Protocolo TTD-06-02 v Final 3.0 de 25 de sep de 2006

Estudio piloto fase II abierto, no controlado y multicéntrico para evaluar la eficacia y seguridad de la combinación de

cetuximab y quimioterapia (docetaxel, cisplatino, 5-fluorouracilo) como tratamiento neoadyuvante seguido de

quimiorradioterapia concomitante (cisplatino) combinado con cetuximab en pacientes con un cáncer locorregional de esófago

Código de protocolo: TTD-06-02 Nº de protocolo EudraCT: 2006-001880-42 Investigadores principales: Dr. José María Tabernero

Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario Vall d´ Hebrón Paseo Vall d´ Hebrón 119-129 08035- Barcelona

Dr. Jordi Giralt Servicio de Oncología Radioterápica Hospital Universitario Vall d´ Hebrón Paseo Vall d´ Hebrón 119-129 08035- Barcelona

Promotor: Grupo de Tratamiento de los Tumores Digestivos

(TTD), en colaboración con el Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica (GICOR) Plaza de Castilla 3, planta 8, D-1 28046 Madrid Telefono: 91 378 82 75 Fax: 91 378 82 76 E.mail: [email protected]

Fecha y Versión: 25 de Septiembre 2006 / versión 3.0

CONFIDENCIAL La información y los datos incluidos en este protocolo contienen secretos comerciales e información privilegiada o confidencial. Estas limitaciones se aplicarán, igualmente, a toda la información considerada como privilegiada o confidencial que se le facilite en el futuro. Este material podrá ser divulgado y utilizado por su equipo y colaboradores, según sea necesario para la realización del estudio clínico.

PROTOCOLO TTD-06-02 Versión versión 3.0 de 25 de septiembre de 2006

TTD/GICOR CONFIDENCIAL 2/117

Me comprometo a realizar el estudio en concordancia con el protocolo descrito en este documento y en conformidad a la Buena Práctica Clínica, así como a los requerimientos legales aplicables. Investigadores coordinadores del estudio:

Dr. José María Tabernero Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario Vall d´ Hebrón Paseo Vall d´ Hebrón 119-129 08035- Barcelona Teléfono 932746085 E.mail: [email protected]

Fecha:........................................... Firma: .....................................................

Dr. Jordi Giralt Servicio de Oncología Radioterápica Hospital Universitario Vall d´ Hebrón Paseo Vall d´ Hebrón 119-129 08035- Barcelona Teléfono 932746085 E.mail: [email protected]

Fecha:........................................... Firma: .....................................................

Promotor del estudio:

Prof. Enrique Aranda Presidente del TTD Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Reina Sofía Avda. Menendez Pidal, s/n 14004 Córdoba Teléfono 957011582 E.mail: [email protected]

Fecha:........................................... Firma: .....................................................



Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica Prof. Felipe A. Calvo Manuel Presidente del GICOR Departamento de Oncología Hospital General Universitario Gregorio Marañón C/ Maiquez, 7, planta baja 28007 Madrid Teléfono 915868599 E-mail: [email protected] Fecha:........................................... Firma: ..................................................... Clinical Research Manager

Jaume Graupera Clinical Data Care S.L. Consell de Cent, 334-336 08009 Barcelona Teléfono: 93 185 02 00 / Fax: 93 238 54 79 E.mail: [email protected]

Fecha:........................................... Firma: ..................................................... Biostadística

Rosa Alonso Clinical Data Care S.L. Consell de Cent, 334-336 08009 Barcelona E.mail: [email protected]

Fecha:.......................................... Firma:.....................................................



Listado de las abreviaturas utilizadas en el texto 5-FU 5-Fluorouracilo AA Acontecimiento adverso AAG Acontecimiento adverso grave AJCC Amercian Joint Comission for Cancer ASC Área de superficie corporal ASCO American Society of Clinical Oncology β-HCG Gonadotropina Corionica Humana beta BMS Bristol-Myers Squibb BPC Buena práctica clínica BPF Buenas prácticas de fabricación C225 Anticuerpo monoclonal quimérico 225, cetuximab, ErbituxTM CCR Cáncer colorrectal CDC Clinical Data Care CDK Cyclin-Dependent protein Kinase CECyC Carcinoma epidermoide de cabeza y cuello CEIC Comité Ético de Investigación Clínica CNMP Cáncer no microcítico de pulmón CRD Cuaderno de recogida de datos CRO Organización de investigación por contrato CTC Criterios de toxicidad común DCI Denominación común internacional ECG Electrocardiograma ECOG Eastern Cooperative Oncology Group EE.UU. Estados Unidos de América EGF Factor de crecimiento epidérmico EGFR Receptor del factor de crecimiento epidérmico EMEA Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos EMR E. Merck Research EORTC European Organization for Research and Treatment of Cancer EP Progresión de la enfermedad FDA Food and Drug Administration FDE Fin de Estudio FIA Formulario de informe de alerta de acontecimientos adversos graves ICH Conferencia Internacional de Armonización IgG Inmunoglobulina G ITT Intención de tratar LDH Lactato deshidrogenada LSN Límite superior de normalidad M225 Anticuerpo monoclonal murino 225 MOPI Manual de Operaciones para el Investigador N Número de pacientes NCI Instituto Nacional del Cáncer de EE.UU PP Por protocolo RC Respuesta completa RECIST Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos RMN Resonancia Magnética Nuclear RP Respuesta parcial RTOG Radiation Therapy Oncology Group SGOT Glutamato oxalato transaminasa sérica (=ALT = Aspartato amino-



transferasa) SGPT Glutamato piruvato transaminasa sérica (=AST = Alanina amino-

transferasa) TAC Tomografía axial computerizada TGFα Factor de crecimiento tumoral alfa TNM Clasificación tumor-ganglios linfáticos-metástasis USAN Nombres adoptados en Estados Unidos VEGF Factor de crecimiento endotelial vascular VIH Virus de la Inmunodeficiencia Humana WHO Organización Mundial de la salud WHO-DRL Listado de referencia de fármacos de la Organización Mundial de la

Salud



1. Sinopsis del estudio

Título:

Estudio piloto fase II abierto, no controlado y multicéntrico para evaluar la eficacia y seguridad de la combinación de cetuximab y quimioterapia (docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracilo) como tratamiento neoadyuvante seguido de quimiorradioterapia concomitante (cisplatino) combinado con cetuximab en pacientes con un cáncer locorregional de esófago

Código del Estudio:

TTD-06-02

Promotor: Grupo de Tratamiento de los Tumores Digestivos (TTD)

Investigadores Coordinadores:

Dr. José María Tabernero; Servicio Oncología Médica; Hospital Universitario Vall d´Hebrón; Barcelona

Dr. Jordi Giralt; Servicio Oncología Radioterápica; Hospital Universitario Vall d´Hebrón; Barcelona

Centros: 14 Centros en España

Comités Éticos:

Comités Éticos de los Centros Participantes

Duración planificada del estudio:

• Julio 2006 – Septiembre 2010. • Total: 50 meses. • Periodo de reclutamiento: 14 meses. • Fecha estimada del cierre de la fase clínica: 36 meses después del final del

tratamiento del último paciente.

Fase del estudio:

II

Objetivos del estudio:

Objetivos principales:

• Determinar la tasa de respuestas completas clínicas tras la quimioterapia de inducción (3 ciclos de docetaxel, cisplatino, 5-fluoracilo y cetuximab) seguida de quimiorradioterapia (cisplatino) concomitante combinado con cetuximab

Objetivos secundarios:

• Determinar la tasa de respuestas completas clínicas tras la administración de 3 ciclos de quimioterapia (docetaxel, cisplatino, 5-fluorouracilo) combinado con cetuximab

• Determinar la tasa de respuestas objetivas clínicas tras la administración de 3 ciclos de quimioterapia (docetaxel, cisplatino, 5-fluorouracilo) combinado con cetuximab

• Determinar la tasa de respuestas objetivas clínicas tras la quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia (cisplatino) concomitante combinado con cetuximab

• Determinar la tasa de respuestas completas patológicas en los pacientes que se sometan a cirugía radical, en función de los criterios de los investigadores y la política de cada centro



• Seguridad y toxicidad de este nuevo tratamiento. Se valorará tanto la toxicidad aguda como crónica

• Estudiar el control locorregional de la enfermedad, los patrones de fallo terapéutico, supervivencia específica libre de enfermedad, supervivencia libre de evento, supervivencia específica de enfermedad y supervivencia global

• Determinar la expresión del EGFR en el tumor e intentar correlacionarlo con la eficacia

Diseño / Metodología

En este estudio piloto fase II abierto, multicéntrico, con un único brazo de tratamiento, se incluirán un total de 45 pacientes con cáncer locorregional de esófago (carcinoma escamoso o adenocarcinoma en estadios II, III o IVA)

Por motivos de seguridad está previsto efectuar un estudio de seguridad en los primeros 6 pacientes evaluables, primero tras la finalización de la quimioterapia de inducción y con posterioridad cuando estos mismos pacientes finalicen el programa de quimiorradioterapia. El reclutamiento se cerrará tras la inclusión de los primeros 6 pacientes hasta que éstos finalicen el tratamiento neoadyuvate, se realice el análisis de seguridad y se remita un informe favorable a los Comités Éticos. Posteriormente se remitirá informe de seguridad tras la finalización del tratamiento de quimoradioterapia.

• El estudio se ha diseñado en dos etapas. En una primera etapa se incluirán 11 pacientes. Sino se observara al menos una respuesta completa clínica tras el tratamiento completo (quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia) en los 11 primeros pacientes evaluables, se descartaría con un 95% de probabilidades que el tratamiento en estudio proporcionara una tasa de respuestas completas clínicas ≥ 25% y se cerraría de forma prematura el estudio. Si se observara una respuesta o más en los primeros 11 pacientes, se incluiría hasta un total de 40 pacientes evaluables. La cifra final de pacientes a incluir será de 45 para cubrir un 10% de posibles pérdidas.

• Evaluaciones: o Se recogerá los datos de eficacia (respuesta completa clínica, respuesta

objetiva clínica, respuesta completa patológica, control locorregional de la enfermedad, supervivencia específica libre de enfermedad, supervivencia libre de progresión, supervivencia libre de evento, supervivencia específica de enfermedad y supervivencia global). Los investigadores evaluarán la eficacia del tratamiento.

o Cuando se objetive una recurrencia y/o progresión, los pacientes entrarán en fase de seguimiento. Se recogerá la información de los tratamientos posteriores y la supervivencia.

Tratamiento en investigación:

Cetuximab en combinación con quimioterapia (docetaxel, cisplatino, 5-fluorouracilo) y con quimirradioterapia (cisplatino).

Cetuximab se administrará a una dosis inicial (1ª infusión) de 400 mg/m2 (durante 120 minutos) seguida de dosis semanales de 250 mg/m2 de cetuximab



(durante 60 minutos). Todas las dosis se administrarán mediante infusión intravenosa. Cetuximab se administrará siempre antes de la quimioterapia.

Docetaxel se administrará a una dosis de 75 mg/m2 en una infusión de 1 hora, en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo.

Criterios de evaluación:

Evaluación de la eficacia:

CRITERIOS DE RESPUESTA. Se evaluará la respuesta en todos los pacientes en base a la combinación de hallazgos clínicos y radiológicos, que se realizará tras la administración de los 3 ciclos de la combinación de quimioterapia y cetuximab, y a las 6-7 semanas de haber finalizado el tratamiento con quimiorradioterapia y cetuximab. Siempre que se sospeche una progresión de enfermedad, se adelantará la evaluación para poder objetivar dicha progresión. La valoración de la respuesta se hará de acuerdo los criterios de la RECIST, adecuados al cáncer de esófago. Una respuesta completa se define como la ausencia de disfagia y la no evidencia de enfermedad en el esofagograma con contraste baritado, en la endoscopia con biopsia y/o citología, y en la TC. Una respuesta parcial se define como una mejoría de la disfagia, y una reducción del tumor ≥ 30% evaluado por TC, esofagograma y endoscopia. Una estabilización de enfermedad se define como una reducción <30% o incremento < 20% del tumor, evaluado por TC, esofagograma y endoscopia. Una progresión de enfermedad se define como un incremento ≥ 20% del tumor evaluado por TC, esofagograma y endoscopia, o el desarrollo de metástasis a distancia.

RESPUESTA COMPLETA PATOLÓGICA. En los pacientes que en base al criterio de los investigadores y la política de cada centro se sometan a cirugía radical, se valorará como una remisión completa patológica cuando se objetive una no evidencia de enfermedad en la pieza quirúrgica, una exploración quirúrgica negativa, y una no evidencia de enfermedad metastásica en la exploración previa a la cirugía.

PATRONES DE FALLO: Se define como la primera localización de fallo terapéutico. Fallo locorregional incluye tanto la localización del tumor primario como los ganglios linfáticos locorregionales. Fallo a distancia incluye cualquier localización más allá de la locorregional.

SUPERVIVENCIA ESPECÍFICA LIBRE DE ENFERMEDAD: el tiempo transcurrido hasta que se produzca una recurrencia de la enfermedad en cualquier localización, ya sea locorregional y/o metastática, o hasta la muerte relacionada con el tratamiento de la enfermedad. Las muertes causadas por otros motivos se consideraran como datos ”censurados” en la fecha de la muerte. Cuando en la evaluación de la enfermedad a las 6 semanas de la finalización de la radioterapia se objetive un fallo terapéutico, se registrará como persistencia de la enfermedad desde el inicio (primera administración de cetuximab), ya que el paciente nunca habrá estado libre de enfermedad. SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN: el tiempo transcurrido hasta que se objetiva una progresión de enfermedad, la fecha de recidiva o la fecha de muerte, independientemente de la razón de la muerte.

SUPERVIVENCIA LIBRE DE EVENTO: el tiempo transcurrido hasta que se produzca cualquiera de los siguientes eventos considerados graves: persistencia locorregional de la enfermedad, recurrencia tumoral en cualquier



localización, cirugía de rescate con demostración de persistencia y/o recurrencia de enfermedad, diagnóstico de un segundo tumor primario, y muerte por cualquier causa. Los pacientes retirados de forma prematura del estudio debido a acontecimientos adversos y/o por rechazo/retirada del consentimiento serán considerados como eventos graves, a menos que se haya conseguido determinar que están libres de enfermedad neoplásica.

SUPERVIVENCIA ESPECÍFICA DE ENFERMEDAD: tiempo transcurrido hasta la muerte causada por la enfermedad o por el tratamiento de la enfermedad, o hasta el último control en los pacientes vivos. Las muertes causadas por otros motivos se consideraran como datos ”censurados” en la fecha de la muerte.

SUPERVIVENCIA GLOBAL: tiempo transcurrido hasta la muerte por cualquier causa o hasta el último control en los pacientes vivos. El análisis de la respuesta y los patrones de fallo se calcularán mediante

recuentos y porcentajes. El resto de parámetros de eficacia descritos se calcularán en función del

tiempo desde la fecha de inicio del tratamiento asignado (1ª dosis de cetuximab), utilizando el método de Kaplan-Meier.

Evaluación de seguridad:

La seguridad, tanto la toxicidad aguda como la crónica, se evaluará utilizando los Criterios de Toxicidad Común (CTC) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), versión 3.0.

Tamaño de la muestra: La cifra final de pacientes a incluir en el estudio será de 45 pacientes, con

independencia de la histología del tumor.

Fin de estudio: El final del ensayo se define como el momento en el que todos los pacientes hayan realizado la primera visita de seguimiento después de la visita de final del estudio.

Métodos estadísticos:

Los datos se presentarán de forma descriptiva.



Esquema terapéutico:

Quimioterapia neoadyuvante combinado con cetuximab Los pacientes recibirán 3 ciclos de quimioterapia administrada cada 3 semanas combinada con cetuximab. El esquema terapéutico, premedicación y medidas de soporte incluido el ciprofloxacino: Drogas Dosis diaria Administración Días Cetuximab* 250 mg/m2/d i.v. 1 hora 1, 8, y 15 Docetaxel 75 mg/m2/d i.v. 1 hora 1 Cisplatin 75 mg/m2/d i.v. 1 hora 1 5-FU 750 mg/m2/d Infusion de 24 horas 1-5 Dexametasona 8 mg /12 horas -1, 1 and 2 Lenogastrin 150 µg/m2 /día D 7-12 Ciprofloxacino 1 gr 500 mg/12 horas D 7-15

* Dosis inicial 400 mg/m2 en la primera infusión durante 120 minutos El cetuximab se administrará desde el inicio de la quimioterapia hasta el final de la radioterapia. Radioquimioterapia combinado con cetuximab El tratamiento de radioterapia se debe iniciar a las 5 semanas (6 semanas como máximo) de haber finalizado la administración del tercer ciclo de quimioterapia de inducción. La unidad de tratamiento deberá ser un acelerador lineal con energía igual o superior a 6 MV. Para la definición de los volúmenes de interés se seguirán las recomendaciones del ICRU 50. Se administrará una dosis de 50.4 Gy en 28 fracciones de 1,8 Gy / día, 5 días por semana (en total 5,6 semanas). DROGAS Dosis diaria Administración Días

Cetuximab 250 mg/m2/d i.v. 1 hora 1, 8, 15, 22, 29, y 36 Cisplatin 40 mg/m2/d i.v. 1-hora 1, 8, 15, 22, 29, y 36



Selección de pacientes: Criterios de inclusión:

• Firma del consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio.

• Edad ≥ 18 años e ≤ 70 años.

• Estado funcional de Karnofsky ≥70% en el momento de la inclusión en el estudio.

• Expectativa de vida superior a los 3 meses.

• Diagnóstico confirmado histológicamente de carcinoma escamoso o adenocarcinoma de esófago o de la unión gastroesofágica. La enfermedad debe estar confinada al esófago o la unión gastroesofágica, y a la región periesofágica. El tumor no debe extenderse más allá de 2 cm. en el estómago.

• Estadios II o III. Los pacientes deben tener un T1N1M0 o un T2-4; cualquier N; M0. La única excepción serían los pacientes con un estadio IVA: un carcinoma de esófago de región torácica superior con metástasis ganglionares cervicales (M1a) y un carcinoma de esófago de región torácica inferior con metástasis ganglionares celiacas (M1a), siempre que la enfermedad esté dentro de los campos de radioterapia.

• Presencia de una lesión medible unidimensionalmente y/o evaluable.

• Neutrófilos ≥1500/mm3, recuento de plaquetas ≥150.000/mm3 y hemoglobina ≥10 g/dL.

• Función renal adecuada: creatinina sérica ≤ 120 µmol/L (1,4 mg/dL), si los valores son >120 µmol/L (1,4 mg/dL) el aclaramiento de creatinina debe ser ≥ 65 ml/min.

• Función hepática adecuada: bilirrubina total ≤1 x LSN; aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 x LSN; fosfatasa alcalina (FA) ≤ 5 x LSN. Los pacientes con AST y/o ALT > 1,5 ≤ 2,5 x LSN y FA > 2,5 x LSN ≤ 5 x LSN no son elegibles.

• Calcio sérico ≤1,25 x límite superior normal (LSN).

• Estado nutricional adecuado: pérdida de peso < 20% con relación al peso habitual y albúmina ≥ 35 g/L.

• La ingesta total, oral y/o enteral, debe ser como mínimo de 1700 calorías día.

• Uso de un método anticonceptivo eficaz para los pacientes de ambos sexos cuando exista riesgo de concepción y/o embarazo.

• Disponibilidad de tejido tumoral para la evaluación inmunohistoquímica de la expresión de EGFR y otros marcadores biológicos.



Criterios de exclusión: • Los pacientes con una fístula traqueo-esofágica o invasión directa hasta la

mucosa de la traquea o un bronquio mayor no son elegibles. Se exige la realización de una broncoscopio, con una biopsia y citología si se observa una lesión, para descartar una fístula y/o invasión directa si el primario está < de 30 cm. desde los incisivos. También se debe realizar cuando el primario está a la altura o por encima de la carina por estudios de imagen.

• Radioterapia torácica y/o quimioterapia sistémica y/o cirugía esofágica previas.

• Pacientes con un carcinoma múltiple de esófago. • Diagnóstico de cualquier otro cáncer en los 5 años previos con la excepción

de un carcinoma in situ de cuello uterino y/o carcinoma basocelular de piel tratados de forma correcta.

• Tratamiento inmunitario sistémico, crónico y concomitante, o tratamiento hormonal anticanceroso.

• Otros tratamientos antineoplásicos concomitantes. • Infección activa (infección que requiere antibióticos i.v.), incluyendo

tuberculosis activa y VIH diagnosticado. • Hipertensión no controlada definida como tensión arterial sistólica ≥180

mmHg y/o tensión arterial diastólica ≥130 mmHg en reposo. • Úlcera péptica gástrica o duodenal activa no controlada. • Enfermedad pulmonar obstructiva crónica que haya precisado

hospitalización en los 6 meses previos a la entrada en el estudio. • Historia de arritmias auriculoventriculares y/o insuficiencia cardiaca y/o

bloqueo cardiaco de segundo o tercer grado. • Arteriopatía coronaria clínicamente significativa o antecedentes de infarto

de miocardio en los últimos 12 meses. • Neuropatía periférica grado ≥ 2 NCIC-CTG de cualquier etiología. • Trastorno de la audición grado ≥ 2 NCIC-CTG de cualquier etiología. • Cualquier otra enfermedad o trastorno médico que haga previsible que el

paciente no pueda completar el estudio. • Cualquier trastorno psicológico que no permita la consecución del

tratamiento completo. • Embarazo (su ausencia debe ser confirmada con la prueba sérica HCG-β) o

en periodo de lactancia. • Abuso de drogas conocido (con la excepción de consumo leve o moderado

de alcohol en el momento de entrar en el estudio). • Reacción alérgica conocida frente a alguno los componentes del tratamiento

del estudio. • Tratamiento previo con anticuerpos monoclonales u otros inhibidores de la

transducción de la señal o tratamiento dirigido contra el EGFR. • Evidencia de otra neoplasia maligna, con la excepción de un carcinoma in

situ de cuello uterino y/o un carcinoma basocelular de la piel. • Cualquier tratamiento experimental en los 30 días previos a la entrada en el

estudio.



• Tratamiento previo con anticuerpos monoclonales u otros inhibidores de la transducción de la señal o tratamiento dirigido contra el EGFR.

• Cualquier tratamiento experimental en los 30 días previos a la entrada en el estudio.

Evaluación pretratamiento

• Historia clínica completa con exploración física, cálculo del peso y del estado general (índice Karnofsky).

• Todos los pacientes deben ser valorados de forma conjunta por el oncólogo médico y el oncólogo radioterapeuta antes de su inclusión en el estudio.

• Estudios de laboratorio (2 semanas antes de la inclusión) Perfil hematológico y bioquímico completos Aclaramiento renal (opcional y en función de los valores de creatinina)

• Imágenes (dentro de las 4 semanas antes de la inclusión) TAC torácico y abdominal (RNM es aceptable) Esofagograma con doble constraste Radiografía de tórax Endoscopia esogagogástrica y ecografía endoscópica (si es posible técnicamente) Tomografía de emisión de positrones (PET)

• El estudio broncoscópico es obligatorio, si el carcinoma está localizado en los primeros 30 cm desde los dientes incisivos, para descartar una fístula traqueo-esofágica o invasión directa (dentro de las 4 semanas antes de la inclusión)

• Gammagrafía ósea si las fosfatasas alcalinas ≥ 1,5 x LSN o sospecha clínica de metástasis óseas

• Espirometría con estudio de capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) (dentro de las 4 semanas antes de la inclusión)

• Biopsia y/o citología de adenopatías supraclaviculares si están agrandadas clínica y/o radiológicamente

• Biopsia y/o citología de las adenopatías sospechosas no son obligatorias, excepto que estén situadas fuera del campo de radioterapia. Adenopatías < 1cm. no es necesario biopsiarlas, adenopatías de 1-2 cm. deben ser valoradas para ser biopsiadas y/o obtener una citología

• Valoración del estado nutricional. Los pacientes deben ingerir 1700 calorías al día, para lo que sino es posible por vía bucal se valorará la colocación y utilización de una sonda nasogástrica y/o una yeyunostomía. Los pacientes serán instruidos durante el tratamiento para evitar los alimentos irritantes

• ECG (dentro de las 4 semanas antes de la inclusión)



2. Índice

1. SINOPSIS DEL ESTUDIO .......................................................................................... 6

2. ÍNDICE.............................................................................................................................. 14

3. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS ......................................................................... 17

3.A JUSTIFICACIÓN DEL CETUXIMAB ............................................................................ 17 3.A.1 El receptor del factor de crecimiento epidérmico en el cáncer............................ 17 3.A.2 Cetuximab ............................................................................................................. 18

3.B JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO.................................................................................. 25 3.C VALORACIÓN RIESGO / BENEFICIO........................................................................ 28

4. OBJETIVOS DEL ESTUDIO................................................................................... 29

4.A OBJETIVOS PRINCIPALES .......................................................................................... 29 4.B OBJETIVOS SECUNDARIOS........................................................................................ 29

5. TIPO DE ENSAYO CLÍNICO Y DISEÑO.......................................................... 31

5.A FASE DE DESARROLLO .............................................................................................. 31 5.B ALEATORIZACIÓN...................................................................................................... 31 5.C DISEÑO Y TIPO DE CONTROL.................................................................................... 31

5.C.1 Diseño global y planificación del estudio............................................................. 31 5.C.2 Discusión del diseño del estudio........................................................................... 33 5.C.3 Fin del ensayo ....................................................................................................... 34

5.D ENMASCARAMIENTO................................................................................................. 34 5.E PERÍODOS DEL ESTUDIO ........................................................................................... 34

6. SELECCIÓN DE LOS SUJETOS........................................................................... 35

6.A CRITERIOS DE SELECCIÓN ........................................................................................ 35 6.A.1 Criterios de inclusión............................................................................................ 35 6.A.2 Criterios de exclusión ........................................................................................... 36

6.B NÚMERO DE PACIENTES ........................................................................................... 37 6.C CRITERIOS DE RETIRADA.......................................................................................... 37

6.C.1 Retirada de los pacientes ...................................................................................... 37 6.C.2 Interrupción del estudio........................................................................................ 38 6.C.3 Período de reclutamiento...................................................................................... 38

7. DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO .............................................................. 39

7.A TRATAMIENTO ADMINISTRADO Y PAUTA TERAPÉUTICA.................................... 39 7.A.1 Cetuximab ............................................................................................................. 39 7.A.2 Docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (TPF) ..................... 42 7. A.3 Programa de radioquimioterapia concomitante ....................................................... 51 7.A.3.5 Manejo de la toxicidad aguda por radioterapia ...................................................... 54 7.A. 4 Cirugía........................................................................................................................ 57

7.B MEDICACIÓN PREVIA Y CONCOMITANTE ........................................................................ 59 7.C MANEJO DEL MATERIAL DEL ENSAYO CLÍNICO ................................................... 60

7.C.1 Almacenamiento, distribución, y devolución del producto en investigación........ 60



7.C.2 Preparación del producto en investigación.......................................................... 60 7.D VALORACIÓN DEL CUMPLIMIENTO DEL TRATAMIENTO ..................................... 61

8. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA Y DESARROLLO DEL ESTUDIO 62

8.A EVALUACIÓN DE LA EFICACIA ................................................................................ 62 8.B DESCRIPCIÓN DE LOS MÉTODOS UTILIZADOS....................................................... 62

8.B.1 Consentimiento informado del paciente .............................................................. 64 8.B.2 Datos demográficos .............................................................................................. 64 8.B.4 Historia clínica ..................................................................................................... 64 8.B.3 Criterios de inclusión y de exclusión ................................................................... 64 8.B.5 Exploración física ................................................................................................. 64 8.B.6 Constantes vitales ................................................................................................. 65 8.B.7 Escala subjetiva de disfagia ....................................................................................... 65 8.B.8 Estado funcional Karnofsky.................................................................................. 65 8.B.9 Valoración del estado nutricional ............................................................................... 65 8.B.10 Evaluación del tumor........................................................................................... 65 8.B.11 Evaluaciones de laboratorio................................................................................. 69 8.B.12 Pruebas cardiacas y respiratorias........................................................................ 69 8.B.13 Administración semanal de cetuximab ................................................................. 70 8.B.14 Administración de TPF......................................................................................... 70 8.B.15 Acontecimientos adversos..................................................................................... 70 8.B.16 Medicación concomitante ..................................................................................... 71 8.B.17 Estado de supervivencia ....................................................................................... 71

8.C DESARROLLO DEL ESTUDIO..................................................................................... 71 8.C.1 Visita de selección / basal..................................................................................... 71 8.C.2 Evaluaciones durante el tratamiento neoadyuvante con TPF............................. 72 8.C.3 Visita de evaluación de respuesta tras el tratamiento neoadyuvante con TPF y cetuximab .............................................................................................................................. 73 8.C.4 Evaluaciones durante el tratamiento de radioquimioterapia............................... 73 8.C.5 Visita de evaluación de la respuesta tras el programa de radioquimioterapia ... 74 8.C.6 Evaluaciones en el periodo de seguimiento.......................................................... 75 8.C.7 Visita de final del estudio (FDE) .......................................................................... 76 8.C.8 Visitas de seguimiento trimestral tras fin de estudio ............................................ 76

9. ACONTECIMIENTOS ADVERSOS..................................................................... 77

9.A DEFINICIÓN DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS, REACCIONES ADVERSAS Y ACONTECIMIENTOS ADVERSOS GRAVES............................................................................ 77

9.A.1 Acontecimientos adversos (o experiencias adversas) (AA) .................................. 77 9.A.2 Acontecimientos adversos o reacciones/experiencias graves (AAG)* ................. 77 9.A.3 Acontecimientos no considerados como AAG ...................................................... 78

9.B MÉTODOS DE REGISTRO Y EVALUACIÓN DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS. 79 9.C PROCEDIMIENTO PARA LA COMUNICACIÓN DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS GRAVES.................................................................................................................................... 80 9.D MONITORIZACIÓN DE PACIENTES CON ACONTECIMIENTOS ADVERSOS .......... 81 9.E SOBREDOSIS E INTOXICACIÓN CON LA MEDICACIÓN EN ESTUDIO.................... 81

10. ASPECTOS ÉTICOS ............................................................................................... 82

10.A CONSIDERACIONES GENERALES ........................................................................ 82 10.A.1 Notificación a las autoridades .............................................................................. 82



10.A.2 Comités Éticos de Investigación Clínica .............................................................. 82 10.B INFORMACIÓN A LOS PACIENTES Y CONSENTIMIENTO .................................. 82

10.B.1 Información para el paciente................................................................................ 82 10.B.2 Consentimiento del paciente ................................................................................. 82

10.C CONFIDENCIALIDAD............................................................................................. 83 10.D SEGURO DE LOS PACIENTES ................................................................................ 83

11. CONSIDERACIONES PRÁCTICAS ................................................................ 84

11.A RESPONSABILIDADES DE LOS PARTICIPANTES ................................................. 84 11.A.1 Estructura administrativa del estudio................................................................... 84 11.A.2 Responsabilidades del investigador...................................................................... 84 11.A.3 Monitorización, garantía de calidad e inspecciones por las autoridades............ 84 11.A.4 Modificaciones al protocolo del estudio............................................................... 85 11.A.5 Desviaciones del protocolo del estudio ................................................................ 85

11.B CONDICIONES DE ARCHIVO Y MANEJO DE LOS DATOS ................................... 85 11.B.1 Manejo del Cuaderno de Recogida de Datos ....................................................... 85 11.B.2 Datos originales y archivo de los pacientes ......................................................... 86 11.B.3 Archivo del investigador ....................................................................................... 86

11.C INFORME FINAL Y PUBLICACIÓN......................................................................... 87

12. ANÁLISIS ESTADÍSTICO ................................................................................... 88

12.A PRUEBAS ESTADÍSTICAS...................................................................................... 88 12.A.1 Variables principal y secundarias ........................................................................ 88 12.A.2 Descripción del análisis estadístico...................................................................... 90 12.A.3 Análisis de eficacia ............................................................................................... 91 12.A.4 Análisis de seguridad............................................................................................ 92 12.A.5 Tamaño de la muestra........................................................................................... 92

12.B ANÁLISIS INTERMEDIO ........................................................................................ 93

13. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS............................................................... 94

14. PÁGINAS ADICIONALES DE FIRMA DEL INVESTIGADOR ........ 100

APÉNDICE 1......................................................................................................................... 101

EJEMPLOS DE VOLÚMENES DE TRATAMIENTO POR LOCALIZACIÓN TUMORAL...................................................................................... 101

APÉNDICE 2......................................................................................................................... 105

ESCALA SUBJETIVA DE DISFAGIA....................................................................... 105

APÉNDICE 3......................................................................................................................... 106

HOJA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE Y CONSENTIMIENTO INFORMADO....................................................................................................................... 106

APÉNDICE 4......................................................................................................................... 116

ESQUEMA DEL ESTUDIO............................................................................................ 116



3. Justificación y objetivos

3.A Justificación del cetuximab

Con fecha de 28 de abril de 1999, el Registro de Nombres de EE.UU (USAN) adoptó el nombre cetuximab para el anticuerpo monoclonal quimérico C225. El 8 de mayo de 2000 cetuximab obtuvo la calificación de estado de denominación común internacional (DCI) propuesta.

Cetuximab (Erbitux™) ha sido desarrollado conjuntamente por Bristol-Myers Squibb, ImClone Systems Incorporated y Merck KGaA. En febrero de 2004 la Food and Drug Administration (FDA) autorizó en los Estados Unidos el uso comercial de Erbitux™ en combinación con irinotecán en el tratamiento del carcinoma colorrectal metastásico que expresa el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en pacientes resistentes a una quimioterapia basada en irinotecán y en monoterapia en pacientes intolerantes a irinotecán. La European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) concedió en el mes de Junio de 2004 la aprobación para el uso de cetuximab (Erbitux®) en la Unión Europea (UE) (así como en Islandia y Noruega) en combinación con irinotecán para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico que expresa EGFR después del fracaso de un tratamiento citotóxico que incluya irinotecán. En España la AEMPS autorizó la comercialización de Erbitux™ el 18 de enero de 2005. El 30 de noviembre de 2004, también se aprobó la comercialización de cetuximab (Erbitux®) en Argentina, Chile y México para el tratamiento de pacientes con CCR metastásico que expresara EGFR resistentes al irinotecan, ya fuera solo o en combinación con irinotecan.

En el manual del investigador (1) se puede encontrar más información acerca de los datos farmacológicos, farmacocinéticos y toxicológicos preclínicos.

3.A.1 El receptor del factor de crecimiento epidérmico en el cáncer

El EGFR es una glicoproteína transmembranosa que se expresa en condiciones normales y es miembro de la familia del receptor del factor de crecimiento tirosina-quinasa. El EGFR se expresa en muchos tejidos humanos y la activación del proto-oncogén, que lo codifica, se traduce en una sobreexpresión presente en muchos tipos de tumores. El EGFR tiene un dominio extracelular que constituye un lugar de unión al ligando para el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y para el factor de crecimiento tumoral α (TGFα). Tras la unión del ligando, se activa el dominio intracelular del EGFR, que desencadena la vía de transducción de señales de la tirosina-quinasa mediada por el EGFR y como consecuencia se activan varios mecanismos celulares que regulan el crecimiento y la división celular (2).

Los análisis in vitro realizados con líneas celulares que expresan el EGFR en gran cantidad y además producen un ligando para estos receptores, han demostrado que el EGFR puede activarse por una vía autocrina, dando lugar a una proliferación celular en el cultivo (3). Con el fin de inhibir la proliferación de células que expresan EGFR, se han sintetizado antagonistas del EGFR que bloquean el lugar de unión al ligando.

La tabla 3.1 indica la prevalencia de la expresión del EGFR en algunos de los tumores más frecuentes (4).

Tabla 3.1: Prevalencia de la expresión de EGFR en los tumores más comunes



Tipo de tumor Porcentaje de expresión EGFR

Carcinoma esofágico 92%

Carcinoma epidermoide de cabeza y cuello (CECyC) 90%

Carcinoma de páncreas 89%

Carcinoma colorrectal (CCR) 82%

Carcinoma de próstata 65%

Carcinoma de vejiga 65%

Carcinoma epitelial ovárico 60%

Carcinoma de cérvix 60%

Carcinoma de células renales 50%

Carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP) 50%

3.A.1.1 La inhibición del EGFR y el ciclo celular

Los efectos del bloqueo del EGFR sobre la progresión del ciclo celular se han estudiado en varios tipos celulares humanos, incluyendo células de adenocarcinoma de colon DiFi, células epiteliales de mama no transformadas MCF10A, células de carcinoma epidermoide A431 y células de cáncer de próstata DU145. Estos estudios sugieren que el bloqueo del EGFR con anticuerpos monoclonales como cetuximab producen la parada del ciclo celular en G1, lo que se acompaña de una disminución en la actividad de la quinasa dependiente de ciclinas (CDK) 2 y de un aumento en la expresión del inhibidor de las CDK p27K1P1 (5,6). Además de inducir la parada en la fase G1, también se ha demostrado que el bloqueo del EGFR induce la muerte celular mediante apoptosis en las células del adenocarcinoma de colon DiFi (7).

3.A.2 Cetuximab

Cetuximab, un anticuerpo quimérico de la subclase IgG1, se obtuvo originalmente de una línea celular de mieloma de ratón. El proceso de quimerización produjo un anticuerpo con una afinidad de unión al EGFR mayor que la del ligando natural EGF (8). Cetuximab bloquea la unión del EGF y del TGF-α al EGFR inhibiendo de este modo la activación de este receptor tirosina quinasa inducida por la unión del ligando. Cetuximab también estimula la internalización del EGFR, eliminando eficientemente el receptor de la superficie celular e impidiendo de este modo su interacción con el ligando (9). Cetuximab se creó mediante la quimerización del anticuerpo monoclonal murino (M225) desarrollado en la Universidad de California, San Diego (1). Cetuximab se construyó genéticamente clonando las cadenas pesadas y ligeras de M225 y adaptándolas para su expresión con las regiones constantes de la cadena ligera κ y la cadena pesada γ 1 humanas.

En un estudio realizado in vitro para establecer la actividad biológica de cetuximab y su especificidad hacia el EGFR humano comparada con la de un anticuerpo murino dirigido frente



al EGFR (M225), tanto cetuximab como M225 inhibieron el crecimiento de las células A431 en un grado similar, es decir, el 30% del control (8).

3.A.2.1 Ligandos de unión de cetuximab al tejido in vitro

En una serie de estudios inmuohistoquímicos realizados para caracterizar la unión de cetuximab a tejidos humanos y animales se demostró que cetuximab reaccionaba de una manera positiva y específica con el epitelio de la placenta humana (1). También se observó tinción específica en epitelios normales de piel, tubo digestivo, sistema urogenital y criptas amigdalinas, y en el carcinoma de células escamosas y el cáncer pulmonar macrocítico. No hubo tinción específica en cánceres con origen en otros órganos, en los melanomas y en los tumores linfoides. En un estudio realizado entre especies, los tejidos control placentarios humanos mostraron tinción positiva para cetuximab; sin embargo, no se observó tinción en tejidos hepáticos de monos (Cynolmolgus y Rhesus), babones, roedores o perros. En el manual del investigador pueden encontrarse los detalles específicos de esos estudios (1).

3.A.2.2 Criterios de selección de dosis y parámetros farmacocinéticos clínicos de cetuximab

Cuando se inició el desarrollo clínico de cetuximab, el objetivo planteado fue administrar dosis del anticuerpo que fueran seguras y que se mantuvieran concentraciones séricas de cetuximab superiores a las dosis necesarias para saturar la unión del EGFR asociado al tumor obtenidas en los modelos preclínicos de ratón (aproximadamente 20 nM). Según se progresaba en el desarrollo clínico inicial, este criterio de selección de la dosis se revisó pensando en la hipótesis de que la unión al EGFR no asociado con el tumor (especialmente en el hígado y la piel) pudiera producir una gran pérdida de cetuximab que pudiera limitar la disponibilidad del anticuerpo para los receptores asociados al tumor. Ampliando esta hipótesis se pensó que la unión de cetuximab a dianas que no eran del tumor y la posterior internalización del receptor representaban una vía fundamental de eliminación de cetuximab que teóricamente podría llegar a saturarse. Así, en algún momento, el aclaramiento sistémico de cetuximab podría llegar a saturarse, lo que se podría detectar estimando los parámetros farmacocinéticos séricos del sujeto (aclaramiento corporal total y vida media). Basándose en esta hipótesis se revisaron los criterios utilizados en la selección de la dosis para encontrar una dosis en la que el aclaramiento sistémico (determinado por los parámetros farmacocinéticos séricos) llegara a saturarse.

El programa de desarrollo clínico inicial de cetuximab estaba compuesto por 14 estudios de los que 13 contribuyeron a la base de datos de farmacocinética. En los estudios de búsqueda de dosis, con el aumento de la dosis de cetuximab de 5 a 500 mg/m2, se describió una tendencia a la disminución del aclaramiento de cetuximab. En dosis mayores de 200 mg/m2, el aclaramiento de cetuximab del cuerpo pareció estabilizarse y se mantuvo en aproximadamente 0,02 l/h/m2 hasta la dosis estudiada más alta, 500 mg/m2. La estimación de la media de la vida media terminal en el suero de cetuximab aumentó de 14 a 97 horas en el rango de dosis de 5 a 300 mg/m2 después de la cual la vida media pareció estabilizarse. La media del volumen de distribución (Vss) de cetuximab en el suero fue independiente de la dosis de cetuximab y fue de 1,96 a 2,52 l/m2, lo que sugiere que cetuximab se distribuye en un volumen igual o ligeramente superior al del espacio vascular. Basándonos en todo lo anterior y en el hallazgo del aumento de la incidencia de la toxicidad de la piel con 500 mg/m2, el regimen de cetuximab que se escogió para los ensayos clínicos de fase II fue de una dosis inicial de 400 mg/m2 seguida de dosis repetidas semanalmente de 250 mg/m2. Se ha propuesto que, con esta pauta, se mantendría la ocupación del EGFR y la actividad farmacológica.



Cuando se administró cetuximab en monoterapia a sujetos con tumores sólidos a una dosis inicial de 400 mg/m2 seguida de dos dosis semanales de mantenimiento de 250 mg/m2 (n=7 sujetos), la media de la Cmáx de cetuximab en la semana 3 fue 153 µg/ml (rango, de 112 a 225 µg/ml). La media de la vida media de eliminación en la semana 3 fue 119 h (rango, de 82 a 188 horas). La media del volumen de distribución en el estado estacionario (Vss) en la semana 3 fue 3,6 l (rango, de 2,2 a 4,5 l). La administración concomitante de irinotecan (350 mg/m2) en la semana 4 no cambió las características farmacocinéticas de cetuximab, dado que las relaciones (expresadas en tanto por ciento) de todos los parámetros farmacocinéticos de cetuximab en la semana 4 frente a la semana 3 fueron del 87 al 123% (estudio EMR 62 202-012 de Merck).

3.A.2.3 Respuesta de anticuerpos anticetuximab

Se evaluó la presencia de anticuerpos anti-cetuximab en un total de 614 pacientes tratados con cetuximab hasta el 30 de noviembre de 2002 analizando los sueros basales y posteriores. La incidencia global de una respuesta inmunitaria anti-cetuximab en esos pacientes fue del 3,7%. Cuando había respuesta anti-cetuximab, en general se encontraba que ésta era débil. Se analizaron los anticuerpos anti-cetuximab de dos pacientes que tenían la mayor reactividad (4.670 y 6.516 ng/ml) en un ensayo in vitro para la determinación de actividad neutralizante. Los sueros analizados no interfirieron en la capacidad de cetuximab para inhibir la proliferación en una línea celular sensible a cetuximab, lo que sugiere que los anticuerpos de estos sueros no eran neutralizantes. Los niveles de reactividad del suero de los otros sujetos no fueron suficientemente altos como para realizar este tipo de análisis. Para determinar la especificidad de la respuesta de anticuerpos, se estudiaron luego, en un ensayo radiométrico con doble antígeno, los sueros de 15 pacientes que tenían una respuesta anti-cetuximab positiva utilizando como competidor cetuximab no marcado. Este análisis demostró que los sueros de 14 de los 15 pacientes contenían anticuerpos específicos anti-cetuximab.

3.A.2.4 Experiencia clínica con cetuximab

La experiencia clínica con cetuximab se detalla en el Manual del Investigador de cetuximab (1). Los ensayos clínicos con cetuximab se iniciaron en 1994. Cetuximab se ha administrado en ensayos clínicos de fase I-III como agente único o en combinación con quimioterapia y radioterapia. Esos ensayos han demostrado actividad antitumoral en el cáncer colorectal metastásico, el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, en el cáncer pulmonar no microcítico y en el cáncer pancreático. La experiencia clínica de cetuximab en cáncer de cabeza y cuello se detalla en el apartado 3.A.2.6 de este protocolo.

3.A.2.5 Acontecimientos adversos clínicamente significativos relacionados con cetuximab En la base de datos se dispone de los datos de seguridad de 2127 pacientes tratados con cetuximab en 33 ensayos clínicos hasta el 30 de noviembre de 2003 (1). Se notificaron acontecimientos adversos (AA) en el 90,3% de los pacientes. Un total de 1378 pacientes (64,8%) notificaron al menos un AA de grado 3 ó 4. En 1817 pacientes (85,4%) se observaron AAs relacionados con cetuximab. En el 31,7% de los pacientes se comunicaron AAs de grado 3 ó 4 relacionados con cetuximab. El AA más frecuentemente relacionado con cetuximab fue la erupción cutánea en forma de acné o similar.



En el manual del investigador (1) se resumen los datos de seguridad en formato tabular para todos los estudios de fase I, por indicación para los estudios de fase II y por estudio para cada uno de los estudios de fase III.

La incidencia de los AAs más comunes relacionados con cetuximab (todos los grados) se resumen en la tabla 3.2.

Tabla 3.2: Acontecimientos adversos más comunes relacionados con cetuximab (todos los grados, n=2127, hasta 30 de noviembre de 2003)1.

Acontecimiento adverso Frecuencia

N Grado ≤1 (%) Grado 3-4 (%)

Reacción cutánea a 1621 76,2 11,1

Fatiga/Malestar/Letargia 640 30,1 4,2

Náusea/Vómitos 510 24,0 2,2

Mucositis/Estomatitis 372 17,5 2,3

Diarrea 321 15,1 2,4

Alteraciones ungueales 229 10,8 0,3

Reacciones alérgicas o de hipersensbilidad b

112 5,3 2,4

Datos de 2127 pacientes incluidos en 33 ensayos que recibieron cetuximab sólo o en combinación con quimio o radioterapia. a Incluye los términos COSTART acné, erupción, erupción maculopapular, erupción pustulosa, piel seca o dermatitis exfoliativa b Incluye los términos COSTART reacción alérgica o reacción anafilactoide

Las reacciones cutáneas son los AAs más comunes asociados con cetuximab (76,2% grados 1-4, 11,1% grados 3 ó 4). Suelen presentarse como una erupción semejante al acné o, con menos frecuencia, como trastornos ungueales. Se cree que la etiología de la erupción cutánea acneiforme es el resultado de la unión de cetuximab al EGFR de las células de la epidermis, interfiriendo así en la homeostasis de la epidermis, folículo piloso y glándulas sebáceas así como en la regulación de la inflamación cutánea. La erupción cutánea acneiforme (72,4% grados 1-4), suele aparecer en las tres primeras semanas de tratamiento en la cara, en la parte superior del tórax y en la espalda, aunque a veces se extiende a las extremidades. Aparece como lesiones pustulosas o foliculares múltiples caracterizadas histológicamente como perifoliculitis linfocítica o foliculitis superficial supurativa. Tiende a resolverse sin secuelas con el tiempo después de la interrupción del tratamiento. En pacientes que han recibido cetuximab en dosis inferiores a 100 mg/m2, apenas se han notificado casos de erupción acneiforme, que se han limitado a los grados 1 y 2. Para las directrices del tratamiento, véase el apartado 7.A.1.4.1. Se ha establecido una clara correlación entre la aparición de toxicidad cutánea y la eficacia del tratamiento tanto en respuesta como en tiempo hasta la progresión y supervivencia (11,12). Las alteraciones ungueales son otra manifestación dermatológica característica pero menos frecuente (10,8% grados 1-4, 0,3% grados 3 ó 4 =0,3%) que se presenta en distintos grados de dolor, sensibilidad y aparición de fisuras en la parte más distal de los dedos. Estos pacientes desarrollaron una inflamación paroniquial asociada con una hinchazón de los pliegues ungueales laterales de los dedos de las manos o de los pies. Los dedos afectados más frecuentemente son los dedos gordos de los pies y los pulgares. En un paciente también se afectó el dedo corazón. En



algunos casos la hinchazón de los pliegues ungueales laterales se asoció a cambios de tipo granuloma piogénico friable que sangraba al mínimo traumatismo. El mayor alivio sintomático se consiguió con baños y con el acolchamiento de las áreas afectadas. Por las informaciones proporcionados por los investigadores se sabe que los trastornos ungueales pueden persistir hasta 2 meses después de la interrupción de cetuximab. Reacciones alérgicas o de hipersensibilidad: se han observado reacciones de hipersensibilidad de grado 3 ó 4 (incluyendo reacciones alérgicas y anafilácticas) caracterizadas por el comienzo rápido de la obstrucción de las vías respiratorias (broncospasmo, estridor, ronquera), urticaria y/o hipotensión, en el 2,4% de los pacientes tratados con cetuximab. Aproximadamente el 80% de todas las reacciones alérgicas o de hipersensibilidad se produjeron durante la primera infusión de cetuximab y se observaron durante la infusión o en la hora siguiente a su finalización. Antes de la primera administración de cetuximab, hay que pretratar a los pacientes con un antihistamínico (véase apartado 7.A.1.3). También se recomienda este tratamiento previo antes de todas las infusiones posteriores de cetuximab, ya que algunos pacientes experimentaron su primera reacción alérgica o de hipersensibilidad grave durante infusiones posteriores. En los estudios realizados con cetuximab hasta la fecha, los pacientes que experimentaron reacciones graves recibieron un tratamiento convencional y todos, salvo uno, se recuperaron sin secuelas y fueron retirados de los correspondientes estudios. Ese paciente murió debido a un angioedema tras la finalización de la infusión de cetuximab, que se notificó como consecuencia de una reacción de grado 4. La aparición de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad no parece estar relacionada con la monoterapia o la terapia de combinación, la enfermedad subyacente ni la exposición previa a los anticuerpos monoclonales murinos. Las reacciones alérgicas o de hipersensibilidad leves a moderadas pueden controlarse generalmente ralentizando la velocidad de infusión de cetuximab (véase apartado 7.A.1.4.2).

Después de la aprobación del cetuximab por las agencias reguladoras y posterior comercialización se han comunicado varios casos de hipomagnesemia, posiblemente asociada a la administración de cetuximab combinada o no con quimioterapia. La mayoría se han descrito como hipomagnesemias leves y/o moderadas, por lo que en general han sido un hallazgo analítico sin repercusión clínica pero con alguna excepción, normalmente asociada a una hipocalcemia y/o hipokalemia secundarias (13, 14). Datos prelimares de 3 ensayos aleatorizados (E5397, NCIC CO.17 y BMS CA225014) han confirmado que los niveles de magnesio pueden disminuir en los pacientes que reciben cetuximab combinado o no con quimioterapia comparado con los pacientes incluidos en una rama control sin cetuximab. Los datos actuales no permiten establecer con precisión la frecuencia de dicha observación. En los casos descritos se ha podido comprobar una rápida respuesta a la administración de suplementos de magnesio cuando se ha considerado necesario reponerlo, y la reversibilidad del fenómeno descrito, ya que la hipomagnesemia desaparece a las pocas semanas de suspender el tratamiento con cetuximab.

3.A.2.6 Experiencia clínica con cetuximab en cáncer de cabeza y cuello Se ha evaluado cetuximab en enfermedad localmente avanzada y en CECyC metastásico y/o recurrente, tanto en primera línea como en terapia de rescate.

3.A.2.6.1 Como terapia de rescate en enfermedad recurrente y/o metastásica



Se ha llevado a cabo un extenso programa de desarrollo de cetuximab en el CECyC, que incluye varios estudios fase II que han estudiado la eficacia y seguridad de cetuximab combinado con un derivado del platino (cisplatino o carboplatino) o cetuximab en monoterapia en pacientes con un CECyC metastásico y/o recurrente en los que se había objetivado una progresión de la enfermedad durante la administración de una quimioterapia basada en un derivado del platino (15-17). En los estudios que investigaron la combinación de cetuximab con un derivado del platino la tasa de respuesta global fue de 11-13%, la tasa de control de la enfermedad del 51%, la mediana del tiempo a la progresión de 2,2-2,8 meses, y la mediana de supervivencia de 5,2-6 meses (15,16). En el estudio en que se investigó cetuximab en monoterapia en la misma población de pacientes (Estudio EMR 62 202-016), la tasa de respuesta global fue del 12%, la tasa de control de la enfermedad del 45,5%, la mediana del tiempo a la progresión de 2,2 meses, y la mediana de supervivencia de 5,5 meses (17).

Estos resultados indican que cetuximab en monoterapia proporciona el mismo beneficio que la combinación de cetuximab con un derivado del platino en pacientes que han progresado a una pauta previa de quimioterapia basada en platino. Los resultados obtenidos en estos 3 estudios son superiores a los resultados históricos observados en este tipo de pacientes: 3,4% de respuestas objetivas y una mediana de supervivencia de 3,5 meses (18,19).

3.A.2.6.2 Como tratamiento de primera línea en enfermedad recurrente y/o metastásica

El estudio más extenso en el tratamiento de primera línea de CECyC metastásico y/o recurrente fue realizado por el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y comparó cisplatino + cetuximab frente a cisplatino + placebo en 121 pacientes (E5397) (20). La tasa de respuesta global fue superior en el grupo tratado con cetuximab (26% vs. 10%, p =0,03) mientras que los valores de eficacia un función del tiempo favorecieron también al grupo tratado con cetuximab aunque no alcanzaron la significación estadística (supervivencia global: 9,2 meses vs. 7,9 meses; supervivencia libre de progresión 4,1 meses vs. 3,4 meses). La administración de cetuximab no modificó el perfil de seguridad del cisplatino.

Asimismo, se ha realizado un estudio fase I/II (EMR 62 202-008) para investigar la tolerabilidad y eficacia de la pauta cisplatino o carboplatino + 5-FU asociada a cetuximab como tratamiento de primera línea para el CECyC recurrente y/o metastásico. Los resultados demostraron que cetuximab no altera el perfil de seguridad conocido de la quimioterapia y viceversa, por lo que se pudieron alcanzar las dosis plenas. Los datos de eficacia fueron alentadores con una tasa de respuesta global del 36%, una tasa de control de la enfermedad del 70%, una mediana de tiempo a la progresión de 5,5 meses, y una mediana de supervivencia global de 10,6 meses (21).

En base a los resultados de estos dos estudios previos se está llevando a cabo un estudio fase III (EMR 62 202-002 EXTREME) en pacientes con un CECyC recurrente y/o metastático, donde se compara la eficacia de la combinación de cetuximab con la pauta de cisplatino o carboplatino + 5-FU en primera línea de tratamiento frente a la misma pauta de quimioterapia sola.

3.A.2.6.3 Como tratamiento combinado con radioterapia en enfermedad localmente avanzada Existen numerosos estudios preclínicos que demuestran que la inhibición del EGFR por cetuximab aumenta la eficacia de la radioterapia, ya que disminuye la proporción de células en fase S e incrementa la de fase G1, facilita la apoptosis, disminuye la capacidad de reparación del DNA, y tiene un claro efecto antiangiogénico (22-26).



Basado en esta justificación científica, se llevó a cabo en la Universidad de Alabama en Birmingham un ensayo clínico fase Ib/IIa en pacientes con un CECyC localmente avanzado (27). En este ensayo de escalada de dosis, se administraron a los pacientes 8 infusiones semanales de cetuximab en combinación con radioterapia normofraccionada o hiperfraccionada. La tolerancia fue excelente y las toxicidades asociadas a la radiación no aumentaron por el hecho de añadir cetuximab a la radioterapia, por lo que se pudo aumentar la dosis de cetuximab hasta las dosis plenas. De los 15 pacientes evaluables de este estudio, se obtuvieron 13 (87%) respuestas completas basadas en exámenes físicos y endoscópicos. Estos resultados fueron muy esperanzadores con relación a los controles históricos, por lo que se diseñó un estudio fase III en pacientes con un CECyC locamente avanzado para comparar la combinación de cetuximab y radioterapia frente a radioterapia sola, que era el tratamiento estándar aceptado por la FDA cuando se inició el estudio en 1999. Los resultados de este estudio se presentaron recientemente en el Congreso Americano de Oncología Médica (ASCO 2004) (28,29). En este estudio se incluyeron un total de 424 pacientes con un CECyC localmente avanzado, un 60% de orofaringe, 25% de laringe y un 15% hipofaringe. Un total de 208 pacientes recibieron la combinación de cetuximab y radioterapia (acelerada con sobreimpresión concomitante 56%; normofraccionada 26%; hiperfraccionada 18%) y 212 radioterapia sola (acelerada con sobreimpresión concomitante 56%; normofraccionada 27%; hiperfraccionada 17%). La mediana de seguimiento fue de 38 meses, con un seguimiento mínimo de 24 meses. La combinación de cetuximab y radioterapia proporcionó una mejoría significativa de la supervivencia y del control locorregional de la enfermedad (Tabla 3.3). La mediana de supervivencia fue de 54 meses para el tratamiento combinado y de 28 meses en el brazo de radioterapia sola (p = 0,02) (28,29).

Tabla 3.3 Tratamiento combinado de cetuximab y radioterapia frente a radioterapia sola.

Combinación de Cetuximab y Radioterapia

Radioterapia Sola

P

Reducción del Riesgo Relativo

Supervivencia global

a 2 años a 3 años

62% 57%

55% 44%

0,02 0,02

0,71 (0,54-0,94)

Control locorregional

a 1 año a 2 años

69% 56%

59% 48%

0,02 0,02

0,69 (0,51-0,94)

La administración de cetuximab determinó la presencia de la toxicidad asociada habitual, pero no incrementó la toxicidad relacionada con la radioterapia (Tabla 3.4).



Tabla 3.4 Efectos secundarios más frecuentes del estudio.

Toxicidad

Radioterapia (n: 212)

Todos los grados Grado 3-4

Cetuximab + Radioterapia (n: 208)

Todos los grados Grado 3-4

Reacciones cutáneas

91%

18%

97%*

34%**

Mucositis, estomatitis

93%

52%

91%

54%

Disfagia

63%

30%

64%

25%

Xerostomia

70%

3%

64%

4%

Astenia

50%

5%

52%

4%

Reacciones Infusionales***

2%

0%

14%**

3%*

* p < 0,05; ** p < 0,001; *** Recogida por su relación con el cetuximab.

La magnitud de la mejoría de la supervivencia proporcionada por la combinación de cetuximab y radioterapia es comparable a la asociada al tratamiento de quimiorradioterapia, pero con una mucho menor toxicidad (29-31). El análisis multivariado confirmó que la administración de cetuximab era un factor pronóstico independiente para la mejoría de la supervivencia.

3.B Justificación del estudio

3.B.1 Cáncer de esófago: quimiorradioterapia El cáncer de esófago es una enfermedad muy agresiva, sólo el 5-10% de los pacientes siguen vivos a los 5 años. En estos últimos años se ha hecho un esfuerzo muy importante para intentar mejorar los resultados terapéuticos a través de estrategias multidisciplanarias agresivas, que han incorporado la quimioterapia y/o la radioterapia y/o la cirugía. En la actualidad la quimiorradioterapia se considera un tratamiento estándar para el carcinoma de esófago, independientemente de la histología. El Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) comparó un tratamiento de quimiorradioterapia, cisplatino + 5-fluorouracilo y radioterapia 50,4 Gy concomitante, con radioterapia sola (64 Gy). El tratamiento de quimiorradioterapia demostró una importante mejoría de la supervivencia en relación a la radioterapia sola: 26% versus 0% a los 5 años, pero con un incremento de la toxicidad asociada (32,33). Estos resultados son comparables a los obtenidos con cirugía, por lo que el tratamiento con quimiorradioterapia es una alternativa terapéutica a la misma (34-37). En la actualidad los pacientes con un tumor técnicamente resecable y aptos para una cirugía disponen de estas 2 opciones terapéuticas. Por otro lado los pacientes con un carcinoma de esófago locorregional no resecable, o con un tumor resecable en pacientes no aptos para cirugía, son candidatos a un tratamiento de quimiorradioterapia. Con el tratamiento definitivo con quimiorradioterapia se observa una persistencia o recurrencia locorregional en aproximadamente el 50% de los pacientes, por lo que se ha intentado mejorar



los resultados incrementando la dosis de radioterapia administrada de forma concomitante con la quimioterapia o incorporando la cirugía tras la administración de la quimiorradioterapia. El propio ROTG comparó el tratamiento descrito como estándar (cisplatino + 5-fluorouracilo con radioterapia 50,4 Gy concomitante) con la misma combinación de quimioterapia pero con una dosis más alta de radioterapia (64,8 Gy), sin que se observara una mejoría en los resultados terapéuticos ni en la supervivencia ni en el control locorregional de la enfermedad, aunque se incrementó la toxicidad asociada en la rama de dosis altas de radioterapia (38,39). Estos resultados coinciden con un intento hecho por el mismo grupo RTOG de aumentar la dosis administrada de radioterapia añadiendo una sobreimpresión con braquiterapia al tratamiento de quimiorradioterapia, sin que se consiguiera mejorar los resultados (40). También se ha intentado administrar quimioterapia (cisplatino y 5-fluorouracilo) neoadyuvante previo a la quimiorradioterapia definitiva para intentar mejorar los resultados sin conseguir resultados satisfactorios (41). Otra importante discusión es la necesidad de mantener o no el 5-FU, dado que en otros tumores -carcinomas de cabeza y cuello y cuello uterino- el tratamiento con cisplatino y radioterapia ha proporcionado los mismos resultados que la combinación de cisplatino y 5-FU pero con una menor toxicidad asociada (30,31,39,42). Por otro lado se han comunicado 3 estudios aleatorizados que estudian el papel de la cirugía tras un tratamiento con quimiorradioterapia, comparando quimiorradioterapia con quimiorradioterapia seguida de cirugía (43-45). En ninguno se ha observado una mejoría en la supervivencia, a pesar de que al menos en uno de ellos se ha demostrado una mejoría significativa en el control locorregional de la enfermedad con la cirugía (43). De los resultados de 2 de estos estudios se puede sugerir que los pacientes sin respuesta o con persistencia de enfermedad a la quimiorradioterapia, se pueden beneficiar de una cirugía siempre que se consiga una resección completa del tumor (R0), lo que sería especialmente interesante en los tumores de tercio inferior donde la morbilidad y mortalidad de la cirugía es menor, y principalmente en adenocarcinomas dado que es menos probable conseguir una respuesta completa patológica tras quimiorradioterapia que en carcinomas escamosos (46, 47). Como consecuencia de los resultados expuestos, es obvio que se deben y se están haciendo esfuerzos muy importantes para mejorar estos resultados desfavorables. En la actualidad existen varias opciones terapéuticas que se están investigando en el cáncer de esófago, por un lado agentes quimioterápicos, básicamente taxanos –paclitaxel o docetaxel- e irinotecan, y las nuevas terapias biológicas dirigidas, especialmente los inhibidores del EFGR y en especial el cetuximab dado que ha demostrado aumentar la eficacia de la quimioterapia y de la radioterapia cuando se combina con ellos, sin incrementar la toxicidad asociada (apartado 3.A.2.6).

3.B.2 Agentes quimioterápicos en investigación Los taxanos -paclitaxel y docetaxel- así como el irinotecan han demostrado ser activos tanto en monoterapia como en combinación con cisplatino y/o 5-FU, por lo que se está estudiando la posibilidad tanto de mejorar los resultados terapéuticos como de disminuir la toxicidad de los tratamientos estándares cuando se asocian a la radioterapia en los programas de quimiorradioterapia (48,49). Una de las observaciones más interesantes de las nuevas combinaciones que contienen taxanos o irinotecan, en contraste con la combinación de cisplatino y 5-FU, es que cuando se han administrado como tratamiento neoadyuvante se ha podido objetivar una respuesta importante,



que implicaba hasta un 80-90% de mejoría de la disfagia evitando la colocación de sonda nasogástrica o yeyunostomia, por lo que se ha potenciado la investigación de pautas activas neoadyuvantes como estrategia para intentar mejorar los resultados (50,51). En carcinomas de de cabeza y cuello, donde habían fracasado las pautas de cisplatino-5-FU como neoadyuvante (30,31), la incorporación de los taxanos ha demostrado mejorar los resultados obtenidos con un incremento significativo de la supervivencia (52,53).

3.B.2.1 Docetaxel y TPF (docetaxel, cisplatino, 5-fluorouracilo)

Docetaxel ha demostrado ser claramente efectivo en pacientes con un cáncer de esófago metastático que ya habían recibido una quimioterapia basada en platino, proporcionando un 20-24% de respuestas objetivas por lo que se ha iniciado un amplio desarrollo de este agente para estudiar su actividad en combinación con otros agentes quimioterápicos (cisplatino, 5-fluorouracilo, irinotecan) en cáncer de esófago y gastroesofágico e incluso combinado con radioterapia (54-57). De las múltiples posibles combinaciones destaca el TPF (docetaxel: 75 mg/m2; cisplatino: 75 mg/m2; 5-fluorouracilo: 750 mg/m2), que ya ha demostrado proporcionar un incremento significativo de las respuestas objetivas así como de la supervivencia comparado con PF (cisplatino: 100 mg/m2; 5-fluorouracilo: 1000 mg/m2) en carcinomas escamosos localmente avanzados de cabeza y cuello y adenocarcinomas gástrico metastático con un perfil de seguridad aceptable (53,58), por lo se debe investigar su eficacia en el cáncer de esófago (55).

3.B.3 EGFR en cáncer de esófago: cetuximab

El 70-90% de los cánceres de esófago expresan el EGFR, incluidos un 65-80% de los adenocarcinomas (59-65). A pesar que las series son pequeñas y en ocasiones el tratamiento heterogéneo, en la actualidad está bien establecido que la sobreexpresión del EGFR determina un peor pronóstico de la enfermedad, independientemente de la histología (64-71).

La investigación de las terapias dirigidas a bloquear al EGFR están plenamente justificadas en cáncer de esófago y los resultados iniciales prometedores (72,73), pero como suele ocurrir en este tumor por su relativa baja incidencia y su complejidad terapéutica se ha tardado más en investigar los avances terapéuticos ya plenamente consolidados con cetuximab en otros tumores como el cáncer de cabeza y cuello (Apartado 3.A.2.6) y colorrectal (74,75).

3.B.4 Justificación del estudio

Cetuximab ha demostrado incrementar la actividad del cisplatino, de la combinación de cisplatino con 5-FU (ver apartado 3.A.2.6), y también la actividad del docetaxel tanto en modelos preclínicos y como en clínica (76,77). Por todo ello la investigación de la combinación de TPF con cetuximab como pauta neoadyuvante potencialmente muy activa resulta muy esperanzadora.

Por otro lado el cetuximab ha demostrado aumentar la eficacia de la radioterapia con un incremento significativo del control locorregional de la enfermedad y la supervivencia en el cáncer de cabeza y cuello, sin incrementar la toxicidad aguda y/o crónica asociada a la radioterapia (Apartado 3.A.2.6.3). En este sentido y coincidiendo con los esfuerzos de diferentes grupos cooperativos para sustituir el 5-FU por otros agentes quimioterápicos radiosensibilizantes (paclitaxel o irinotecan) con la intención de disminuir la toxicidad y/o aumentar la eficacia (39,49,51), la introducción del cetuximab representa una excelente oportunidad. Cetuximab



presenta un perfil terapéutico y de seguridad óptimo para combinarlo con cisplatino y radioterapia, aumenta la eficacia de ambos sin incrementar su toxicidad, por lo que se estudiará la eficacia de la combinación de quimiorradioterapia (cisplatino y radioterapia 50,4 Gy) con cetuximab como tratamiento definitivo tras el tratamiento neoadyuvante.

Este estudio se llevará a cabo de acuerdo con este protocolo, las directrices de buenas prácticas clínicas (BPC) y normativa aplicable.

3.C Valoración Riesgo / Beneficio Los datos preclínicos, farmacológicos y clínicos actuales de cetuximab indican que la relación beneficio / riesgo se considera positiva en sujetos con un carcinoma de esófago.

Se ha considerado cuidadosamente la relación beneficio / riesgo en la preparación de este ensayo. Este estudio de fase II se ha diseñado con el fin de optimizar y garantizar una observación correcta del paciente por lo que se procederá a una valoración cuidadosa de la toxicidad asociada a la administración de TPF + cetuximab y de la radioquimioterapia + cetuximab en los 6 primeros pacientes.

El estudio se suspenderá en caso de que nuevos datos indiquen un probable deterioro significativo en la relación beneficio / riesgo.



4. Objetivos del estudio

4.A Objetivos principales Determinar la tasa de respuestas completas clínicas tras la quimioterapia de inducción (3 ciclos de docetaxel, cisplatino, 5-fluoracilo y cetuximab) seguida de quimiorradioterapia (cisplatino) combinado con cetuximab en pacientes con un carcinoma locorregional de esófago. La valoración de la respuesta se hará de acuerdo los criterios RECIST, adecuados al cáncer de esófago. Una respuesta completa se define como la ausencia de disfagia y la no evidencia de enfermedad en el esofagograma con contraste baritado, en la endoscopia con biopsia y/o citología, y en el TAC. Una respuesta parcial se define como una mejoría de la disfagia, y una reducción del tumor ≥ 30% evaluado por TC, esofagograma y endoscopia. Una estabilización de enfermedad se define como una reducción <30% o incremento < 20% del tumor, evaluado por TC, esofagograma y endoscopia. Una progresión de enfermedad se define como un incremento ≥ 20% del tumor evaluado por TC, esofagograma y endoscopio; o el desarrollo de metástasis a distancia.

4.B Objetivos secundarios Los objetivos secundarios son: Determinar la tasa de respuestas completas clínicas tras la administración de 3 ciclos de quimioterapia (docetaxel, cisplatino, 5-fluorouracilo) combinado con cetuximab en pacientes con un carcinoma locorregional de esófago Determinar la tasa de respuestas objetivas clínicas tras la administración de 3 ciclos de quimioterapia (docetaxel, cisplatino, 5-fluorouracilo) combinado con cetuximab en pacientes con un carcinoma locorregional de esófago. Determinar la tasa de respuestas objetivas clínicas tras la quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia (cisplatino) combinado con cetuximab en pacientes con un carcinoma locorregional de esófago. Determinar la tasa de respuestas completas patológicas en los pacientes que se sometan a cirugía radical, en función de los criterios de los investigadores y la política de cada centro.

Una remisión completa patológica se define como no evidencia de enfermedad en la pieza quirúrgica, una exploración quirúrgica negativa, y una no evidencia de enfermedad metastásica en la exploración previa a la cirugía.

Evaluar la seguridad y toxicidad del tratamiento combinado de quimioterapia (docetaxel, cisplatino, 5-fluorouracilo) y cetuximab seguido de quimiorradioterapia (cisplatino) combinado con cetuximab . Se valorará tanto la toxicidad aguda como crónica

Estudiar el control locorregional de la enfermedad y los patrones de fallo terapéutico.

Determinar la supervivencia específica libre de enfermedad, supervivencia libre de progresión, supervivencia libre de evento, supervivencia específica de enfermedad y supervivencia global



Determinar la expresión del EGFR en el tumor primario, y estudiar su correlación con la eficacia del tratamiento.

Se define como control locorregional: la resolución completa y permanente de la enfermedad inicial y de sus ganglios linfáticos (localización T y N). La persistencia de la enfermedad locorregional (independientemente del tamaño) o la recurrencia del tumor a nivel locorregional (T y N) o la aparición de un segundo tumor dentro del campo de radioterapia se registrará como un fallo terapéutico locorregional. En algunos casos, pueden persistir lesiones residuales que consisten en áreas de fibrosis o cicatriz, que pueden mantenerse estables o resolverse de formas gradual en el tiempo y no se acompañan de evidencia de progresión locorregional de la enfermedad o deterioro clínico.

Patrones de fallo: Se define como la primera localización de fallo terapéutico. Fallo locorregional incluye tanto la localización del tumor primario como los ganglios linfáticos locorregionales. Fallo a distancia incluye cualquier localización más allá de la locorreginal.

Supervivencia específica libre de enfermedad: el tiempo transcurrido hasta que se produzca una recurrencia de la enfermedad en cualquier localización, ya sea locorregional y/o metastática, o hasta la muerte relacionada con el tratamiento de la enfermedad. Las muertes causadas por otros motivos se consideraran como datos ”censurados” en la fecha de la muerte. Cuando en la evaluación de la enfermedad a las 6 semanas de la finalización de la radioterapia se objetive un fallo terapéutico, se registrará como persistencia de la enfermedad desde el inicio (primera administración de cetuximab), ya que el paciente nunca habrá estado libre de enfermedad.

Supervivencia libre de progresión: el tiempo transcurrido hasta que se objetiva una progresión de enfermedad, la fecha de recidiva o la fecha de muerte, independientemente de la razón de la muerte.

Supervivencia libre de evento: el tiempo transcurrido hasta que se produzca cualquiera de los siguientes eventos considerados graves: persistencia locorregional de la enfermedad, recurrencia tumoral en cualquier localización, cirugía de rescate con demostración de persistencia y/o recurrencia de enfermedad, diagnóstico de un segundo tumor primario, y muerte por cualquier causa. Los pacientes retirados de forma prematura del estudio debido a acontecimientos adversos y/o por rechazo/retirada del consentimiento serán considerados como eventos graves, a menos que se haya conseguido determinar que están libres de enfermedad neoplásica.

Supervivencia específica de enfermedad: tiempo transcurrido hasta la muerte causada por la enfermedad o por el tratamiento de la enfermedad, o hasta el último control en los pacientes vivos. Las muertes causadas por otros motivos se consideraran como datos ”censurados” en la fecha de la muerte.

Supervivencia global: tiempo transcurrido hasta la muerte por cualquier causa o hasta el último control en los pacientes vivos.

Todos estos parámetros de eficacia descritos de calcularán en función del tiempo desde la fecha de inicio del tratamiento (1ª dosis de cetuximab), utilizando el método del Kaplan-Meier.



5. Tipo de ensayo clínico y diseño

5.A Fase de desarrollo Ensayo clínico piloto de fase II.

5.B Aleatorización Se trata de un estudio abierto y no controlado, por lo que no procede la aleatorización.

5.C Diseño y tipo de control

5.C.1 Diseño global y planificación del estudio

En este estudio piloto fase II abierto, multicéntrico con un único brazo de tratamiento, se incluirán un total de 45 pacientes con un carcinoma de esófago en estadio II, III o IVA.

Participarán en el estudio unos 14 centros españoles. Serán elegibles para el estudio los pacientes con un carcinoma escamoso o adenocarcinoma de esófago en estadios II, III, IVA.

Todos los pacientes incluidos en el estudio recibirán la combinación quimioterapia (docetaxel, cisplatino, 5-FU) y cetuximab cada 3 semanas por 3 ciclos, según el esquema siguiente: ESQUEMA DE LA COMBINACIÓN DE QUIMIOTERAPIA Y CETUXIMAB

Drogas Dosis diaria Administración Días Cetuximab* 250 mg/m2/d i.v. 1 hora 1, 8, y 15 Docetaxel 75 mg/m2/d i.v. 1 hora 1 Cisplatin 75 mg/m2/d i.v. 1 hora 1 5-FU 750 mg/m2/d Infusión de 24 horas 1-5 Dexametasona 8 mg /12 horas -1, 1 and 2 Lenogastrin 150 µg/m2 /día D 7-12 Ciprofloxacino 1 gr 500 mg/12 horas D 7-15

* Dosis inicial 400 mg/m2 en la primera infusión durante 120 minutos El cetuximab se administrará de forma ininterrumpida desde el inicio de la quimioterapia hasta el final de la radioterapia.

Si un paciente sufre una toxicidad inaceptable a uno de los fármacos del estudio, se suspenderá el tratamiento con dicho fármaco pero el paciente continuará recibiendo el resto de fármacos y tratamientos contemplados en el estudio.

A las 4-5 semanas de la administración del 3r ciclo de quimioterapia, y siempre que el paciente se haya recuperado hematológicamente, se realizará un estudio completo de valoración de la respuesta con TAC, esofagograma y esofagoscopia con biopsia y/o citología.



Si el investigador sospecha una progresión de enfermedad, se debe realizar una valoración de la enfermedad tanto clínica como por técnicas de imagen antes de la fecha indicada.

Si se objetivase una progresión de enfermedad, se interrumpiría el tratamiento programado, se realizaría la Visita de Final del Estudio, y el paciente recibiría fuera de estudio el tratamiento que el investigador considerase más apropiado. Desde la perspectiva del ensayo, los pacientes entrarían en fase de seguimiento y se recogería la información de todos los tratamientos posteriores y la supervivencia. No se debe administrar ningún otro tratamiento anticanceroso antes de que se confirme la progresión de la enfermedad. Está permitido administrar cualquier otro tratamiento anticanceroso tras la progresión de la enfermedad a criterio de los médicos responsables.

Los pacientes en los que se objetive una respuesta objetiva o una estabilización de enfermedad, recibirán la segunda parte del tratamiento: quimiorradioterapia combinada con cetuximab, que se iniciará a las 5 semanas (6 semanas como máximo: 42 días) de haber administrado el 3r ciclo de quimioterapia. La administración semanal de cetuximab se mantendrá desde el inicio de la primera parte del tratamiento hasta el final de la radioterapia.

La radioterapia se administrará hasta un total de 50,4 Gy dividida en 28 fracciones (1,8 Gy/ por fracción y 5 fracciones a la semana durante 5,6 semanas) combinada con el tratamiento de quimioterapia y cetuximab, según el siguiente esquema.

ESQUEMA DE LA COMBINACIÓN DE QUIMIOTERAPIA Y CETUXIMAB DURANTE LA RADIOTERAPIA

DROGAS Dosis diaria Administración Días

Cetuximab 250 mg/m2/d i.v. 1 hora 1, 8, 15, 22, 29, y 36 Cisplatin 40 mg/m2/d i.v. 1-hora 1, 8, 15, 22, 29, y 36

Se deberá iniciar la radioterapia el día 1 tras la administración del cetuximab y cisplatino, por lo que se aconseja programar el inicio del tratamiento un lunes (día 1) y seguir esta mima programación el resto de semanas. Si por razones operativas no es posible un lunes se iniciará el tratamiento otro día de la semana y será considerado día 1. Se evaluará la respuesta en todos los pacientes a las 6 semanas (máximo 7) de haber finalizado la quimiorradioterapia: 42 días, máximo 50 días. El planteamiento terapéutico posterior, en función del tipo histolológico, será el siguiente:

ADENOCARCINOMAS: A los pacientes con un adenocarcinoma de tercio inferior o medio, se recomienda practicar una cirugía con intención curativa, independientemente del tipo de respuesta obtenido (incluso la RC clínica). Cuando se programe el tratamiento de los adenocarcinomas que se prevea intervenir quirúrgicamente se deberá realizar en los siguientes tiempos:

Valoración de la RC Clínica a las 6 semanas (42 días), máximo 7 semanas (50 días)

Cirugía de esófago a las 7 semanas (50 días) máximo 8 semanas (57 días).

En los pacientes con un adenocarcinoma, que se tome la decisión de no someterlos a cirugía independientemente de la respuesta clínica, y que los cambios inflamatorios post-tratamiento no



permitan valorar con precisión si se ha obtenido una RC clínica o una persistencia de enfermedad, se repetirá la valoración a las 4-5 semanas de la primera valoración, es decir, un máximo de 12 semanas (84 días).

CARCINOMAS ESCAMOSOS: A los pacientes con un carcinoma escamoso:

Si se objetiva una RC clínica, el paciente se someterá a seguimiento.

Persistencia inequívoca de enfermedad en tercio medio o inferior, y siempre que sea posible, se recomienda practicar una cirugía de rescate.

Cuando los cambios inflamatorios post-tratamiento no permitan valorar con precisión si se ha obtenido una RC clínica o una persistencia de enfermedad, se repetirá la valoración a las 4-5 semanas de la primera valoración, es decir, un máximo de 12 semanas (84 días) de haber finalizado el tratamiento con quimiorradioterapia. En función de la respuesta obtenida se debería seguir con las recomendaciones descritas previamente.

Una vez completado el tratamiento, los pacientes entrarán en fase de seguimiento (8.C.6) hasta que se objetive una progresión y/o recurrencia, que es cuando se realizará la visita de final de estudio (8.C.7).

Los pacientes que una vez finalizado el tratamiento presenten persistencia de enfermedad y no sea posible una cirugía de rescate, si el investigador no considera adecuado una segunda línea de tratamiento, entraran en la fase de seguimiento hasta que se objetive una progresión.

Los pacientes que en cualquier momento abandonen el tratamiento sin progresión, si no se considera adecuado un tratamiento de rescate con cirugía o una segunda línea de tratamiento, entrarán en la fase de seguimiento hasta progresión.

En cualquier caso, cuando se observe una progresión y/o recurrencia de la enfermedad, se deberá especificar la localización y extensión de la misma, es decir si es locoregional y/o metastásica, y se realizará la visita de final de estudio. Los pacientes entrarán en una segunda fase de seguimiento donde se recogerá información sobre los tratamientos posteriores y supervivencia.

Dado que la expresión de EGFR es extremadamente alta en los carcinomas de esófago, la expresión de EGFR no es un criterio de inclusión en el estudio. Sin embargo, se analizará retrospectivamente la expresión del EGFR a partir de una muestra de tumor almacenada. Por otro lado, se ha podido demostrar que el cetuximab combinado o no con quimioterapia también es activo en los carcinomas de colon EGFR no detectable, lo que refuerza la idea de no seleccionar los pacientes por la expresión del EGFR (76-77).

5.C.2 Discusión del diseño del estudio

El régimen de quimioterapia TPF ha demostrado ser una pauta muy efectiva tanto en el tratamiento de los carcinomas escamosos de cabeza y cuello como en el de los adenocarcinomas gástricos, por lo que en la actualidad se está estudiando su eficacia en el carcinoma de esófago. Cetuximab se puede combinar con quimioterapia y/o radioterapia para aumentar su eficacia sin aumentar la toxicidad asociada, por lo que su combinación con TPF y quimiorradioterapia con cisplatino resulta muy interesante y prometedora para ser estudiada en los carcinomas esofágicos.



Se hará un seguimiento cuidadoso de la toxicidad asociada al tratamiento, por lo que se ha programado un análisis de seguridad de los 6 primeros pacientes incluidos en el ensayo tras el tratamiento de TPF con cetuximab y tras la quimioradioterapia con cetuximab.

5.C.3 Fin del ensayo

El final del ensayo se define como el momento en el que todos los pacientes hayan realizado la primera visita de seguimiento después de la visita de final del estudio.

5.D Enmascaramiento

No procede.

5.E Períodos del estudio

Se ha planeado que la fecha límite de la fase clínica del estudio sea de 36 meses después del fin de tratamiento del último paciente. La duración global prevista del estudio para un total de 45 pacientes es de 54 meses (14 meses para el reclutamiento, 4 meses de tratamiento y 36 meses de seguimiento para el último paciente).

El calendario previsto para este estudio es de julio 2006 hasta enero 2011.



6. Selección de los sujetos

6.A Criterios de selección

6.A.1 Criterios de inclusión

Para la inclusión en el estudio, deberán cumplirse todos los siguientes criterios de inclusión:

• Firma del consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio.

• Edad ≥ 18 años e ≤ 70 años.

• Estado funcional de Karnofsky ≥70% en el momento de la inclusión en el estudio.

• Expectativa de vida superior a los 3 meses.

• Diagnóstico confirmado histológicamente de carcinoma escamoso o adenocarcinoma de esófago o de la unión gastroesofágica. La enfermedad debe estar confinada al esófago o la unión gastroesofágica, y a la región periesofágica. El tumor no debe extenderse más allá de 2 cm. en el estómago.

• Estadios II o III. Los pacientes deben tener un T1N1M0 o un T2-4; cualquier N; M0. La única excepción serían los pacientes con un estadio IVA: un carcinoma de esófago de región torácica superior con metástasis ganglionares cervicales (M1a) y un carcinoma de esófago de región torácica inferior con metástasis ganglionares celiacas (M1a), siempre que la enfermedad esté dentro de los campos de radioterapia.

• Presencia de una lesión medible unidimensionalmente o evaluable.

• Neutrófilos ≥1500/mm3, recuento de plaquetas ≥150.000/mm3 y hemoglobina ≥10 g/dL.

• Función renal adecuada: creatinina sérica ≤ 120 µmol/L (1,4 mg/dL), si los valores son >120 µmol/L (1,4 mg/dL) el aclaramiento de creatinina debe ser ≥ 65 ml/min.

• Función hepática adecuada: bilirrubina total ≤1 x LSN; aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 x LSN; fosfatasa alcalina (FA) ≤ 5 x LSN. Los pacientes con AST y/o ALT > 1,5 ≤ 2,5 x LSN y FA > 2,5 x LSN ≤ 5 x LSN no son elegibles.

• Calcio sérico ≤1,25 x límite superior normal (LSN).

• Estado nutricional adecuado: pérdida de peso < 20% con relación al peso habitual y albúmina ≥ 35 g/L.

• La ingesta total, oral y/o enteral, debe ser como mínimo de 1700 calorías día.

• Uso de un método anticonceptivo eficaz para los pacientes de ambos sexos cuando exista riesgo de concepción y/o embarazo.

• Disponibilidad de tejido tumoral para la evaluación inmunohistoquímica de la expresión de EGFR.



6.A.2 Criterios de exclusión

No se podrá incluir a los pacientes en el estudio en caso de que cumplan alguno de los siguientes criterios:

• Los pacientes con una fístula traqueo-esofágica o invasión directa hasta la mucosa de la traquea o un bronquio mayor no son elegibles. Se exige la realización de una broncoscopio, con una biopsia y citología si se observa una lesión, para descartar una fístula y/o invasión directa es obligatoria si el primario está < de 30 cm. desde los incisivos. También se debe realizar cuando el primario está a la altura o por encima de la carina por estudios de imagen.

• Radioterapia torácica y/o quimioterapia sistémica y/o cirugía esofágica previas. • Pacientes con un carcinoma múltiple de esófago. • Diagnóstico de cualquier otro cáncer en los 5 años previos con la excepción de un carcinoma

in situ de cuello uterino y/o carcinoma basocelular de piel tratados de forma correcta. • Tratamiento inmunitario sistémico, crónico y concomitante, o tratamiento hormonal

anticanceroso. • Otros tratamientos antineoplásicos concomitantes. • Infección activa (infección que requiere antibióticos i.v.), incluyendo tuberculosis activa y

VIH diagnosticado. • Hipertensión no controlada definida como tensión arterial sistólica ≥180 mmHg y/o tensión

arterial diastólica ≥ 130 mmHg en reposo. • Úlcera péptica gástrica o duodenal activa no controlada. • Enfermedad pulmonar obstructiva crónica que haya precisado hospitalización en los 6 meses

previos a la entrada en el estudio. • Historia de arritmias auriculoventriculares y/o insuficiencia cardiaca y/o bloqueo cardiaco de

segundo o tercer grado. • Arteriopatía coronaria clínicamente significativa o antecedentes de infarto de miocardio en

los últimos 12 meses. • Neuropatía periférica grado ≥ 2 NCIC-CTG de cualquier etiología. • Trastorno de la audición grado ≥ 2 NCIC-CTG de cualquier etiología. • Cualquier otro enfermedad o trastorno médico que haga previsible que el paciente no pueda

completar el estudio. • Cualquier trastorno psicológico que no permita la consecución del tratamiento completo. • Embarazo (su ausencia debe ser confirmada con la prueba sérica HCG-β) o en periodo de

lactancia. • Abuso de drogas conocido (con la excepción de consumo leve o moderado de alcohol en el

momento de entrar en el estudio). • Reacción alérgica conocida frente a alguno los componentes del tratamiento del estudio.

• Tratamiento previo con anticuerpos monoclonales u otros inhibidores de la transducción de la señal o tratamiento dirigido contra el EGFR.



• Evidencia de otra neoplasia maligna, con la excepción de un carcinoma in situ de cuello uterino y/o un carcinoma basocelular de la piel.

• Cualquier tratamiento experimental en los 30 días previos a la entrada en el estudio.

6.B Número de pacientes El objetivo principal del estudio es investigar y determinar la tasa de respuestas completas clínicas de la combinación de cetuximab y con quimioterapia (docetaxel, cisplatino, 5-FU) seguido de quimorradioterapia (cisplatino) combinado con cetuximab en el tratamiento de pacientes con un carcinoma de esófago estadio II, III, o IVA. Este estudio se ha diseñado en forma de estudio fase II no comparativo con 45 pacientes en dos etapas. En una primera etapa se incluirán 11 pacientes. Sino se observara al menos una respuesta completa clínica tras el tratamiento completo (quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia) en los 11 primeros pacientes evaluables, se descartaría con un 95% de probabilidades que el tratamiento en estudio proporcionara una tasa de respuestas completas clínicas ≥ 25% y se cerraría de forma prematura el estudio. Si se observara una respuesta o más en los primeros 11 pacientes, se incluiría hasta un total de 40 pacientes evaluables. La cifra final de pacientes a incluir será de 45 para cubrir un 10% de posibles pérdidas (80).

6.C Criterios de retirada

6.C.1 Retirada de los pacientes

Los pacientes podrán retirarse libremente del estudio en cualquier momento sin tener que dar ninguna explicación.

Se deberá retirar a los sujetos del estudio cuando se dé cualquiera de las siguientes situaciones:

• Retirada del consentimiento informado.

• Progresión de la enfermedad.

• Aparición de algún criterio de exclusión que sea clínicamente relevante y que afecte a la seguridad del paciente, si el investigador considera necesaria su retirada.

• Si se suspende el tratamiento de forma definitiva sin haber objetivado una progresión de enfermedad, pero el investigador responsable del paciente considere necesario administrar una terapia de rescate diferente a la contemplada en el ensayo.

• Embarazo.

• Administración de alguna medicación concomitante no permitida, según se detalla en el apartado 7.B cuando la consecuencia descrita sea la retirada del estudio.

• Falta de cumplimentación del protocolo.

El cetuximab debe ser suspendido de forma definitiva pero sin retirar al paciente del estudio en caso de:

• Aparición repetida de toxicidad cutánea de grado 3 a pesar de una adecuada reducción de dosis (ver apartado 7.A.1.4.1). En dicha situación el investigador podrá consultar al



investigador principal y/o coordinador del estudio para valorar la posibilidad de aplicar medidas individualizadas que permitan al paciente continuar recibiendo cetuximab.

• Reacción de hipersensibilidad relacionada con cetuximab de grado 3-4.

• Suspensión de 4 infusiones consecutivas de cetuximab. En dicha situación el investigador podrá consultar al investigador principal y/o coordinador del estudio para analizar los motivos y valorar la posibilidad de aplicar medidas individualizadas que permitan al paciente continuar recibiendo cetuximab.

• Aparición de acontecimientos adversos, si el investigador y/o el paciente desean o consideran necesaria la retirada de la medicación del estudio.

Si un paciente no ha asistido a las evaluaciones programadas del estudio, el investigador deberá determinar los motivos y las circunstancias tan completa y exactamente como sea posible.

Cuando se retire prematuramente a un paciente del estudio, se deberá realizar si es posible todos los estudios programados para una evaluación completa del tumor (esofagograma, esofagoscopia con biopsia y/o citología, y TAC). En cualquier caso, se deberá completar el apartado del cuaderno de recogida de datos titulado “Fin del estudio”.

Si existe una razón médica para la retirada, el paciente quedará bajo la supervisión del investigador hasta que se resuelvan los AAs.

Sólo en caso de que un paciente se retire del estudio antes de la primera infusión de cetuximab, este paciente puede ser sustituido por otro.

Se recogerá información de los tratamientos posteriores administrados y de la supervivencia de todos los pacientes, cualquiera que sea el motivo de la retirada, 6 semanas después de la visita de fin de estudio y cada 3 meses a partir de entonces (incluidos los pacientes que hayan retirado su consentimiento para seguir participando en el estudio, siempre que sea posible).

6.C.2 Interrupción del estudio

El estudio podrá ser interrumpido si así lo decide el investigador principal y promotor en los siguientes casos:

• Razones médicas o éticas que afecten a la continuación del estudio.

• Dificultades en el reclutamiento de los pacientes.

• Ineficacia de la medicación del estudio.

• Aparición de reacciones adversas al tratamiento con cetuximab en combinación con la quimioterapia de inducción (docetaxel, cisplatino, 5-FU) y/o con la quimiorradioterapia (cisplatino) que sean inaceptables y desconocidas hasta la fecha en cuanto a su naturaleza, gravedad y duración; o bien una incidencia inesperada de alguna reacción adversa inaceptable.

El investigador principal y el promotor supervisarán los datos de seguridad del fármaco de forma periódica y continua, para asegurar que es adecuado continuar el estudio.

6.C.3 Período de reclutamiento

El periodo de reclutamiento previsto es de 14 meses.



7. Descripción del tratamiento

7.A Tratamiento administrado y pauta terapéutica

Todos los pacientes incluidos en el estudio recibirán de entrada la combinación de cetuximab y quimioterapia (docetaxel, cisplatino, 5-FU) por 3 ciclos y con posterioridad, sino se objetiva una progresión de enfermedad, recibirán radioterapia combinada con cetuximab y cisplatino. No se debe administrar ningún otro tratamiento anticanceroso antes de que se confirme la progresión de la enfermedad o la persistencia de la misma tras el tratamiento radical.

Si un paciente sufre toxicidad inaceptable a uno de los fármacos del estudio, se suspenderá el tratamiento con dicho fármaco pero el paciente continuará recibiendo el resto de los tratamientos previstos en el ensayo.

7.A.1 Cetuximab

7.A.1.1 Descripción del producto en investigación: cetuximab

El producto se elaborará cumpliendo las condiciones de buenas prácticas de fabricación (BPF) en forma de solución inyectable en viales de 50 ml de un solo uso con una concentración del producto de 2 mg/ml. Cetuximab no necesita diluirse, aunque sí debe filtrarse antes de su uso. Una vez se retire el cetuximab del vial, el tiempo de almacenamiento máximo a temperatura ambiente es de 20 horas. Merck KGaA suministrará la medicación a través de un intermediario y realizará el etiquetado y el acondicionado final de la medicación del estudio siguiendo las condiciones de BPF.

Los números de lote aparecerán enumerados en los certificados de liberación. A partir de la documentación de la medicación del estudio será posible conocer la composición y la calidad farmacéutica de acuerdo con las directrices actuales de BPF.

7.A.1.2 Selección de la dosis de cetuximab

La dosis inicial de 400 mg/m2 y la dosis semanal de 250 mg/m2 se han escogido para lograr llegar a la saturación máxima posible del receptor. Véanse los detalles en el apartado 3.A.2.2.

7.A.1.3 Administración del cetuximab

Todos los detalles sobre la preparación de cetuximab se explicarán en las instrucciones de utilización facilitada junto con la caja de medicación, así como en el MOPI.

Un médico DEBERÁ estar muy cerca de la zona de tratamiento del paciente. Los pacientes recibirán las infusiones en una zona en la que se disponga de equipo de resucitación y de otros fármacos (adrenalina, equivalentes de prednisona, etc.). Si se produjera una reacción alérgica o a la infusión de cetuximab, el paciente se tratará según la mejor práctica médica disponible. Se pedirá a los pacientes que notifiquen inmediatamente al médico las reacciones retardadas. La dosis y el procedimiento para la administración de cetuximab son los siguientes:



• La dosis inicial (primera infusión) es 400 mg/m2 (=200 ml/m2). Por motivos de

seguridad, es obligatorio tratar previamente al paciente con un antihistamínico adecuado (como tratamiento profiláctico para reducir el riesgo de una reacción alérgica). El volumen requerido se administra en un período de 2 horas (velocidad máxima de 5 ml/min) y se utiliza una solución salina (0,9%) para lavar la vía al final de la infusión. Se comprueban y registran las constantes vitales antes de la administración de cetuximab y también, durante, después y una hora después de infundir el volumen. Es un requisito previo que esté presente un médico hasta que se administre la dosis inicial al completo y hasta que pase el periodo de observación (hasta una hora tras la infusión).

• La dosis semanal (las infusiones restantes) es de 250 mg/m2 (=125 ml/m2). Se

recomienda tratar previamente al paciente con un antihistamínico adecuado. El volumen requerido se administra en un periodo de 1 hora (velocidad máxima de 5 ml/min) y se utiliza una solución salina (0,9%) para lavar la vía al final de la infusión. Aunque no es necesario comprobar las constantes vitales, se requiere una cuidadosa observación del paciente (hasta una hora tras la infusión) para vigilar la posible aparición de AAs (en concreto reacciones alérgicas).

El tratamiento con cetuximab se iniciará el mismo día de la quimioterapia TPF y se mantendrá su administración semanal de forma hasta la finalización de la del programa de radioquimioterapia.

7.A.1.4 Modificaciones de las dosis y alteraciones del tratamiento con cetuximab

7.A.1.4.1 Reacción cutánea

Si un paciente experimenta una toxicidad cutánea de grado 3 (definida según los criterios de toxicidad común del Instituto Nacional de Cáncer de EEUU [NCI-CTC], versión 3.0), se puede retrasar el tratamiento con cetuximab hasta cuatro infusiones consecutivas sin variar el nivel de dosis. El investigador también puede instaurar un tratamiento concomitante con cremas hidratantes y/o antibióticos orales y/o tópicos y/o corticoesteroides tópicos (se repartirá un manual específico para el manejo de la toxicidad cutánea). Si la toxicidad pasa a grado 2 o menos antes del siguiente periodo de tratamiento, puede reiniciarse el cetuximab. Si aparece una toxicidad cutánea de grado 3 una segunda o tercera vez, puede volver a omitirse el tratamiento con cetuximab hasta en 4 semanas consecutivas reduciendo las dosis a 200 mg/m2 y 150 mg/m2, respectivamente. Las reducciones de dosis de cetuximab son permanentes. El tratamiento con cetuximab debe interrumpirse si se suspenden cuatro infusiones consecutivas o si aparece una toxicidad cutánea de grado 3 por cuarta vez (ver figura 7.1). El paciente debe ser controlado semanalmente hasta la resolución del rash. En cada caso, el investigador principal y/o coordinador del estudio podrá valorar la posibilidad que el paciente continúe recibiendo cetuximab.

Si el paciente sufre una toxicidad cutánea grado 4, se discontinuará el tratamiento con cetuximab.

Si la infusión de cetuximab se suspende durante 4 semanas por toxicidad al cetuximab, o por enfermedad intercurrente (ej. infección) que requiera la interrupción de la terapia, el tratamiento



con cetuximab debería ser interrumpido. En cada caso, el investigador principal y/o coordinador del estudio podrá valorar la posibilidad que el paciente continúe recibiendo cetuximab.

Figura 7.1: Ajuste del tratamiento en caso de toxicidad cutánea causada por cetuximab

Toxicidad cutánea grado 3

¿Se resuelve a grado

≤ 2? Sí

¿Qué aparición de toxicidad grado 3?

No

1ª semana Primera Retraso de la infusión Dosis de 250 mg/m2

2ª semana Segunda

Retraso de la infusión consecutiva

Reducción de dosis a 200 mg/m2

3ª semana Tercera

Suspensión tratamiento consecutiva

Reducción de dosis a 150 mg/m2

Cuarta

Suspensión del tratamiento

7.A.1.4.2 Reacción alérgica Si se presenta una reacción de hipersensibilidad, el investigador deberá instaurar las medidas terapéuticas correspondientes a la mejor práctica médica disponible. Basadas en la experiencia previa con las reacciones de hipersensibilidad, se podrán aplicar las siguientes directrices de tratamiento:

Tabla 7.1: Ajuste del tratamiento en caso de reacción alérgica o hipersensibilidad causada por cetuximab

Grado CTC de reacción alérgica o hipersensibilidad

Tratamiento

Grado 1 Disminuir la velocidad de infusión de cetuximab en un 50% y vigilar estrechamente por si se produjera un empeoramiento. El tiempo total de infusión de cetuximab no debe superar las 4 horas.

Grado 2

Interrumpir la infusión de cetuximab. Administrar broncodilatadores, oxígeno, etc., según esté indicado médicamente. Reanudar la infusión al 50% de la velocidad anterior una vez haya desaparecido o disminuido hasta el grado 1 la severidad de la reacción alérgica o de hipersensibilidad y vigilar estrechamente por si se produjera un empeoramiento.



Grado 3 ó grado 4 Interrumpir inmediatamente la infusión de cetuximab y retirar la vía de infusión del paciente. Administrar adrenalina, broncodilatadores, antihistamínicos, glucocorticoides, líquidos intravenosos, vasoconstrictores, oxígeno, etc., cuando esté indicado médicamente. Se deberá retirar inmediatamente el tratamiento a los pacientes y no deberán volver a recibir tratamiento posterior con cetuximab.

Nueva administración del tratamiento después de una reacción de hipersensibilidad

Una vez se ha disminuido la velocidad de infusión de cetuximab debido a la aparición de una reacción alérgica o de hipersensibilidad, se mantendrá esta disminución durante las infusiones posteriores. Si un sujeto presenta una segunda reacción alérgica o de hipersensibilidad con la velocidad de infusión más lenta, se deberá interrumpir definitivamente el tratamiento con cetuximab. Si en cualquier momento un paciente experimenta una reacción alérgica o de hipersensibilidad grado 3 ó 4, cetuximab será retirado del tratamiento. Si hay alguna duda sobre si la reacción que presenta un sujeto es una reacción alérgica o de hipersensibilidad de grado 1-4, se deberá contactar inmediatamente con el coordinador del estudio y/o investigador principal para discutirla y adjudicarle el grado.

7.A.1.4.3 Modificaciones de la dosis de cetuximab o retraso

Si un paciente presenta alguna enfermedad concomitante (p. ej., una infección) que, en opinión del investigador y/o coordinador del estudio obligue a la interrupción del tratamiento, esta enfermedad concomitante deberá curarse en un plazo de tiempo tal que no dejen de administrarse cuatro infusiones consecutivas de cetuximab. Si se retrasa el tratamiento con cetuximab, no se volverá a administrar una dosis de carga y todos los tratamientos posteriores se administrarán con la dosis asignada. Si se debe interrumpir la administración de cetuximab durante un periodo de tiempo, el investigador y/o coordinador del estudio podrán valorar la posibilidad que el paciente continúe recibiendo cetuximab o retirarlo del estudio.

7.A.2 Docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (TPF)

7.A.2.1 Programa terapéutico Los pacientes recibirán docetaxel 75 mg/m2, seguido de cisplatino 75 mg/m2, el día 1. El 5-fluorouracilo se administrará tras el fin de la infusión de cisplatino como infusión continua de 750 mg/m2/día durante 5 días.

Tratamiento con docetaxel

Dosis : 75 mg/m2

Vía: Infusión intravenosa de 1 hora. Durante los primeros 5 minutos, la infusión se practicará muy lentamente.

Pauta: Día 1 y, después, cada 3 semanas.



Tratamiento con cisplatino

Dosis: 75 mg/m2

Vía: Infusión intravenosa de 1 hora.

Pauta: Día 1 y, después, cada 3 semanas.

Tratamiento con 5-FU

Dosis: 750 mg/m2/día

Vía: Infusión continua intravenosa de 24 horas durante 5 días.

Pauta: Cada 3 semanas. Se debe asegurar que la hidratación sea la adecuada durante la administración de cisplatino. La secuencia de los fármacos recomendada es la siguiente: Día 1: • Al finalizar la infusión del cetuximab, t = 0 a t = 2h: infusión de 1 litro de salino normal o

de glucosa al 5% en salino al 0,45% con CLK (20 mmol/L) y MgSO4 (2 g/L) • Desde t = 2h a t = 3h: infusión de docetaxel en 250 mL de glucosa al 5% o de ClNa al 0,9%. • Inmediatamente antes de la infusión de cisplatino: 12,5 g de manitol en bolo i.v. • Desde t=3h a t=4h: cisplatino 75 mg/m2 en 500 ml de salino normal • Desde t = 4h a 8h: infusión de 25 g de manitol en 1 litro de salino normal o de glucosa al 5%

en salino al 0,45%, con ClK (20 mmol/L) y MgSO4 (2 g/L). • Desde t = 8h: comienzo de la infusión i.v. continua de 5-FU, 750 mg/m2, mediante bomba de

infusión. Días 2, 3, 4, 5: • 5-Fluorouracilo, 750 mg/m2/día, durante los días siguientes hasta un total de 5 días

consecutivos de tratamiento.

7.A.2.2 Medicación profiláctica del TPF

7.A.2.2.1 Premedicación antiemética Todos los pacientes deberán recibir una premedicación antiemética profiláctica que incluirá un antagonista 5-HT3, como ondansetrón o granisetrón, antes y tras la administración de cisplatino.



7.A.2.2.2 Premedicación con corticoides

La siguiente premedicación se administrará a todos los pacientes para prevenir la presentación de una reacción de hipersensibilidad y para reducir y/o retrasar la presentación de toxicidad cutánea y de retención de líquidos en relación al docetaxel.

Dexametasona 8 mg por vía oral, con un total de 6 dosis

La noche antes de la quimioterapia.

Inmediatamente al despertarse en la mañana de la quimioterapia.

Una hora antes de la infusión de docetaxel (podría ser I.V. durante la administración del tratamiento)

La noche del docetaxel.

La mañana del día siguiente al docetaxel.

La tarde siguiente del docetaxel.

7.A.2.2.3 Factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF) recombinante Es obligatoria su administración profiláctica desde el primer ciclo.

Dosis: Lenogastrin (Granocyte) 150 µg/m2/día desde el día 7 hasta el día 12

Vía: subcutánea Pauta: El G-CSF se administrará una vez al día durante 6 días, es decir, desde el día 7 hasta el día 12, ambos incluidos. 7.A.2.2.4 Antibioterapia profiláctica Todos los pacientes deberán recibir antibioterapia profiláctica con ciprofloxacino a la dosis de 500 mg por vía oral dos veces al día, durante 9 días desde el día 7 al 15 de cada ciclo.

7.A.2.3 Modificación de las dosis La dosis se modificarán en caso de efectos tóxicos severos de tipo hematológico y/o no hematológico. Los ajustes de dosis se practicarán de acuerdo al tipo de toxicidad que muestre el grado más elevado de toxicidad. Los efectos tóxicos se clasificarán en grados de acuerdo a los criterios NCI-CTC, versión 3.0. El principal efecto tóxico del docetaxel en monoterapia, que limita su dosis es la neutropenia. Otros efectos tóxicos que se pueden observar son reacciones del tipo anafilactoide y reacciones cutáneas, efectos tóxicos sobre el aparato digestivo (náuseas, vómitos, mucositis oral, diarrea), parestesias reversibles, alopecia, astenia, reacciones venosas locales (flebitis) de grado leve en el punto de inyección y retención de líquidos/enema. En las normas que se presentan a continuación se señalan los ajustes de dosis a adoptar en varios de estos efectos tóxicos.



Los principales efectos tóxicos observados con el cisplatino en monoterapia son: náusea y vómitos, neuropatía periférica, nefrotoxicidad, y ototoxicidad. Los principales efectos tóxicos observados con el 5-Fluorouracilo en monoterapia son: mucositis, mielosupresión, y diarrea. Si un paciente experimentara diversos efectos tóxicos y las recomendaciones señaladas entraran en conflicto entre sí, se deberá seguir el ajuste de dosis más conservador de los recomendados, reducción de dosis adecuada a la toxicidad más grave. Una vez que las dosis se han reducido por toxicidad no deberán volver a reescalarse.

7.A.2.3.1 Ajustes de dosis del docetaxel Toxicidad hematológica y/o sus complicaciones. La fiebre se clasificará en grados utilizando el sistema del NCI-CTC, versión 3.0. La temperatura informada deberá ser la temperatura oral o equivalente. En caso de neutropenia febril se recomienda la siguiente estrategia: Hospitalización Evaluación pre-antibiótica Hemograma completo y hemocultivos Inicio de antibioticoterapia empírica, teniendo en cuenta que los pacientes con un

cáncer de esófago pueden sufrir infecciones polimicrobianas que incluyan anaerobios.

NEUTROPENIA FEBRIL O INFECCION DOCUMENTADA

Acontecimiento adverso

Acciones a adoptar en los ciclos posteriores

Neutropenia febril Infección documentada

El primer episodio de neutropenia febril y/o de infección documentada, se reducirá la dosis de docetaxel desde 75 a 60 mg/m2 y permanecerá con G-CSF y ciprofloxacino a dosis de 500 mg por vía oral dos veces al día durante 10 días a partir del día 6 Si se produjera un segundo episodio, el paciente permanecerá con ciprofloxacino y G-CSF, y se reducirá la dosis de docetaxel desde 60 mg/m2 a 50 mg/m2



RECUENTO HEMÁTICO EL DÍA 21

Acciones a adoptar

Neutrófilos ≥ 1,0 x 109/L

Plaquetas ≥ 100 x 109/L

Tratamiento en la fecha prevista

Neutrófilos < 1,0 x 109/L Retraso de 1 semana y repetición del recuento hematológico completo el día 28

Si RAN ≥ 1,0 x 109/L, administración de la quimioterapia pero la dosis de docetaxel se reducirá desde 75 a 60 mg/m2. En un segundo episodio se haría lo mismo y se bajaría la dosis de docetaxel a 50 mg/m2.

Si RAN < 1,0 x 109/L. El día 35 se practicaría un recuento hematológico completo:

o Si RAN ≥ 1,0 x 109/L, administración de la quimioterapia pero la dosis de docetaxel se reducirá desde 75 a 60 mg/m2. En un segundo episodio se bajaría la dosis de docetaxel a 50 mg/m2.

Sino se hubiera producido la recuperación el día 35 (RAN < 1,0 x 109/L) el paciente abandonará la quimioterapia de inducción y seguirá el tratamiento de quimiorradioterapia con cetuximab y cisplatino.

Plaquetas < 100 x109/L

Retraso de 1 semana y repetición del recuento hematológico completo el día 28

Si recuento de plaquetas ≥ 100 x109/L, administración de la quimioterapia pero la dosis de docetaxel se reducirá desde 75 a 60 mg/m2. En un segundo episodio se haría lo mismo y se bajaría la dosis de docetaxel a 50 mg/m2.

Si recuento de plaquetas < 100 x 109/L. El día 35 practicar un recuento hematológico completo:

o Si recuento de plaquetas ≥ 100 x109/L, administración de la quimioterapia pero la dosis de docetaxel se reducirá desde 75 a 60 mg/m2. En un segundo episodio se haría lo mismo y se bajaría la dosis de docetaxel a 50 mg/m2.

Sino se hubiera producido la recuperación el día 35 (Recuento de plaquetas < 100 x 109/L) el paciente abandonará la quimioterapia de inducción y seguirá el tratamiento de quimiorradioterapia con cetuximab y cisplatino



Reacciones cutáneas

Es muy importante diferenciar la toxicidad cutánea del docetaxel con relación al cetuximab. En realidad el docetaxel suele inducir una erupción maculopapular eritematosa, en ocasiones pruriginosa, que afecta sobre todo a manos, antebrazos y pies, pero también en tóraz y cara. Puede aparecer hasta en un 50% de los pacientes durante la primera semana. También se ha descrito el síndrome pie-mano así como cambios ungueales. Los cambios cutáneos y ungueales suelen ser más prominentes en pacientes tratados con una dosis alta acumulada y/o en la administración semanal, por lo que en los pacientes incluidos en ensayo no se esperan problemas especiales en el manejo de dicha toxicidad ya que en todo caso predominará la toxicidad cutánea del cetuximab.

Grado 0, 1 y 2: sin cambios.

Grado 3: retraso hasta ≤ 1 y volver a tratar con una reducción de la dosis de docetaxel desde 75 a 60 mg/m2. Sino se produjera una recuperación a grado ≤ 1 dentro de un retraso de 2 semana, el paciente interrumpirá el tratamiento con docetaxel.

Grado 4: se suspenderá el tratamiento con docetaxel

Las alteraciones ungueales no determinarán la modificación de la dosis.

Náuseas y/o Vómitos.

Se deberá administrar desde el primer ciclo un régimen antiemético con antagonistas 5-HT3, pero además los corticoides que se administran durante 3 días como profilaxis de la retención de líquidos colaborarán a reducir la incidencia y severidad de la emesis. Los pacientes con náuseas y/o vómitos persistentes a pesar de estas medidas podrán recibir otros regímenes antieméticos.

Bilirrubina y afectación de la función hepática

En el caso de que los niveles de bilirrubina se hicieran anormales durante el estudio, el siguiente ciclo se retrasará un máximo de 2 semanas. Si no se produjera recuperación, se suspenderá el tratamiento con docetaxel.

En caso de que los niveles de AST y/o ALT y/o FA se alteraran desde los valores iniciales, se deberá:

Valores de AST / ALT Valores de fosfatasa alcalina

Modificación de la dosis

≤ 1,5 x LSN ≤ 5 x LSN No modificación de la dosis > 1,5 x LSN - ≤ 2,5 x LSN ≤ 2,5 x LSN No modificación de la dosis > 2,5 x LSN - ≤ 5 x LSN ≤ 2,5 x LSN Reducción de la dosis de docetaxel desde 75 a 60

mg/m2 > 1,5 x LSN - ≤ 5 x LSN > 2,5 x LSN - ≤ 5 x LSN Reducción de la dosis de docetaxel desde 75 a 60

mg/m2 > 5 x LSN ó bien > 5 x LSN Retraso un máximo de 2 semanas. Si en este plazo

no se hubiera producido la recuperación valores a valores anteriores, se suspendería el docetaxel.



Si se observa un deterioro de los parámetros tras la primera reducción de dosis, se suspenderá el tratamiento con docetaxel de forma definitiva.

7.A.2.3.2 Ajustes de dosis del cisplatino

Neurotoxicidad periférica sensorial y motora

Se deberá efectuar un examen neurológico antes de la entrada del estudio, y posteriormente cuando el paciente presente síntomas sugestivos de neuropatía y/o tras lo 3 ciclos de quimioterapia TPF de inducción.

Se aplicará las siguientes modificaciones de dosis:

Grado 0,1: sin cambios.

Grado 2: reducción del cisplatino a 50 mg/m2

Grado ≥ 3: se suspenderá el tratamiento de cisplatino

Ototoxicidad

En caso de grado 3 o 4 se suspenderá el tratamiento con cisplatino.

Nefrotoxicidad

En caso de elevación de la creatinina sérica ( ≥ 1,5 x valor inicial del paciente) a pesar de la hidratación adecuada, se deberá determinar el aclaramiento de creatinina y se considerarán las siguientes reducciones de dosis:

Si el aclaramiento de creatinina (CCl) fuera ≥ 60 mL/min: se administrará la dosis plena de cisplatino y se repetirá el CCl antes de cada ciclo.

Si el CCl fuera ≥ 40 mL/min < 60 mL/min: la dosis de cisplatino se reducirá a 50 mg/m2 en los ciclos posteriores y se repetirá el CCl en los restantes ciclos.

Trombocitopenia

En caso que se manifieste trombocitopenia grado 4 (<25 x 109) se reducirá la dosis de cisplatino al 25% (de 75 mg/m2 a 60 mg/m2).

7.A.2.3.3 Ajustes de dosis del 5-FU Mucositis

En caso de mucositis de grado 3 se reducirá la dosis de 5-FU en un 20%, desde 750 hasta 600 mg/ m2/día

En caso de mucositis grado 4, se suspenderá el tratamiento con 5-FU.

Diarrea



Si se observa diarrea se permite administrar tratamiento de sostén. Si se produce una diarrea grado 3, se reducirá un 20% la dosis de 5-FU desde 750 hasta 600 mg/ m2/día. En caso de diarrea grado 4, se suspenderá el tratamiento con 5-FU.

7.A.2.3.4 Otras toxicidades

Para los otros efectos tóxicos grado 3 y 4 no contemplados en los apartados previos (7.A.2.3.1, 7.A.2.3.2, y 7.A.2.3.3), con la excepción de la alopecia y las alteraciones ungueales, se suspenderá la quimioterapia durante un máximo de dos semanas de la fecha planificada de administración hasta su resolución a grado ≤ 1. Se valorará en cada caso con el la posibilidad de administrar de nuevo la quimioterapia, con los cambios y modificaciones de dosis necesarios.

7.A.2.4. Manejo de los efectos tóxicos específicos del docetaxel, que no requieren modificaciones de la dosis

7.A.2.4.1. Reacciones de hipersensibilidad Durante la primera y segunda infusiones, se llevará a cabo una cuidadosa evaluación del estado general y, si es posible, de la presión arterial y de la frecuencia cardiaca del paciente durante como mínimo los 10 primeros minutos, de forma que se pueda practicar una intervención inmediata en caso de síntomas de una reacción de hipersensibilidad. Los pacientes recibirán las infusiones en una zona en la que se disponga de equipo de resucitación y de otros fármacos (adrenalina, equivalentes de prednisona, etc.). si se produjera una reacción de hipersensibilidad se tratará según la mejor práctica médica disponible.

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD AL DOCETAXEL

Grado NCI-CTC,

versión 3

Tratamiento

Grado 1

Disminución del ritmo de infusión hasta la desaparición de los síntomas, observación al lado del paciente. Con posterioridad completar la infusión de docetaxel al ritmo planificado inicialmente. En los ciclos siguientes, utilizar la misma premedicación que se señala en la sección 7.A.2.2.2.

Grado 2

Suspender la infusión de docetaxel Administrar antihistamínicos y corticoides por vía intravenosa Reanudar la infusión de docetaxel tras la desaparición de los síntomas. En los ciclos posteriores, administrar antihistamínicos y corticoesteroides por vía i.v., una hora antes de la infusión además de la premedicación que se señala en la sección 7.A.2.2.2



Grado 3

Suspender la infusión de docetaxel Administrar antihistamínicos y corticoides por vía intravenosa. Añadir adrenalina oy/o broncodilatadores y/o líquidos y/o macromoléculas i.v. si está indicado. Una vez que hayan desaparecido lo signos y/o síntomas de la reacción de hipersensibilidad, se podrá reanudar la infusión de docetaxel dentro de las 24 horas de la interrupción, si fuera médicamente adecuado y posible. El régimen de premedicación que se describe en la sección 7.A.2.2.2 sólo se recomienda cuando el docetaxel se reinfunde más de 3 horas después de la interrupción. En los ciclos siguientes, se administrará dexametasona a dosis de 20 mg por vía oral la tarde antes de la quimioterapia, la mañana de la quimioterapia y una hora antes de la infusión de docetaxel. También se administrará difenhidramina (o equivalente) a la dosis de 50 mg i.v. 1 hora antes de la infusión de docetaxel. Si se vuelve a producir una reacción severa, se suspenderá de forma definitiva el docetaxel.

Grado 4

Tratamiento urgente adecuado (ver descripción en el grado 3) y se suspenderá de forma definitiva el docetaxel.

7.A.2.4.2. Edemas periféricos y/o derrames En el caso que se produjera una retención de líquidos durante el tratamiento a pesar de la premedicación con corticoides, sus síntomas y signos se deberán clasificar de acuerdo a los criterios del NCIC-CTG. No se ha planificado la reducción de dosis. Se registrará el peso y se seguirá con la mayor frecuencia posible para documentar una eventual ganancia de peso que se pudiera deber al edema. El tratamiento recomendado -espironolactona 100 mg/ día vía oral- se debe iniciar cuando el paciente desarrolle un grado 2 o 3 en el intento de proseguir con el tratamiento con docetaxel. Sino se pudieran controlar adecuadamente los síntomas, se podría valorar añadir furosemida a dosis de 20-40 mg/día vía oral. La tolerancia clínica del paciente, la respuesta global y el criterio médico del investigador determinarán si es mejor en el interés del paciente seguir con el docetaxel o suspenderlo.



7. A.3 Programa de radioquimioterapia concomitante 7.A.3.1 Tratamiento de radioterapia 7. A. 3. 1. 1 Dosis y fraccionamiento Se administrará una dosis de 50.4 Gy en 28 fracciones de 1,8 Gy / día, 5 días por semana

Se deberá iniciar la radioterapia el día 1 tras la administración del cetuximab y cisplatino, por lo que se aconseja programar el inicio del tratamiento un lunes (día 1) y seguir esta mima programación el resto de semanas. Si por razones operativas no es posible un lunes se iniciará el tratamiento otro día de la semana y será considerado día 1. 7. A. 3. 1. 2 Fuente de irradiación y energía La unidad de tratamiento deberá ser un acelerador lineal con energía igual o superior a 6 MV.

7. A. 3. 1. 3 Definición de los volúmenes de interés Para la definición de los volúmenes de interés se seguirán las recomendaciones del ICRU 50: Volumen blanco macroscópico (GTV): Representa la enfermedad conocida y documentada a través de examen clínico y estudios de imagen. Volumen blanco clínico (CTV): El volumen blanco clínico incluye el volumen tumoral macroscópico con un margen de 4 cm. en la dirección cráneo – caudal. Incluye las áreas ganglionares a riesgo de albergar enfermedad microscópica y que son variables en dependencia de la topografía del tumor. En localizaciones tumorales de ambos extremos esofágicos, el margen de 4 cm cráneo caudal puede reducirse para no superar la víscera esofágica ni el cardias. Volumen blanco planificado (PTV): Es el volumen sobre el que se definirá la dosis. Se define como el GTV más un margen debido a los movimientos de órganos y a los errores de posicionamiento. Definiremos el PTV como el CTV con un margen de 1 cm. en los 3 ejes. Órganos críticos de interés (OC): Son aquellos órganos que nos pueden limitar la dosis administrada, por lo que debemos conocer la dosis que recibirán. Los órganos críticos de interés serán los pulmones, el corazón, la medula espinal y en tercio inferior el hígado. A) Esófago cervical: GTV - Volumen tumoral visible y ganglios patológicos, apreciados en el TAC, PET y/o ecografía. CTV – Incluye el GTV con un margen de 4 cm en dirección caudal y margen para incluir la totalidad del esófago en dirección craneal. Debe incluir las áreas ganglionares de riesgo: Yugulares internos, supraclaviculares y paratraqueales. B) Tercio superior del esófago torácico:



GTV - Volumen tumoral visible y ganglios patológicos, apreciados en el TAC, PET y/o ecografía. CTV – Incluye el GTV con un margen de 4 cm en dirección cráneo – caudal. En ausencia de afectación macroscópica debe incluir de forma profiláctica las áreas ganglionares: supraclaviculares, paratraqueales, hiliares y subcarinales. C) Tercio medio de esófago torácico: GTV - Volumen tumoral visible y ganglios patológicos, apreciados en el TAC, PET y/o ecografía. CTV – Incluye el GTV con un margen de 4 cm en dirección cráneo – caudal. En ausencia de afectación macroscópica debe incluir de forma profiláctica las áreas ganglionares: paratraqueales, hiliares, subcarinales, para-esofágicos y para-aórticos. D) Tercio inferior de esófago torácico: GTV - Volumen tumoral visible y ganglios patológicos, apreciados en el TAC, PET y/o ecografía. CTV1 – Incluye el GTV con un margen de 4 cm en dirección craneal y distalmente incluye el cardias. En ausencia de afectación macroscópica debe incluir de forma profiláctica las áreas ganglionares: subcarinales, para-esofágicos, para-aórticos, paracardiacos y los de la curvatura menor gástrica. En todos los casos para delimitar el PTV habrá que ampliar 1 cm el margen. En el apéndice 1 se muestran unos esquemas de los volúmenes recomendados

7. A. 3. 1. 4 Planificación de tratamiento de radioterapia A) Posición El paciente se colocará en decúbito supino, con los brazos extendidos por encima de la cabeza. En pacientes con esófago cervical se utilizará una máscara termoplástica de inmovilización. B) Adquisición de datos anatómicos En posición de tratamiento, se realizará una TC de planificación, para poder localizar los volúmenes de interés. Los cortes se harán de 5-8 mm y con incremento de 5-10 mm Los cortes se realizarán desde 10 cm. por encima de del tumor hasta 10 cm por debajo. En todos los casos se deberá incluir completamente los pulmones. En pacientes con esófago distal, se deberá incluir completamente el hígado C) Delimitación de los volúmenes de Interés Una vez realizada la TC de panificación se procederá a delimitar los diferentes volúmenes de interés. En primer lugar se revisará que las imágenes están bien y no han sido rotadas. Se delimitará el contorno del paciente en todas las imágenes evitando incluir la máscara, si la hubiera. Se delimitara el GTV como un único volumen o separando el tumor de los ganglios



afectos. Cuando sea posible se utilizaran herramientas de fusión de imagen, especialmente del TC-PET. Posteriormente se delimitara el PTV aplicando los criterios establecidos. En la delimitación de los órganos críticos es necesario el haber incluido todo el órgano, y se delimitarán sin dejar márgenes. En aquellos pacientes que el histograma dosis volumen demuestra que el volumen de pulmon que recibe una dosis inferior a 5 Gy es inferior a 2000 cm3, se debera consultar con los investigadores principales antes de la inclusión en el estudio. E) Técnica de tratamiento Se utilizarán técnicas isocéntricas. Las protecciones las definirá el sistema planificación de forma automática. Igualmente podemos utilizar el “beam-eyes-view” para ver la protección y modificarlos si fuese necesario. Si es necesario se utilizarán modificadores del haz como cuñas o compensadores. El análisis comparativo entre las diferentes técnicas de irradiación lo realizaremos con los histogramas de dosis-volumen. Analizaremos la distribución de dosis de las diferentes técnicas en el PTV y en los diferentes órganos críticos. Una vez definida la técnica de tratamiento se procederá a obtener las reconstrucciones radiográficas digitales (DRR) para poder compararlas con las radiografías de verificación realizadas al paciente. F) Cálculo de dosis Siguiendo las recomendaciones del ICRU 50, el grado de heterogeneidad de la distribución de dosis se mantendrá dentro del -5% y +7% del valor dosificado, escogiendo para este el correspondiente a la media de dosis en todo el PTV. G) Verificación de la técnica de irradiación Una vez establecida la técnica de irradiación con el equipo de tratamiento, su energía, el número de campos de irradiación con sus protecciones o la utilización de compensadores, se procederá a verificar su correcta aplicación al paciente. Se realizaran radiografías de verificación o imágenes portales en la unidad de tratamiento que se compararan con las DRR de los campos de tratamiento y solo cuando se ha objetivado que ambas coinciden, se procederá a iniciar la irradiación. 7.A.3.2 En caso de avería o revisión Los centros deberán tomar todas las medidas posibles para garantizar que el tratamiento dure las 5,6 semanas previstas, y en cualquier caso nunca más de 8 semanas, y así poder mantener la eficacia de la radioterapia. En el caso de que se pierda algún día de tratamiento por avería o revisión, se podrán recuperar los días de tratamiento en sábado a criterio del investigador, en los Servicios que así lo tengan establecido y sea posible. En las situaciones más graves que pudieran implicar un retraso importante del tratamiento radioterápico (duración del tratamiento de radioterapia > a 7 semanas) se deberá consultar al investigador principal de oncología radioterápica ,-Dr. Jordi Giralt-, para tomar las decisiones más adecuadas que permitan mantener el tratamiento en los plazos previstos. 7.A.3.4 Informe de radioterapia



Para el informe de radioterapia externa se recomienda incluir: Definición de GTV, CTV, PTV y órganos a riesgo. Posicionamiento del paciente e inmovilización. Técnica utilizada: número de haces, energía de los mísmos. Descripción de interrupciones: número de días y causa. Especificaciones de dosis: dosis máxima y mínima en cada PTV, media y mediana en cada

PTV, dosis en órganos a riesgo Toxicidad: grado de epitelitis, grado de mucositis - esofagitis clínica y funcional.

7.A.3.5 Manejo de la toxicidad aguda por radioterapia

En caso de que se presente una toxicidad a nivel de piel o mucosas grado 4 se debe valorar la posibilidad de interrupción temporal del tratamiento, para cualquier otro grado de toxicidad menor se deben tomar las medidas de soporte necesarias para garantizar la continuidad del tratamiento. Dado que la prolongación del tiempo total de tratamiento podría ir en detrimento de los resultados obtenidos. Se debe seguir el protocolo de cada centro en cuanto a profilaxis, y manejo de la toxicidad cutánea y de mucosas. Analgésicos. Se recomienda el uso de una escala analgésica rápida pasando por un primer escalón con AINES y analgésicos, un segundo escalón con opiáceos menores y finalmente un tercer escalón con morfina o fentanilo. Sonda nasogástrica o yeyunostomía para alimentación. Se recomienda su uso de en las siguientes situaciones:

1. Pérdida de peso ≥ 10% del peso inicial (valorarlo a partir de una pérdida de peso ≥5% del peso inicial)

2. Para asegurar una ingesta total de un mínimo de 1700 calorías día. 3. Mucositis o esofagitis funcional grado 3. 4. Dolor esofágico mal controlado con mórficos. 5. Riesgo de aspiración: aparición de tos y/o atragantamiento durante la ingesta. 6. Afectación deglutoria inicial atribuida al tumor.

Toxicidad cutánea. Se recomienda hidratación de la piel y productos con efecto calmante en los grados 1 y 2; y pomadas de esteroides y/o epitelizantes y/o apósitos en los grados superiores. Interrupción de la radioterapia. Se contemplará en las siguientes situaciones clínicas:

1. Mucositis y/o esofagitis funcional grado 4. 2. Mucositis y/o esofagitis funcional grado 3 sin sonda nasogástrica o yeyunostomia,

requerirá la colocación de sonda nasogástrica o yeyunostomia para mantener la nutrición o parar el tratamiento sino fuera posible.

3. Mucositis y/o esofagitis funcional grado 3 con sonda nasogástrica o yeyunostomia, cuando se asocie a una pérdida de peso ≥ 20% respecto al peso inicial o a una caída del índice Karnofsky del ≥ 40% respecto al basal.

4. Radiodermitis grado 4. 5. Recuento de neutrófilos < 1.0 x109/L.



6. Recuento de plaquetas < 50 x109/L. 7. Cualquier grado de toxicidad 4 relacionado con la radioterapia.

La interrupción de la radioterapia por toxicidad, implicará la interrupción del tratamiento con cisplatino pero no la del cetuximab, que se continuará administrando durante dicha interrupción y sólo se suspenderá si el paciente se retira del estudio. El cetuximab se mantendrá hasta la semana que el paciente finalice la radioterapia. El tratamiento de quimiorradioterapia se reanudará la semana siguiente si el paciente está en condiciones para ello, pero con una reducción de la dosis de cisplatino a 30 mg/m2, que se deberá intentar administrar el mismo día que el cetuximab. Si se tuviera que interrumpir de nuevo el tratamiento con radioterapia , se suspendería de forma definitiva el cisplatino. La interrupción de la radioterapia por toxicidad no debería impedir completar el tratamiento de radioterapia en 7 semanas. De forma excepcional en situaciones graves, se aceptará llegar a completar el tratamiento en un máximo de 8 semanas, pero antes de sobrepasar las 7 semanas siempre se deberá consultar con los coordinadores del estudio. Si se completa el tratamiento más allá de las 8 semanas los coordinadores del estudio decidirán de forma individualizada si el paciente se considera evaluable para toxicidad y/o eficacia. 7.A.3.6 Cetuximab simultáneo a la radioterapia El cetuximab se administrará durante toda la radioterapia, independientemente de la duración de la misma. La interrupción de la radioterapia y/o el cisplatino por toxicidad no implicará la interrupción del tratamiento con cetuximab, que se continuará administrando durante dicha interrupción y sólo se suspenderá si el paciente se retira del estudio. El cetuximab se mantendrá hasta el lunes de la semana que el paciente finalice la radioterapia.

7.A.3.7 Cisplatino simultáneo a la radioterapia Se administrará cisplatino 40 mg/m2/semanal durante las 6 semanas que dura el tratamiento con radioterapia. En los pacientes que se hubiera suspendido el cisplatino de forma definitiva durante la quimioterapia de inducción, se seguirá el tratamiento con radioterapia y cetuximab. Antes de la administración del cisplatino se comprobará que: Recuento de neutrófilos ≥ 1.0 x109/L Recuento de plaquetas ≥ 75 x109/L Función renal normal, o en su defecto un aclaramiento de creatinina ≥ 40 mL/min

El cisplatino se administrará a una dosis fija de 40 mg/m2/semanal con una prehidratación y profilaxis antiemética adecuada. Se deberá administrar de forma semanal durante la radioterapia. El cisplatino se debe administrar el día 1, 8, 15, 22, 29 y 36. Si una interrupción del tratamiento prolonga la radioterapia más de 6 semanas, el número máximo de ciclos de cisplatino a administrar de forma simultánea serán 6. Se recomienda una hidratación forzada endovenosa con suplementos de Magnesio y Potasio previo al cisplatino, tal como se indica en el apartado 7.A.2.1.



7.A.3.7.1 Modificación de dosis del cisplatino durante la radioterapia Neutropenia

Si el día de la administración de cisplatino se objetiva un recuento de neutrófilos < 1.0 x109/L, se suspenderá el tratamiento con cisplatino hasta la recuperación de neutrófilos ≥ 1.0 x109/L y se administrará el cisplatino a 30 mg/m2. Se intentará que coincida con la dosis siguiente de cetuximab. En caso de neutropenia febril se requeriría una reducción de la dosis de cisplatino a 30 mg/ m2. Trombocitopenia Si el día de la administración de cisplatino se objetiva un recuento de plaquetas < 75 x109/L, se suspenderá el tratamiento con cisplatino hasta la recuperación de plaquetas ≥ 75 x109/L y se administrará el cisplatino a 30 mg/m2. Se intentará que coincida con la dosis siguiente de cetuximab.

Neurotoxicidad periférica sensorial y motora

Se deberá efectuar un examen neurológico cuando el paciente presente síntomas sugestivos de neuropatía y/o al finalizar el tratamiento. Se aplicará las siguientes modificaciones de dosis:

Grado 0,1: sin cambios.

Grado 2: reducción del cisplatino a 30 mg/m2

Grado ≥ 3: se suspenderá el tratamiento de cisplatino

Ototoxicidad

En caso de grado 3 o 4 se suspenderá el tratamiento con cisplatino.

Nefrotoxicidad

En caso de elevación de la creatinina sérica ( ≥ 1,5 x valor inicial del paciente) a pesar de la hidratación adecuada, se deberá determinar el aclaramiento de creatinina y se considerarán las siguientes reducciones de dosis:

Si el aclaramiento de creatinina (CCl) fuera ≥ 40 mL/min: se administrará la dosis plena de cisplatino y se repetirá el CCl antes de cada ciclo.

Si el CCl fuera < 40 mL/min: se suspenderá de forma definitiva la administración de cisplatino

Interrupción de la radioterapia

Cuando se interrumpa la administración de la radioterapia, por las causas establecidas en el apartado 7.A.3.5, también se interrumpirá el cisplatino y cuando se reanude la radioterapia se reanudará el cisplatino pero con una reducción de dosis a 30 mg/m2. Si volviera a repetir la



toxicidad descrita en el apartado 7.A.3.5 se suspendería definitivamente la administración de cisplatino y se seguiría con radioterapia y cetuximab.

Náuseas / Vómitos Náuseas y/o vómitos grado ≥ 3 recurrente a pesar de un manejo agresivo de los mismos (incluyendo 5-HT3 antagonistas, corticoides y NK-1 antagonistas –aprepitant-) se puede plantear reducir la dosis de cisplatino a 30 mg/m2.

7.A. 4 Cirugía Los investigadores deberán valorar las recomendaciones que se exponen a continuación y a su vez las condiciones generales del paciente, la extensión de la enfermedad, la localización esofágica, y la morbi-mortalidad quirúrgica de cada centro para tomar una decisión individualizada. Cuando se considere indicado, se efectuará una esofaguectomia siguiendo los estándares institucionales de cada centro, siempre que no haya evidencia de enfermedad metastásica ni enfermedad locorregional irresecable en la evaluación posterior al tratamiento con quimiorradioterapia. El objetivo principal del ensayo es estudiar el porcentaje de RC clínicas tras el programa terapéutico en estudio. La RC clínica se ha definido como la ausencia de disfagia y la no evidencia de enfermedad en el esofagograma con contraste baritado, en la endospcopia con biopsia y/o citología, y en el TAC. Se deberá valorar a las 6 semanas (máximo 7 semanas) de haber finalizado la radioterapia: 42 días, máximo 50 días. A partir de la esta evaluación se establecen las siguientes recomendaciones:

7.A.4.1 Adenocarcinomas

A los pacientes con un adenocarcinoma de tercio inferior o medio, se recomienda practicar una cirugía con intención curativa, independientemente del tipo de respuesta obtenido (incluso la RC clínica) y se valorará como objetivo secundario la tasa de respuestas completas patológicas.

Cuando se programe el tratamiento de los adenocarcinomas que se prevea que puedan ser intervenidos se deberá realizar en los siguientes tiempos:

Valoración de la respuesta clínica a las 6 semanas (42 días), máximo 7 semanas (50 días)


En los pacientes con un adenocarcinoma, que se tome la decisión de no someterlos a cirugía independientemente de la respuesta clínica, y que los cambios inflamatorios post-tratamiento no permitan valorar con precisión si se ha obtenido una RC clínica o una persistencia de enfermedad, se repetirá la valoración a las 4-5 semanas de la primera valoración, es decir, un máximo de 12 semanas (84 días).



7.A. 4.2 Carcinoma escamoso

Las recomendaciones dependerán de los resultados obtenidos en la evaluación realizada a las 6-7 semanas de haber finalizado el tratamiento con radioterapia:


Persistencia inequívoca de enfermedad en tercio medio o inferior, siempre que sea posible, se recomienda practicar una cirugía de rescate.

Cuando los cambios inflamatorios post-tratamiento no permitan valorar con precisión si se ha obtenido una RC clínica o una persistencia de enfermedad, se repetirá la valoración a las 4-5 semanas de la primera valoración, es decir, un máximo de 12 semanas (84 días) de haber finalizado el tratamiento con radioterapia. En función de la respuesta obtenida se debería seguir con las recomendaciones descritas previamente.



7.B Medicación previa y concomitante A todos los pacientes de este estudio se les ofrecerán medidas de soporte y de apoyo para los síntomas relacionados con la enfermedad y la toxicidad asociada con el tratamiento. Se registrará en el CRD toda la medicación concomitante (p. ej., antibióticos, analgésicos, antihistamínicos, antieméticos, esteroides), procedimientos (p. ej., paracentesis, toracocentesis) o hemoderivados (p. ej., transfusiones de eritrocitos, plaquetas o de plasma fresco congelado) administrados durante el estudio y en las 2 semanas previas a su inicio, indicando la fecha, indicación, descripción de los procedimientos y observaciones clínicas, si las hay. Se debe especificar el nombre genérico de la medicación junto con la dosis diaria total y la duración del tratamiento. En el caso de medicaciones que contengan más de dos principios activos, se podrá utilizar el nombre comercial.

Se deberá premedicar a los pacientes con antihistamínicos antes de que reciban la primera dosis de cetuximab. Asimismo, se deberá también premedicar a los pacientes con dexametasona antes de la administración de docetaxel. Se recomienda premedicar con antihistamínicos en las infusiones posteriores de cetuximab.

No se puede administrar radioterapia paliativa para el control del dolor o con otros fines no curativos.

No se permite la cirugía para extirpar los tumores durante el estudio. Si se realiza dicha cirugía se retirará al paciente del estudio. Si al completar el estudio se objetiva una persistencia tumoral, recidiva o progresión (salida de estudio) evidentemente el investigador podrá decidir sobre la conveniencia o no de realizar una cirugía de rescate y/o paliativa.

Medicación concomitante permitida

Se pueden administrar sedantes, antieméticos, antibióticos, analgésicos, antihistamínicos, esteroides, concentrados de eritrocitos, o transfusiones de plasma congelado reciente o plaquetas para contribuir al tratamiento del dolor, infección y otras complicaciones de la neoplasia. En caso de neutropenia febril o infección documentada, se pueden administrar antibióticos i.v. con fines curativos. Sólo se acepta la administración de factores de crecimiento hematopoyéticos tal como se ha descrito en el apartado 7.A.2.2.4

Se administrará tratamiento profiláctico con un antihistamínico antes de administrar la dosis inicial de cetuximab (véase apartado 7.A.1.3). Asimismo, se deberá premedicar también a los pacientes con corticosteriodes antes de la administración de todas las dosis de docetaxel. Se recomienda el tratamiento profiláctico con un antihistamínico antes de las siguientes dosis semanales de cetuximab.

Medicación concomitante no permitida

No se deben administrar a los pacientes de este estudio otros tratamientos inmunológicos sistémicos crónicos concomitantes, quimioterapia no indicada en el protocolo del estudio, radioterapia no indicada por el estudio, tratamiento hormonal para el cáncer (se permite la administración de corticoides a dosis bajas como antieméticos y progestágenos para la caquexia tumoral) ni otros fármacos en fase de investigación. Si fuera necesario administrar un fármaco o procedimiento concomitante no permitido, se retirará al paciente del estudio.



7.C Manejo del material del ensayo clínico

7.C.1 Almacenamiento, distribución, y devolución del producto en investigación

Todas las cajas de tratamiento (docetaxel y certuximab) enviadas a cada centro deben almacenarse cuidadosamente, en una zona segura y separadas de otros fármacos.

Cetuximab debe almacenarse refrigerado entre +2ºC y +8ºC. CETUXIMAB NO DEBE CONGELARSE.

La medicación del estudio no debe utilizarse para ningún fin diferente al estudio. La administración de la medicación del estudio a los pacientes que no se hayan incluido en el estudio no está cubierta por el seguro del estudio de los pacientes.

El investigador (o el farmacéutico u otra persona designada por el investigador) debe mantener los siguientes registros de la medicación del estudio:

• Recepción de las cajas de tratamiento en el centro.

• Inventario en el centro.

• Administración a cada paciente.

• Destrucción de la medicación no utilizada.

Al finalizar o interrumpirse el estudio, el investigador/farmacéutico debe destruir toda la medicación no utilizada después de obtener la aprobación del monitor y/o coordinador del estudio. Entregarán al monitor una copia para archivar del inventario y del registro de la destrucción de las muestras clínicas. Este formulario incluirá información sobre:

• Todas las unidades administradas.

• Todas las unidades no utilizadas.

• Todas las unidades destruidas al final del estudio.

• Fecha de destrucción.

• Nombre y firma del investigador/farmacéutico.

7.C.2 Preparación del producto en investigación

Todos los detalles acerca de la preparación de cetuximab y docetaxel se explicarán en las instrucciones de uso suministradas junto con la caja de medicación.



7.D Valoración del cumplimiento del tratamiento

La medicación del estudio será administrada por el investigador o bajo su supervisión directa. Dado que las infusiones intravenosas se administran en un hospital o en un entorno ambulatorio, se podrá supervisar con facilidad el cumplimiento del tratamiento. El cumplimiento del tratamiento se monitorizará mediante la contabilidad de la medicación (apartado 7.C.1), así como registrando la administración de cetuximab y la quimioterapia TPF (docetaxel, cisplatino, 5-fluorouracilo) en el CRD.

La fecha y horas de inicio y finalización de la infusión y la cantidad exacta de fármaco administrado en cada infusión se documentarán en el CRD/formulario de la medicación del estudio. Se documentará en la historia clínica del paciente la fecha y hora de inicio y fin de la infusión, la cantidad exacta de cetuximab y TPF (docetaxel, cisplatino, 5-fluorouracilo) administrados en cada infusión y las iniciales de la persona que administra el fármaco.

Si se ha de modificar el tratamiento, el personal médico deberá evaluar el porcentaje de dosis recibida por el paciente y documentarla en el CRD. Deberán quedar reflejados todos los motivos de la falta de cumplimiento.

Como precaución habitual, se tendrá en observación a los pacientes incluidos en el estudio desde el inicio de la infusión de cetuximab hasta al menos 1 hora después de que finalice la infusión de cetuximab en una zona tranquila con equipo de reanimación y otros medicamentos necesarios en caso de urgencia (epinefrina, prednisolona y equivalentes). En el caso de que deba interrumpirse el tratamiento durante la infusión, el personal a cargo del procedimiento deberá estimar el porcentaje de la dosis recibida por el paciente y lo documentará en el CRD. Se documentarán los motivos de cualquier falta de adherencia terapéutica.

El cumplimiento insuficiente de la pauta de administración de cetuximab se define como la pérdida de más de 2 infusiones consecutivas de cetuximab por motivos diferentes a toxicidad.

A pesar del perfil de los pacientes (una alta proporción de los pacientes con un carcinoma de esófago tienen dependencia del alcohol y tabaco), se espera que la adherencia terapéutica sea buena en este estudio. Estas suposiciones se basan en los estudios previos EMR 62202-001, -008 y –016 con pacientes con un carcinoma de cabeza y cuello que tienen el mismo perfil de dependencia.

En caso de cumplimiento insuficiente por parte del paciente, el investigador principal y el coordinador del estudio decidirán de mutuo acuerdo y caso por caso, la posible retirada del paciente del estudio.



8. Evaluación de la eficacia y desarrollo del estudio

8.A Evaluación de la eficacia Las variables del estudio se muestran en el apartado 12.A.1.

8.B Descripción de los métodos utilizados La tabla siguiente resume las valoraciones a realizar durante los periodos de selección, de tratamiento y de seguimiento del estudio. En las secciones siguientes se incluyen las descripciones de la metodología a seguir.

Tabla 8.1: Esquema de las valoraciones a realizar durante el estudio.

Valoración Incluye Consentimiento informado

• Consentimiento informado por escrito para participar en el estudio

Registro • Asignación del número de paciente Datos demográficos • Iniciales del sujeto

• Edad (fecha de nacimiento) • Sexo • Origen étnico

Diagnóstico del tumor

• Fecha del diagnóstico inicial

• Tipo histológico y grado de diferenciación

• Clasificación tumor, ganglio (node), metástasis (TNM)

• Estadiaje de acuerdo con los criterios American Joint Commission for Cancer (AJCC); 5ª edición

Antecedentes médicos y tratamientos previos

• Enfermedades malignas y no malignas de interés previas

• Tratamientos administrados en las dos semanas previas al inicio del estudio

Criterios de inclusión y exclusión

• Revisión exhaustiva de todos los criterios

Exploración física • Estatura, peso y el área de la superficie corporal (ASC) • Aspecto general • Aparato cardiovascular • Pulmonar • Neurológico • Aparato digestivo • Aparato genitourinario • Aparato locomotor • Sistema linfático



• Dermatológico • Ojos • Extremidades • Exploración física detallada del área de cabeza y cuello, ppara

descartar una segunda neoplasia Constantes vitales • Temperatura

• Frecuencia cardiaca en reposo • Tensión arterial en reposo (sistólica y diastólica)

Grado de actividad • Índice de Karnofsky Evaluación de la disfagia

• De acuerdo a la Escala Subjetiva de Disfagia (APÉNDICE 2)

Valoración nutricional

• Se debe asegurar una ingesta mínima de 1700 calorías al día, sino es posible por vía bucal se valorará la utilización de sonda nasogástrica y/o yeyunostomía

Técnicas de diagnóstico

• Imágenes (dentro de las 4 semanas antes de la inclusión) TAC torácico y abdominal (RNM es aceptable) Esofagograma Radiografía de tórax Endoscopia esogagogástrica y ecografía endoscópica (si es posible técnicamente) PET





Análisis de laboratorio (2 semanas antes de la inclusión)

• Hematología: hemoglobina, recuento de leucocitos, recuento absoluto de neutrófilos, y recuento de plaquetas

• Bioquímica: alanina aminotransferasa [SGOT], aspartato aminotransferasa [SGPT], lactato deshidrogenasa [LDH], proteínas totales, creatinina sérica, urea, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, albúmina, y electrólitos -sodio, potasio, calcio, y magnesio-

• Aclaramiento de creatinina, opcional o si cretinina >120 µmol/L (1,4 mg/dL)

• Prueba de embarazo, si fuera aplicable Análisis especiales Disponer de tejido tumoral -bloque en parafina o secciones- para el



de laboratorio estudio del EGFR y otros marcadores biológicos descritos Pruebas cardiacas y respiratorias

• Electrocardiograma (ECG) • Espirometría con estudio de capacidad de difusión del monóxido

de carbono (DLCO) (dentro de las 4 semanas antes de la inclusión)

• Acontecimientos adversos

• En todas las visitas hasta la visita de final de estudio

Medicación concomitante

• En todas las visitas hasta la visita de final de estudio

Supervivencia y trat. antineoplásico

• Cada 3 meses después de la visita de final de estudio

8.B.1 Consentimiento informado del paciente

Los pacientes deben firmar un consentimiento informado antes de someterse a ninguna evaluación específica del protocolo y antes de recibir el tratamiento (APÉNDICE 3).

8.B.2 Datos demográficos

Los datos demográficos deben incluir las iniciales del paciente, la fecha de nacimiento, el sexo y el origen étnico, que sólo se registrarán en la visita basal.

8.B.4 Historia clínica La historia clínica debe incluir la fecha de diagnóstico inicial, el diagnóstico principal incluyendo la documentación histológica o anatomopatológica de la neoplasia, tratamientos antineoplásicos previos, otras patologías y los tratamientos relacionados cuando éstos se administraron en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento asignado. Asimismo, se registrará el estadiaje de acuerdo con los criterios American Joint Commission for Cancer (AJCC); 5ª edición y la clasificación tumor, ganglio (node), metástasis (TNM).

La historia clínica solamente se recogerá en la visita basal.

8.B.3 Criterios de inclusión y de exclusión

Para poder ser incluidos en el estudio, los pacientes deben cumplir todos los criterios de inclusión y de exclusión (apartado 6.A).

8.B.5 Exploración física

La exploración física completa incluye la altura, el peso, el área de la superficie corporal (ASC) y una evaluación completa de los aparatos y sistemas cardiovascular, respiratorio, nervioso, gastrointestinal, hepático, renal, dermatológico y musculoesquelético, extremidades, y una exploración física completa y detallada del área de cabeza y cuello para descartar una segunda neoplasia.

Se realizará una exploración física completa en la visita basal, en cada visita antes de la administración de la quimioterapia tipo TPF, en la visita de la valoración de respuesta tras la quimiorradioterapia y en la visita de final del estudio exceptuando el ASC, que no será necesario calcular en la visita de fin del estudio. La altura sólo se registrará en la visita basal.



8.B.6 Constantes vitales

Las constantes vitales incluyen la frecuencia cardiaca (después de 5 minutos en reposo), la presión arterial (sistólica y diastólica, después de 5 minutos en reposo) y la temperatura (se medirá utilizando el mismo método en el mismo paciente).

Las constantes vitales se monitorizarán y registrarán antes, durante, inmediatamente después y 1 hora después de la administración de la primera infusión de cetuximab. En las siguientes visitas semanales no deberá documentarse en el CRD salvo que los resultados sean anómalos y se notifiquen como un AA.

8.B.7 Escala subjetiva de disfagia Se evaluara la disfagia según la Escala subjetiva de la disfagia (APÉNDICE 2), en la visita basal, antes de cada ciclo de inducción, tras el tratamiento de inducción y tras el tratamiento radical.

8.B.8 Estado funcional Karnofsky El estado funcional se evaluará mediante la escala de Karnofsky en la visita basal, en cada visita y en la visita de final del estudio.

8.B.9 Valoración del estado nutricional Los pacientes deben ingerir 1700 calorías al día, para lo que sino es posible por vía bucal se valorará la colocación y utilización de una sonda nasogástrica y/o una yeyunostomía. Los pacientes serán instruidos durante el tratamiento para evitar los alimentos irritantes

8.B.10 Evaluación del tumor Se realizarán estudios diagnósticos por imagen TC torácica y abdominal (RMN es aceptable), y un esofagograma. También se realizará una endoscopia esofagogástrica y ecografía endoscópica (si es posible técnicamente). Todas las evaluaciones basales se realizarán en una fecha lo más próxima posible al inicio del tratamiento (< 28 días antes de la inclusión en el estudio).

Se evaluarán las lesiones en el periodo basal, a las 4-5 semanas de la administración del 3er ciclo de TPF y a las 6-7 semanas de haber finalizado el programa combinado de radioquimioterapia.

Se realizará una evaluación de la enfermedad en la visita FDE en caso de que no se haya documentado progresión de la enfermedad por técnicas de imagen en las evaluaciones previas.

La evaluación de las lesiones se basará en las imágenes obtenidas por TC (o RMN), así como en el esofagograma y la endoscopio con ecografía. Se utilizará el mismo método y técnica de valoración para caracterizar cada una de las lesiones identificadas y notificadas en el periodo basal y durante el estudio.

Sólo en los casos que se sospeche metástasis óseas se solicitará una gammagrafía ósea y una radiología ósea dirigida.

Todas las determinaciones se registrarán en el sistema métrico decimal.

Los radiólogos locales evaluarán las placas del TAC o de la RMN y el esofagograma de acuerdo con los criterios RECIST. El resultado de las evaluaciones se documentará cuidadosamente en el CRD y la progresión de tumor se evaluará y documentará de la forma descrita a continuación:

Definiciones:



Para valorar la respuesta objetiva, se estimará la masa tumoral en la visita basal, utilizándose como comparador de las valoraciones posteriores. Las lesiones tumorales se clasificarán en la visita basal de la siguiente forma:

Medibles: la lesión puede medirse de forma precisa en al menos una dimensión (debe medirse el diámetro mayor) como ≥ 20 mm mediante técnicas convencionales o como ≥ 10 mm mediante RMN o TAC espiral.

No medibles: el resto de las lesiones, incluyendo lesiones pequeñas (diámetro mayor < 20 mm mediante técnicas convencionales o < 10 mm mediante RMN/TAC espiral) y lesiones verdaderamente no medibles. Las lesiones consideradas como verdaderamente no medibles incluyen las siguientes: lesiones óseas, enfermedad leptomeníngea, ascitis, masas pleural/cutánea/pulmonar o abdominales no confirmadas ni seguidas mediante técnicas de imagen, lesiones quísticas, derrame pericárdico, enfermedad inflamatoria de la mama, y linfangitis. Los tumores localizados en áreas previamente irradiadas tampoco deben ser considerados como medibles.

Todas las evaluaciones basales deben realizarse lo más cerca posible del inicio del tratamiento (≤ 28 días antes del inicio del tratamiento). Para utilizar el término enfermedad medible es necesaria la presencia de al menos una lesión medible en al menos una dimensión. En este estudio se permite la inclusión de pacientes con enfermedad medible y/o evaluable, y deberá quedar claro en la visita basal si la enfermedad es medible o sólo evaluable.

La evaluación de las lesiones debe basarse en las imágenes obtenidas mediante TC o RMN y/o esofagograma. Debe utilizarse el mismo método y la misma técnica de valoración para caracterizar las lesiones identificadas en la visita basal y en las visitas posteriores. Todas las mediciones deben registrarse utilizando el sistema métrico y mediante reglas o calibradores.

Evaluación basal

Deben identificarse todas las lesiones medibles, hasta un máximo de 10 lesiones en total, como lesiones diana y registrarse y medirse en la visita basal. Las lesiones diana deben seleccionarse por su tamaño (lesiones con mayor diámetro) y su idoneidad para realizar mediciones precisas repetidamente. Deben asignarse números a estas lesiones en el CRD que no deben cambiar para cada paciente a lo largo de todo el estudio. Se calculará la suma de todos los diámetros mayores de todas las lesiones diana, registrándose en forma de suma de diámetros mayores en la visita basal. Esta suma de diámetros mayores se utilizará como referencia, mediante la cual caracterizar las respuestas objetivas del tumor, mientras que la progresión se diagnosticará tomando como referencia la suma más pequeña de los diámetros mayores lograda durante el tratamiento del estudio.

El resto de lesiones deben identificarse como lesiones no diana y también deben registrarse en la visita basal. No es necesario medir esas lesiones, pero su estado se seguirá a lo largo de todo el estudio.

Valoración de la respuesta en las visitas consecutivas

Se define la respuesta global según las valoraciones de las lesiones diana y no diana teniendo en cuenta además la aparición de nuevas lesiones. Las definiciones son:



Tabla 8.2: Evaluación de las lesiones diana

Respuesta completa (RC) Desaparición de todas las lesiones diana Respuesta parcial (RP) Reducción de al menos un 30% en la suma del diámetro mayor de

todas las lesiones diana tomando como referencia la suma de diámetros mayores en visita basal.

Enfermedad estable (EE) No se produce una reducción suficiente para calificarlo como RP ni un aumento suficiente para calificarlo como EP, es decir, un descenso de la suma del diámetro mayor de todas las lesiones diana inferior al 30% tomando la medición basal como referencia o aumento de este diámetro en menos de un 20% tomando como referencia la suma más pequeña de diámetros mayores desde el inicio del tratamiento.

Enfermedad progresiva (EP)

Un aumento del 20% o mayor de la suma del diámetro mayor de todas las lesiones diana tomando como referencia la suma más pequeña de diámetros mayores desde que inició el tratamiento.

Tabla 8.3: Evaluación de las lesiones no diana

Respuesta completa (RC) Desaparición de todas las lesiones no diana Respuesta incompleta (RI) /enfermedad estable (EE)

Persistencia de una o más lesiones no diana

Enfermedad progresiva (EP)

Aparición de una o más lesiones nuevas y/o una progresión inequívoca de las lesiones no diana existentes. (Aunque la progresión clara de las lesiones no diana es excepcional, en estas circunstancias la opinión del médico debe prevalecer).

Los pacientes con un deterioro global de su estado de salud que precisen la interrupción del tratamiento sin evidencias objetivas de progresión de la enfermedad en ese momento deben clasificarse como “deterioro sintomático”. Deben realizarse todos los esfuerzos posibles para documentar la progresión aun después de haber interrumpido el tratamiento.

La respuesta global se obtendrá derivando las valoraciones obtenidas en las lesiones diana y no diana y considerando la aparición o no aparición de nuevas lesiones. La siguiente tabla recoge todas las respuestas globales de las posibles combinaciones de las respuestas del tumor. Las evaluaciones de la respuesta global se deberán realizar en cada visita en la que haya programada una evaluación de la respuesta.

Tabla. 8.4: Evaluación de la respuesta global

Lesiones diana Lesiones no diana Nuevas lesiones Respuesta global RC RC No RC RC RI/EE1 No RP RP No-EP No RP EE No-EP No EE EP Cualquiera Sí o No EP Cualquiera EP Sí o No EP Cualquiera Cualquiera Sí EP



EVALUACIÓN EN EL CÁNCER DE ESÓFAGO

Por las características del cáncer de esófago los criterios RECIST se deberán complementar con los siguientes criterios:

Una respuesta completa se define como la ausencia de disfagia y la no evidencia de enfermedad en el esofagograma, en la endoscopia con biopsia y/o citología, y en la TC.

Una respuesta parcial se define como una mejoría de la disfagia, y una reducción del tumor ≥ 30% evaluado por TC, esofagograma y endoscopia.

Una estabilización de enfermedad se define como un a reducción <30% o incremento < 20% del tumor, evaluado por TC, esofagograma y endoscopia.

Una progresión de enfermedad se define como un incremento ≥ 20% del tumor evaluado por TAC, esofagograma y endoscopio; o el desarrollo de metástasis a distancia.

En los pacientes con solo enfermedad evaluable y no medible, se deberá valorar la evolución de la disfagia, y así como de la enfermedad (TC o RMN, esofagograma, y esofagoscopia con ecografía) mediante una aproximación a los criterios RECIST y se determinará si estamos ante una respuesta no cuantificable, una estabilización o una progresión de enfermedad. En caso de documentarse una respuesta completa tras la quimioterapia o la quimiorradioterapia la valoración es totalmente objetiva.

Confirmación Para asignar un estado de RP o RC deben confirmarse los cambios tumorales repitiendo la TC o la RMN no menos de 4 semanas después de cumplirse por primera vez los criterios de respuesta. Esta confirmación es necesaria para evitar una sobreestimación de la tasa de respuesta observada. Por las características del estudio (enfermedad y tratamiento) no está contemplada la confirmación de las respuestas.

Evaluación de la mejor respuesta global La mejor respuesta global es la mejor respuesta registrada desde el inicio del tratamiento hasta la progresión o recidiva de la enfermedad (tomando como referencia para enfermedad progresiva la medición más pequeña registrada desde el inicio del tratamiento). En general, la mejor respuesta del paciente dependerá de si ha cumplido los criterios de medición y confirmación.

Duración de la respuesta global La duración de la respuesta global se mide desde el momento en que se cumplen los criterios de medición para RC/RP (el que ocurra primero) hasta la primera fecha en que se documenta objetivamente enfermedad progresiva o recidivante (tomando como referencia para enfermedad progresiva la medición más pequeña registrada desde el inicio del tratamiento). La duración de la RC global se mide desde el momento en que se cumple el criterio de medición para RC hasta la fecha en que se documenta por primera vez de forma objetiva la enfermedad recidivante.

Duración de enfermedad estable La enfermedad estable se mide desde la primera infusión del paciente en el estudio hasta que se cumplen los criterios de progresión de la enfermedad, tomando como referencia la medición más pequeña registrada desde el inicio del tratamiento.



Notificación de resultados El investigador comprobará la respuesta al tratamiento en todos los pacientes incluidos en el estudio según los hallazgos de la visita de selección. Todos los pacientes serán clasificados en uno de los siguientes grupos:

− Respuesta completa

− Respuesta parcial

− Enfermedad estable

− Enfermedad progresiva

− Muerte por cáncer

− Muerte precoz por toxicidad

− Muerte precoz por otra causa

− Desconocido (no valorable, datos insuficientes)

Los pacientes que fallezcan antes de poderse realizar ninguna de las evaluaciones post-tratamiento de la respuesta serán considerados como “muertes precoces”. Para el análisis de la respuesta serán considerados como si hubieran tenido “enfermedad progresiva”.

Los pacientes que hayan experimentado un deterioro sintomático sin evidencias objetivas de progresión serán clasificados dentro del grupo de “enfermedad progresiva”.

8.B.11 Evaluaciones de laboratorio

8.B.11.1 Evaluaciones de laboratorio de seguridad

Los centros tendrán que facilitar una lista de los rangos normales al promotor del estudio y la CRO, que deberán estar informados de todos los cambios de los valores normales que se realicen durante el estudio.

En la visita basal se deberá realizar un estudio hematológico, que incluirá la determinación de leucocitos, neutrófilos, plaquetas, hemoglobina; y un estudio bioquímica que incluirá sodio, potasio, calcio, magnesio, LDH, SGOT, SGPT, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, proteínas totales, albúmina, creatinina y urea.

Si los valores de creatinina son >120 µmol/L (1,4 mg/dL) se solicitará un aclaramiento de creatinina. Con valores inferiores es opcional.

Prueba de embarazo en suero (sólo en mujeres con posibilidad de embarazo). Todos los pacientes (varones y mujeres) deben utilizar métodos anticonceptivos médicamente aceptados durante todo el estudio y hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento.

8.B.12 Pruebas cardiacas y respiratorias

Se realizará un electrocardiograma convencional de 12 derivaciones en la visita basal y en la visita de final del estudio.

Espirometría con estudio de capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) dentro de las 4 semanas antes de la inclusión.



8.B.13 Administración semanal de cetuximab

Cetuximab se deberá administrar bajo la supervisión del investigador tal y como se ha descrito en el apartado 7.A.1 en una zona en la que se disponga de un equipo de reanimación y de otros fármacos (adrenalina, equivalentes de prednisolona, etc.).

Cetuximab se administrará según protocolo hasta la finalización del programa de quimirradioterapia o si antes se objetiva una progresión de la enfermedad, una toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento por parte del paciente.

En el CRD deberá quedar reflejada la fecha de administración de cetuximab, la hora de inicio y de finalización de todas las infusiones.

8.B.14 Administración de TPF

TPF (docetaxel, cisplatino, 5-Fluorouracilo) se deberá administrar bajo la supervisión del investigador, tal y como se ha descrito en el apartado 7.A.2.

Deben quedar reflejados en el CRD la fecha y la hora de la administración de TPF.

8.B.15 Acontecimientos adversos

En cada visita se deberá realizar una evaluación de la toxicidad y/o los acontecimientos adversos. Los efectos adversos se registrarán también en la visita de fin de estudio.

Todos los acontecimientos adversos se deberán notificar de la forma descrita en el apartado 9.

Todos los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento, tanto con la quimioterapia como con la quimiorradioterapia y el cetuximab, se deberán clasificar de acuerdo con la versión 3.0 de los criterios de toxicidad común (CTC) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) (ver MOPI).

Se deben tomar precauciones especiales con:

Reacciones alérgicas Durante o después de la infusión con cetuximab y/o paclitaxel pueden aparecer reacciones alérgicas. Se recomienda por tanto pre-tratar a los pacientes con un antihistamínico adecuado (es obligatorio en la visita de la primera infusión). Como precaución de rutina, los pacientes incluidos en este estudio permanecerán en estrecha observación por posibles AA, desde el inicio de la infusión hasta una hora después de finalizar la infusión, en un área con equipo de reanimación y agentes de urgencia (adrenalina, equivalentes de prednisona, etc.). En el caso de que aparezca una reacción alérgica o reacción a la infusión con cetuximab y/o paclitaxel, se debe tratar al paciente con los mejores medios disponibles (véase apartado 7.A.1.4.2). Se debe indicar al paciente que notifique inmediatamente al investigador cualquier reacción tardía. Neumonitis intersticial En la literatura reciente se ha descrito neumonitis intersticial aguda severa en pacientes tratados con otro agente frente al EGFR, gefitinib. En caso de que un paciente de este estudio desarrolle una toxicidad pulmonar severa que se manifieste con disnea y/o hipoxia, se aconseja consultar a un especialista adecuado (neumólogo). Además, se debe notificar al promotor mediante el Formulario de Informe de Alerta de Acontecimientos Adversos Graves (FIA) para poder adoptar una decisión a tiempo sobre el caso. Se deben realizar las pruebas que se consideran



médicamente adecuadas, como un TAC torácico de alta resolución. Si el resultado de estas pruebas indica enfermedad intersticial, se debe considerar seriamente realizar más pruebas, si no lo contraindica el estado del paciente. Estas pruebas son broncoscopia con biopsia transbronquial para anatomía patológica y cultivos y, si los estudios broncoscópicos son negativos, biopsia pulmonar para anatomía patológica (para evidencia de malignidad o infección). Los pacientes con cualquier toxicidad severa (grado 3 ó 4), incluida la toxicidad pulmonar, no se deben volver a tratar con cetuximab hasta que se resuelva la toxicidad severa.

8.B.16 Medicación concomitante

Debe quedar reflejada en el CRD la medicación concomitante, dosis, vía de administración, fecha de inicio y duración de todos los tratamientos. Tras la visita de fin de estudio solamente se recogerán las subsiguientes líneas de tratamiento para el cáncer de esófago.

8.B.17 Estado de supervivencia

Cuando se produzca un fallecimiento por causa desconocida, el investigador principal/promotor recomienda la realización de una autopsia con el fin de documentar adecuadamente la causa del mismo.

8.C Desarrollo del estudio

El calendario de las visitas, procedimientos y evaluaciones requeridas se describe en el esquema del estudio (APÉNDICE 4). Puede ser necesario estudiar otros parámetros y/o aumentar la frecuencia de las exploraciones dependiendo de los hallazgos descubiertos durante el estudio.

La metodología de los estudios y de las actividades se describe en el apartado 8.B.

Por razones de seguridad y de eficacia, el investigador deberá cumplir el calendario lo más exactamente posible.

8.C.1 Visita de selección / basal

La visita basal se deberá realizar en los 21 días previos a la fecha prevista del tratamiento.

Los pacientes deberán firmar un formulario de consentimiento informado (consentimiento para la participación en el estudio) antes de llevar a cabo las evaluaciones específicas del protocolo y antes de recibir el tratamiento (APÉNDICE 3).

Las siguientes evaluaciones previas al tratamiento se realizarán en los 21 días previos a la entrada en el estudio exceptuando la prueba de embarazo de la β-HCG, que se deberá realizar en los 7 días previos a la inclusión del paciente en el estudio.

Las siguientes evaluaciones previas al tratamiento se realizarán en las 3 semanas previas:

• Consentimiento informado (consentimiento para la participación en el estudio).

• Diagnóstico del tumor primario.

• Disponibilidad de muestra tumoral para la valoración del EGFR.

• Criterios de inclusión y de exclusión.

• Datos demográficos.

• Historia clínica.



• Exploración física que incluye peso y ASC.

• Evaluación de la disfagia a través de la Escala Subjetiva de Disfagia.

• Estado funcional según índice de Karnofsky (KPS).

• Evaluación nutricional del paciente.

• Evaluación del tumor a través de imágenes (dentro de las 4 semanas antes de la inclusión): TC torácico y abdominal (RNM es aceptable) Esofagograma Radiografía de tórax Endoscopia esogagogástrica y ecografía endoscópica (si es posible técnicamente) Tomografía de emisión de positrones (PET) en el estudio inicial de extensión





• Un electrocardiograma y una espirometría con estudio de capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) dentro de las 4 semanas antes de la inclusión.

• Recogida de sangre para el estudio hematológico, bioquímica. La determinación de β-HCG se deberá realizar en los 7 días previos a la inclusión de una paciente en edad fértil en el estudio.

• Medicación concomitante.

• Formulario de reclutamiento del paciente. En base a los hallazgos obtenidos, el investigador incluirá el paciente en el estudio, enviando por fax una hoja de inclusión a la CRO/coordinador del estudio.

8.C.2 Evaluaciones durante el tratamiento neoadyuvante con TPF

Se realizarán visitas semanales durante el tratamiento con TPF, que coincidirán con el día de la administración del cetuximab: • Administración de cetuximab. • Obtención de muestras de sangre para los análisis de seguridad de laboratorio hematología y

bioquímica completa cada 3 semanas, coincidiendo con la administración de la quimioterapia. La extracción podrá ser en las 48 horas previas, pero los resultados deberán estar disponible antes de la administración de la quimioterapia.



• Exploración física que incluirá peso, índice Karnosfsky, evaluación de la disfagia, valoración nutricional y cálculo de la superficie corporal cada 3 semanas, coincidiendo con la administración de la quimioterapia.

• Documentación de los AAs y tratamientos concomitantes

8.C.3 Visita de evaluación de respuesta tras el tratamiento neoadyuvante con TPF y cetuximab

Se llevarán a cabo las siguientes valoraciones y procedimientos a las 4-5 semanas de la la administración del 3er ciclo de TPF y cetuximab: • Exploración física, peso y ASC • Valoración del índice de Karnofsky

• Valoración nutricional

• Evaluación de la disfagia (Escala Subjetiva de Disfagia)

• Estudios radiológicos mediante un TAC o RMN torácico (y de abdomen si procede) y esofagograma

• Esofagoscopia y ecografía endoscópica con valoración de la extensión de la enfermedad, y biopsia y/o citología en la localización tumoral previa si se objetiva la desaparición de la enfermedad y/o existen dudas sobre la persistencia del tumor

• Analítica completa con hemograma y bioquímica. • Documentación de los AAs y tratamientos concomitantes

Cuando se interrumpa el tratamiento por otras causas que no sean la progresión de la enfermedad, se debería hacer un esfuerzo para conseguir una valoración de la respuesta antes de iniciar un tratamiento alternativo. Por ejemplo si un paciente sólo pudiera recibir 2 ciclos de TPF, se debería valorar la respuesta antes de seguir con el tratamiento con quimiorradioterapia.

8.C.4 Evaluaciones durante el tratamiento de radioquimioterapia Se realizarán visitas semanales durante el tratamiento, que coincidirán con el día de la administración del cetuximab y cisplatino: • Administración de cetuximab y cisplatino • Exploración física, índice de Karnofsky y peso • Valoración nutricional • Obtención de muestras de sangre para los análisis de seguridad de laboratorio hematología y

bioquímica (que incluya aclaramiento de creatinina si precisa). La extracción podrá ser en las 48 horas previas, pero los resultados deberán estar disponible antes de la administración del cisplatino.

• Documentación de los AAs y tratamientos concomitantes

Se deberá iniciar la radioterapia el día 1 tras la administración del cetuximab y cisplatino, por lo que se aconseja programar el inicio del tratamiento un lunes (día 1) y seguir esta



mima programación el resto de semanas. Si por razones operativas no es posible un lunes se iniciará el tratamiento otro día de la semana y será considerado día 1.

8.C.5 Visita de evaluación de la respuesta tras el programa de radioquimioterapia

Se llevarán a cabo las siguientes valoraciones y procedimientos a las 6 semanas (máximo 7 semanas) de haber finalizado la radioquimioterapia: • Exploración física, peso y ASC • Valoración del índice de Karnofsky

• Valoración nutricional

• Valoración de la disfagia (Escala Subjetiva de Disfagia)

• Estudios radiológicos mediante una TC o RMN torácico (y de abdomen si procede) y esofagograma

• Esofagoscopia y ecografía endoscópica con valoración de la extensión de la enfermedad, y biopsia y/o citología en la localización tumoral previa si se objetiva la desaparición de la enfermedad y/o existen dudas sobre la persistencia del tumor

• Analítica completa con hemograma y bioquímica • Documentación de los AAs y tratamientos concomitantes El planteamiento y evaluaciones posteriores dependerán del tipo histológico y de la valoración individualizada de cada paciente en cada centro participante:

ADENOCARCINOMAS: A los pacientes con un adenocarcinoma de tercio inferior o medio, se recomienda practicar una cirugía con intención curativa, independientemente del tipo de respuesta obtenido (incluso la RC clínica). Cuando se programe el tratamiento de los adenocarcinomas que se prevea intervenir quirúrgicamente se deberá realizar en los siguientes tiempos:

Valoración de la RC Clínica a las 6 semanas (42 días), máximo 7 semanas (50 días)


En los pacientes con un adenocarcinoma, que se tome la decisión de no someterlos a cirugía independientemente de la respuesta clínica, y que los cambios inflamatorios post-tratamiento no permitan valorar con precisión si se ha obtenido una RC clínica o una persistencia de enfermedad, se repetirá la valoración a las 4-5 semanas de la primera valoración, es decir, un máximo de 12 semanas (84 días).

CARCINOMAS ESCAMOSOS: A los pacientes con un carcinoma escamoso:




Persistencia inequívoca de enfermedad en tercio medio o inferior, y siempre que sea posible, se recomienda practicar una cirugía de rescate.

Cuando los cambios inflamatorios post-tratamiento no permitan valorar con precisión si se ha obtenido una RC clínica o una persistencia de enfermedad, se repetirá la valoración a las 4-5 semanas de la primera valoración, es decir, un máximo de 12 semanas (84 días) de haber finalizado el tratamiento con quimiorradioterapia. En función de la respuesta obtenida se debería seguir con las recomendaciones descritas previamente.

Los pacientes que una vez finalizado el tratamiento presenten persistencia de enfermedad y no sea posible una cirugía de rescate, si el investigador no considera adecuado una segunda línea de tratamiento, entraran en la fase de seguimiento hasta que se objetive una progresión.

8.C.6 Evaluaciones en el periodo de seguimiento

Evaluaciones durante el periodo de seguimiento, que se adelantarán cuando exista la sospecha de una recurrencia y/o progresión:

Tabla 8.2. Evaluaciones durante el periodo de seguimiento

Durante el primer año Años 2 y 3 Años 4 y 5

Historia con exploración física y

Karnofsky

/ 4 meses / 12 meses / 12 meses

Hemograma y bioquímica

/ 4 meses / 6 meses / 12 meses

TC toraco-abdominal / 4 meses / 6 meses / 12 meses

Endoscopia*/** / 4 meses / 6 meses 2º año

/ 12 meses 3er año / 12 meses

Espirometría con DLCO

A los 8 meses

Evaluación de la toxicidad tardía de la

radioterapia

/ 4meses / 12 meses / 12 meses

• Con biopsias de áreas sospechosas si fuera preciso. • ** Ecografía endoscópica, en los centros que se considere necesario.

Sólo se contempla solicitar una gammagrafía ósea y radiografía ósea dirigida si existe una sospecha de metástasis óseas.

Cuando se objetive una recurrencia y/o progresión a cualquier nivel es importante completar el estudio para poder estudiar el patrón de fallo terapéutico: locorregional y/o a distancia.



8.C.7 Visita de final del estudio (FDE)

Los pacientes deberán realizar la visita FDE cuando se objetive una recurrencia tras el control inicial de la enfermedad y/o una progresión.

Se realizarán los siguientes procedimientos y pruebas complementarias en esta visita:

• Exploración física

• Valoración del índice de Karnofsky

• Obtención de muestras de sangre para los análisis de seguridad de laboratorio (hematología y bioquímica)

• Documentación de los AAs y medicación concomitante

• Una TC o RMN toraco-abdominal, cuando la última se realizó hace más de 4 semanas, y no había demostrado recurrencia y/o progresión.

• Endoscopia, cuando el último se realizó hace más de 4 semanas, y no había demostrado recurrencia y/o progresión.

• Estado de supervivencia.

8.C.8 Visitas de seguimiento trimestral tras fin de estudio

Tras la visita de fin de estudio se recogerán los datos sobre las subsiguientes líneas de tratamiento y la supervivencia a las 6 semanas y con posterioridad cada 3 meses. Cuando no se hayan de realizar visitas hospitalarias, los datos sobre la supervivencia se podrán obtener por teléfono.



9. Acontecimientos adversos

9.A Definición de acontecimientos adversos, reacciones adversas y acontecimientos adversos graves

9.A.1 Acontecimientos adversos (o experiencias adversas) (AA)∗ Se define como acontecimiento adverso cualquier experiencia médica desfavorable que afecte a un paciente o a un sujeto que participa en una investigación clínica al que se ha administrado un producto farmacéutico, y que no necesariamente tienen una relación causal con este tratamiento. Por tanto, un AA puede ser un signo (incluyendo un dato anómalo de laboratorio, por ejemplo), síntoma o enfermedad desfavorable y no pretendida, asociados cronológicamente con el uso de una especialidad farmacéutica, ya se considere o no relacionado con la especialidad farmacéutica.

Debido a las normas reguladoras, los acontecimientos que se produzcan antes y después del periodo de tratamiento también deben designarse como AA. Por tanto, la vigilancia de la seguridad (notificación de AAs) comienza en el momento en que el paciente es incluido en el estudio (fecha de la firma del consentimiento informado) y se prolongará hasta que se haya realizado la visita de evaluación tras el tratamiento de quimioradioterapia (véase el apartado 8.C.7). En consecuencia, los acontecimientos que se produzcan en el periodo comprendido entre la firma del consentimiento informado y el comienzo de la administración del fármaco en estudio se deben considerar como AA. Este procedimiento cumple con los requisitos de las autoridades y la petición de las compañías de seguros de los pacientes.

9.A.2 Acontecimientos adversos o reacciones/experiencias graves (AAG)* Los AAs (experiencias) o reacciones graves son cualquier experiencia médica desfavorable que ocurra durante cualquier fase del estudio (desde la inclusión del paciente hasta la visita de final del estudio), a cualquier dosis del producto en investigación, y que cumpla uno o más de los siguientes criterios:

• Produce la muerte del sujeto,

• Amenaza la vida,

NOTA: El término “amenaza la vida” en la definición de “grave” se refiere a un acontecimiento en que el paciente estaba en riesgo de muerte en el momento del acontecimiento; no se refiere a un acontecimiento que hipotéticamente podría haber causado la muerte si hubiera sido más severo.

• Requiere la hospitalización del paciente o la prolongación de un ingreso ya existente,

• Da como resultado una invalidez/incapacidad persistente o significativa

• Es un defecto de nacimiento o anomalía congénita en la descendencia del paciente

• Es un acontecimiento médico importante

∗ Manejo de los datos de seguridad clínica: “Definitions and Standards for Expedited Reporting – ICH Topic E 2ª, 1995



Se utilizará el criterio médico y científico para decidir si es adecuada la notificación inmediata en cada situación, tales como acontecimientos médicos importantes que puedan no ser inmediatamente amenazantes para la vida o producir la muerte u hospitalización pero pueden poner en peligro al paciente o requerir intervención para prevenir alguna de las consecuencias mencionadas en las definiciones anteriores. Estas situaciones o en caso de duda habitualmente se considerarán graves.

Entre los ejemplos de tales acontecimientos se encuentran el tratamiento intensivo en un departamento de urgencias o en el domicilio a causa de broncoespasmos alérgicos; discrasias sanguíneas o convulsiones que no conllevan hospitalización; aparición de dependencia de fármacos o drogadicción; o presencia de tumores malignos que son histológicamente diferentes del tumor primario. Otros acontecimientos considerados como AAG

La sobredosis siempre debe ser considerada y tratada como un acontecimiento adverso grave.

En principio, el embarazo y el periodo de lactancia son criterios de exclusión. En caso de que se produzca embarazo durante el curso del estudio, debe retirarse a la paciente del tratamiento en estudio de inmediato. El Promotor debe ser notificado inmediatamente y se tendrá en observación a la paciente durante todo el embarazo y el periodo posterior al parto. Deben registrarse todos los datos de la madre y del neonato, aunque sean completamente normales y no presenten ningún acontecimiento adverso. Debe utilizarse el formulario de "Informe de Alerta de Acontecimientos Adversos Graves” (Alert Report on Serious Adverse Events, ARF), aunque el embarazo no está considerado un Acontecimiento Adverso Grave. No se debe marcar ninguna casilla de “criterio de gravedad”. El ARF sólo se usa para garantizar la comunicación inmediata.

9.A.3 Acontecimientos no considerados como AAG La progresión de la enfermedad no se considera un AAG. Debido a la gravedad de la enfermedad en estudio, ciertas situaciones se considerarán como AAG excluidos de la notificación inmediata:

• hospitalización y cirugía electivas para el tratamiento de la enfermedad,

• hospitalización electiva para simplificar el tratamiento o los procedimientos de estudio

• hospitalización que se deba inequívocamente a la progresión de enfermedad



9.B Métodos de registro y evaluación de acontecimientos adversos

Todos los acontecimientos adversos deberán quedar documentados en el apartado correspondiente de cuaderno de recogida de datos. Además, todos los AAG deben documentarse en el Formulario de Informe de Alerta de Acontecimientos Adversos Graves (FIA) (para un AAG “inicial” o para información de “seguimiento” de un AAG previo). Se registrará la siguiente información de cada acontecimiento en el CRD:

• una descripción del AA en términos médicos, no como lo refiere el paciente;

• la fecha de inicio;

• la hora de inicio;

• la fecha de recuperación (fecha de finalización);

• la hora de recuperación (hora de finalización);

• el grado/severidad según la valoración del investigador de acuerdo con las definiciones de los NCI-CTC, versión 3.0. Los criterios de toxicidad agudos se utilizan para valorar la severidad de la toxicidad del tratamiento desde el día 1 (comienzo del tratamiento) hasta el día 90. A partir del día 90 se deberán utilizar criterios de toxicidad tardía, que básicamente servirán para recoger la toxicidad crónica asociada a la quimiorradioterapia.

o Grado 1 = leve

o Grado 2 = moderado

o Grado 3 = severo

o Grado 4 = amenazante para la vida o incapacitante

• la relación causal con la medicación del estudio según el investigador; el factor más importante en la documentación es la relación cronológica entre el AA y la medicación en estudio. Se deben usar los siguientes criterios acerca de la relación causal del AA con el fármaco o procedimientos del estudio:

o No relacionado = no hay una relación temporal con la administración del fármaco (demasiado pronto, demasiado tarde, o no se tomó el fármaco del estudio) o hay una relación causal razonable con otro fármaco, enfermedad intercurrente u otra circunstancia y el AAG.

o Improbable = Hay una relación temporal con la administración del fármaco, pero no hay una relación causal razonable entre el fármaco del estudio y el AAG.

o Posible = Hay una relación causal razonable entre el fármaco del estudio y el AAG. No hay información sobre la interrupción del fármaco o no es clara.

o Probable = Hay una relación causal razonable entre el fármaco del estudio y el AAG. El acontecimiento responde a la interrupción del fármaco, no es preciso reexponerle.

o Segura/Definitiva = Hay una relación causal razonable entre el fármaco del estudio y el AAG. El acontecimiento responde a la interrupción del fármaco y reaparece cuando se reexpone, si es clínicamente factible.



• La acción tomada con el cetuximab (ninguna, interrupción de la medicación, reducción de la dosis, retraso de la medicación, reducción de la velocidad de la infusión)

• Otras acciones (ninguna, medicación concomitante administrada, nueva hospitalización o prolongación de la misma, intervención quirúrgica, retraso de la quimioterapia, interrupción de la quimioterapia, reducción de la dosis de quimioterapia)

• El resultado del AA de acuerdo con las siguientes definiciones:

o recuperación con secuelas

o recuperación sin secuelas

o continúa, sin tratamiento

o continúa, con tratamiento

o muerte

o cambio en el grado de la toxicidad

• Gravedad: sí o no

Si uno cualquiera de los pacientes experimenta un mismo AA en varias ocasiones, el AA en cuestión debe documentarse y evaluarse cada vez que se produzca.

9.C Procedimiento para la comunicación de acontecimientos adversos graves Cualquier AA o valor anormal en los parámetros de laboratorio que se considere grave o médicamente significativo ocurrido durante el transcurso del estudio o durante el período posterior al tratamiento, independientemente del tratamiento que haya recibido el paciente, deberá ser comunicado inmediatamente por el investigador por teléfono o fax. Los nombres, direcciones y números de teléfono y fax figuran en el FIA. Después de una notificación telefónica, se debe enviar la información por escrito por fax o correo. Para efectuar la notificación por escrito, se deberá utilizar el FIA (para un AAG “inicial” o para información de “seguimiento” de un AAG previo). Como norma general, el investigador deberá documentar y evaluar médicamente el acontecimiento adverso, y describir su evolución, en el FIA así como en el apartado de AA del CRD. Cuando sea necesario, el FIA enviado por fax debe ir acompañado de algunas páginas relevantes del CRD, por ejemplo, historia clínica, acontecimientos adversos y medicación concomitante. El promotor y/o coordinador del estudio podrá requerir información adicional, si es necesaria, para asegurar que se hace la notificación inicial de AAG a las autoridades sanitarias en los tiempos exigidos. Para el informe de seguimiento a las autoridades, se puede pedir al promotor y/o coordinador del estudio que obtenga más información para tener una descripción detallada y una evaluación final del caso, incluyendo copias de los informes del hospital, informes de autopsia y otros documentos relevantes.



Si hay información del AAG incompleta o inconsistente afectando directamente a la obligación de comunicación del promotor a las autoridades sanitarias, el Grupo de Farmacovigilancia Corporativo puede ponerse en contacto directamente con el investigador para aclararla. El investigador deberá comunicarlo al Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC), si procede, de acuerdo con las leyes y regulaciones internacionales y locales.

9.D Monitorización de pacientes con acontecimientos adversos Se deben notificar los siguientes AA(G) o hacer seguimiento de los mismos hasta la visita de final del estudio:

• Todos los AA nuevos se deben registrar en el CRD.

• Todos los AAG nuevos se deben notificar mediante el FIA.

• Todos los AA valorados como posible, probable o definitivamente relacionados con la medicación del estudio, y que continuaban presentes en el momento de la visita de fin de estudio, se deben seguir (es decir, estos AA deben ser valorados hasta su evolución final en la primera visita de seguimiento de la supervivencia).

Nota: las toxicidades cutáneas valoradas como posible, probable o definitivamente relacionadas con la medicación del estudio, y que continuaban presentes en el momento de la visita de fin de estudio, se deben seguir incluso después de este periodo de 6 semanas, hasta que se conozca su resultado. Debe haber documentación de los intentos para obtener esta información.

Es responsabilidad del promotor y del investigador asegurar que se toman las medidas terapéuticas adicionales necesarias, y que se realiza el seguimiento apropiado.

9.E Sobredosis e intoxicación con la medicación en estudio No hay experiencia con dosis únicas de cetuximab mayores de 500 mg/m2 de área de superficie corporal en ensayos clínicos con humanos. En caso de sobredosis durante el transcurso del estudio, se debe considerar como grave (véase apartado 9.A.2).



10. Aspectos éticos

10.A Consideraciones generales

10.A.1 Notificación a las autoridades El protocolo del estudio y cualquier otra documentación aplicable (información para el paciente, consentimiento informado, etc.) se presentará a las autoridades sanitarias de acuerdo con las regulaciones vigentes en el momento de presentar el estudio.

10.A.2 Comités Éticos de Investigación Clínica Antes del comienzo el estudio, se presentará el protocolo junto con otros documentos (modelo de información para el paciente y consentimiento, manual del investigador) al Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) correspondiente para obtener un informe favorable/aprobación. Este informe favorable/aprobación se archivará en el archivo del investigador, guardándose una copia en el archivo general del estudio. El estudio sólo comenzará una vez obtenido el informe favorable/aprobación por escrito. El promotor solicitará la documentación relativa a la fecha de la reunión del CEIC, la composición del comité y los miembros con voto presentes en la reunión. El promotor también precisa obtener una aprobación por escrito que identifique claramente el ensayo clínico, la versión del protocolo y los documentos de consentimiento que han sido revisados. En la medida de lo posible, se obtendrá una copia del acta de la reunión en la que se evaluó el protocolo. Cualquier enmienda al protocolo se presentará a los CEICs; asimismo, éstos serán informados de los AAGs de acuerdo con la normativa vigente.

10.B Información a los pacientes y consentimiento

10.B.1 Información para el paciente Un requisito imprescindible para la participación de un paciente en el ensayo clínico es su consentimiento por escrito. El investigador debe proporcionar información adecuada al paciente antes de obtener su consentimiento. Si la legislación local lo permite, puede ser un persona designada por el investigador la que proporcione la información. Se proporcionará una hoja de información para el paciente en el idioma local y preparada según las normas de BPC de la ICH (ICH Topic E6, 1995). Además de la información por escrito, el investigador debe informar al paciente verbalmente. Deben utilizarse términos de forma que el contenido sea completamente legible y comprensible para profanos. La hoja de información se actualizará siempre que se disponga de nueva información importante que pueda ser relevante para el consentimiento de los pacientes.

10.B.2 Consentimiento del paciente El paciente debe otorgar su consentimiento por escrito para participar en el estudio clínico y antes de realizar ningún procedimiento relacionado con el estudio (véase apéndice I "Hoja de información al paciente y consentimiento informado”). Dicho consentimiento debe ser firmado y fechado personalmente por el paciente y por el investigador o la persona designada para llevar a cabo la explicación y discusión del consentimiento informado.



El investigador confirmará que el paciente ha otorgado su consentimiento en el CRD. El consentimiento informado fechado y firmado permanecerá en el centro y debe ser guardado por el investigador en un lugar seguro con el fin de que pueda ser recuperado en cualquier momento en caso de monitorización, inspección o auditoría. Debe entregarse al paciente una copia de la información para el paciente y del formulario de consentimiento informado firmados y fechados antes de su inclusión en el estudio. Pacientes analfabetos

Si el paciente o su representante legal no puede leer, debe estar presente un testigo independiente y fiable, es decir, que no está relacionado con el centro ni con la investigación, durante toda la discusión sobre el consentimiento informado. La elección del testigo no debe romper el derecho a la confidencialidad del paciente. Los familiares o conocidos son testigos independientes adecuados. Una vez que el paciente o su representante legal consiente verbalmente y firma, si puede, el testigo debe firmar y fechar personalmente el formulario de consentimiento, atestiguando que la información es precisa y que el paciente o su representante legal han comprendido en su totalidad el contenido del acuerdo del consentimiento informado y que está otorgando un consentimiento verdaderamente informado.

10.C Confidencialidad

Véase apartado 11.B.1

10.D Seguro de los pacientes El promotor proporcionará una cobertura de seguro obligatorio para todos los pacientes que participen en el estudio desde el momento de su inclusión en el estudio (es decir, fecha del consentimiento del paciente). La cobertura de seguro cumplirá con los requisitos legales y las directrices de BPC y de acuerdo con la normativa española. En el archivo del investigador de cada centro deberá guardarse un certificado de la póliza de seguros junto con las condiciones del seguro.



11. Consideraciones prácticas

11.A Responsabilidades de los participantes

11.A.1 Estructura administrativa del estudio El estudio será monitorizado mediante visitas regulares y llamadas telefónicas al investigador. Durante las visitas al centro, el monitor deberá revisar los registros originales de los pacientes, los registros de existencias de medicación y la conservación de los documentos. Además, el monitor deberá evaluar los procedimientos del estudio y discutir los eventuales problemas con el investigador. Durante el curso del estudio, se podrán llevar a cabo visitas de auditoria en los centros participantes. El investigador permitirá el acceso directo a los datos / documentos fuente para la tareas de monitorización, auditoría, revisión del CEIC e inspección por las autoridades Sanitarias.

11.A.2 Responsabilidades del investigador

El investigador será responsable de garantizar que el estudio se está realizando de acuerdo al protocolo, a la Declaración de Helsinki (véase el MOPI) y de acuerdo a la Normas de Buena Práctica Clínica (CPMP/ICH/135/95) aprobadas el 17 de julio de 1.996 (véase el MOPI), así como a los requerimientos legales pertinentes. Estos documentos explican que el consentimiento informado de los pacientes es una condición esencial para la participación en el ensayo clínico.

11.A.3 Monitorización, garantía de calidad e inspecciones por las autoridades

Este estudio se realizará conforme a la Normas de Buena Práctica Clínica (CPMP/ICH/135/95) fechadas el 17 de julio de 1.996. El monitor clínico del estudio concertará visitas con cierta regularidad en los centros del estudio para comprobar el desarrollo del estudio y recoger los CRDs completados.

Durante las visitas de monitorización, los monitores:

• Ayudarán a resolver cualquier problema

• Examinarán todos los CRDs para comprobar si hay datos que se han omitido, así como el cumplimiento del protocolo y los posibles acontecimientos adversos

• Discutirán las incongruencias de los datos del estudio

• Asegurarán que todo el material del estudio está correctamente almacenado y es correctamente dispensado

• Comprobarán el cumplimiento de las obligaciones del investigador

• Revisarán los consentimientos de los pacientes, en particular la fecha y la firma del consentimiento.



• Completarán el registro de Verificación de los Datos Originales tal y como se describe a continuación

De acuerdo a las directrices ICH sobre BPC, la monitorización incluirá la verificación de los datos recogidos en el CRD frente a los registros originales de los pacientes. Esta verificación se realizará mediante el acceso directo a la historia clínica del paciente. Se garantiza que la confidencialidad del paciente se respetará en todo momento. La participación en el estudio será interpretada como una aceptación para permitir la verificación de los datos originales.

En el transcurso del ensayo clínico, los CRDs serán enviados a la CRO responsable una vez hayan sido completadas todos y cada uno de los apartados individuales (pe.: visitas) del estudio.

El promotor y/o investigador principal pueden realizar decidir la realización de auditorias para verificar la validez de los datos del estudio.

11.A.4 Modificaciones al protocolo del estudio

Los cambios en el protocolo del estudio deben realizarse en forma de modificaciones al protocolo por escrito. Estas necesitarán la aprobación de todos los firmantes en la página 2 de la versión final del protocolo. La firma de la modificación del protocolo del estudio por el investigador principal se considerará suficiente si tiene autorización en representación de los demás investigadores.

Cualquier enmienda al protocolo que pudiera afectar al paciente, por ejemplo, cambios en los procedimientos/evaluaciones o asuntos relacionados con la seguridad del paciente, requerirán un informe favorable/aprobación del CEIC de cada centro, antes de su implantación. Los cambios puramente administrativos deberían notificarse al CEIC, pero no requieren una aprobación formal. Cualquier enmienda que afecte a los pacientes requiere antes de su implantación un consentimiento informado adicional para cada paciente.

11.A.5 Desviaciones del protocolo del estudio

No se permiten desviaciones del protocolo –especialmente la prescripción de dosis no programadas en el protocolo- , otras formas de administración, otras indicaciones ni periodos de tratamiento más largos de los establecidos.

11.B Condiciones de archivo y manejo de los datos

11.B.1 Manejo del Cuaderno de Recogida de Datos

El principal objetivo es obtener los datos que se requieren en el protocolo de forma completa, exacta, legible y en los tiempos precisos. Los datos del CRD deben ser congruentes con los documentos originales relevantes.

Los datos recogidos en el transcurso de este estudio se registrarán en el CRD y en el FIA que se enviarán a la persona y dirección que consta en el mismo MOPI. Los datos deben ser registrados, evaluados y guardados de forma anónima de acuerdo a la normativa vigente sobre protección de datos.

El investigador se asegurará que los CRDs y demás documentos enviados al monitor/CRO no hacen mención alguna a los nombres de los pacientes.



Los CRDs se deben rellenar de forma completa y legible (con bolígrafo negro o azul aceptable para documentos oficiales). Cualquier modificación o corrección debe ser refrendada por el investigado o las personas autorizadas por el investigador en el formulario de autorización, anotando la fecha de la enmienda o corrección. Los errores deben continuar siendo legibles y no deben ser borrados con correctores (ej. Tipp-Ex ®). El investigador o las personas autorizadas por el investigador en el formulario de autorización deben explicar las razones en caso de corrección de datos relevantes.

En caso de ausencia de datos, deben anularse los espacios proporcionados en el CRD para evitar aclaraciones innecesarias.

Los cuadernos de recogida de datos son documentos y como tales deben estar disponibles para ser enviados a las autoridades competentes.

11.B.2 Datos originales y archivo de los pacientes

El investigador ha de guardar un archivo de cada paciente que participe en el estudio bien en papel o electrónicamente. En este archivo del paciente se tiene que registrar la información demográfica y médica disponible, en particular los siguientes datos: nombre, fecha de nacimiento, sexo, talla, peso, historia del paciente, enfermedades concomitantes y medicación concomitante (incluyendo cambios durante el estudio), informe de la inclusión en el estudio, identificación del estudio, fecha del consentimiento informado, fecha de todas las visitas del estudio, exploraciones realizadas y los hallazgos clínicos, los acontecimientos adversos observados (si aplica), y, si aplica, las razones para la retirada del estudio. Con los datos disponibles en este archivo debería ser posible verificar los criterios de inclusión y exclusión del estudio.

Debe ser posible identificar a todos los pacientes del estudio mediante este archivo.

Además, ha de archivarse cualquier otro documento que contenga datos originales, especialmente los informes generados por dispositivos técnicos. Todos estos documentos tienen que llevar al menos la identificación del paciente y la fecha impresa por el dispositivo de registro, para indicar a qué paciente y a qué procedimiento del estudio pertenece ese documento.

Las copias impresas de los archivos de los pacientes que estén informatizados deben ser firmadas y fechadas por el investigador, refrendadas por el monitor y guardadas junto con la copia del CRD del investigador como documento fuente.

El estudio se llevará a cabo de acuerdo a la Ley Orgánica de Protección de Datos de Carácter Personal 15/1999 y al RD 994/99 de medidas de seguridad de los ficheros automatizados que contengan datos de carácter personal.

11.B.3 Archivo del investigador

Se proporcionará al investigador un archivo del estudio al comienzo de éste. Este archivo contiene todos los documentos relevantes necesarios para llevar a cabo el estudio. Una vez finalizado el estudio, este archivo debe ser guardado en lugar seguro.

Es responsabilidad del investigador asegurarse de que las hojas de identificación del paciente son guardadas durante al menos 15 años después de finalizado el ensayo clínico. Los archivos originales de los pacientes deben guardarse durante el mayor tiempo posible permitido por el



reglamento del hospital, instituto de investigación o el médico en cuestión. Si no se puede mantener el archivo en el centro, el investigador debe notificárselo al promotor.

11.C Informe final y publicación Se seguirán las normas pactadas entre el promotor –TTD- y el grupo GICOR. En cualquier publicación y/o comunicación a congresos se intentará poner el máximo número posible de autores. Los autores deberán haber incluido un mínimo de 4 pacientes evaluables. El primer autor será uno de los dos investigadores principales, Dr. José María Tabernero cuando la presentación o publicación se considere que está en el ámbito de la Oncología Médica y el Dr. Jordi Giralt cuando esté en el ámbito de la Oncología Radioterápica. El resto de autores se decidirá por orden de reclutamiento de cada centro. Cuando un centro tenga un reclutamiento que doble o triplique a otro centro que tenga derecho a un autor, conseguirá un segundo o tercer autor. Es decir, que si un centro tiene 10 pacientes y el siguiente 4, el primero conseguirá dos autores por delante del segundo ya que cada autor del primero “tiene” 5 pacientes. Un segundo autor del Hospital Valle de Hebrón entrará en este reparto por número de pacientes incluidos evaluables. Cada centro que tenga derecho tendrá que decidir quién es el investigador o investigadores que se incluye como autor o autores. Los presidentes de ambos Grupos de Investigación – Dr. E. Aranda TTD y Dr. F. Calvo GICOR- se incluirán como autores en las comunicaciones y/o publicaciones científicas cuando lo consideren oportuno, ocuparan los 2 últimos lugares de la lista de autores y el orden lo establecerán de mutuo acuerdo.



12. Análisis estadístico

12.A Pruebas estadísticas

12.A.1 Variables principal y secundarias Las variables principales del estudio son: Determinar la tasa de respuestas completas clínicas tras la quimioterapia de inducción (3 ciclos de docetaxel, cisplatino, 5-fluoracilo y cetuximab) seguida de quimiorradioterapia (cisplatino) combinado con cetuximab en pacientes con un carcinoma locorregional de esófago. La valoración de la respuesta se hará de acuerdo los criterios RECIST, adecuados al cáncer de esófago. Una respuesta completa se define como la ausencia de disfagia y la no evidencia de enfermedad en el esofagograma con contraste baritado, en la endoscopia con biopsia y/o citología, y en el TAC. Una respuesta parcial se define como una mejoría de la disfagia, y una reducción del tumor ≥ 30% evaluado por TC, esofagograma y endoscopia. Una estabilización de enfermedad se define como una reducción <30% o incremento < 20% del tumor, evaluado por TC, esofagograma y endoscopia. Una progresión de enfermedad se define como un incremento ≥ 20% del tumor evaluado por TC, esofagograma y endoscopio; o el desarrollo de metástasis a distancia. Las variables secundarias del estudio son: Determinar la tasa de respuestas completas clínicas tras la administración de 3 ciclos de quimioterapia (docetaxel, cisplatino, 5-fluorouracilo) combinado con cetuximab en pacientes con un carcinoma locorregional de esófago. Determinar la tasa de respuestas objetivas clínicas tras la administración de 3 ciclos de quimioterapia (docetaxel, cisplatino, 5-fluorouracilo) combinado con cetuximab en pacientes con un carcinoma locorregional de esófago. Determinar la tasa de respuestas objetivas clínicas tras la quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia (cisplatino) combinado con cetuximab en pacientes con un carcinoma locorregional de esófago. Determinar la tasa de respuestas completas patológicas en los pacientes que se sometan a cirugía radical, en función de los criterios de los investigadores y la política de cada centro. Una remisión completa patológica se define como no evidencia de enfermedad en la pieza quirúrgica, una exploración quirúrgica negativa, y una no evidencia de enfermedad metastásica en la exploración previa a la cirugía.

Evaluar la seguridad y toxicidad del tratamiento combinado de quimioterapia (docetaxel, cisplatino, 5-fluorouracilo) y cetuximab seguido de quimiorradioterapia (cisplatino) combinado con cetuximab . Se valorará tanto la toxicidad aguda como crónica.



Estudiar el control locorregional de la enfermedad y los patrones de fallo terapéutico.

Determinar la supervivencia específica libre de enfermedad, supervivencia libre de progresión, supervivencia libre de evento, supervivencia específica de enfermedad y supervivencia global

Determinar la expresión del EGFR en el tumor primario, y estudiar su correlación con la eficacia del tratamiento. Se define como control locorregional: la resolución completa y permanente de la enfermedad inicial y de sus ganglios linfáticos (localización T y N). La persistencia de la enfermedad locorregional (independientemente del tamaño) o la recurrencia del tumor a nivel locorregional (T y N) o la aparición de un segundo tumor dentro del campo de radioterapia se registrará como un fallo terapéutico locorregional. En algunos casos, pueden persistir lesiones residuales que consisten en áreas de fibrosis o cicatriz, que pueden mantenerse estables o resolverse de formas gradual en el tiempo y no se acompañan de evidencia de progresión locorregional de la enfermedad o deterioro clínico.

Se define como patrones de fallo: la primera localización de fallo terapéutico, fallo locorregional incluye tanto la localización del tumor primario como los ganglios linfáticos locorregionales, y fallo a distancia incluye cualquier localización más allá de la locorreginal.

Se define como supervivencia específica libre de enfermedad: el tiempo transcurrido hasta que se produzca una recurrencia de la enfermedad en cualquier localización, ya sea locorregional y/o metastática, o hasta la muerte relacionada con el tratamiento de la enfermedad. Las muertes causadas por otros motivos se consideraran como datos ”censurados” en la fecha de la muerte. Cuando en la evaluación de la enfermedad a las 6 semanas de la finalización de la radioterapia se objetive un fallo terapéutico, se registrará como persistencia de la enfermedad desde el inicio (primera administración de cetuximab), ya que el paciente nunca habrá estado libre de enfermedad. Se define como supervivencia libre de evento: el tiempo transcurrido hasta que se produzca cualquiera de los siguientes eventos considerados graves: persistencia locorregional de la enfermedad, recurrencia tumoral en cualquier localización, cirugía de rescate con demostración de persistencia y/o recurrencia de enfermedad, diagnóstico de un segundo tumor primario, y muerte por cualquier causa. Los pacientes retirados de forma prematura del estudio debido a acontecimientos adversos y/o por rechazo/retirada del consentimiento serán considerados como eventos graves, a menos que se haya conseguido determinar que están libres de enfermedad neoplásica. Se define como supervivencia específica de enfermedad: tiempo transcurrido hasta la muerte causada por la enfermedad o por el tratamiento de la enfermedad, o hasta el último control en los pacientes vivos. las muertes causadas por otros motivos se consideraran como datos ”censurados” en la fecha de la muerte. Se define como supervivencia global: tiempo transcurrido hasta la muerte por cualquier causa o hasta el último control en los pacientes vivos. El análisis de la respuesta y los patrones de fallo se calcularán mediante recuentos y porcentajes.



El resto de parámetros de eficacia descritos se calcularán en función del tiempo desde la fecha de inicio del tratamiento asignado (1ª dosis de cetuximab), utilizando el método de Kaplan-Meier.

12.A.2 Descripción del análisis estadístico

12.A.2.1 Principios generales del análisis estadístico

A no ser que se especifique algo diferente, no se sustituirán los datos ausentes. Los análisis se realizarán considerando todos los datos observados. Todas las variables se analizarán de forma descriptiva.

Las variables continuas se resumirán utilizando estadística descriptiva, es decir, media, mediana, desviación estándar, mínimo y máximo. Las medias de las diferencias entre las medidas a los diferentes tiempos se calcularán como variables continuas con intervalos de confianza bilaterales del 95% cuando sea apropiado. Las variables cualitativas se resumirán mediante recuentos y porcentajes.

12.A.2.2 Definiciones de pacientes evaluables Seguridad La población de seguridad incluye a todos los pacientes que hayan recibido al menos una dosis de tratamiento. Intención de tratar (ITT) La población por intención de tratar incluirá a todos los pacientes incluidos que hayan recibido una dosis de tratamiento. Por protocolo (PP) La población por protocolo incluirá a todos los pacientes de la población ITT que hayan sido tratados según el protocolo y cumplan los siguientes criterios:

• Se cumplen todos lo criterios de inclusión/exclusión, salvo que no proceda alguno • Ausencia de violaciones relevantes del protocolo en lo que respecta a los factores que

probablemente puedan afectar a la eficacia del tratamiento. • Cumplimiento adecuado con el tratamiento del estudio. • Presentan un adecuado cumplimiento de la medicación del estudio: pacientes que hayan

recibido al menos el 50% del tratamiento con cetuximab y 2 ciclos de neoadjuvancia con TPF.

• Presenten un adecuado cumplimiento de la radioterapia del estudio.



12.A.3 Análisis de eficacia

Análisis principal

Se estimará la tasa de respuestas completas clínicas después de finalizar el tratamiento con quimiorradioterapia combinado con cetuximab. Se calcularán los límites de confianza del 95% bilaterales.

Análisis secundarios

Se estimará la tasa de respuestas completas clínicas después del tratamiento de inducción. Se calcularán los límites de confianza del 95% bilaterales. Se estimará la tasa de respuestas objetivas clínicas tanto después del tratamiento de inducción como después del tratamiento con quimiorradioterapia combinado con cetuximab. Se calcularán los límites de confianza del 95% bilaterales. Una respuesta objetiva se define como una RP o RC clínica. Para más información, consultar el apartado 8.B.10.

Se estimará la tasa de respuestas completas patológicas de los pacientes que hayan sido sometidos a cirugía siguiendo las recomendaciones que se exponen en el apartado 7.A.4. y se calcularán los límites de confianza del 95% bilaterales

Se estimará la tasa de control locorregional de la enfermedad, así como de los patrones de fallo, y se calcularán los límites de confianza del 95% bilaterales. La supervivencia específica libre de enfermedad es el tiempo transcurrido hasta que se produzca una recurrencia de la enfermedad en cualquier localización, ya sea locorregional y/o metastática, o hasta la muerte relacionada con el tratamiento de la enfermedad. Las muertes causadas por otros motivos se consideraran como datos ”censurados” en la fecha de la muerte. Cuando en la evaluación de la enfermedad a las 6 semanas de la finalización de la radioterapia se objetive un fallo terapéutico, se registrará como persistencia de la enfermedad desde el inicio (primera administración de cetuximab), ya que el paciente nunca habrá estado libre de enfermedad. La supervivencia libre de evento es el tiempo transcurrido hasta que se produzca cualquiera de los siguientes eventos considerados graves: persistencia locorregional de la enfermedad, recurrencia tumoral en cualquier localización, cirugía de rescate con demostración de persistencia y/o recurrencia de enfermedad, diagnóstico de un segundo tumor primario, y muerte por cualquier causa. Los pacientes retirados de forma prematura del estudio debido a acontecimientos adversos y/o por rechazo/retirada del consentimiento serán considerados como eventos graves, a menos que se haya conseguido determinar que están libres de enfermedad neoplásica. La supervivencia específica de enfermedad es el tiempo transcurrido hasta la muerte causada por la enfermedad o por el tratamiento de la enfermedad, o hasta el último control en los pacientes vivos. las muertes causadas por otros motivos se consideraran como datos ”censurados” en la fecha de la muerte. La supervivencia global es el tiempo transcurrido hasta la muerte por cualquier causa o hasta el último control en los pacientes vivos.



El análisis de la respuesta y los patrones de fallo se calcularán mediante recuentos y porcentajes. El resto de parámetros de eficacia descritos se calcularán en función del tiempo desde la fecha de inicio del tratamiento asignado (1ª dosis de cetuximab), utilizando el método de Kaplan-Meier.

12.A.4 Análisis de seguridad

El análisis de la seguridad se basará en la población de seguridad, todos los pacientes que hayan recibido al menos una dosis de tratamiento.

La seguridad del tratamiento se evaluará a través de los Criterios Comunes de Toxicidad (CTC) del National Cancer Institute (NCI), version 3.0. Los criterios de toxicidad agudos se utilizan para valorar la severidad de la toxicidad del tratamiento desde el día 1 (comienzo del tratamiento) hasta el día 90. A partir del día 90 se deberán utilizar criterios de toxicidad tardía, que básicamente servirán para recoger la toxicidad crónica asociada a la quimiorradioterapia

Se calcularán las frecuencias de los AA por términos de grupo. Se resumirá la incidencia y tipo de AA. Los AA que se informen como con una relación con la medicación del estudio “posible”, “probable” o “definitivo” se considerarán relacionados con la medicación del estudio. Cuando falte la clasificación sobre la relación con la medicación del estudio se considerará relacionado con la medicación del estudio. También se calcularán las frecuencias de los AA relacionados con la medicación. Las frecuencias de los AA también se informarán por grado de severidad. Finalmente, se generará una lista de pacientes de los AA que muestre los detalles recogidos en el cuaderno de recogida de datos.

Los datos de laboratorio se presentarán mediante las incidencias de las toxicidades según los criterios CTC-NCI correspondientes y los cambios desde la situación basal hasta el grado de toxicidad más alto, según los criterios CTC-NCI, descrito durante el tratamiento.

12.A.5 Tamaño de la muestra Se considera que un número de 40 pacientes es suficiente para permitir una estimación de la tasa de respuesta con una precisión suficiente. Por las características de los pacientes con un cáncer de esófago, se prefiere cubrir la posibilidad de tener un 10% de pacientes no evaluables añadiendo 5 pacientes extra. Este estudio se ha diseñado en forma de estudio fase II no comparativo con 45 pacientes en dos etapas. En una primera etapa se incluirán 11 pacientes. Sino se observara al menos una respuesta completa clínica tras el tratamiento completo (quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia) en los 11 primeros pacientes evaluables, se descartaría con un 95% de probabilidades que el tratamiento en estudio proporcionara una tasa de respuestas completas clínicas ≥ 25% y se cerraría de forma prematura el estudio. Si se observara una respuesta o más en los primeros 11 pacientes, se incluiría hasta un total de 40 pacientes evaluables. La cifra final de pacientes a incluir será de 45 para cubrir un 10% de posibles pérdidas (80).



12.B Análisis intermedio

Está previsto realizar un primer análisis de seguridad del estudio cuando se hayan incluido un total de 6 pacientes evaluables para seguridad del tratamiento neoadyuvante de docetaxel, cisplatino y 5-fluoracilo con cetuximab. Tras la inclusió de los 6 primeros pacientes se cerarrá temporalmente la inclusión de pacientes y una vez comprobada su seguridad se continuará el reclutamiento del estudio hasta su conclusión.



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14. Páginas adicionales de firma del investigador

Acepto realizar el estudio de acuerdo con el contenido de este protocolo y acepto cumplir con las Normas de Buena Práctica Clínica así como con los requisitos legales aplicables.

Título:

“Estudio piloto fase II abierto, no controlado y multicéntrico para evaluar la eficacia y seguridad de la combinación de cetuximab y quimioterapia (docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracilo) como tratamiento neoadyuvante seguido de quimiorradioterapia concomitante (cisplatino) combinado con cetuximab en pacientes con un cáncer locorregional de esófago “

Fecha/ Versión:

Detalles de contacto del centro y el investigador:

Número de centro:

Nombre, título académico y función:

Institución:

Dirección:

Teléfono:

Fax:

Dirección de e-mail: Fecha: ………………….. Firma: ……………………………….



APÉNDICE 1

Ejemplos de volúmenes de tratamiento por localización tumoral

1.- Distribución anatómica Cáncer de esófago: 4 posibles localizaciones tumorales (TNM - UICC)

- esófago cervical (C15-0): Desde el borde inferior del cartílago cricoides hasta la

entrada en el tórax (horquilla esternal).

- tercio superior toracico (C15-3): Desde la entrada torácica a la bifurcación

traqueal.

- tercio medio toracico (C15-4): La mitad proximal de la porción esofágica que va

desde la bifurcación traqueal a la unión esófago gástrica (T11).

- tercio inferior toracico (C15-5): La mitad distal de la porción esofágica que va

desde la bifurcación traqueal a la unión esófago gástrica e incluye el esófago

abdominal.

Esófago cervical

Esófago totácicoTercio superior

Esófago totácicoTercio medio

Esófago totácicoTercio inferior

Cricoides

Clavícula

Cayado aórtico

Cardias

Diafragma



2.- Drenaje ganglionar

Gánglios cervicales(yugulares internos)

Gánglios paratraqueales

Gánglios hiliares

Gánglios subcarinales

Gánglios paraesofágicos

Gánglios paracardíacos

Gánglios gástricosizquierdos

Gánglios celíacos

3.- Esófago cervical



4.- Tercio Superior de Esófago Torácico

5.- Tercio Medio de Esófago Torácico



6.- Tercio Inferior de Esófago Torácico



APÉNDICE 2

Escala Subjetiva de Disfagia

Grado 0: Tolerancia a dieta normal Grado 1: Tolerancia parcial a dieta sólida Grado 2: Sólo tolerancia a dieta semisólida Grado 3: Sólo tolerancia a líquidos Grado 4: Intolerancia completa a sólidos y líquidos.



APÉNDICE 3

Hoja de información al paciente y consentimiento informado





















APÉNDICE 4

Esquema del estudio

EVALUACIONES SEL. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN TTO. RADICAL POST TRATAMIENTO FDE SEGUIMIENTO

Ciclo 1 Ciclo 2 Ciclo 3 EVALU-ACIÓN V1 V2 V3 V4 V5 V6 EVALU-

ACIÓN Año 1 Años 2-3 Años 4-5 A la PD o rec.

A las 6 sem. y cada 3 meses

Bas

al

( 21

días

)

V1 V2 V3 V4 V5 V6 V7 V8 V9 +4 -5 sem. +6-7 sem. Seguimiento Consentimiento informado X Diagnóstico primario X Datos demográficos X Criterios in/exclusión X Test embarazo1 X Muestra tumor para EGFR X Registro X ECG X Evaluación radiológica2 X X X /4 meses /6 meses /12 meses X9

Endoscopia / Ecografía 10 X X X /4 meses11

6,12,24 meses11 /12 meses11

Estudio broncoscópico3 X Gammagrafía ósea4 X PET X Espirometría5 X 8 meses Exploración física / IK / anamnesis / peso X X X X X X X X X X X X X X X X X X /4 meses /12 meses /12 meses X

ASC X X X X X X X X X Valoración nutricional X X X X X X X X X X X X Valoración de la disfagia X X X X X X Hematología/bioquímica X X7 X6 X7 X X6 X6 X6 X6 X6 X6 X /4 meses /6 meses /12 meses X Medicación conc/ AEs X X X X X X X X X X X X X X X X X X Cetuximab X X X X X X X X X X X X X X X X TPF (75,75, 750) X X X G-CSF7 / ciprofloxacion X X X Cisplatino (40) X X X X X X Radioterapia8 X X X X X Toxicidad tardía de la RT /4 meses /12 meses /12 meses Otros Ttos. y supervivencia X

1 En los 7 días previos a la inclusión 2 En los 28 días previos a la inclusión: TAC toráxico y abdominal (o RMN) + esofagograma + RX de Tórax 3 Es obligatorio si el carcinoma está localizado en los primeros 30 cm desde los dientes incisivos (dentro de los 28 días previos a la inclusión) 4 Si las fosfatasas alcalinas ≥ 1.5 x LSN o sospecha clínica de metástasis óseas 5 Con estudio de capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) dentro de los 28 días previos a la inclusión 6 Antes del tratamiento de quimioterapia (la extracción puede ser en las 48h previas a la administración). 7 Lenogastrin® 150 µg/m2/día desde el día 7 hasta el 12 de cada ciclo y ciprofloxacino 500 mg/12 horas desde el día 7 hasta el 15 de cada ciclo 8 50.4 Gy en 28 fracciones de 1,8 Gy/día, 5 días por semana 9 Si el último TAC / RMN se realizó hace más de 4 semanas, y no había demostrado recurrencia y/o progresión10 Endoscopia esofagogástrica con biopsia y/o citología y ecografía endoscópica (si es posible técnicamente) 11 Con biopsia de las áreas sospechosas si fuera necesario. Ecografía endoscópica, solamente en los centros que se considere necesario

Documents

Protocolo TTD-06-02 v Final 3.0 de 25 de sep de 2006