PROTOCOLOTERAPÉUTICOENELEMPLEODEINMUNOSUPRESORES

YBIOLÓGICOS

Rosalía Méndez FernándezUnidad de Superficie e Inflamación Ocular Hospital Clínico San Carlos. Madrid

Principiosgeneralesdeltratamiento

• Objetivo:NOinflamación

• Conocerlosfármacos.BienempleadoslosinmunosupresoresybiológicostienenmenosefectossecundariosqueelusocrónicodeCE

• Descartarenfermedadinfecciosays.mascarada

• Notodapérdidadevisiónenuveítissignifica“actividadinflamatoria”,descartarotrascausas(MNVSR,MER,EM,catarata,glaucoma...)

Inmunosupresoresybiológicos.Cuándo?

1. Nosecontrola concorticoides

2. Refractariaaldescenso (˃5-10mg/díadePrednisona)

3. Efectossecundarios inaceptablesdelosesteroides

4. Entidadesconcretas conmalresultadoenmonoterapia CE

(Behçet,Birdshot,serpiginosa,CMF+PU,oftalmiasimpática,AIJ,escleritis necrotizante,PMM...)

Inmunosupresoresybiológicos.Cómo?

• Valorarconelpaciente

• Colaboracióninterdisciplinar.Equiposentrenadosyconexperiencia.

• Empezarprecozmentepara evitarlesionesirreversibles

• Utilizarlosenpautaadecuada, dosis,tiempo…

• Algoritmoescalonadoracional

• Mantenerlosperiodosprolongadosdetiempo,estabilizacióndelosparámetrosinflamatoriosparaevitarrecaídasybrotes.

Monitorización

Evaluaciónbasal:

• Analíticacompleta

• Anamnesissobreinfeccionesrecientesyneoplasias.

• Despistajedetuberculosislatente:RXtórax,Mantoux+/- Booster

• Serologíadehepatitisenloscasosqueseanecesario

• Descartarenfermedaddesmielinizantesisevanautilizaranti-TNF

Monitorización

‒ Cada8semanasduranteeltratamiento,másfrecuentesalinicio,inclusosemanales

‒ Laboratorio:• Hemograma(recuento,fórmulayplaquetas)

• Evitarleucos<3500/ml

• Neutrofilos<1500/ml

• Bioquímicaconperfilhepáticoycreatinina

InmunosupresoresGrupofarmacológico FármacosInhibidordecélulasT Ciclosporina A(CyA)(Sandimmum®)

Tacrolimus (Prograf®)Sirolimus

Antimetabolitos Metotrexato (MTX)Azatioprina (AZA)(Imurel®)

Micofenolato Mofetilo (Cellcept®)

Leflunomida (Arava®)

Alquilantes Ciclofosfamida (Genoxal®)

Clorambucilo (Leukeran®)

DOSIS:

· Inicial: 5mg/kg/día endosdosis(hasta10mg/Kg/día)

· Traselcontroldelainflamación:· Bajargradualmenteelcorticoide(hasta

suspenderounadosismínimaaceptable)

· DespuésbajarlaCyA (10%almes)ht dosisdemantenimiento,quedebeserindividualizada.˂1-2mg/kg/díafrecuenterebrotedelauveítis

CiclosporinaAÚnicoinmunosupresorqueenfichatécnicadisponedelaindicación“uveítisendógena”y“uveítisdelaenfermedaddeBehçet”.

Eficaz enmásdel60%,respuestarápida

Primeraelecciónenmuchoscentros

AntagonistadelácidofólicoquealteralareplicacióndelADN.Eficazenel75%.Respuestalenta.Muyútilenuveítisdelainfancia yenUACInmunosupresorde1ªelecciónenalgunoscentros

DOSIS

• Dosis:7,5- 25mgsemanales(elmismodía)

• Inicialmente7,5-10mg/semana.

• Recomendableescaladarápidasegúnrespuesta.

• Oraloparenteral(siintoleranciadigestiva)

• 5mgácidofólicoeldíasiguiente

Metotrexate

· Análogodelaspurinas,bloquealareplicacióndelADN

· DOSIS: seiniciacon50mg/díaysepuedeaumentarhasta2,5mg/Kg/díadeformaprogresiva,enfuncióndelarespuesta.

· Iniciodeacciónmuylento

· EncombinaciónconbajasdosisdeCEyCsA enformasconcretas(Birdshot,serpiginosa,CMF+PU...).

· Fármacode2ªlíneasiinsuficientecontrolconCyA

Azatioprina

§ Eficazenuveítisdedistintaetiología.§ Dosis500mg-1gr/12h§ Fármacode2ªlínea

Micofenolatodemofetilo

• Agentealquilante queinducedestruccióndelosácidosnucleicos eimpidelareplicacióncelular.

• Seriescortasdecasos:Inflamaciónoculargraveconamenazavisual,refractariaacorticoideseinmunosupresores.

• EnE.Behçet,serpinginosa,escleritis yPOCsehanpublicadoremisiones libresdeenfermedadalargoplazotrastto.

SUEFICACIAPODRÍANOSERSUPERIORASUSEFECTOSADVERSOS

Clorambucilo

§ Agentealquilante similarmecanismodeacciónalclorambucilo.

§ Empleadoenenfermedadesinflamatoriassistémicasgraves:escleritisnecrotizante asociadaaWegener,PMM…

§ Dosisinicial50mg/díaqueseincrementahasta2-3mg/Kg/dia.

§ OraloenpulsosIV

Ciclofosfamida

EficazenprevencióndebrotesdeUAARU,especialmenteenUAAURB27+ysobretodoenlasasociadasaespondiloartropatía.

INDICACIÓN:Siexisten3ómásbrotesalaño

DOSIS:

• Seiniciacon500mg/12hysepuedeaumentarprogresivamentehastaunmáximode1gr/8h(2-2-2)sielpacientelotolera.

• Frecuenteintoleracia digestivaporencimade1gr/12h.

Sulfasalazina

Terapiasbiológicas

Terapiasbiológicas• Duranteaños,únicaalternativaenuveítisendógenas

corticoidesasociadosainmunosupresores.

• Avancesentécnicas debiologíamolecularhanpermitidoidentificarcitoquinas pro-inflamatorias(TNF- α,IL-1,IL-2,IL-6…)yotrasconefectoantiinflamatorio(IL-10,Interferon-α…)

• Fármacosmodificadoresdelarespuestabiológica:moléculascapacesdeinhibircitoquinas específicas.Terapiasfrenteaagentesdelassuperficiescelularesomoléculasquemedianseñalescelulares.

AbataceptOrencia® Tocilizumab

Roactemra®

SecukinumabAnti-IL17

Anti-TNFInfliximabAdalimumabCertolizumabGolimumab

RituximabMabthera®

Nombre genérico Nombre comercial

Tipo Target Ruta administración

1. Inhibidores del TNF

Infliximab Remicade® Quimérico (Humano /murino) TNF-α IV

Adalimumab Humira ® Humanizado TNF-α SC

Etanercept Enbrel® Proteína de fusión con Ig humana TNF-α-β SC

Certolizumab Cimzia® Humanizado TNF-α SC

Golimumab Simponi® Humanizado TNF-α SC

2. Inhibidores de linfocitosDaclizumab Zenapax® Humanizado Cels T (IL-2) IV, SC

Rituximab Mabthera® Quimérico Cels B (CD20) IV

Abatacept Orencia ® Proteína de fusión con Ig humana Cels T (CTLA-4) IV

Basiliximab Simultec® Quimérico Cels T (IL-2R, CD25) IV

3. Antagonistas de receptores específicosAnakinra Kineret® Humanizado IL-1R SC

Alefacept Amevive® Proteína de fusión con Ig humana CD-2R IM-IV

Tocilizumab Roactemra® Humanizado IL-6 IV

Ustekinumab Stelara® Humanizado IL-12 e IL-23 SC

Anti- TNF

• Etanercept• Infliximab• Adalimumab• Certolizumab• Golimumab

• Proteínadefusiónconacciónanti-TNF

• Administraciónsubcutánea

• CasosdeuveítisrelacionadasconEtanercept

• EnAIJmejoralaartritis,peronolosbrotesdeuveítis

• Enuveítis,menoreficaciadeEtanercept frenteaAdalimumabeInfliximab

• NOINDICACIÓNENUVEÍTIS

Etanercept

• Acmonoclonalanti-TNF

• Quimérico75%humano+25%murino

• Altaeficaciaantiinflamatoria,mejoralavitritis,lavasculitis,elEM

• Rapidezdeacción,alas24horasdelainyección

• Administraciónintravenosa

• Pauta:5mg/kgsemanas0-2-6ycada8semanasasociadoaIS(MTX)

• Indicaciones:ü Uveítisintermedias,posterioresypanuveitis gravesorefractarias

v Behçet refractarioointoleranteattº habitualoencasosmuyagresivosv Uveítisconvitritis,vasculitisoEM

ü Algúncasorefractarioygravedeuveítisanteriorcrónica,st AIJ

Infliximab

Adalimumab

• Acmonoclonalanti-TNFalfa.

• Perfildeseguridadyeficaciasimilaraldeinfliximab.

VENTAJASSOBREELINFLIXIMAB:

ü Nocomponentemurino,menorriesgoinmunogenicidad

ü Víasubcutánea

ü AprobadoporlaEuropean MedicinesAgency (EMA)yporlaAgenciaEspañoladeMedicamentosyproductosSanitarios(AEMPS)paraeltratamientodeuveítisnoinfecciosaintermedia,posterioropanuveítis

Adalimumab

• EstudiosVisualI(enUI,UPopanuveítis activa)yVisualII(enUI,UPopanuveítis activa):redujosignificativamenteelriesgodereagudizacióndelauveítisydedisminucióndevisión.

• PAUTA:ü Dosisinicial80mgü 40mg/semanasalternasempezandolasemanasiguienteala

infusióninicial.

• INDICACIONES:ü UI,UPopanuveítisü UA,comomanifestaciónextraarticular delasespondiloartritis,

especialmenteenAIJ

GolimumabyCertolizumab

• Acmonoclonalesanti-TNFalfa.

• Nocomponentemurino

• Víasubcutánea

• MenorexperienciaqueconInfliximab yAdalimumab.

• Terapiaderescateenuveítisrefractarias aotrostratamientos,incluyendoInfliximab yAdalimumab.

• Certolizumab esunfármacopegilado sinfragmentoFc. Lapegilación suponelaadicióndepolietilenglicol como«transportador».Estopodríaexplicarsueficaciacuandootrosfármacosanti-TNFhanfracasado.

Tocilizumab

• AnticuerpomonoclonalhumanizadofrentealreceptordelaIL-6

• Intravenoso8mg/Kgcada4semanas

• Subcutáneo162mg/semana

• EficazenuveítisasociadasaAIJyBehçet

• Muyeficazenedemamacular

• AcmonoclonalcontraelreceptorCD20deloslinfocitosB.

• Indicadottº linfomascélulasB,eficazenARyLES.

• DosisAR1gIVsemanas0-2.Evaluarrespuesta4m.

• EficazenPMMy escleritis necrotizante-Granulomatosis deWegener infusiónsemanalde375mg/m2 x4semanas

Rituximab

Otrosbiológicos

• Abatacept,proteínadefusiónanti-CTL-A4(linfocitosT)ü especialmenteenAIJ

• Canakinumab,Gevokizumab,Anakinra,antagonistasIL-1

• Secukinumab,anticuerpomonoclonalantiIL-17A

• Ustekinumab,anticuerpomonoclonalantiIL-12yIL-23

• Interferon:ü sobretodoenBehçet

EsquematerapéuticoPRIMER NIVEL: CORTICOIDESCorticoides tópicos / perioculares / intraoculares / sistémicos

SEGUNDO NIVEL: INMUNOMODULADOR BAJA TOXICIDADCiclosporina A / TacrolimusMetotrexatoAzatioprina / Micofenolato MofetilCombinación de inmunomoduladores

TERCER NIVEL: TERAPIAS BIOLÓGICASAnti-TNF (Adalimumab, Infliximab, Golimumab, Certolizumab)Tocilizumab (EM)Rituximab, Interferon α, Abatacept…Si no funciona un biológico cambiar a otro

CUARTO NIVEL: AGENTES ALQUILANTES Ciclofosfamida

rosalia-mendez@hotmail.com

Muchas gracias por vuestra

atención

RosalíaMéndezFernández

UnidaddeSuperficieeInflamaciónOcular

HospitalClínicoSanCarlos,Madrid