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Lamentablemente nuestra capacidad para llevar a cabo unaprevención primaria que evite el desarrollo de un defectocongénito es aún muy limitada. Por lo general, la disminu-ción al nacimiento de fetos con anomalías congénitas seestá consiguiendo en gran parte gracias a la llamada pre-vención secundaria, basada fundamentalmente en el diag-nóstico prenatal temprano de defectos susceptibles de justi-ficar la interrupción voluntaria y legal del embarazo. Dehecho existen pocas intervenciones terapéuticas capacesde reducir significativamente la incidencia de defectos con-génitos. Probablemente las 2 únicas excepciones de estepanorama desolador son: la vacunación antirrubeólica, queha suprimido el síndrome de Greeg (1941) (catarata con-génita, sordera, cardiopatía y deficiencia mental), y la admi-nistración preconcepcional de folatos (ácido fólico, ácidofolínico, ácido levofolínico, etc.), que ha demostrado su ca-pacidad para reducir en dos terceras partes los defectos deltubo neural (DTN) al nacimiento.La relación entre folatos, homocisteína y DTN es una histo-ria fascinante que desvela uno de los avances médicos másexcitantes de los últimos años, y hace patente las ventajasde la colaboración multidisciplinaria entre clínicos e investi-gadores básicos.El primer hallazgo importante fue la observación de que enlas mujeres con hijos con DTN se demostraba una clara hi-perhomocisteinemia1,2. La investigación de este hecho llevóde forma sucesiva a los siguientes descubrimientos: a) elaumento de la concentración de homocisteína en sangreestá aparentemente en relación con una deficiencia de vita-minas del grupo B, especialmente folatos. Las concentracio-nes de homocisteína en sangre están inversamente relacio-nadas con las de folatos y vitaminas B12 y B6

3; b) el déficitde folatos puede deberse, en un porcentaje cercano al50%, a la mutación en un gen que codifica la 5-10 metile-notetrahidrofolato reductasa (MTHFR), enzima necesariapara la metabolización de la homocisteína4, c) los portado-res de la variante homocigota anormal (T/T) de la mutaciónC677 → T en el gen que codifica esta enzima (cromosoma1) requieren un aporte continuado de folatos para evitar lahiperhomocisteinemia5,6; d) la administración preconcepcio-nal de folatos puede prevenir, a dosis adecuadas, la recu-rrencia de DTN7, y e) de igual modo, la administración pre-concepcional de folatos es capaz de evitar la presentaciónde DTN, eso es, la aparición de un primer caso en lafamilia8.Paralelamente a estos hallazgos se ha confirmado que elerror congénito del metabolismo de la homocisteína tam-bién podría explicar la aparición de otros defectos congéni-

tos (defectos en el cierre de la línea media facial y cardiopa-tías)9-19, y abortos de repetición no explicados, así comocontribuir a la aparición de problemas vasculares durante elembarazo (infartos placentarios, abruptio placentae, creci-miento intrauterino restringido, etc.) e incluso incrementarel porcentaje de enfermedad hipertensiva inducida por elembarazo (preeclampsia)12. Al menos teóricamente todasestas entidades patológicas podrían beneficiarse de la admi-nistración preconcepcional de folatos, toda vez que la infor-mación disponible apunta a que la hiperhomocisteinemiapuede ser un factor causal o que contribuya a estas compli-caciones de la gestación2.Como consecuencia de todas estas constataciones, se haproducido en los últimos años un crecimiento exponencialen la bibliografía del número de publicaciones relacionadascon la homocisteína y los folatos. Tras la publicación en1991 de los resultados del MRC Vitamin Study ResearchGroup7, diversas agencias científicas y sociedades profesio-nales en América y Europa recomendaron la administraciónde forma profiláctica y preconcepcional de suplementos deácido fólico en todas las mujeres en edad fértil que desea-sen (o estuvieran en riesgo) de quedar embarazadas13,14.Las pautas de administración habitualmente recomendadasson 2: a) en las mujeres con antecedentes de hijos conDTN (u otras alteraciones, actualmente relacionadas con lahiperhomocisteinemia) que planifican una nueva gestaciónse recomienda administrar 4 mg/día de ácido fólico, y b) enlas mujeres sin antecedentes la dosis será de 0,4 mg/día.En ambos casos el tratamiento debe iniciarse al menos unmes antes de la concepción y continuarse hasta finalizadoel primer trimestre (12-14 semanas).Durante más de 10 años este esquema de intervención te-rapéutica no se ha modificado ni cuestionado. Sin embargo,en los dos últimos han aparecido algunos trabajos que de-berían hacernos reflexionar a este respecto.En primer lugar, Wald et al16 han analizado, a partir de losdatos publicados en 13 estudios de suplementación conácido fólico, la relación entre dosis administradas, concen-traciones séricas de folatos y resultados obtenidos. La con-clusión a partir de este amplio estudio de cohorte es que ladosis de suplementación debería aumentarse a 5 mg/día deácido fólico con lo que el riesgo de DTN se reduciría en un85% (frente al 36% con 0,4 mg/día). Los mismos autoreshacen notar que en el MRC Vitamin Study7, un ensayo alea-torizado con un número de casos suficientes para calcularla magnitud del efecto de una dosis determinada de ácidofólico, se utilizó una dosis de 4 mg/día. Wald et al insistenademás en la inocuidad de este incremento en la dosis, yaque no se han documentado efectos adversos conocidos nisospechados por la administración de ácido fólico a la dosisde 5 mg/día. En los próximos meses deberían iniciarse estu-dios, adecuadamente diseñados, para decidir hasta quépunto la propuesta de estos autores tiene sentido.En segundo lugar, autores españoles17,18 han demostradoque la suplementación con 5 mg/día de ácido levofolínico

Prevención primaria de los defectos del tubo neural

José M. Carrera

Departamento de Obstetricia y Ginecología. Institut Universitari Dexeus. Barcelona. España. Chairman of theEuropean Committee on Prenatal Diagnosis (EAPM).

Correspondencia: Dr. J.M. Carrera.Departamento de Obstetricia y Ginecología. Institut Universitari Dexeus.P.o Bonanova, 69. 08017 Barcelona. España.

Recibido el 29-9-2003; aceptado para su publicación el 23-10-2002.

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por vía oral produce un efecto hipohomocisteinémico rápidoe importante que ya es evidente a partir del segundo día detratamiento, con aumento de los folatos intraeritrocitarios aldécimo día. Si este hecho se confirma, y toda vez que elcierre del tubo neural tiene lugar entre la tercera y la cuartasemanas (18-27 días) posconcepción, la administración deeste principio vitamínico podría ser de gran interés en lasmujeres que no han tomado folatos de forma preconcepcio-nal pero que acuden al médico inmediatamente después dela ausencia de menstruación. Como los propios autores re-conocen, una de las limitaciones de este trabajo es la au-sencia de un grupo placebo (que, por motivos éticos, no esposible). Es evidente que sin la realización de un ensayo clí-nico controlado no es factible tampoco afirmar con absolutaseguridad que esta acción, atribuida al ácido levofolínico, nose da igualmente con la suplementación con ácido fólico.Con todo, debe reconocerse que el trabajo de Fabre et al17,efectuado con un método impecable, abre un camino quemerece investigarse en profundidad.Otro motivo de discusión es si los folatos deberían adminis-trarse solos o simultáneamente con otras vitaminas, espe-cialmente B6 y B12. Así, diversos estudios señalan la conve-niencia de la administración conjunta de ácido fólico yvitamina B12

19,20.En este número de MEDICINA CLÍNICA Martínez-Frías et al21 in-sisten en que el uso de preparados multivitamínicos no de-bería oponerse al de ácido fólico, ya que tiene cometidos di-ferentes durante el embarazo.Wald et al16 piensan que las diferencias entre los resultadosobtenidos en los diversos estudios podrían tener su origen,además de en probables razones metodológicas, en un se-gundo factor preventivo que podría ser la vitamina B12 y queactuaría como un factor independiente22.Sin embargo, no existe ningún estudio que haya demostra-do que la administración periconcepcional de vitamina B12disminuya el riesgo de aparición o recurrencia de los DTN.Una revisión sistemática reciente23 concluye que actual-mente no hay evidencia suficiente para afirmar que una de-ficiencia materna de vitamina B12 incremente el riesgo deDTN, y menos aún para preconizar su utilización preventivacon este propósito. Su inclusión en un preparado farmaco-lógico destinado a la prevención de tales alteraciones ten-dría como única justificación evitar el enmascaramiento dela anemia megaloblástica por deficiencia de vitamina B12.Efectivamente, cuando se administra ácido fólico a dosisfarmacológicas (superiores a 0,4 mg), el intestino es inca-paz de metabolizarlo en su totalidad y aparece ácido fólicono metabolizado (no transformado en 5-metil-THF) en san-gre, lo que puede enmascarar una posible anemia. Sin em-bargo, esta afirmación, que puede ser cierta para el ácidofólico, no lo es para el ácido folínico24,25. De la misma opi-nión son Fabre et al17.Finalmente, toda vez que los datos estadísticos referidos algrado de cumplimiento en España del protocolo aludido21

son realmente descorazonadores (8,5% en 2001 y 10,6%en 2002), algunos autores señalan que quizá sería más be-neficioso el enriquecimiento de las harinas con dosis ade-cuadas de ácido fólico (0,24 mg/100 g de harina)21,26. Seríala única forma de que esta medida preventiva fuera efectivaen los grupos de población más marginados, cuyo grado deinformación siempre es muy limitado, y en los cuales losriesgos son más altos.Sin embargo, Wald et al16 cuestionan esta medida. Apoyán-dose en informes americanos26,27 consideran que este tipode suplementación tendría un efecto muy modesto. En suopinión, la medida constituiría únicamente una red de segu-ridad útil, pero incompleta, que podría proporcionar una

cierta protección a las mujeres que tienen embarazos noprevistos, pero en modo alguno puede sustituir a la admi-nistración protocolizada de los comprimidos de ácido fólico.De todos lo estudios citados, pero especialmente del escla-recedor trabajo aportado por Martínez-Frías et al21, se dedu-ce que, aparte de que nuestros recursos para prevenir deforma primaria, eficaz y eficiente la aparición de defectoscongénitos son aún escasos, los disponibles no se usan co-rrectamente. El caso del ácido fólico es absolutamente para-digmático. Como se revela en el estudio citado, si bien elgrado de exposición durante el embarazo a ácido fólico o alfolinato cálcico se ha incrementado del 5% en 1993 al76,74% en el primer trimestre del año 2002, la proporciónde mujeres que los tomaron preconcepcionalmente no su-peraba, al inicio de 2002, el 11%. Esta cifra era especial-mente baja (como cabía esperar) cuando el grado de esco-larización de la madre era bajo (0%) o medio (11%). Laconsecuencia de esta falta de aprovechamiento de una delas pocas intervenciones terapéuticas eficaces y eficientesen el terreno de la prevención primípara es que la inciden-cia de gestaciones con DTN no ha disminuido en la propor-ción que cabría esperar. Y que, como hemos mencionado alinicio, su disminución al nacimiento ha sido más bien frutode la prevención secundaria (diagnóstico prenatal seguidode interrupción de la gestación).¿Quién tiene la culpa de este estado de cosas? Sin duda lainformación que llega a la mujer en edad reproductiva es in-suficiente y probablemente también incorrecta. Sólo unaparte de las mujeres que quedan embarazadas ha planifica-do realmente su gestación. El mensaje de que una consultapregestacional puede mejorar claramente las posibilidadesde un futuro embarazo, y que en la actualidad contamoscon algunos recursos farmacológicos para evitar la eclosiónde algunas anomalías morfológicas como los DTN, no hallegado ni alto ni claro al público. Y quizá tampoco a los pro-pios profesionales sanitarios, a pesar de que hace más de15 años que los perinatólogos conocemos que la adminis-tración preconcepcional de ácido fólico es una medida im-portante de prevención primaria.El punto clave es hacer llegar a las mujeres en edad fértilque el «asesoramiento preconcepcional» es fundamentalpara mejorar la salud reproductiva. Y no sólo para poderprescribirles ácido fólico de acuerdo con las normas esta-blecidas, sino también para corregir errores dietéticos, su-primir hábitos insanos, evitar fármacos potencialmente tera-togénicos y evaluar si la salud de la mujer se halla en elmejor momento para iniciar una gestación.Es evidente que los profesionales de la salud debemos plan-tearnos con urgencia cómo evitar el desorden actual. Sinduda debemos reclamar que se dediquen más recursos alas acciones preventivas, pero además, como ya insistí des-de otra tribuna28, convendría modificar nuestra propia acti-tud, y los ginecólogos, pero también las matronas y los mé-dicos de atención primaria, deberíamos «acordarnos» deque existe una prevención primaria que por razones médi-cas, éticas y legales estamos obligados a desarrollar.

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