Prof. Dr. Juan Ricardo CortésCátedra de Clínica Médica I HSR

2014

NEFROPATÍAS TÓXICAS

INTRODUCCION

EL COMPROMISO RENAL POR FARMACOS DEPENDE EN PARTE POR DESCONOCIMIENTO DE LA FUNCION RENAL. ESTIMACION EQUIVOCADA DEL FILTRADO

GLOMERULAR. IGNORANCIA DE LAS VIAS DE METABOLIZACION Y

ELIMINACION DE LOS MEDICAMENTOS. DOSIFICACION INADECUADA. FALTA DE CONTROL DE TERAPEUTICA Y EFECTOS

ADVERSOS. INDUCCION DE MAYOR DETERIORO RENAL.

PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS DE ALGUNOS MEDICAMENTOSFármacos Frac. met.

renal % Norm.

Vm (t1/2) horas Norm.

Vm (t1/2) horas IRT

Fármacos Frac. met. renal % Norm.

Vm (t1/2) horas Norm.

Vm (t1/2) horas IRT

Analgésicos Penicilinas

Acetaminofeno 1,4 2 2 Amoxicilina 86 0,9-2,3 5 a 20

Meperidina 1 a 25 2 a 7 7 a 32 Ampicilina 91 0,8-1,5 7 a 20

Morfina 4 a 14 1 a 4 = Penicilina G 95 0,5-0,7 6 a 20

Ansiolíticos, sedantes y antidepresivos Piperacilina 70 0,8-1,5 3,3-5,1

Amitriptilina < 2 24-40 = Quinolonas

Diazepam < 1 20-90 = Ciprofloxacina 65-70 3 a 6 6 a 9

Clorpromacina < 1 11 a 42 = Norfloxacina 26-32 3,5-6,5 8

Fluoxetina < 2,5 24-72 = Sulfamidas

Fenobarbital 24 60-100 117-160 Sulfametoxazol 14 10,1 20-50

Antiarrítmicos Tetraciclinas

Amiodarona < 1 14-120 d. = Doxiciclina 41 15-24 18-25

Flecainida 43 11 a 20 19-26 Otros antibióticos

Lidocaína 2 2-2,2 1,3-3 Aztreonam 68 1,7-2,9 6 a 8

Procainamida 67 2,2-4,9 5,3-5,9 Cloramfenicol 25 1,6-4 3 a 7

Antifúngicos Clindamicina 13 2 a 4 3 a 5

Anfotericina B coloidal

2 a 5 24-30 = Imipenem 69 0,9-1 4

Anfotericina B liposomal

  19-45 = Metronidazol 10 6 a 14 7 a 21

Fluconazol 75 22 ? Teicoplanina R 33-190 62-230

Ketoconazol 0 1,5-3,3 3,3 Trimetoprim 68 9 a 13 20-49

Antiparasitarios Vancomicina 79 5,6-8 200-250

Cloroquina 61 2-4 d. 5-50 d. Anticoagulantes

Pentamidina 2 a 18 1-3 d. 118 Warfarina < 2 34-45 =

Antituberculosos Anticonvulsivantes

Etambutol 79 3 a 4 7 a 15 Carbamacepina < 1 15 =

Isoniacida 29 0,7-4 8 a 17 Clonazepam < 1 18-50 1,5-4,5

Piracinamida 1,6 9,5 26 Fenitoína 2 6 a 24 =

Rifampicina 7 1,5-5 1,8-11 Antiinflamatorios

Antivíricos Alopurinol R 2 a 8 =

Aciclovir 75 2,1-3,8 20 Ácido acetilsalicílico 0,01 2 a 3 =

Foscarnet 82 3 >>-100 Colchicina 60 19 40

Ganciclovir 73-90 3,6-4,4 30 Diclofenaco 1 1,1-1,2 =

Zidovudina 18 1,1-1,4 1,4-3 Ibuprofeno < 1 2-3,2 =

Aminoglucósidos Indometacina 15 4 a 12 =

Amikacina 50-98 1,4-2,3 17-150 Naproxeno 0 12 a 15 =

Gentamicina 97 1,8-3 20-60 Antihistamínicos

Tobramicina 90 2,5 27-60 Difenhidramina 2 3,4-9,3 =

Cefalosporinas Clorfeniramina 0,3-26 14-24 ?

Cefazolina 93 1,8-2 40-70 Hidroxicina   14-20 ?

Ceftazidima 93 1,2 13-25 Antineoplásicos (Inmunosupresores)

Ceftriaxona 50 7 a 9 12 a 24 Azatioprina 6 0,16-1 >

Cefuroxima 96 1,2-1,7 17 Bleomicina 68 3,19 20

Hipotensores y ß-bloqueantes Cisplatino 2,3 0,3-0,53 ?

Atenolol 94 6,1-6,7 15-35 Ciclofosfamida 6 4-7,5 10

Captopril 38 2 a 3 21-32 Ciclosporina 0 3 a 19 =

Carvedilol < 2 2,2-8 = Melfalan 12 1,1-1,4 4 a 6

Diltiazem < 4 2 a 8 3,5 Metilprednisolona 4,9 1,9-6 =

Losartán 3 4 a 6 0,4 Metrotexato 81 8 a 12 >

Nifedipina 0 1,8-5,5 5 a 7 Cardiotónicos

Propranolol < 0,5 2 a 6 1 a 6 Digoxina 60 36-44 80-120

Otros Hipolipemiantes

Omeprazol 0 0,5-1 = Clofibrato 5,7 13-17,5 30-110

Ranitidina 69 1,5-3 6 a 9 Gemfibrozilo < 1 1,1-7,6 =

Teofilina 18 4 a 12 = Lovastatina < 1 1,1-1,7 =

FÁRMACOS MÁS UTILIZADOS EN CLÍNICA QUE PRECISAN AJUSTAR LA DOSIS EN IR  Ajuste de dosis según FG ml/min   Ajuste de dosis según FG ml/min

Fármacos Intervalo en h/% dosis Fármacos Intervalo en h/% dosis

  > 50 Oct-50 < 10   > 50 Oct-50 < 10

Analgésicos Sulfamidas

Acetaminofeno 4 h 6 h 8 h Sulfametoxazol 12 h 18 h 24 h

Meperidina N 75% 50% Tetraciclinas

Morfina N 75% 50% Doxiciclina 12 h 12-18 h 18-24 h

Ansiolíticos, sedantes y antidepresivos Otros antibióticos

Diazepam N N N-50% Aztreonam N 50-75% 25%

Fenobarbital N N 12-16 h Cloramfenicol N N N NO

Antiarrítmicos Clindamicina N N N

Amiodarona N N N Imipenem N 50% 25%

Flecainida N 50% 50-75% Metronidazol N N 50%

Lidocaína N N 12-24 h Teicoplanina N 24-48 h48-72 h I

Procainamida 4 h 6-12 h 8-24h Trimetoprim 12 h 18 h 24 h

Antibióticos Antifúngicos Vancomicina 24-72 h 72-240 h 240 h

Anfotericina B N 24 h 24-36 h I Anticoagulantes

Fluconazol N 50% 25% Warfarina N N N

Ketoconazol N N N Anticonvulsivantes

Antiparasitarios Carbamacepina N N 75-100%

Cloroquina N N 50% Fenitoína N N N

Pentamidina N 36 h 48 h Antiinflamatorios

Pirimetamina N N N Alopurinol N 50% 10-25%

Antituberculosos Aspirina 4 h 4-6 h evitar

Etambutol 24 h 36 h\48 h I Colchicina N N 50%

Isoniacida N N 50-75% Ibuprofeno N N N

Piracinamida N N 50-100% Indometacina N N N

Rifampicina N N 50-100% Naproxeno N N N

Antivíricos Antihistamínicos

Aciclovir 8 h 24 h 48 h Difenhidramina N 12 h 12-18 h I/D

Ganciclovir N N 48 h Clorfeniramina N N N HD

Aminoglucósidos Antilipémicos

Amikacina 12 h 12-18 h >24 h Gemfibrozil N 50% 25%

Gentamicina 12 h 12-18 h >24 h Lovastatina N 75% 50%

Tobramicina 12 h 12-18 h >24 h Pravastatina N 75% 50-75%

Cefalosporinas Antineoplásicos (Inmunosupresores)

Cefazolina 8 h 12 h 24 h Azatioprina N N 75%

Ceftazidima 8-12 h 24-48 h 48-72 h Cisplatino N 75% 50%

Ceftriaxona N N 24 h Ciclofosfamida N N 75%

Penicilinas Metrotexato N 50% evitar

Amoxicilina 8 h 8 h 12 h Cardiotónicos

Ampicilina 6 h 8 h 12 h Digitoxina N N 75%

Penicilina G N 75% 25-50% Digoxina N 48 h 48-72 h

Piperacilina 4-6 h 6-8 h 8 h Hipotensores y β-bloqueantes

Quinolonas Atenolol N 50% 25%/96 hD/I

Ciprofloxacina N 12-24 h/50% 24 h/50% Captopril N 75% 50%/24 h

Norfloxacina N 12-24 h evitar Nifedipina N N N

Otros Nitroprusiato N N N

Omeprazol N N N Propranolol N N N

Ranitidina N 50% 25% Teofilina N N N

DEFINICION

NEFROPATIAS TOXICAS: ALTERACIONES FUNCIONALES Y ESTRUCTURALES CAUSADAS POR PRODUCTOS FARMACOLOGICOS.

5% DE LAS CONSULTAS NEFROLOGICAS. 10% DE LOS CASOS DE UREMIA.20% DE FRACASOS RENALES AGUDOS.

MECANISMOS DE TOXICIDAD

INSUFICIENCIA RENAL PRERRENALINSUFICIENCIA RENAL POR LESION

ORGANICA: DAÑO CELULAR DIRECTO. CITOTOXICIDAD. FENOMENO DE HIPERSENSIBILIDAD.

INSUFICIENCIA RENAL POST-RENAL.

MECANISMOS DE TOXICIDAD

ANTIMICROBIANOS

BETALACTAMICOS

SULFAMIDAS

COLISTIN

ACICLOVIR Y FOSCARNET

ANFOTERICINA B

AMINOGLUCOSIDOS

AMINOGLUCOSIDOS

10 AL 20% DESARROLLAN ALGUN GRADO DE AFECCION RENAL.

RESPONSABLE DE UN 7% DE LAS IRA INTRAHOPITALARIAS.

MANIFESTACIONES CLINICAS: ENZIMURIA EXPRESION B2-MICROALBUMINURIA DEL ACUMULO GLUCOSURIA EN C.

TUBULARES AMINOACIDURIA PROXIMALES

DIABETES INSIPIDA NEFROGENICA

AMINOGLUCOSIDOS

LA IRA SUELE MANIFESTARSE A LOS 7-10 DIAS DE TRATAMIENTO.

DIURESIS CONSERVADA.FACTORES DE RIESGOS:

EDAD AVANZADA INSUFICIENCIA RENAL PREVIA HIPOVOLEMIA HIPOPOTASEMIA ADMINISTRACION SIMULTANEA DE OTRO

NEFROTOXICODOSIS FRACCIONADAS A INTERVALOS

CORTOS MAS NEFROTOXICAS QUE DOSIS UNICAS.

ANALGESICOS Y ANTINFLAMATORIOS

NEFROPATIA POR ANALGESICOS ES DEL TIPO INTERSTICIAL CRONICA CON NECROSIS PAPILAR QUE EVOLUCIONA A INSUFICIENCIA RENAL TERMINAL.

CAUSADA POR INGESTA CRONICA DE MEZCLA DE 2 O MAS ANALGESICOS (PARACETAMOL Y ASPIRINA).

MAS DE 5 AÑOS DE CONSUMO Y/O DOSIS ACUMULADAS DE 3 KG.

MAS FRECUENTE EN MUJERES (5:1).

ANALGESICOS Y ANTINFLAMATORIOS

FENACETINA: FUE DESCRIPTA COMO EL ANALGESICO MAS NEFROTOXICO.

SE RETIRO DEL MERCADO HACE 20 AÑOS.EL PARACETAMOL ES EL PRINCIPAL

METABOLITO ACTIVO DE ESTE COMPUESTO.

ANALGESICOS Y ANTINFLAMATORIOS

LA PATOGENIA NO ESTA TOTALMENTE ACLARADA: ISQUEMICO: POR INHIBICION DE LA SINTESIS

DE PROSTAGLANDINAS Y LESION CAPILAR TEMPRANA.

TOXICO: POR LA GENERACION EN EL METABOLISMO DE RADICALES LIBRES DE O2.

PARACETAMOL PRODUCE NECROSIS PAPILAR, SE CONCENTRA 10 VECES MAS EN PAPILAS QUE EN CORTEZA.

ANALGESICOS Y ANTINFLAMATORIOS

CLINICAMENTE ASINTOMATICA HASTA QUE APARECE LA INSUFICIENCIA RENAL Y SUS COMPLICACIONES.

LA NECROSIS PAPILAR PUEDE COMPLICARSE CON PNF O MANIFESTARSE COMO COLICO NEFRITICO.

EL DIAGNOSTICO APARTE DE UNA BUENA ANAMNESIS SE PUEDEN UTILIZAR METODOS IMAGENOLOGICOS. RIÑONES DISMINUIDOS DE TAMAÑO E

IRREGULARES. CALCIFICACION PAPILAR.

ANALGESICOS Y ANTINFLAMATORIOS

LA TOXICIDAD RENAL POR AINES ES POCO FRECUENTE.

SE DEBE A LA INHIBICION DE LA COX Y POR ELLO DE LAS PROSTAGLANDINAS RENALES.

DOS FORMAS DE FRACASO RENAL POR AINES. IRA HEMODINAMICA (MAS FRECUENTE). NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA ASOCIADA A

SINDROME NEFROTICO POR CAMBIOS MINIMOS.

MEDIOS DE CONTRASTE RADIOLOGICOS

LA ADMINISTRACION DE MEDIOS DE CONTRASTE PUEDE CONDUCIR HABITUALMENTE A UNA FORMA DE FALLO RENAL AGUDO QUE PUEDE SER REVERSIBLE.

EN LA MAYORIA DE LOS CASOS, NO HAY SECUELAS PERMANENTES.

EL POTENCIAL NEFROTOXICO DE LOS CONTRASTES SE ATRIBUYE A: TOXICIDAD CELULAR DIRECTA VASOCONSTRICCION RENAL.

TIPOS DE CONTRASTES RADIOLOGICOS

1. CONTRASTES IODADOS 1º G: AGENTES IONICOS, ALTAMENTE

HIPEROSMOLARES (1400 A 1800 mosmol/kg). 2º G: AGENTES NO IONICOS, CON MENOR

OSMOLARIDAD QUE LOS ANTERIORES (500 A 850 mosmol/kg).

3º G: AGENTES NO IONICOS, ISO-OSMOLARES CON RESPECTO AL PLASMA ( aprox. 290 mosmol/kg).

2. CONTRASTES PARAMAGNETICOS (GADOLINIO) NO SON NEFROTOXICOS.

TOXICIDAD POR CONTRASTES

EL RIESGO DE DESARROLLAR UNA IRA ES DEL 0.3%.

ESTE PORCENTAJE ES SUPERIOR AL 50% EN CASO DE: PACIENTES DESHIDRATADOS. MIELOMA MULTIPLE. DIABETES. DAÑO RENAL PREVIO (CREATININA MAYOR A 1,5

mg/dl O INDICE DE FILTRADO GLOMERULAR ESTIMADO MENOR A 60 ml/1,73 m2).

PREVENCION

NO HAY NINGUN TRATAMIENTO ESPECIFICO PARA LA IRA POR MEDIOS DE CONTRASTE.

SE LO PUEDE PREVENIR CON:

HIDRATACION. AGENTES ANTIOXIDANTES. TIPO DE MEDIO DE CONTRASTE.

HIDRATACION SOLUCION SALINA ISOTONICA A 1ml/kg POR

HORA, 12 HORAS ANTES Y DESPUES DE LA ADMINISTRACION DEL CONTRASTE.

SOLUCION DE BICARBONATO DE SODIO???ANTIOXIDANTE

N-ACETILCISTEINA: 600 A 1200 mg REPARTIDOS EN DOS DOSIS, UN DIA ANTES Y DESPUES DE LA ADMINISTRARCION DEL CONTRASTE.

MEDIOS DE CONTRASTE SE SUGIEREN DE SER POSIBLE LOS AGENTES ISO-

OSMOLARES AL PLASMA (IOPAMIDON)USAR EN PACIENTES DE MUY ALTO RIESGO

OTRO METODO DE DIAGNOSTICO POR IMAGEN (ECOGRAFIA O IRM).

OTROS FARMACOS NEFROTOXICOS

CICLOFOSFAMIDA.

CISPLATINO.

METOTREXATO.

CICLOSPORINA.

CAPTOPRIL.

SALES DE ORO.

LITIO.

RESUMEN

AMINOGLUCOSIDOS

ANALGESICOS Y ANTINLAMATORIOS

MEDIOS DE CONSTRASTE IODADOS

SON LAS CAUSAS MAS FRECUENTES DE NEFROPATIAS TOXICAS

BIBLIOGRAFIA

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Decker B, Pathogenesis and Prevention of Aminoglycoside Nephrotoxicity, and Manifestations and Risk Factors for Aminoglycoside Nephrotoxicity, Up To Date, version 18.3, Nov 2010.

Rudnick M and Tumlin J, Prevention of Radiocontrast Media-Induced Acute Renal Failure, Up To Date, version 18.3, Nov 2010.

MUCHAS GRACIAS