Embed Size (px)
Citation preview
1
PROFÁRMACOS EN EL MERCADO ESPAÑOL 2014
Julio Alvarez-Builla G.
2
PROFARMACOS
3
D.C.I.
MEDICAMENTON. COMERCIAL SOVALDI (Gilead Sciences)
Sofosbuvir
(Antivirásico Hepatitis C)
Tratamiento hepatitis C 12 semanas
84000$ en USA25000€ en España 900$ en Egipto 300$ en India
SofosbuvirSOVALDI
Gilead SciencesLanz 2013
Antivirásico contrahepatitis C
O
O
F
C H 3
O H
CH 3
O
CH 3
CH 3
O NH
OOP
O
O
N
NH
PROFARMACOS
En 2012 Gilead compró Pharmasset por 11.200 Mill$ y se hizo con la patente de Sofosbuvir.
4
1 2 3
4 5
Kinasas de accion lentaForma activa
Nucleosido
Sofosbuvir
6
O
NH
O N
O
OP
NH
CH 3
O
OHOO
O H
F
C H 3
O
NH
O N
O
OP
O–
OO
O H
F
C H 3
O
NH
N
OC H 3
F
O HOH
O
O
NH
O N
O
OP
O–
OOP
O
O–
OP
O–
OOH
O H
F
C H 3
O
NH
O N
O
OP
O–
OOH
O H
F
C H 3
NH
N
O
OP
O O
NH
O
CH 3
CH 3
O
CH 3
O H
C H 3
F
O
O
Defective substrate for theNS5B protein (viral RNA polymerase)Inhibitor of viral RNA synthesis.
Profármaco mixto, para ser activado en el lugar de acción
Fung, A; Jin, Z; Dyatkina, N; Wang, G; Beigelman, L; Deval, J. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2014 58, 3636–45.
Profármaco
PROFARMACOS
5
Primera generación
PROFARMACOS
TelaprevirINCIVEKVertex-Johnson&JohnsonAntivirasico hepatitis C
N
N
N H
NH
O
N
H
H
O N H
O N H
OCH 3
C H 3CH 3 C H 3
O
O
BoceprevirVICTRELISSchering-PloughAntivirásico hepatitis C
N
O
C H 3CH 3 C H 3
NH
NH
CH 3
C H 3CH 3 O
NH
ON H 2
O
O
CH 3 C H 3
HH
SimeprevirOLYSIOMedivir-JanssenAntivrásico, Hepatitis C
C H 3
C H 3
C H 3
O
CH 3
C H 3
S N
N
O
O
O
OO S
N H
NH
ON
DaclatasirDAKLINZABirstol-Myers SquibbAntivirásico hepatitis C.
N
O
N H
C H 3
CH 3
O
O
CH 3
N
NH
NH
N
N
O NH
CH 3
C H 3
O
O
C H 3
Segunda generación
6
FF
RECEPTOR
F
RECEPTOR
F
Biotransformación
Fragmentotransportador
V. L. Campo; I. Carvalho, Curr. Methods Med. Chem. Biol. Phys. 2008, 2, 187-214.
PROFARMACOS
7
10. ACTIVACIONSELECTIVA
9. DISMINUIR TOXICIDAD
8. LIBERACION
SELECTIVA EN TEJIDO
7. MEJORAR SEMIVIDA
6. MODULARMETABOLISMO
5. MEJORAR ABSORCIONY BIODISP.
4. DISMINUIR IRRITACION
Y DOLOR
3. MEJORARPROPIEDADES ORGANOLEP-
TICAS
2. MEJORAR ESTABILIDAD
QUIMICA
1.MEJORAR
SOLUBILIDAD
11. COFARMACOS Y
FARMACOS SIAMESES
FARMACOFARMACO
•Testa, B. Curr. Opin. Chem. Biol., 2009, 13, 338.
PROFARMACOS
PH
PK
PD
8
2
3
5
hidrólisis metabólica
Clog P: 2,50
CpKa: 4,50
Carbenoxolona 1
Clog P: -0,76
Ac. glicirretinico 4
CpKa: 4,06
Clog P: 2,77
Clog P: 6,30 Clog P: 6,03
OO
–
O
OH
C H 3CH 3
H
C H 3
C H 3
C H 3
O
O–
CH 3
HO
H
CH 3
OH
H
C H 3CH 3
H
C H 3
C H 3
C H 3
O
O–
CH 3
HO
H
CH 3
CH 3
H
OH
CH 3
O H
O
C H 3
C H 3
C H 3
HCH 3 C H 3
H
OH
CH 3
H
OH
CH 3
O H
O
C H 3
C H 3
C H 3
HCH 3 C H 3
H
O
O
O
O–
OOH
O
OH
C H 3CH 3
O
O H
CH 3
H
C H 3
C H 3
O
H
C H 3
H
CH 3
PROF C TRANSPORTADOR 1. MEJORAR SOLUBILIDAD
Cicatrizante ulceras bucales, periorales y esofágicas
Profármaco
Sandeep T.C, Yau J.L, MacLullich A M, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 2004,101, 6734–9
9
7Parecoxib 6
Valdecoxib 8
Pico de fármaco 2-4 h retrasado si hay alimentos
Semivida 7-8 h
Pico de fármaco 15 minSemivida 15-50 min
CpKa : 4,24hidrólisis
Clog P: 3,51 Clog P: 2,57
CpKa : 10,06
Clog P: 2,82
N O
C H 3
SNH 2 O
O
N O
C H 3
SN
–
CH 3O
OO
N O
C H 3
SN
CH 3
O
H OO
PROF C TRANSPORTADOR 1. MEJORAR SOLUBILIDAD
Analgésico y antiinflamatorio, inhibidor de COX-2, para administrar via inyectable
Profármaco
Gajraj NM.[1]Kiehl, S.; Curr Top Med Chem. 2007;7, 235-49.
10
Tiorfano 16
Clog P 3,17Clog P 1,46 Clog P -2,07
CpKa 4,92
Racecadotrilo 15 SH
O
NH
O
O–
NH
O H
O
O
SH
NH
O
O
O
S
CH 3 O
PROF C TRANSPORTADOR 2. MEJORAR ESTABILIDAD
Antidiarreico antisecretor intestinal, a través de su efecto inhibidor de la encefalinasa
Profármaco
Matheson, AJ; Noble, S. "Racecadotril.". Drugs 2000, 59, 829–35; discussion 836–7
11
Biodisponibilidad: 5-37%Semivida: 60-120 min
Biodisponibilidad: 60%Semivida: 3-5h
Azatioprina 9Inmunosupresoruso en transplantes
6-Mercaptopurina 13
11
12
Oxid.
14
10
Red.ON
+
C ·N
CH 3
N
O–
N
N N
NH
S ·
S
N N
NH
NS
NN
NH
N
ON+
O–
N
CH 3
N
N N
NH
N
SHN
N
CH 3
S
N
N
N
NH
N+
O
O–
Inmunosupresor
PROF C TRANSPORTADOR 2. MEJORAR ESTABILIDAD
Profármaco
•Maltzman, J. S.; Koretzky, G. A. (2003). "Azathioprine: Old drug, new actions". Journal of Clinical Investigation 111 (8): 1122-1124.
12
CpKa: 3,87
CpKa: 3,50
CpKa: 12,5222Clog P: 4,09ClogP carboxilato: 0,56
Clog P: 4,59
Clog P: 1,72ClogP carboxilato: -1,81ClogP amidinio: -1,03
Dabigatran etexilato 21Anticoagulante
Dabigatran 23Anticoagulante
NH 2
NOCH 3
O
N H
N
C H 3
NN
OO H
O
N
NH 2
N H
N H
N
C H 3
NN
OO H
O
N
N H
N
N
C H 3
ON
OC H 3O
N
N
O
OCH 3
NH 2
Anticoagulante por via oral
PROF C TRANSPORTADOR 5. MEJORAR ABSORCION Y B
Profármaco
Solo se puede administrar por via inyectable
van Ryn J, Stangier J, Haertter S, Liesenfeld KH, Wienen W, Feuring M, Clemens A (2010)."Dabigatran etexilate--a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity". Thrombosis and Haemostasis 103 (6): 1116–27.
13
Biodisponibilidad: 0,51% (intranasal)t1/2: 10 h.
Biodisponibilidad: 0,51% (intranasal)t1/2: 10 h.
Hidrólisis
Hidrólisis
Corticosteroide
Clog P: 3,77
Clog P: 2,21
Clog P: 3,35
Fluticasonafuroato 24
Fluticasona 26
Fluticasonapropionato 25
C H 3 O H
OS
F
H
H
F
O
CH 3
F
OH
C H 3 O
OO
OS
F
H
H
F
O
CH 3
F
OH
OH
F
O
CH 3
F
H
S
FO
O
C H 3O
H
C H 3
Profármaco
PROF C TRANSPORTADOR 5. MEJORAR ABSORCION Y B
Se utiliza contra la rinitis alérgica. No difunde por vía sistémica•Bruni FM, De Luca G, Venturoli V, Boner AL 2009. Neuroimmunomodulation 16(5): 353–62.
14
CpKa: 7,41 Clog P: 5,97
Clog P: 4,75 Clog P: 1,16
CpKa: 6,19
CpKa: 0,91
OlmesartanAntihipertensivoantagonista Angiotensina II
Olmesartan medoxomiloSankyo&Forest, lanz 1995
O
N
NNH
NN
C H 3
N O H
C H 3
C H 3
O–
O H
O–
CH 3
OO
C H 3C H 3
O HN
C H 3
N
NN
NH
N
O
C H 3C H 3
O HN
C H 3
N
NN
NH
N
O
CH 3
O H
OO
–
O
O
C H 3C H 3
O HN
C H 3
N
NN
NH
N
O O O–
O
CH 3
O H
O H
C H 3C H 3
O HN
C H 3
N
NN
NH
N
O
O
O O
CH 3
O
N
N O H
C H 3
C H 3
C H 3
NNH
NN
OProfármaco
PROF C TRANSPORTADOR 7. MEJORAR SEMIVIDA
Biodisponibilidad: 26%t1/2: 13h
Antihipertensivoant. Angiotensina II
Aulakh GK, Sodhi RK, Singh M (August 2007), "An update on non-peptide angiotensin receptor antagonists and related RAAS modulators", Life Sci. 81 (8): 615–39,
15
ClogP: 2,63ClogP ion.: -0,87 ClogP: 1,76
ClogP ion.: -1,74
CpKa: 8,76
ClogP: 8,68ClogP ion.: 5,18
Risperidona(Janssen, 1994)Esquizofrenia
Biodisponibilidad: 70%t1/2: 3-20 h Biodisponibilidad oral: 28%
t1/2: 23 h
Producto para inyectar una vez al mes
Paliperidona palmitato(Janssen, 2009)Esquizofrenia
Paliperidona(Janssen, 2005)Esquizofrenia
N
O
O
CH 3
N
ON
N O
F
C H 3
N
O H
N
ON
N O
F
C H 3
N
N
ON
N O
F
C H 3
PROF C TRANSPORTADOR 7. MEJORAR SEMIVIDA
Profármaco
Nussbaum AM, Stroup TS. (July 2011). “Paliperidone palmitate for schizophrenia”. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 6: CD008296. doi: 10.1002/14651858.CD008296.pub2.
16
CpKa: 2,40
CpKa: 3,30
:
ClogP: 1,15ClogP carboxilato: -2,38ClogP amonio: -1,10
ClogP: 4,25ClogP carboxilato : 0,72ClogP piridinio: 2,76
SulfapiridinaMesalazine Colitis ulcerosa
Enfermedad de Crohn
Azorreductasas flora intestinal
SulfasalazinaNH 2
SNH
N
O ON H 2
O O H
OHNN
SNH
N
O O
O O H
OH
PROF C TRANSPORTADOR 8. LIBERACION SELECTIVA
Profármaco
Fiona Oakley, Muriel Meso, John P. Iredale, Karen Green, Carylyn J. Marek, Xiaoying Zhou, Michael J. May, Harry Millward-Sadler, Matthew C. Wright, Derek A. Mann (Jan 2005). "Inhibition of inhibitor of κB kinases stimulates hepatic stellate cell apoptosis and accelerated recovery from rat liver fibrosis". Gastroenterology 128 (1): 108–120.
17
CpKa: 4,75
CYP2B6
CYP3A4
Desalquilación oxidativa
Retro Michael
Mostaza de Fosforamidaatrapada en celulastumorales
Especie alquilante
CiclofosfamidaENDOXANleucemia mieloide
IfosfamidaIFEX
Nu-O
–
P
NH 2
N
O
Nu
NuO
–
P
NH 2
N
Cl
O NuO–
P
NH 2
N+
Cl
O
O–
P
NH 2
N
Cl
ClO
O
P N
Cl
Cl
NH 2
O–C H 2
O
HCl
N
Cl
P
O
NH 2
O
O
H
Cl
N
Cl
P
O
N H
O
O H
OP
O
NH
Cl
N
Cl
OP
N H
O
N
Cl
Cl
PROF C TRANSPORTADOR 10. ACTIVACION SELECTIVA
Profármaco
Huttunen KM, Raunio H, Rautio J (2011). "Prodrugs--from serendipity to rational design". Pharmacological Reviews 63 (3): 750–71
18
PirisudanolDéficit cognitivoFatiga, depresión
Piridoxina (Vit B6)Deanol
Acido succinico
Piridoxal fosfato
Clog P: -0,52
CLog P: -0,50Clog P: -0,95
Acetilcolina
NCH 3
OP
O H
O
O H
OH
OH
NCH 3
O H
OH
OH
NCH 3
OO
NC H 3
C H 3O
OOH
OH
ON
+C H 3
C H 3
C H 3
CH 3
O
OH
O
O H
O
OHN
C H 3
C H 3
PROF C TRANSPORTADOR 11. COFARMACOS
Profármaco
Murphy JE (1981). "An evaluation of pyrisuccideanol maleate (Nadex) in the treatment of mild to moderate depression in patients aged 55 years and over, presenting in general practice". The Journal of International Medical Research 9 (5): 330–7
19
PROF BIOPRECURSORES
Acetanilida Paracetamol Fenacetina
NH
CH 3
OO CH 3
NH
CH 3
OO H
NH
CH 3
O
Oxid. Desalq.
Profármaco
20
HS-PrPH+PrP
O
N NS
N+
C H 3
OC H 3
CH 3
C H 3O
NH N
N+
SO H
C H 3
OC H 3
CH 3
C H 3
NH
N H
OCH 3
N+
SO
C H 3
OC H 3
CH 3
O
N–
N
N+ S
S
C H 3
OC H 3
CH 3
C H 3O
N+
H S
N
C H 3
OC H 3
CH 3
O
N H
C H 3
Omeprazolinhibidor de laH+ATPasa
Forma activa
PROF BIOPRECURSORES 10. ACTIVACION SELECTIVA
Profármaco
21
_
Agente vasodilatadorAngina de pecho
MolsidominaBiodisponibilidad 44-59%
Linsidominamas del 90% se metabolizat1/2: 1-2 h
N ONN
NO
N–ON
+ N ONH NH
N+ N O
NO
N
N–
NO
O N
N–ON
+ N ONOCH3
O
PROF BIOPRECURSORES 10. ACTIVACION SELECTIVA
Profármaco
Rosenkranz, B.; Winkelmann, B. R.; Parnham, M. J. (1996). "Clinical pharmacokinetics of molsidomine". Clinical pharmacokinetics 30 (5): 372–384
T1/2: 4-5h
Higado
22
AciclovirZOVIRAXHerpes simplex
Guanosina
NH
N
O
N
N
O
O
N H 2
PO
OH
OH PO
O
OH PO
O
O–
NH
N
O
N
N
O
O
N H 2
P
O–
OOH
N
N
NH
N H 2
N
O
O
O HO H
O H
NH
N
O
N
N
O
OH
N H 2
Kinasas Kinasas
Inactiva selectivamente lasHSV DNA polymerasas
PROF BIOPRECURSORES 10. ACTIVACION SELECTIVA
Profármaco
Wagstaff, AJ; Faulds, D; Goa, KL (January 1994). "Aciclovir. A reappraisal of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy.". Drugs 47(1): 153–205.
23
FamciclovirFAMVIRNovartis (lanz. 2007)Herpes labialis
PenciclovirHerpesviruspobre absorción oral
Biodisponibilidad 75-77%t1/2: 2 h
Biodisponibilidad 1,5%Kinasas
P. activo
N H 2NN
OHOH
N N
O
N
N H 2NH
N
OHOP
OOH
OPO
OH
OP
O–
OHO
N
N
NH
N
N
OHOH
N H 2
ON
NN
N
O
O
CH 3
O
CH 3
O
N H 2Clog P: -0,48 Clog P: -1,55
PROF BIOPRECURSORES 5. MEJORAR ABSORCION Y B
Spruance SL, Bodsworth N (2006). "Single-Dose, Patient-Initiated Famciclovir: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial for Episodic Treatment of Herpes Labialis". J. Am. Academ. Dermatol. 55 (1): 47–53.
24
Valores de CpKa, ClogP han sido calculados con MarvinSketch 5.11.3
Otras constantes fisicoquímicas están en ChemSpider
El concepto de PROFÁRMACO permite ajustar el uso de fármacos con poca utilidad practica debido a solubilidad, estabilidad, etc. inadecuadas.
El diseño de PROFÁRMACOS se ha realizado de forma empírica. La utilización de técnicas de Química
Computacional debe permitir mejorar su diseño y eficacia
25
26
27
28
29
30
31
32
Clog P: -0,57
CLog P: -0,48CLog P: -1,55
ValganciclovirPenciclovir
AciclovirValaciclovir
Penciclovir
N H 2
OHO
CH 3
CH 3N H 2
O
N
N
O
N
NH
N H 2
O
CH 3
CH 3N H 2
O
O
N
N
O
N
NH
N H 2
O
CH 3
OO
CH 3
O
N
N N
N N H 2
OHOH
N
N
O
N
NH
N H 2
OH
O
N
N
O
N
NH
PROF BIOPRECURSORES 5. MEJORAR ABSORCION Y B
33
Clog P: -0,57
CLog P: -0,48CLog P: -1,55
ValganciclovirPenciclovir
AciclovirValaciclovir
Penciclovir
O H
H
O H
O HO
O
N
N H 2NH
N
N
N H 2
OHO
CH 3
CH 3N H 2
O
N
N
O
N
NH
N H 2
O
CH 3
CH 3N H 2
O
O
N
N
O
N
NH
N H 2
O
CH 3
OO
CH 3
O
N
N N
N N H 2
OHOH
N
N
O
N
NH
N H 2
OH
O
N
N
O
N
NH
G u a n o s i n a
