam
bio
en e
l Vol
úm
ende
Ate
rom
a,
mm
3
Nissen S. et al., JAMA 2004; 291:1071-80.
50% reduccióncolesterol LDL
-15
-10
-5
0
5
10
15
20
-80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20