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PROCESO LADME
La farmacocinética estudia los procesos y factores que determinaran la cantidad
de fármaco existente en el sitio en que debe ejercer su efecto biológico en cada
momento, a partir de la aplicación del fármaco sobre el organismo vivo. A los
procesos responsables de que se alcancen ciertas concentraciones tanto en
fluidos como en tejidos son conocidos como ciclo LADME:
Liberación
Absorción
Distribución
Metabolización
Excreción
Los procesos del ciclo LADME serán estudiados desde dos puntos de vista:
a.-Cualitativo: características de absorción, administración, distribución,
metabolización y excreción.
b.- Cuantitativo: velocidad a la que se producen los mecanismos de absorción,
administración, distribución, metabolización y excreción.
1.- EL CICLO LADME:
1.1.-Liberación.-Al consumir un fármaco en forma de cápsula o de comprimido
(vía oral) lo primero que tiene que hacer es disgregarse, hacerse soluble para
poder ser absorbido. Esta fase no nos interesa por ahora.
1.2.-Absorción.-Es el paso del fármaco desde el sitio de administración hasta el
compartimento plasmático, atravesando una serie de membranas. Una vez en el
plasma, la mayoría de los fármacos tienen afinidad por las proteínas plasmáticas,
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generalmente por la albúmina. Dependiendo del fármaco se unirá a ella una
determinada fracción, por lo que en el plasma encontraremos una fracción de
fármaco libre y otra de fármaco ligado a proteínas plasmáticas, las cuales estarán
en equilibrio.
1.3.-Distribución.-Es la salida del fármaco del compartimento plasmático hacia
los tejidos. La fracción ligada a albúmina no atravesará el endotelio (el peso y
tamaño molecular de la albúmina es demasiado grande), por lo que sólo pasará a
los tejidos el fármaco libre. Este paso hacia los tejidos hace que disminuya la
fracción libre, aumentado la proporción de ligada. Para mantener el equilibrio entre
ambas fracciones se produce la separación de cierta cantidad de fármaco ligado a
proteínas plasmáticas quedando como fármaco libre.
1.4.-Metabolización.-Algunos tejidos metabolizan productos endógenos y también
fármacos. El principal es el hepático, por eso se le denomina también órgano
biotransformador. A los hepatocitos accede el fármaco libre y por la acción
enzimática se obtiene un producto menos activo y más fácil de eliminar llamado
metabolito que sale a plasma. Así se puede encontrar en este momento en
plasma: fármaco libre, ligado a proteínas plasmáticas, y metabolizado.
1.5.-Excreción.-Es la eliminación de fármaco libre y metabolitos de éste. El
principal órgano excretor es el riñón. (Otros ejemplos de vías excretoras son la
biliar, la pulmonar, o la láctea). El ciclo LADME es un proceso dinámico por lo que
la concentración plasmática de fármaco no es constante.
Por ejemplo: Si administramos una cápsula por vía oral tiene que liberarse para
poder ser absorbida. Conforme se va absorbiendo va aumentando la
concentración del fármaco en plasma. Una parte será distribuida, lo que reduce la
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concentración plasmática, y a medida que avance el ciclo una parte será
metabolizada, saliendo su metabolito a plasma. Por último será eliminado, lo que
reduce la concentración plasmática. Habrá un momento en el que coexistan
absorción, distribución, metabolización e incluso excreción.
2.-Curvas de niveles plasmáticos: Estas curvas representan los cambios que va
sufriendo la concentración del fármaco en plasma a lo largo del tiempo desde que
se administra hasta que se elimina al exterior totalmente. Esta evolución depende
del ciclo LADME (liberación, absorción, distribución, metabolización y excreción).
Tras administrar el fármaco al paciente vamos haciendo mediciones de
concentración plasmática, a través de extracciones de sangre y con aparatos para
la medición de concentración cada cierto periodo de tiempo.
Con los datos obtenidos, conociendo el tiempo y la concentración, realizamos la
curva de niveles plasmáticos teórica. Si el fármaco se administra vía intravenosa
(parenteral) no necesita absorción, entrando directamente al compartimento
plasmático, por lo que la concentración plasmática será máxima en t0 (momento
de administración). Tendremos como resultado la siguiente gráfica:
Fig.N°1.- Curvas de niveles plasmáticos (Concentración Vs. Tiempo)
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Si el fármaco se administra vía oral (absorción enteral), al principio la
concentración del fármaco en plasma es cero. Según pasa el tiempo la
concentración se va incrementando (absorción) hasta el techo máximo a partir del
cual disminuye (excreción) hasta desaparecer. La gráfica que obtenemos es la
siguiente:
Fig.N°2.- Curvas de niveles plasmáticos (Concentración Vs. Tiempo)
a.- Concentración máxima (Cmáx): Como su propio nombre indica es la
concentración máxima que alcanza el fármaco a nivel plasmático.
b.- Tiempo máximo (Tmáx): Tiempo que tarda el fármaco en alcanzar la
concentración máxima. En el caso de administración intravenosa es 0.
c.- Concentración mínima eficaz (CME): La concentración mínima necesaria que
tiene que alcanzar el fármaco en plasma para que comience a ejercer sus efectos
terapéuticos. Por debajo de esta concentración el fármaco no ejercerá ningún
efecto farmacológico.
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d.- Concentración mínima tóxica (CMT): Concentración a partir de la cual se
inicia un efecto tóxico del fármaco. El cociente entre el valor de la CMT y el de la
CME se conoce como índice terapéutico.
Cuanto mayor sea este índice más seguro es el fármaco. Si el índice terapéutico
es pequeño habrá que tener cuidado al variar la dosis, haciendo controles cada
cierto tiempo para controlar los posibles efectos tóxicos.
Ejemplos de fármacos con índice terapéutico pequeño son: anti esquizofrénicos,
antiepilépticos, cardiotónicos (como por ejemplo la digoxina, un digitálico para el
tratamiento de la insuficiencia cardiaca), anticoagulantes (acenocumarol, conocido
comercialmente como Sintrom), etc.
Fig.N°3.-Concentracion Vs. Tiempo
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e.- Período de latencia: tiempo que trascurre desde que se administra el fármaco
hasta que comienza a ejercer su efecto terapéutico.
Fig.N°4: Periodo de Latencia (Concentración Vs. Tiempo)
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DISTRIBUCIÓN
1.-LA DISTRIBUCIÓN DEL FÁRMACO DEPENDE DE DIFERENTES
FACTORES.-La mejor o peor distribución de un fármaco depende de sus
características fisicoquímicas (grado de liposolubilidad o tamaño molecular por
ejemplo) y de la irrigación del órgano diana.
El fármaco unido a proteína no se puede distribuir más allá del árbol vascular. El
fármaco libre hidrosoluble puede llegar a los intersticios pasando entre las células
endoteliales de los capilares, pero no pueden atravesar posteriormente la
membrana plasmática, así que se resignan a quedar en el espacio intersticial. Los
fármacos liposolubles pueden atravesar las células endoteliales de los capilares y
la membrana plasmática llegando al citosol. De esta manera, podremos describir
varios patrones de distribución de fármacos:
1. Los fármacos que se unen mucho a proteínas plasmáticas. Tienden a
permanecer mucho tiempo en el compartimiento endotelio vascular.
2. Los fármacos liposolubles, que se distribuyen muy fácilmente por todos los
tejidos.
3. Los de distribución no homogénea.
4. Fármacos con afinidad por proteínas tisulares específicas. Éste es el patrón de
distribución característico de muchos fármacos cardíacos como los digitálicos.
Como ya se dijo, la irrigación tisular influye en la distribución del fármaco. En los
tejidos con mayor irrigación los fármacos llegan más fácilmente. Entre los órganos
con esta característica destacan el hígado (1350 ml/min), el riñón (1100 ml/min) o
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el pulmón (5000 ml/min), por el contrario, la piel o la grasa se caracterizan por su
menor irrigación.
2.-VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIÓN.-Es el volumen de líquido corporal
en el que queda disuelto el fármaco y es característico de cada fármaco. Refleja la
mayor o menor distribución del fármaco, muy útil en la práctica Clínica, ya que
según el efecto terapéutico buscado deberá tener mayor o menor volumen
aparente de distribución.
Es aparente porque medimos únicamente el fármaco disuelto y no tenemos en
cuenta aquel que se pueda encontrar unido a proteínas del plasma y de los
tejidos. Si asumimos teóricamente que el organismo está formado por un solo
compartimiento, al administrar una dosis determinada de un fármaco (Q),
conociendo la concentración plasmática de dicho fármaco (Cp) podremos calcular
el volumen en el que se encuentra distribuido en ese momento (V). Esto sería el
volumen aparente de distribución para ese tiempo en concreto.
Sin embargo, inmediatamente después de administrar el fármaco, en t = 0, la
cantidad de fármaco (Q) sería la dosis administrada (D), sin pérdidas por salidas
del fármaco del plasma, sin uniones a proteínas de ningún tipo.
Sería absolutamente la dosis. Sin embargo en t = 0 no podemos saber la
concentración plasmática del fármaco (C0) porque aún no se ha distribuido. Si
conociéramos C0 de un fármaco obtendríamos un volumen de distribución NO
aparente. Para calcularlo hay que ir extrayendo sangre del paciente e ir midiendo
la concentración del fármaco (independientemente de la vía por la cual haya sido)
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en distintos tiempos, y extrapolar los valores a una curva Cpt. Con los datos
obtenidos podríamos obtener una gráfica como la que sigue:
Fig.N°5.-Concentracion plasmática Vs. Tiempo
Como se ha comentado, esto no permite conocer la C0, que es el valor que nos
falta. La manera de calcular la esto es convertir esta curva en una recta y
obtenerlo por extrapolación. De esta forma conseguiremos un valor teórico (puesto
que en realidad el fármaco no se ha distribuido) para la C0. Para convertir la curva
en una recta de regresión calculamos logCp y así tendremos esta gráfica:
Fig.N°6.-Log.CP Vs Tiempo
3.-VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN.-Con este nuevo dato sí que podemos conocer
cuánto es el volumen de líquido corporal en el que el fármaco se va a disolver,
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evitando las pérdidas por salida del fármaco del torrente sanguíneo y aquellas
producidas por la unión a proteínas.
Dicho valor se obtiene mediante la sustitución de los valores Q por D (la dosis), y
Cp por C0:
Ahora bien, como todos debemos saber ya a estas alturas, el organismo humano
está formado por los compartimentos citados en el punto anterior. Es aquí donde
podemos ver la importancia del Vd de cada fármaco: El fármaco podrá alcanzar un
compartimento siempre y cuando haya conseguido distribuirse completamente por
el compartimento anterior.
Según esto y de forma mucho más gráfica podemos ver los siguientes modelos de
distribución de fármacos:
Un fármaco de Vd = 4 l, quiere decir que sólo ha alcanzado el compartimento
plasmático. Este tipo de fármacos serán de alto peso molecular y se denominan
fármacos tipo expansores plasmáticos.
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Un fármaco con un Vd = 11 l no ha alcanzado el interior celular, pero sí el
compartimento extracelular. Podemos deducir que se trata de un fármaco
hidrosoluble.
Un fármaco con un Vd = 40 l, alcanzará todos los compartimentos incluido el
interior de la célula, será un fármaco liposoluble.
Hay fármacos con especial afinidad por proteínas de determinados tejidos, como
los cardiotónicos. Este tipo de fármacos quedan mucho tiempo unidos a estas
proteínas por las que tienen alta afinidad.
Cuando calculemos el volumen aparente de distribución de estos fármacos
obtendremos valores como Vd = 400 l. Estos valores tan altos para Vd, se deben a
que la concentración plasmática del fármaco, o sea, Co es muy baja. Al disminuir
mucho el denominador en la ecuación Vd = D / C0, el valor de Vd aumenta.
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Resumiendo, con Vd podemos conocer:
Cómo se va a distribuir el fármaco.
Dónde va a llegar.
A qué velocidad.
4.-ACCESO DE FÁRMACOS A TEJIDOS ESPECIALES.- Hay dos órganos que
hay que considerar a la hora de la distribución de los fármacos a través
de ellos. Son el sistema nervioso central y la placenta.
4.1.-S.N.C.-Aquí se encuentra la barrera hematoencefálica, formada por células
del endotelio capilar muy próximas entre sí y sin fenestraciones, una membrana
basal y prolongaciones de células de la glía (astrocitos) alrededor de la membrana
basal. Todo esto impide que un fármaco no liposoluble pueda distribuirse por el
SNC. Solo los fármacos lipofílicos y aquellos que cuenten con un transportador
específico podrán atravesar la barrera hematoencefálica.
4.2.-PLACENTA.-La mal llamada barrera placentaria se comporta como cualquier
capilar normal. Las sustancias viajan desde los capilares maternos hasta los
embrionarios atravesando una membrana basal. Los fármacos atraviesan bien la
placenta. Se reseña aquí para que tengamos conciencia de que los fármacos
administrados a la madre pueden afectar al feto/embrión, y como muestra de ello
se pueden relatar algunos ejemplos:
La talidomida es un fármaco administrado con anterioridad en las mujeres para
evitar las náuseas durante el embarazo. Su uso se prohibió después de que
aparecieran varios casos de malformaciones en niños, como la agenesia de
miembros superiores. Es decir, es un fármaco con efectos teratogénicos capaz de
atravesar la barrera placentaria.
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Otros fármacos como las Benzodiacepinas o los opiáceos llegan al feto y pueden
hacer que le niño nazca con depresión del centro respiratorio.
Los hijos de gestantes drogadictas a opiáceos pueden nacer con síndrome de
abstinencia a opiáceos (S.A.O.).Dentro de los fármacos que toma la madre y que
pasan al hijo tenemos también unos cuantos que le llegan durante la lactancia,
podemos resaltar el ejemplo de las Tetra-ciclinas, que tienen mucha apetencia por
el tejido óseo, y en madres lactantes con este tipo de tratamiento, los niños nacen
con un problema estético: tienen los dientes amarillos por absorber las
tetraciclinas, que se depositan en sus dientes.
5.-FACTORES QUE AFECTAN LA DISTRIBUCIÓN:
a.-Vía de administración
b.-Flujo sanguíneo
c.-Área de superficie (tamaño y espesor)
d.-Características Fisicoquímicas del Fármaco
Forma Farmacéutica
Peso molecular
Liposolubilidad
Tamaño molecular
Solubilidad
e.-Grado de ionización
pH del medio
Concentración del fármaco
Motilidad
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6.-DISTRIBUCIÓN DE ACUERDO AL GRADO DE IRRIGACIÓN:
6.1.- Órganos altamente irrigados:
Corazón
Riñón
Hígado
Cerebro
6.2.-Órganos medianamente irrigados:
Músculo
Pulmón
6.3.-Órganos pobremente irrigados:
Hueso
Grasas
Dentina
7.-FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS (FPP).-La mayoría de los fármacos
se unen a proteínas plasmáticas para circular en el organismo. La unión de los
fármacos a proteínas depende esencialmente de la afinidad que tengan los
fármacos, Esta unión es reversible, encontrándose siempre un determinado
porcentaje libre.
7.1.-Tipos de Proteínas Plasmáticas: Las Proteínas plasmáticas que participan
en la unión a medicamentos son:
a.-La albúmina
b.- La α1-glucoproteina ácida
c.- Las lipoproteínas
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Entre los factores que puede variar la unión del fármaco a proteínas encontramos
a:
a.-La hipoproteinemia y más en concreto a la hipoalbuminemia o las interacciones
con otros fármacos o con sustancias endógenas que compitan por unirse a la
misma proteína.
b.-Algunas enfermedades sobre todo de origen hepático o renal, pueden afectar a
las proteínas y por lo tanto ocasionar variaciones en la unión de los fármacos .
8.-CINÉTICA DE DISTRIBUCIÓN.-De manera teórica se establecen tres modelos
generales de distribución de fármacos:
8.1.- La distribución de un fármaco se considera monocompartimental Cuando se
distribuye rápida y uniformemente por todo el organismo.
8.2.-En el modelo de distribución bicompartimental los fármacos administrados por
vía intravenosa difunden con rapidez al compartimiento central y con más lentitud
al compartimiento periférico.
8.3.-Los fármacos con distribución tricompartimental se fijan fuertemente a
determinados tejidos en los que se acumulan y de los que se liberan con lentitud.
ESQUEMA N° 1: Ruta de entrada o los medios por los cuales los fármacos
son introducidos al organismo para producir sus efectos
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BIBLIOGRAFÍA
1.-Alexander A.,Puero M.FARMACOLOGIA BASICA.Principios generales:
Absorción y Distribución de los Farmacos.Capitulo 1.1996
2.- Domenech J.,Martínez J.,Pía M.BIOFARMACIA Y
FARMACOCINETICA.Volumen II: Biofarmacia.Madrid.1998.
3.- Serrano A., Carrasco A., García R., Lorenzo R., Novella J., Sánchez L.
FARMACOLOGIA GENERAL. Licenciatura de Medicina .Universidad de
Murcia.2007.
