Prof. Constancio Lázaro (1914-1988)

Ekaterina Scvortzoff

Renée Kolski

El gen y sus avatares: Diccionario de la Academia “Avatar” : Fase, cambio, vicisitud En la religión hindú, encarnación terrestre de alguna deidad, en especial Visnu Reencarnación, transformación

I) La concepción atomista del gen, como la “partícula elemental” de la herencia 1900-1913 II ) La interpretación del gen 1902-1964 III) La deconstrucción del gen, 1957…

¿Es el concepto de “gen”, un episodio transitorio en la historia de la genética?

El “gen” antes de Mendel (la herencia antes de la genética)

Hay Genética antes de Mendel? Observaciones esporádicas: Hemofilia: desde Rabbi Judah-a-Nasí (II AD), Albucassis 936-1013 a Otto y Nesse (S XIX), Albinismo, polidactilia

Bentley Glass, 1947

Flores: axiales o terminales

Plantas: Grandes o enanas Semillas: Lisas o arrugadas

Flores: Blancas o Púrpura Frutos: Amarillos o Verdes

Frutos: Lisos o Estrangulados

Semillas: Amarillas o verdes

Unicidad de Mendel: 1)Abstracción de caracteres individuales pensamiento “binario”, es o no es

2) Abordaje cuantitativo de caracteres cualitativos (frecuencia)

3) Predicción de resultados: (metodología popperiana bien avant la lettre ?)

“que en cada generación, las dos caractéristicas parentales aparecen, separadas e intactas, nada indica que una de ellas haya influenciado o adquirido nada de la otra” Brün, 18 Abril 1867 Carta a Carl Nägeli

Redescubrimiento de las “leyes” de Mendel: Que sucede entre el 1865 y el 1900? A nivel experimental: Pasteur: Golpe de gracia a la generación espontánea, 1864 Flemming (y otros ): mitosis (1861-1862) Hertwig : Fertilización, 1875 von Waldeyer: cromosomas, 1888 van Beneden, Boveri:, meiosis 1887 Boveri: Individualidad de los cromosomas, 1902 Sutton: Descripción completa de la meiosis, 1902-3

Redescubrimiento de las “leyes” de Mendel: Que sucede entre el 1865 y el 1900? A nivel conceptual:

Publicación y difusión del “Origen de las especies” (1859)

DE VRIES , HUGO , Concerning the law of segregation of hybrids CORRENS , C., G. Mendel’s law concerning the progeny of varietal hybrids TSCHERMAK , E., Concerning artificial crossing in Pisum sativum

I) La concepción atomista del gen, como la “partícula elemental” de la herencia 1900-1913 II ) La interpretación del gen 1902-1964 III) La deconstrucción del gen, 1957…

Es el concepto de “gen” un episodio transitorio en la historia de la genética?

From 1900 to circa 1913

White-Eosin

Vermillion Miniature Rudimentary

Yellow colour

B C,O P R M

0.0 1.0 30.7 33.7 57.6

Vocabulario de la genética clásica Genetics Bateson 1906 Gene Johansen 1909 Genotype, Phenotype Johansen 1909 Mutation de Vries 1901 Mutation Morgan 1910 Allele(omoprh) Bateson 1901 Homo, heterozygote Bateson 1901 Recessive, Dominant Mendel Linkage Morgan? Crossing over Morgan, 1911 Epistasis Bateson 1909 P, F1, F2, etc cMorgan Haldane, 1915

Consecuencias de la genética clásica I Pensamiento abstracto: genética de poblaciones II Unificación de la biología III Teoría sintética de la evolución

II Unificación de la biología Fundación de Genetics, 1916 Drosophila, Homo, Nicotiana, Oenothera, Phaseolus, Avena, Conejillos de India, Remolacha, Primula, “Basset hounds”, “Tortoiseshell cats” (gatos color carey), Paramecium.

El gen clásico es (≈1930): abstracto indivisible “trascendente” (Gunther Stent, 1970)

arcano

Copia

Acción!

El gen clásico es: abstracto indivisible arcano

Dos estados

Más de dos estados

I) La concepción atomista del gen, como la “partícula elemental” de la herencia 1900-1913 II ) La interpretación del gen 1902-1964 III) La deconstrucción del gen, 1957…

Es el concepto de “gen” un episodio transitorio en la historia de la genética?

Del gen clásico al gen molecular: abstracto que es? “concretizarlo” indivisible es cierto?

arcano Que hace? Como se copia?

Es posible reducir lo arcano a las leyes de la física? (Schrödinger, 1944)

indivisible es cierto?

Drosophila melanogaster “pseudo alelos” (recombinan pero no complementan) Lewis, Pontecorvo 1940-1950 Alelos en los loci ad, bi en Aspergillus nidulans (Pontecorvo, Roper, Pritchard) Mutantes RII del fago T4: Benzer Substitución del gen “atómico” por definiciones operacionales (cistron, muton, recon)

inactivo

mismo gen: complementación

genes diferentes: complementación

imposible

mismo gen: recombinación

activo

genes diferentes: recombinación

posible

Gen clásico: indivisible

Lewis (Drosophila melanogaster)

Pontecorvo (Aspergillus nidulans)

test cis-trans 1951

activo

inactivo

activo

activo

mismo gen genes diferentes

La definición del gen como “cistron” es independiente de la recombinación

Muller, 1922: es “algo” distinto de lo que hace, capaz de “atraer” tal como un cristal “materiales” tales que ordenados de la misma manera deán una copia de si mismo. Haldane, 1937: Podemos concebir un proceso análogo a la copia de un disco musical, por intermedio de un “negativo”.

ADN o (ARN) Proteína

Transformación del neumococo (1943) Infección por fago (ADN adentro, proteína afuera, 1952) Reconstrucción del virus del mosaico del tabaco (1957)

“Hacen” Garrod: errores del metabolismo (1902-1932) Pigmentos de flores (1907-1936) Pigmentos del ojo de D. melanogaster (1936-1942) Mutantes de Neurospora crassa (1941) Anemia falciforme (Glu6 Val)

El dogma central en su expresión mínima (Crick, 1956):

ADN Que es el gen? ARN

Proteína Que diablos hacen los genes?

ADN o (ARN) Proteína

“Hacen”

Debe haber un código! Que tipo de código? y un mecanismo de traducción! No solapante, sin comas:

Hacia la bioquímica (UUU fenilalanina)

ARNt: predicción 1955 descubrimiento 1957 ARNm: predicción 1959 descubrimiento: 1961

Corolarios de la definición del gen como cistron: 1)Colinearidad del gen y la proteína 2)Congruencia del mapa de recombinación y el mapa de complementación

A B C

El gen en 1964 el gen formal, definido como “cistrón” es isomorfo al gen molecular definido como una secuencia de ADN que codifica una proteína Aún más, son absolutmente el mismo objeto, definidos por dos operaciones distintas! o sea: de un “un gen una enzima” a “un cistrón una cadena polipeptídica”

I) La concepción atomista del gen, como la “partícula elemental” de la herencia 1900-1913 II ) La interpretación del gen 1902-1964 III) La deconstrucción del gen, 1957…

Es el concepto de “gen” un episodio transitorio en la historia de la genética?

El final de la historia: 1968 Fase romántica (1938-1953) Fase dogmática (1953-1963) Fase académica (1963…)a

“Hemos perdido hace tiempo toda esperanza que aparezcan paradojas en el estudio de la herencia, lo que queda es allanar algunos detalles” (mi traducción libre)

I No linearidad de los mapas de complementación II El operón: extiende o falsifica el concepto de isomorfismo? Promotores y “enhancers” III Genes solapantes IV Intrones V Intenínas VI Edición del ARNm VII re-ordenamiento del ADN VIII Transposición

de Visel et al., 2009, Datos originals en Lettice et al, 2003 and Sagai et al, 2005

II “Enhancers”: acción a distancia

gen DSCAM : 36 096 isoformas potenciales! 250 000 neuronas en Drosophila Algunas con 50 isoformas

IV Intrones Empalme alternativo: tiene límites?

Group I and II introns may Contain ORFs

Orden linearizado de los genes

Medina M et al. PNAS 2006;103:9096-9100

©2006 by National Academy of Sciences

Cnidaria

81 putative bips

(PNAS, 111, 2014)

IV edición del ARN, Benne et al., 1986

COXII comprende un cambio de fase -1

En el ADNc, un GA es remplazado por TTGTAT sequence: Equivalente a una inserción de 4 Ts, restableciendo el marco

Tripanosoma brucei

El colmo de la edición: Diplonemida

Gertraud Burger y colaboradores

VII Re-ordenamiento del ADN Irreversible: heterocistes en Anabaena 1) gen nifD (escisión de11 kb )

Sub-unidad de la nitrogenasa 2) gen fdxN (escisión de 55 kb ) Ferredoxin 3) gen hupL (escisión de 10.5 kb) Hidrogenasa

Más radical: Un elemento heredable no es necesariamente un ácido nucleico: Epigénesis cromatínica y no Priones, pero no sólo!!!

I No linearidad de los mapas de complementación II El operón: extiende o falsifica el concepto de isomorfismo? Promotores y “enhancers” III Genes solapantes IV Edición del ARN V intrones VI inteínas VII re-ordenamiento del ADN VIII Transposición

From Danchin et al., 2011

Modificación epigenética o herencia cultural?

From Badauf, 2003

Beisson y Sonnenborn, 1964

Construcción El gen es ADN (ARN) 1943-57 ADN is una doble hélice 1953 Se replica de manera semi- conservativa (1958) Los genes codifican proteínas (o especifican ARNs) El gen es divisible, 1950-1957, Genes y proteínas son colineares, 1963-64 El código es leído en tripletes, 1961 EL adaptador es un RNAt, 1957 La traducción ocurre en el RNAm, 1961 Los genes tienen lugares fijos en los cromosomas (desde el 1913)

Deconstrucción La información heredable no está sólo en el ADN (e.g. cromatina, priones, pero no sólo) 1982… Los mapas de complementación y recombinación no son siempre congruentes (1957…) Los genes son “mosaicos” (intrones e inteínas 1977…) Y la información puede estar quien sabe donde! (edición) Los genes pueden hacerse y deshacerse 1976… Y pueden pasearse por el genoma 1944…1968…

¿EXISTE el GEN?

A concept past its time? “The classical concept of the gene ultimately forms a barrier to trying to understand phenotypes in terms of encoded functional products.” (Gelbart 1998) “For is, as Gelbart suggests, the term gene may in fact have become a hindrance…missleading as often that informs” (Fox-Keller, The Century of the gene, 2002) “This term (gene) has no rigorous or consistent definition…The term genetic locus is preferable…(as) it can be defined operationally…” (Shapiro, Evolution, A view from the 21st Century, 2011) Old geneticists knew what they were talking about when they used the term “gene”, but it seems to have become corrupted by modern genomics to mean any piece of expressed sequence,…I suggest that we now use the term “genetic locus” to mean the stretch of DNA that is characterized either by mapped mutations as in the old genetics or by finding a complete open reading frame as in the new genomics. (Brenner, 2000)

Je suis d’avis au contraire que le maintien du concept de gène est absolument nécessaire, sauf à revenir à une conception pré-mendélienne de l’hérédité biologique, où ce sont les caractères eux-mêmes qui sont transmis. On est amené à proposer une conception élargie du gène : le gène est le signal, de type numérique et analogique, inscrit dans les composants nucléique et protéique de la chromatine, transmis de cellule à cellule et de génération en génération, qui est traduit, grâce aux propriétés de la cellule et de l’organisme, en information permettant la création des formes du vivant. J. Deutsch, Le gène un concept en évolution, 2012

Physarum polycephalum

Didymium iridis

Trans-splicing: adding a sequence to the 5’ Trypanosomes Euglena Bdelloid Rotifers Hydra (cnidaria) Nematodes Schistosoma mansoni (platemint) Tunicates

Inteins, and also Group I and Group II introns are molecular parasites

Antiguedad Clásica: “En lo natural hay un plan, y nada es accidental, el desarrollo de ese plan que está en el origen de cada objeto, y hacia cual tiende, es su belleza esencial” Aristóteles, de las partes de los animales

From Castle, Genetics and Eugenics IV edition, 1930

From Castle, Genetics and Eugenics IV edition, 1930