Principales mecanismos de Principales mecanismos de resistencia a los Betalactresistencia a los Betalactáámicos en micos en

EnterobacteriasEnterobacterias

Natalia Loaiza DNatalia Loaiza DííazazResidenteResidente de de MicrobiologMicrobiologíía Cla ClíínicanicaHospital Hospital Universitario VallUniversitario Vall d`Hebrond`Hebron

Patrones de resistencia natural en diferentes Patrones de resistencia natural en diferentes especies de enterobacterias especies de enterobacterias (modificada de la SFM5)(modificada de la SFM5)

Especies Especies AMP AMC TIC C1G FOX AMP AMC TIC C1G FOX CXM GM TET CHLCXM GM TET CHL NIT NIT

E. coliE. coliKlebsiella Klebsiella R R R R Citrobacter koseri Citrobacter koseri R R R R Citrobacter freundii Citrobacter freundii R R R R R R r R R r Enterobacter cloacae Enterobacter cloacae R R R R R R R R r r E. aerogenes E. aerogenes R R R R R R R R rrSerratia marcescens Serratia marcescens R R R R R r R R r R R R Proteus mirabilis Proteus mirabilis R R RR R RP. P. vvulgaris ulgaris R R R R R R R RR RMorMorggaannella morganii ella morganii R R R r R R R r R R RR R RProvidencia stuartii Providencia stuartii R R R r R R R r R R RR R RYersinia enterocoliticaYersinia enterocolitica R R R R R R R R R R R R

AMP: ampicilina; AMC: amoxicilinaAMP: ampicilina; AMC: amoxicilina--áácido clavulcido clavuláánico; TIC: nico; TIC: ticarcilinaticarcilina; C1G: ; C1G: cefalosporinascefalosporinas de primera generacide primera generacióón; FOX: n; FOX: cefoxitinacefoxitina; ; CXM: cefuroxima; GM: gentamicina; TET: tetraciclina; CHL: cloranCXM: cefuroxima; GM: gentamicina; TET: tetraciclina; CHL: cloranfenicol y NIT: nitrofurantofenicol y NIT: nitrofurantoíína. na. R, resistente; r, halos reducidos o concentraciR, resistente; r, halos reducidos o concentracióón mn míínima inhibitoria (CIM) elevadas, pero dentro del rango de sensibnima inhibitoria (CIM) elevadas, pero dentro del rango de sensibilidad. ilidad.

EnfermEnferm InfeccInfecc Microbiol Microbiol ClinClin 2002;20(5):2252002;20(5):225--3434

EscherichiaEscherichia colicoli Klebsiella pneumoniaeKlebsiella pneumoniae

P. P. mirabilismirabilis

AMP PI+TZCEP GEN

CXM CTXCFO AMI

CAZ AMC AZT CIPR

COL IMI FEP SxT

Serratia spSerratia sp..

¿¿CuCuááles son los mecanismos de resistencia les son los mecanismos de resistencia de las enterobacterias a los de las enterobacterias a los

BetaBeta--lactlactáámicos?micos?

1. Alteraciones de la permeabilidad1. Alteraciones de la permeabilidad

2. Alteraciones de la diana (PBP)2. Alteraciones de la diana (PBP)

3. Bombas de expulsi3. Bombas de expulsióón activan activa

4. Producci4. Produccióón de enzimas inactivantesn de enzimas inactivantes

Con frecuencia se asocian varios mecanismosCon frecuencia se asocian varios mecanismos

ALTERACIONES DE LA PERMEABILIDAD ALTERACIONES DE LA PERMEABILIDAD

ALTERACIONES DE LA PERMEABILIDADALTERACIONES DE LA PERMEABILIDAD

AlteraciAlteracióón de la membrana externa que afecta n de la membrana externa que afecta cualitativa o cuantitativamente sus porinas cualitativa o cuantitativamente sus porinas

Compromete tambiCompromete tambiéén a otras familias de antimicrobianos, y con n a otras familias de antimicrobianos, y con frecuencia se asocia a otros mecanismos de resistencia frecuencia se asocia a otros mecanismos de resistencia

(bombas de eflujo y/o Beta(bombas de eflujo y/o Beta--lactamasas)lactamasas)

ALTERACIALTERACIÓÓN DE LA DIANAN DE LA DIANA

ALTERACIALTERACIÓÓN DE LA DIANAN DE LA DIANA

Mecanismo infrecuente en EnterobacteriasMecanismo infrecuente en Enterobacterias

Hay diferente factores:Hay diferente factores:Mutaciones que confieren pMutaciones que confieren péérdida de afinidad de PBP por rdida de afinidad de PBP por BetalactBetalactáámicos.micos.

AdquisiciAdquisicióón de genes o fragmentos de genes, codificados por n de genes o fragmentos de genes, codificados por PBP de afinidad disminuida.PBP de afinidad disminuida.

HiperproducciHiperproduccióón de las PBP normales. n de las PBP normales.

Staphilococcus spStaphilococcus sp..

BOMBAS DE EXPULSIBOMBAS DE EXPULSIÓÓN ACTIVAN ACTIVA

BOMBAS DE EXPULSIBOMBAS DE EXPULSIÓÓN ACTIVAN ACTIVA

Son bombas metabSon bombas metabóólicas que eliminan activamente productos licas que eliminan activamente productos del metabolismo celular o tdel metabolismo celular o tóóxicos (ATBs)xicos (ATBs)

Su sobreexpresiSu sobreexpresióón desencadena resistencia cruzada pero n desencadena resistencia cruzada pero generalmente de bajo nivel a varias familias de ATBs, como: generalmente de bajo nivel a varias familias de ATBs, como: BetalactBetalactáámicos, Quinolonas, Cloranfenicol y Tetraciclinas. micos, Quinolonas, Cloranfenicol y Tetraciclinas.

Cuando se asocian a disminuciCuando se asocian a disminucióón de la permeabilidadn de la permeabilidadcomportan resistencia de alto nivel y multirresistenciacomportan resistencia de alto nivel y multirresistencia

Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa

PRODUCCIPRODUCCIÓÓN DE ENZIMAS INACTIVANTESN DE ENZIMAS INACTIVANTES

PRODUCCIPRODUCCIÓÓN DE ENZIMAS INACTIVANTESN DE ENZIMAS INACTIVANTES

Principal mecanismo de resistencia de lasPrincipal mecanismo de resistencia de lasEnterobacterias a los BetalactEnterobacterias a los Betalactáámicosmicos

La diversidad de BetaLa diversidad de Beta--lactamasas ha dado lugar a variaslactamasas ha dado lugar a variasclasificaciones:clasificaciones:

ClasificaciClasificacióón estructural de Amblern estructural de Amblerelementos conservados del sitos activo. Define 4 grupos de enzimelementos conservados del sitos activo. Define 4 grupos de enzimas, as, de la A a la D.de la A a la D.

ClasificaciClasificacióón funcional de Bush, Jacoby y n funcional de Bush, Jacoby y MedeiroMedeiroPropiedades bioquPropiedades bioquíímicas y estructura molecular, actividad micas y estructura molecular, actividad hidrolhidrolííticaticay sensibilidad a inhibidores (Clavuly sensibilidad a inhibidores (Clavuláánico y EDTA). nico y EDTA).

Diferentes BetaDiferentes Beta--lactamasas y los fenotipos lactamasas y los fenotipos de resistencia resultantesde resistencia resultantes

1. PENICILINASAS1. PENICILINASAS

R:R: -- AmpicinaAmpicina

-- TicarcilinaTicarcilina

r:r: -- PiperacilinaPiperacilina

HiperproducciHiperproduccióón:n:

R:R: -- CefalosCefalos 11ªª

--CefalosCefalos 22ªª

r:r: -- AmoxiclavAmoxiclav

2. BETA2. BETA--LACTAMASAS DE ESPECTRO EXTENDIDO (BLEE)LACTAMASAS DE ESPECTRO EXTENDIDO (BLEE)

R:R: -- PenicilinasPenicilinas

-- CefalosporinasCefalosporinas-- AztreonamAztreonam

S:S: -- CefoxitinaCefoxitina

-- CarbapenemsCarbapenems-- Combinaciones deCombinaciones de

BetalactBetalactáámicos con micos con InhibidoresInhibidores

BETABETA--LACTAMASAS DE ESPECTRO EXTENDIDO (BLEE)LACTAMASAS DE ESPECTRO EXTENDIDO (BLEE)

3. BETA3. BETA--LACTAMASAS RESISTENTES A INHIBIDORES (IRT)LACTAMASAS RESISTENTES A INHIBIDORES (IRT)

R:R: -- PenicilinasPenicilinas

-- Combinaciones deCombinaciones deBetalactBetalactáámicos con micos con InhibidoresInhibidores

S:S: -- CefalosporinasCefalosporinas

-- CarbapenemsCarbapenems-- AztreonamAztreonam

4. BETA4. BETA--LACTAMASALACTAMASA CROMOSCROMOSÓÓMICA CLASE C (AmpC)MICA CLASE C (AmpC)

R:R: -- PenicilinasPenicilinas-- CefalosCefalos 11ªª-- CefalosCefalos 22ªª-- Combinaciones deCombinaciones de

BetalactBetalactáámicos con micos con InhibidoresInhibidores

-- AztreonamAztreonam

r:r: -- CefalosCefalos 33ªª

S:S: -- CefalosCefalos 44ªª-- CarbapenemsCarbapenems

HIPERPRODUCCIHIPERPRODUCCIÓÓN DE BETAN DE BETA--LACTAMASA LACTAMASA CROMOSCROMOSÓÓMICA CLASE C (AmpC)MICA CLASE C (AmpC)

Enterobacter sp.Enterobacter sp.Fenotipo salvajeFenotipo salvaje HiperproducciHiperproduccióón n ββ--lactamasalactamasa

cromoscromosóómicamica

HIPERPRODUCCIHIPERPRODUCCIÓÓN DE BETAN DE BETA--LACTAMASA LACTAMASA PLASMPLASMÍÍDICA CLASE C (AmpC)DICA CLASE C (AmpC)

Klebsiella Klebsiella y y SalmonellaSalmonella que carecen de AmpC cromosque carecen de AmpC cromosóómica pueden mica pueden adquirirla por vadquirirla por víía plasma plasmíídicadica

Enterobacter sp.Enterobacter sp.

Klebsiella pneumoniaeKlebsiella pneumoniae

AMP P+T C1G GEN

FUR CTX FOX AMK

CAZ AMC AZT CIP

COL CEP IMP SXT

K. pneumoniae

55. . BETABETA--LACTAMASAS ACTIVAS FRENTE ALACTAMASAS ACTIVAS FRENTE A CARBAPENEMSCARBAPENEMS(M(METALOBETALACTAMASASETALOBETALACTAMASAS))

Aunque son mAunque son máás caracters caracteríísticas de sticas de P. aeruginosa P. aeruginosa tambitambiéén n

estestáán presentes en enterobacteriasn presentes en enterobacterias

R:R: -- AmpicilinaAmpicilina-- PiperacilinaPiperacilina-- AmoxiAmoxi--ClavClav..-- CefalosCefalos 33ªª-- CefalosCefalos 44ªª

S:S: -- ImipenImipeneemm-- AztreonamAztreonam-- EDTAEDTA

BGN NO FERMENTADORESBGN NO FERMENTADORES

Los de mayor importancia clLos de mayor importancia clíínica son:nica son:-- PPseudomonasseudomonas aeruginosaaeruginosa-- Acinetobacter Acinetobacter baumanniibaumannii-- StenotrophomonasStenotrophomonas maltophiliamaltophilia

Tienen diversos mecanismos naturales de resistenciaTienen diversos mecanismos naturales de resistenciaAdquieren fAdquieren fáácilmente mecanismos de resistencia de las cilmente mecanismos de resistencia de las enterobacteriasenterobacterias

Resistencia mResistencia múúltipleltiple: tres o m: tres o máás familias de antimicrobianos s familias de antimicrobianos DifDifíícil establecer los mecanismos presentescil establecer los mecanismos presentes

Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa

Muchas Gracias!Muchas Gracias!

““DESREPRESIDESREPRESIÓÓNN”” DE BETADE BETA--LACTAMASA LACTAMASA CROMOSCROMOSÓÓMICA CLASE C (MICA CLASE C (AmpCAmpC))

E. E. ColiColi ““normalnormal””E. coli E. coli desreprimidadesreprimida