Proyectiles nucleares inteligentes La radioterapia metabólica€¦ · La física en medicina Desde 1942, el compuesto llamado 32P-ortofosfato, que con- tiene fósforo-32 radiactivo,

Radioterapia metabólica

miento con radiofármacos que sedirigen específicamente hacia eltumor, proporcionando una dosiseficaz de radiación selectiva quedestruye las células malignas sindañar los tejidos sanos. Con la fi-nalidad de desarrollar radiofár-macos efectivos para terapia, esnecesario seleccionar cuidado-samente el elemento radiactivoapropiado en conjunción con la

localización, la duración y la eliminación dela molécula acarreadora dentro del cuerpo.Muchos factores fisiológicos y bioquímicosinfluyen en la localización in vivo y en la eli-minación del radiofármaco, y de ello depen-derá la dosis de radiación y la respuesta bioló-gica de las células que se desea atacar respectoa los demás tejidos o sistemas corporales.

Un tumor representa un crecimiento anor-mal de células como resultado de mutaciones oactivaciones anormales de genes que controlanel ciclo de vida celular. Los tumores puedentener carácter benigno o maligno. La principaldiferencia es que las células del tumor malignopueden invadir los tejidos circundantes y, con-secuentemente migrar y diseminarse a travésdel cuerpo, produciendo tumores secundarios.Las células de tumores benignos, en cambio,pueden ser similares a las células normales.

INTRODUCCIÓN

sualmente, para tratar el cáncer se usan la cirugía, laquimioterapia o la terapia con radiaciones. Aunque la cirugía puede ser muy efectiva y algunas veces sirvepara acabar con los tumores, la presencia de tumores

secundarios o metástasis, o de tumores inoperables, no deja másopción que la quimioterapia o la radioterapia. Si los agentesquimioterapéuticos o las radiaciones pudieran ser administra-das selectivamente al tumor, sería posible evitar, o al menos re-ducir, la indeseable toxicidad que los acompaña y mejorar laeficacia del tratamiento. Por tanto, la terapia del cáncer, paraser efectiva, debería tener un alto reconocimiento selectivo yaniquilar las unidades individuales del cáncer llamadas célulasmalignas.

La conjunción química entre una molécula acarreadora ovector, altamente selectivo, y un elemento radiactivo terapéu-tico, diseñados en forma farmacéutica, se denomina radiofárma-co terapéutico. La radioterapia metabólica o dirigida es el trata-

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Proyectiles nucleares inteligentes

La radioterapia metabólicaInvestigar anticuerpos monoclonales y péptidoses un cambio básico en el desarrollo farmacéuti-co: no es lo mismo usar las capacidades orgánicascomo fuente de medicamentos, que considerar alorganismo un simple tubo de ensayo.

Guillermina Ferro Flores y Consuelo Arteaga de Murphy

U

La física en medicina

lulas cancerosas, y que las marcan para que otros componentesdel sistema inmunitario procedan a su aniquilación, o bien pa-ra que se destruyan ellas mismas (en un proceso conocido comoapoptosis o muerte celular programada). Los anticuerpos puedentambién señalar y atacar los vasos sanguíneos que nutren el tu-mor o el tejido conectivo que le da soporte, o también puedenbloquear sustancias llamadas factores de crecimiento, que el tu-mor requiere para su desarrollo.

Los anticuerpos son proteínas complejas. Cada anticuerpotiene dos sitios de unión para el antígeno (la sustancia especí-fica a la que se puede adherir). Hace más de 20 años se comen-zaron a producir los llamados anticuerpos monoclonales. Enaquel entonces se pensaba que se había obtenido la “bala mági-ca” para atacar el cáncer, ya que se confiaba en que, medianteel reconocimiento de antígenos específicos, los anticuerpos seasentarían en las células cancerosas para facilitar el ataque delsistema inmunitario, que acabaría con el tumor, y dejarían in-tactas a las células normales. Desafortunadamente, cuando losanticuerpos fueron inyectados en humanos, su distribucióndentro del cuerpo no fue tan específica como se esperaba; se ob-tuvo el comportamiento normal de una proteína, pues aquéllosiban siendo eliminados lentamente de la sangre como cual-quier otra proteína y acumulándose en el hígado y en otros órganos, al grado de que los investigadores pensaron que la téc-nica había fracasado.

La realidad de la situación, sin embargo, es mucho más positiva. La idea no ha perdido vigencia, y la terapia con anti-cuerpos monoclonales se ha convertido en un campo multidis-ciplinario en el que los avances científicos han incrementadonotoriamente la especificidad deseada.

Después de 20 años, la terapia con anticuerpos monoclo-nales, particularmente contra los tumores llamados linfomasno Hodgkin, comienza a vislumbrarse como una realidad conla introducción reciente, por parte de importantes firmas far-macéuticas, de anticuerpos monoclonales como el rituximab(Rituxan®), el 90Y-ibritumomab (Zevalin®) y el 131I-tositumo-mab (Bexxar®), todos ellos contra el antígeno de superficieCD20, que abunda en la superficie de los linfocitos B (Hains-worth, 2000).

Para el caso de tumores sólidos, el éxito no es tan contun-dente, aunque sí puede mencionarse, por ejemplo, el trastuzu-mab (Herceptin®), el cual se une a un receptor conocido comoHER2, proteína reguladora del crecimiento celular y anormal-mente abundante en aproximadamente 30% de los casos decáncer de mama, tumor cuyo crecimiento suele disminuir.

Cuando las células normales o las benignas setransforman en las llamadas células malignasdiferenciadas, pierden algunas funciones es-pecíficas y desarrollan otras, además presentanalteraciones características en sus genes, sucrecimiento, su morfología, su metabolismo yotras características.

Es muy probable que la radioterapia meta-bólica tenga pronto una gran expansión, puesexisten estructuras moleculares de reconoci-miento, en particular moléculas llamadas re-ceptores, que se hallan en las membranas delas células y que permiten hacer llegar el radio-fármaco al blanco deseado, donde es posibledepositar la dosis de radiación con una míni-ma afectación de las estructuras vecinas.

Cuando los radiofármacos se incorporan altumor, deben liberar una cantidad suficientede dosis de radiación para producir una res-puesta terapéutica. La dosimetría en medicinanuclear se encarga de determinar la dosis deradiación (que se define como la energía pro-medio que es depositada por unidad de masa)que reciben un órgano y sus tejidos vecinoscomo consecuencia de la captación de algunacantidad de radiofármaco. Los cálculos de do-simetría interna permiten evaluar el balanceriesgo/beneficio de los tratamientos y los efec-tos clínicos observados.

ANTICUERPOS MONOCLONALES

Una estrategia importante de la inmunotera-pia es el empleo de anticuerpos monoclonales:proteínas del sistema inmunitario que se ad-hieren a moléculas extrañas específicas, entreellas las que se hallan en la superficie de las cé-

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La radioterapia metabólicaes el tratamientocon radiofármacos

dirigidos específicamentehacia el tumor


proteínas. Por tanto, el anticuerpo monoclo-nal puede ser enlazado a varias moléculas debiotina para que, una vez captado por el tu-mor, pueda administrarse avidina seguida debiotina radiomarcada (Figura 1). Los comple-jos de anticuerpos monoclonales y biotinaunidos a elementos radiactivos, preparadospara la técnica de premarcado avidina-bioti-na, han demostrado, en modelos animales, supotencial para ser utilizados en radioterapiadirigida (Figura 2) (Ferro y cols., 1999a; Ferroy cols., 1999b).

Las investigaciones con anticuerpos monoclonales y pépti-dos (fragmentos de proteínas) representan un cambio sustan-cial en los paradigmas del desarrollo farmacéutico, al emplearlas propias capacidades orgánicas como fuente de medicamen-tos, en lugar de considerar al organismo como un simple tubode ensayo donde actúan moléculas extrañas, como la mayo-ría de los medicamentos “tradicionales”.

El anticuerpo monoclonal es como una “bala” lenta quemarca al tumor, dado que en muchas lesiones requiere de dos atres días para acumularse. La alta especificidad de los anticuer-pos podría aprovecharse al máximo dejando que la radiactividadse liberara cuando la mayor parte del anticuerpo monoclonal es-tuviera unido al tumor, yno al tejido normal. Paraello, la molécula portado-ra del elemento radiactivodebería depurarse rápida-mente y ser capturada porel anticuerpo unido a lascélulas tumorales. Toman-do en cuenta esta conside-ración, varios grupos handedicado sus esfuerzos aldesarrollo del concepto de“premarcado de tumor”,que se basa en la admi-nistración del anticuerpomonoclonal y del elemento radiactivo por separado. Con estatécnica, el elemento radiactivo es usado para la terapia direc-ta en la lesión, donde ya está localizado el anticuerpo mono-clonal. El elemento radiactivo se administra cuando la mayo-ría del anticuerpo monoclonal ha sido eliminado de la sangre y de los tejidos normales, lográndose así altas concentracio-nes del anticuerpo en el tumor y bajas concentraciones en lascélulas normales (Cremonesi y cols., 1999; Weiden y cols.,2000).

El complejo avidina-biotina consiste en una molécula lla-mada avidina (una glucoproteína) que puede unirse a cuatromoléculas de la proteína biotina. La unión avidina-biotina es lainteracción bioquímica (no covalente) más fuerte conocidahasta ahora en la naturaleza: es un millón de veces más fuerteque la interacción entre un anticuerpo y su antígeno. La forma-ción del enlace entre la biotina y la avidina es muy rápido, y una vez formado no se afecta por pHs extremos, como tam-poco por la temperatura ni por agentes desnaturalizantes de


Es muy probableque la radioterapia

metabólica tenga prontouna gran expansión


PÉPTIDOS ANÁLOGOS DE LA SOMATOSTATINA

Los péptidos son cadenas de aminoácidos. Diseñados por la na-turaleza para estimular, regular o inhibir numerosas funcionesde la vida, actúan principalmente como transmisores de infor-mación y como coordinadores de actividades de varios tejidosen el organismo.

Comparados con los anticuerpos, los péptidos pequeños ofre-cen varias ventajas: son fáciles de fabricar y modificar, es me-nos probable que causen respuesta inmunitaria y pueden teneruna rápida depuración sanguínea. En muchos casos, la afinidadde los péptidos pequeños por sus receptores es significativa-mente mayor que la de los anticuerpos o sus fragmentos.

La somatostatina es una hormona peptídica constitutidapor 14 aminoácidos. Está presente en el hipotálamo, la cor-

teza cerebral, el cerebro, el tractogastrointestinal y el páncreas. Los re-ceptores de la somatostatina se hanidentificado en varias células de ori-gen neuroendocrino. Dado que la vida media biológica de la somatos-tatina es de segundos, se han pre-parado diversos péptidos pequeñossimilares a ella.

Varios tumores, sean o no de ori-gen neuroendocrino, contienen grannúmero de receptores de somatostati-na. Por ello, la localización in vivo detumores primarios y secundarios porla técnica de centelleografía es posi-ble mediante el empleo de análogosradiomarcados de la somatostatina.Asimismo, los granulomas y los pro-cesos autoinmunes pueden también

ser visualizados gracias a la acumulación local de células san-guíneas llamadas leucocitos mononucleares, que tienen recepto-res de somatostatina activados.

Las aplicaciones exitosas en centelleografía de estos análo-gos de la somatostatina radiomarcados para la localización delinfomas, granulomatosis, meningiomas y cáncer pulmonar, sobre todo en Europa, nos hablan de la promisión que tiene investigar otro tipo de péptidos radiomarcados, tanto nativoscomo derivados de éstos, en oncología nuclear. La principalventaja de los péptidos es su rápida eliminación de la sangre,con lo que se obtiene un bajo fondo de radiactividad. Podría-


Cuando los anticuerposmonoclonales fueron

inyectados en humanos, su distribución

no fue tan específicacomo se esperaba

Figura 1. Destrucción de células tumorales mediante eluso de anticuerpos monoclonales y radiofármacos. Enuna primera fase, las células tumorales son detectadasmediante el uso de anticuerpos monoclonales conjuga-dos con biotina, que han sido preparados en contra desus antígenos específicos. En una segunda fase, los an-ticuerpos unidos a las células tumorales son marcadospor moléculas de avidina, que serán reconocidas, a suvez, por el radiofármaco escogido para la destruccióndel tumor. El radiofármaco está, por su parte, conjuga-do a la biotina, y esto le permite localizar las célulastumorales en forma específica.

Anticuerpomonoclonalasociado a biotina

Avidina

Radioafármacoasociado a biotina

¡BUM!


mos decir que estos péptidos son una buena y factible opción alos anticuerpos monoclonales.

Uno de estos péptidos análogos de la somatostatina que seha marcado con renio-188 es el llamado lanreotide (Meléndez ycols., 1999), el cual se capta en tumor de cuello uterino y ofre-ce muchas posibilidades para terapia en humanos (Murphy ycols., 2001; Ferro y cols., 2002) (Figura 3).

RADIOFÁRMACOS COMO PALIATIVOSDEL DOLOR EN METÁSTASIS ÓSEAS

El dolor es una de las más temidas secuelas del cáncer, y no sinrazón. Los estudios revelan que dos tercios del total de enfer-mos de cáncer en fase avanzada padecen graves sufrimientos.Aliviar sus dolores es de importancia vital, no sólo como fin ensí, sino también para aumentar las expectativas de superviven-cia del paciente. El dolor puede menguar la voluntad del enfer-mo para continuar el tratamiento, e incluso hacerle perder eldeseo de vivir. Las investigaciones, además, han permitidocomprender de qué modo puede influir en el estado de ánimode una persona y en la percepción que tiene de su enferme-dad. Por ejemplo, quienes se han sometido a una operaciónquirúrgica que ofrece grandes posibilidades de eliminar el malpueden considerar más soportables sus dolores, transitoriosaunque agudos, que quienes sufren dolores crónicos a causa delo avanzado de su enfermedad. La depresión también puede exa-cerbar la percepción del dolor. El control del dolor está direc-tamente ligado a la calidad de vida del paciente con cáncer.

Una parte de las prácticas oncológicas están dedicadas a la paliación del dolor en pacientes que han desarrollado uno ovarios tumores secundarios en huesos, comúnmente frente acánceres primarios de mama, pulmón y próstata. El 85% de lospacientes con estas patologías presentan invasión de células tu-morales óseas. Es posible que el crecimiento tumoral comprimalas terminaciones nerviosas y produzca la liberación de diversassustancias que estimulan los receptores específicos del dolor.Por lo general, estos pacientes son tratados con analgésicos ocon radioterapia externa. En el caso de los analgésicos, su con-sumo puede llegar a ser tan alto que el enfermo se mantiene lamayor parte del tiempo en un estado de inconsciencia que lolleva a la muerte por inanición e inmovilidad, más que por elcáncer mismo. Otro tratamiento de elección consiste en la irra-diación externa con haces de radiación hacia el sector afectado.Sin embargo, un problema común en este grupo de pacientes esel desarrollo de múltiples sitios de dolor que a menudo ocurren


Figura 2. Molécula de biotina unida a samario-153, di-señada y preparada en el Instituto Nacional de Investi-gaciones Nucleares, para usarla con cualquier tipo deanticuerpo monoclonal en estrategias de radioterapiametabólica o dirigida.

Figura 3. Estructura del péptido lanreotide calculadapor la teoría de la densidad funcional. En la parte de-recha se observa la región biológicamente activa, for-mada por los tres últimos aminoácidos libres, probable-mente por interacción electrostática. (Murphy y cols.,2001.)


Desde 1942, el compuesto llamado 32P-ortofosfato, que con-tiene fósforo-32 radiactivo, administrado en forma endoveno-sa, se utilizó como agente paliativo del dolor en pacientes concáncer, pero su éxito se vio opacado por su severa toxicidad en la médula ósea. Posteriormente se introdujo el cloruro de estroncio-89; sin embargo, el estroncio-89 sólo emite radia-ción β, y como primer requisito para calcular las dosis persona-lizadas para los pacientes, el elemento radiactivo debe tambiénemitir rayos γ para poder obtener imágenes gammagráficas y,consecuentemente, realizar estudios del comportamiento delradiofármaco en el cuerpo vivo.

El samario-153 emite una energía β suficiente para penetrarunos pocos milímetros a través de la superficie ósea, que esdonde están localizadas las células tumorales, sin llegar a com-prometer severa o irreversiblemente la función de la médulaósea. Emite rayos γ para la obtención de imágenes gammagrá-ficas de su distribución biológica, lo cual permite realizar loscálculos de dosis absorbida in vivo; y forma complejos esta-bles con compuestos llamados aminofosfonatos, que son absor-

bidos dentro de la matriz de hidroxiapatita delhueso para posteriormente permanecer in vivo como un compuesto inmóvil. El radiofosfonatode samario puede prepararse con alto rendimien-to radioquímico en forma farmacéutica inyec-table (Ferro y cols., 1996). Los estudios clínicoshechos en México con la utilización de esta pre-paración demostraron la gran estabilidad in vivodel radiocomplejo y una respuesta satisfactoriapara el alivio del dolor en un promedio de 78 a80% aproximadamente de 250 casos tratados depacientes con cáncer de próstata y mama, conuna duración media, por una sola inyección, detres meses y sin terapia con analgésicos (Barrios yGordon, 1999). En algunos pacientes, el alivio seconsiguió en la primera o en la segunda semanade la aplicación, y con mejoría progresiva. El be-neficio del tratamiento, como antes se mencionó,se puede mantener por varios meses, permitiendoque el enfermo tenga movilidad (Figura 4).

CONCLUSIONES

El diseño de un radiofármaco efectivo para radioterapia meta-bólica involucra aspectos químicos, fisiológicos, bioquímicos yfísicos. Se utilizan moléculas como vectores para transportar

secuencialmente y requieren radioterapia diri-gida a todos ellos. Este tratamiento puede pro-vocar problemas en la médula ósea, así comotrastornos gastrointestinales y pulmonares.


Figura 4. Imagen gammagráfica de un paciente conmúltiples lesiones óseas malignas que respondió altratamiento con un aminofosfonato marcado con sa-mario-153 (etilendiaminotetrametilenfosfonato), pro-ducido en el Instituto Nacional de InvestigacionesNucleares.

El consumo de analgésicospuede ser tan alto queel enfermo se mantienemucho tiempo en estado

de inconsciencia


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elementos radiactivos que depositen su energía en las célulasdañadas, con objeto de destruirlas. Los vectores pueden ser mo-léculas inorgánicas y orgánicas. La captación por el tumor y laeliminación del radiofármaco dependen de sus propiedades fi-sicoquímicas. Además, el efecto letal está ligado a las caracte-rísticas propias del tumor.

Los aspectos que se tienen que tomar en cuenta al diseñarun radiofármaco terapéutico son: a) la posible interferenciadel elemento radiactivo con la especificidad de la unión; b) laafinidad propia de la biomolécula a las células blanco; c) eltiempo de residencia en la célula tumoral; d) el metabolismodel radiofármaco, y e) la rápida eliminación del radiofárma-co del tejido sano.

La eficacia de la radioterapia metabólica se mide determi-nando la dosis absorbida por el paciente, por lo cual la dosime-tría individualizada ofrece la posibilidad de optimizar la dosisque recibe el tejido tumoral por medio de estudios individuales.

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Guillermina Ferro Flores es doctora en ciencias conespecialidad en física médica e investigadora del Ins-tituto Nacional de Investigaciones Nucleares. Trabajaen el desarrollo de radiofármacos para el sector salud.Su desempeño ha sido reconocido por la Sociedad Me-xicana de Medicina Nuclear al otorgarle en cinco oca-siones el premio “Doctor Santos Briz Kanafani”. En1999 la Cámara Nacional de la Industria Farmacéuticala distinguió con Mención Honorífica del Premio CANI-FARMA por el trabajo de investigación “Radiofármacosterapéuticos”.

Consuelo Arteaga de Murphy es doctora en cienciascon especialidad en física médica e investigadora en elInstituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición. Espionera de la investigación y el desarrollo de radiofár-macos en México. Es reconocida como experta en ra-diofarmacia por el Organismo Internacional de EnergíaAtómica y como representante por América Latina an-te la Sociedad Mundial de Medicina Nuclear.

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