INSTITUTO

POLITÉCNICO

NACIONAL

ESCUELA NACIONAL DE CIENCIAS BIOLÓGICAS

ASIGNATURA: QUÍMICA ORGÁNICA II

PROFESOR: JOSE LUIS ROMERO

TÍTULO: SÍNTESIS ORGÁNICA DE UN FÁRMACO. “OMEPRAZOL”

ALUMNA: ABREU ANDRADE CLAUDIA ARELY

GRUPO: 3FV1

OBJETIVO

- Descubrir el funcionamiento que produce el fármaco elegido.- Conocer la molécula del fármaco.- Emplear la síntesis del medicamento elegido y conocer las

propiedades de este.

INTRODUCCIÓN

- Antecedentes históricos.

En 1966 , Astra comenzó la búsqueda de un antisecretor gástrico, al comprobar que algunos anestésicos locales disminuían la secreción ácida cuando se administraban por vía oral.Se comenzó a partir de compuestos con semejanza estructural a la lidocaína, finalizando en parte la investigación con el compuesto 1181/75, que era un antisecretor potente en ratas, pero no en humanos.

En 1972 y usando el modelo de fístula crónica en perros, se comprobó como un antivírico el 0MW 131 era un antisecretor aunque hepatotóxico. Se comenzaron a realizar cambios en las moléculas y así se llegó en 1974 al timoprazol que es el origen de los piridinmetilsulfinil bencimidazoles. Este compuesto además de antisecretor, bloqueaba la captación tiroidea de iodo por lo que no podía usarse. Un derivado el picoprazol, sintetizado en 1916, carecía de efectos tóxicos y tenía gran potencia.

Mientras tanto, un grupo de investigadores de la Universidad de Berkeley en California, publicó el descubrimiento de una enzima en las células oxinticas de la mucosa gástrica de rana. Pronto se demostró que el picoprazol inhibía este enzima, paso final en la secreción de ácido clorhídrico.Se siguió investigando en compuestos afines con mayor estabilidad, modificando fundamentalmente el anillo piridinico y por fin en 1979 se sintetizó el omeprazol, que fue elegido como candidato para inicio de estudios en animales y posteriormente en humanos

Desarrollo del omeprazol

Desde la investigación inicial de Hässle en 1966 surgieron, progresivamente, diversos compuestos: el CMN 131, H 116/18, H 77/67 y el H83/69, llamado timoprazol. Estos poseen una estructura químicamente relacionada con la de la lidocaína (anillo piridínico). Sin embargo, recién en 1979 se desarrolló el compuesto H168/68, u omeprazol, con un anillo benzoimidazólico. El fármaco parece ser el preparado ideal en relación con su potencia, estabilidad química y posibilidad de síntesis, señalan los expertos. La modificación química más importante parece estar en la introducción de dos grupos metilo en el anillo piridínico y de un grupo metoxi, fuera de este anillo. Las características mencionadas se asocian con una reducción significativa del efecto liberador de electrones y con disminución de la constante de disociación ácida (pKa). 

- PROPIEDADES DEL OMEPRAZOL

Fórmula C17H19N3O3SPeso Molecular 345.4 g/molIUPAC 5-Metoxi-2-[[--(4-

metoxi.3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol

Volumen de distribución

0.3 L/kg.

Biodisponibilidad 30-70%Vida media 30-90 minutosExcreción Vía fecalActividad antisecretora

Hasta 72 horas

Estado Físico SólidoColor BlancopH Básico

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Es una mezcla racémica de dos enantiómeros activos, es un fármaco que reduce la secreción de ácido gástrico a través de un mecanismo altamente selectivo. Es un inhibidor de la bomba de hidrogeniones en la célula parietal gástrica. Actúa rápidamente y produce un

control mediante la inhibición reversible de la secreción ácida del estómago con sólo una dosis diaria.

MECANISMO DE ACCIÓN

Es una base débil, se concentra y esta pasa a la forma activa en el medio extremadamente ácido de los canalículos intracelulares de la célula parietal, inhibiendo a la enzima H+-K-ATPasa, es decir la bomba de protones. Este efecto en el paso final del proceso de formación del ácido gástrico es dosis-dependiente y proporciona una inhibición altamente eficaz tanto de la secreción ácida basal como la secreción ácida estimulada. Todos los efectos farmacodinámicos observados pueden explicarse por el efecto del omeprazol sobre la secreción ácida.

Efecto sobre la secreción ácida gástrica: La dosificación oral una vez al día produce una rápida y efectiva inhibición de la secreción ácida diurna y nocturna con un efecto máximo en los 4 primeros días de tratamiento. En pacientes con úlcera duodenal se mantiene a partir de este momento un descenso medio de acidez intragástrica de 24 horas con omeprazol. La dosificación oral con omeprazol mantiene un pH intragástrico3 durante un tiempo medio de 17 horas en un periodo de 24 horas en pacientes con úlcera duodenal.

El omeprazol reduce o normaliza, la exposición ácida del esófago en pacientes con enfermedad de reflujo gastroesofágico. No se ha observado taquiflaxia.

Los niveles séricos de gastrina aumentan durante las primeras 1 a 2 semanas de tratamiento, siendo superiores estos aumentos a los observados con los antagonistas de los receptores H2. Los niveles de gastrina en los pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison no son afectados.

FARMACOCINÉTICA

El omeprazol es lábil en presencia de pH ácido, se administra en forma de gránulos con recubrimiento entérico y encapsulados. La

absorción se lleva a cabo en el intestino delgado completándose, de 3 a 6 horas.

La biodisponibilidad sistémica de una dosis oral es aproximadamente del 35% incrementando hasta 60% después de la administración repetida una vez al día.

El volumen de distribución aparente en sujetos sanos es de 0.3 l/kg que tiene un valor similar en pacientes con insuficiencia renal. En ancianos y pacientes con insuficiencia hepática es ligeramente menor.

Eliminación y metabolismo: la vida media de eliminación del plasma del omeprazol es inferior a una hora y no se producen cambios en la vida media durante el tratamiento prolongado.

Es metabolizado por el sistema citocromo principalmente en el hígado. La mayor parte del metabolismo depende de la isoenzima específica( S-mefenitoínahidroxilasa) expresado polimórficamente, responsable de la formación de hidroxiomeprazol, el principal metabolito en plasma.

Alrededor del 80% de una dosis administrada vía oral se excreta como metabolitos en orina y el resto en las heces procedentes principalmente de la secreción biliar.

TOXICIDAD

Los estudios sobre toxicidad aguda con dosis única y los estudios con dosis repetidas, oral e intravenosa, han puesto de manifiesto un amplio margen de seguridad entre la dosis terapéutica normal de omeprazol en hombre (1-2 mmol/kg= 0.35-0.7 mg/kg) y dosis tóxicas en animales.

DOSIS

ORAL:

- Tratamiento de esofagitis por reflujo severo:

En adultos se recomienda omeprazol a una dosis de 40 mg una vez al día, en un tratamiento de 8 semanas. En tratamiento de mantenimiento de esofagitis erosiva cicatrizada se recomienda administrar 20 mg una vez al día por medio año o un año.

- Enfermedad por reflujo gastroesofágico sintomática.

En adultos la dosis recomendad es de 20 mg diarios. El alivio de los síntomas es rápido. En caso de no conseguir control de síntomas después de 4 semanas se recomienda nueva evaluación.

- Síndrome de Zollinger-Ellison.

La dosis inicial recomendada es de 60 mg al día. La dosis deberá ajustarse individualmente, todos los pacientes con lesiones severas y respuestas inadecuadas a otras terapias, se han controlado más del 90% de los pacientes se han mantenido con dosis diarias de 20-120 mg.

INYECTABLE:

En el caso de pacientes con úlcera duodenal gástrica o esofagitis por reflujo, la dosis es de 40 mg diarios.En el síndrome de Zollinger-Ellison la dosis de inicio es de 60 mg.

FÓRMULA FARMACEÚTICA Y FORMULACIÓN

Cada cápsula contiene:

Omeprazol…….. 20 mg

Se encuentra en cápsulas, solución inyectable y tabletas.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula. Úlcera gástrica maligna. Se debe tomar antes de los alimentos preferentemente en la mañana. Las cápsulas no deben romperse, ni aplastarse porque el pH natural de la boca y el esófago desintegraría el micro encapsulación y el fármaco quedaría expuesto a la degradación del jugo gástrico.

No se debe administrar durante el embarazo y la lactancia, a menos que su uso se considere indispensable. No se recomienda el uso durante periodos superiores a 8 semanas excepto en el síndrome de Zollinger-Ellison ya que puede causar osteoporosis a largo plazo.

USOS

El omeprazol se usa para tratar reflujo gastroesofágico, una afección en la que el flujo retrógrado del contenido gástrico del estómago provoca acidez estomacal y una posible lesión del esófago. Permite que el esófago cicatrice y previene más daños esofágicos. Se utiliza para tratar las afecciones en las que el estómago produce demasiado ácido, como el síndrome de Zollinger-Ellison.

También para tratamiento de úlceras sobre todo las provocadas por un determinado tipo de bacterias (Helicobater pylori) o también acidez estomacal frecuente.

En el caso de la Helicobater pylori es utilizado en la triple terapia combinado con claritromicina y amoxicilina en pacientes hipersensibles a la penicilina. Son la mayor causa de úlceras, tanto estomacales como duodenales en el mundo.

EFECTOS SECUNDARIOS

Algunos de los efectos secundarios más comunes del omeprazol son dolor de cabeza, diarrea, dolor estomacal, nausea, mareo, dificultad para despertar y pérdida del sueño.

Los inhibidores de la bomba de protones pueden asociarse a un riesgo en fractura de cadera y diarrea. Puede incluir interferencia de regeneración de huesos y reducción de la asimilación de la vitamina B12.

Puede retrasar la eliminación de los fármacos que se metabolizan por oxidación hepática por el cito cromo como el diazoan, fenitoína, warfarina. La disminución de la acidez intragástrica por el omeprazol también puede interferir con la absorción de los ésteres de la ampicilina, sales de hierro, ketoconazol, itraconazol y se debe tener precaución al usar con ciclosporina. Algunos pacientes expuestos al uso de este medicamento han resultado alteraciones de la secreción pancreática (pancreatitis) por lo que debe evitarse su uso sin prescripción médica.

Dermatológicos. Raramente: erupciones y/o prurito. En casos aislados: foto sensibilidad, eritema multiforme, alopecia.

Musculo esqueléticos. En casos aislados: artralgias, debilidad muscular y mialgia. Sistema nervioso central y periférico. Cefaleas. Raramente: mareos, parestesia, somnolencia, insomnio y vértigo. En casos aislados: confusión mental reversible, agitación, depresión y alucinaciones, fundamentalmente en pacientes gravemente enfermos.

Gastrointestinales. Diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, náuseas/vómitos y flatulencia. En casos aislados: sequedad de boca, estomatitis y candidiasis gastrointestinal.

Hepáticos. Raramente: aumento de los enzimas hepáticos. En casos aislados: encefalopatía en pacientes con enfermedad hepática severa preexistente, hepatitis con o sin ictericia, insuficiencia hepática.

Endocrinos. En casos aislados: ginecomastia. Hematológicos. En casos aislados: leucopenia, trombocitopenia,

agranulocitosis y pancitopenia. Otros. Raramente: malestar general. Reacciones de

hipersensibilidad (p. ej. urticaria) y en casos aislados: angioedema, fiebre, broncospasmo, nefritis intersticial y shock anafiláctico.

En casos aislados: aumento de la sudoración, edema periférico, visión borrosa y alteración del gusto. Durante el tratamiento a largo plazo, se ha registrado un leve aumento de la frecuencia de quistes glandulares gástricos. Dichos cambios son una consecuencia fisiológica de la inhibición pronunciada de la secreción ácida, siendo de carácter benigno y reversible. 

PRESENTACIONES

LOSEC. Cápsulas. 20 mg. ASTRA-ZENECA

OMEPRAZOL MERCK EFG. Cápsulas. 20 mg

OMEPRAZOL RATIOPHARM EFG. Cápsulas entéricas 20 mg

RECOMENDACIONES SOBRE EL ALMACENAMIENTO:

Conservar a temperatura ambiente a no más de 30ºC y en lugar fresco y seco.

ANÁLISIS DE LA MOLÉCULA

En la molécula encontramos nitrógeno y azufre. Al realizar una prueba de fusión sódica la aparición de una coloración oscura es la prueba positiva de presencia de azufre y la coloración azul prueba positiva para nitrógeno.

Es insoluble en agua y se hace una mezcla con HCl para asegurarnos de que se ha extraído la totalidad de compuestos básicos. Siendo insoluble en HCl se mezcla con NaOH. Se separan con esta prueba las sustancias ácidas más débiles que las extraídas con bicarbonato, y en este caso permanecen los componentes de carácter neutro. Al realizar una mezcla con ácido sulfúrico resulta insoluble. Se cataloga como perteneciente al grupo I que es de hidrocarburos, derivados halogenados y diarileteres.

Es un compuesto aromático ya que posee anillos aromáticos y dio un color amarillo ladrillo como lo hacen los hidrocarburos aromáticos derivado de halogenados de diarileteres.

SÍNTESIS DEL OMEPRAZOL

Etapa 1. N-oxidación de la 2, 3,5 trimetilpiridina, se realiza con H2O2 en ácido acético y requiere tiempos largos de 30 horas. El agente oxidante es el ácido perácetico formado in situ, porque el agua oxigenada es incapaz de formar N-óxidos. Por extracción del medio

de reacción con un disolvente orgánico se aísla de N-óxido 2, 3,5-trimetilpiridina.

El rendimiento en esta reacción es elevado alrededor del 96.6%.

Etapa 2. Nitración de la posición 4, se emplea HNO3 en presencia de H2SO4, condiciones en las que el reactivo nitrante responde a la fórmula NO2+HSO4-. El N-óxido de 2, 3,5-trimetil-4 nitro-piridina formado se aísla por neutralización y extracción mediante un disolvente orgánico que se encuentra en el medio de la reacción.

Etapa 3. Se realiza una sustitución nucleofílica generando metóxido de sodio in situ por adición de NaOH sobre CH3OH. El nucleófilo en esta reacción es el anión solvatado CH3O-. (CH3OH)X(H2O)i. Se obtiene el N-óxido de 2,3,5-trimetil-4-metoxipiridina.

Siendo el rendimiento de la reacción conjunto de las etapas 2 y 3 es de 72.5 %.

Como se indica en el diagrama, en la etapa 4(número 1 en diagrama) se lleva a cabo una acilación por el tratamiento del compuesto obtenido en la etapa 3 que es: N-óxido de 2,3,5-trimetil-4-metoxipiridina con anhídrido acético en ácido acético. En la siguiente etapa (número 2) se lleva a cabo una hidrólisis en medio básico (NaOH) en posición de reflujo. El alcohol obtenido se debe someter a purificación en este caso destilación previamente a la etapa siguiente. En estas etapas número 1 y 2 se mantiene un rendimiento de 40%.

La etapa siguiente conlleva una oxidación con ácido metacloroperbenzoico en solución de un disolvente organoclorado esto en una temperatura con un rango de 0-5°C, en este caso el rendimiento aumenta a 70%.

En este caso se presentan dificultades ya que se obtiene el omeprazol en solución de Cl3CH (clorometano) o de Cl2CH2

(diclorometano) el aislamiento requiere a nivel industrial, 5 horas en destilación. La descomposición del producto por efecto térmico prolongado y por la presencia de cantidades catalíticas de ácidos puede estimarse un rendimiento de 60-75%.

Por otro lado una muestra de omeprazol blanco disuelta en Cl2CH2

adquiere a temperatura ambiente una coloración violeta intenso, que con el tiempo se vuelve negro al adicionar ácidos carboxílicos.

Pueden existir alternativas, en la realización de algunas etapas por ejemplo:

1.- Cloración alílica del grupo metilo en posición 2, previa neutralización, de dicha sal de un compuesto nitrado, por medio de la adición de un agente halogenante.

2. Sustitución nucleofílica del radical - Cl por el radical - SR, teniendo R la significación antes indicada, por medio de la reacción del compuesto con el 5 - metoxi – 2-mercaptobenzimidazol.

3. Obteniendo el 5 - metoxi - 2 - ((3,5 - dimetil - 4 - nitro - 2 - piridinil - N - _oxido)metiltio) - 1H – benzimidazol.

4. Desoxigenación del compuesto de fórmula VI por medio de su reacción con un compuesto reductor, resultando el 5 - metoxi - 2 - ((3,5 - dimetil - 4 - nitro - 2 - piridinil)metiltio) - 1H – benzimidazol.

5. Sustitución nucleofílica del grupo NO2 por el radical - OCH3, que por tratamiento con un ácido carboxílico, conduce al correspondiente carboxilato de 5 - metoxi - 2 - ((3,5 - dimetil - 4 - metoxi - 2 -piridinil)metiltio) - 1H – benzimidazoilo.

6. Conduciendo a la fórmula del omeprazol.

DISCUSIÓN DE RESULTADOS

La obtención del omeprazol está caracterizado por la oxidación de la 2,3,5 – trimetilpiridina con H2O2 y un catalizador, obteniendo N-óxido derivados por medio de un agente oxidante formado por el producto de reacción de peróxido de hidrogeno y un catalizador, dicha oxidación teniendo lugar en presencia de trazas catalíticas de un ácido elegido dentro del grupo formado por los ácidos alquilsulfónicos y arilsulfónicos y el ácido sulfúrico, obteniendo N-óxido derivados; se procede a la reducción a agua del exceso de peróxido de hidrógeno por medio de agentes reductores; después la fijación del N - óxido mediante ácido siguiendo con la destilación de dicha agua hasta la consecución de un bajo contenido de humedad; siguiendo con la aportación de un agente deshidratante para destruir dicho bajo contenido de humedad. Procedemos a la nitración mediante una sal de nitronio de fórmula A-NO2+, siendo A−acetado, un halogenuro, un sulfonato o un oxihalogenuro de fósforo en estado de oxidación 3 _o 5, obteniéndose una sal de un compuesto nitrado; luego se lleva a destilación el exceso de ácido nítrico.

Después de una etapa de halogenación resulta una Cloración alílica del grupo metilo en posición 2 llevando a cabo una sustitución nucleofílica del radical –Cl del grupo metilo en posición 2 por el radical –SR, teniendo R la significación antes indicada. Después la desoxigenación del N-óxido y la sustitución nucleofílica del sustituyente en posición 4 por el radical OCH3 y finalmente la oxidación que va a proporcionarnos omeprazol.

Esté de acuerdo a la literatura comprende solamente de 8 etapas químicas en las cuales se van a obtener intermediarios de reacción para así llegar a la molécula objetivo. Como se menciona anteriormente en el procedimiento pueden haber cambios que nos van a conducir al mismo objetivo. Esto quiere decir que se pueden realizar procedimientos diferentes, que puedan tener grandes diferencias como por ejemplo: que en un procedimiento se obtenga un mayor rendimiento, las ventajas en el proceso relacionados a los costos, unos métodos pueden ser más caros que otros. El tiempo necesario para la obtención de nuestro producto pero principalmente el conocer los grupos funcionales o saber de que

está constituida nuestra molécula y de ahí partir a otros caminos o decidir cuál es el más viable para el proceso o síntesis.

CONCLUSIONES

Con ayuda de este trabajo, se logró conocer más información acerca de un fármaco, pudiera ser propiedades físicas, químicas, la farmacocinética que esté presente y como es que actúa en nuestro organismo. También el conocer la síntesis de este fármaco, es decir, como obtenerlo desde que reactivo partir para poder obtenerlo, las reacciones que se llevan a cabo para su producción. Esto es importante para nuestra carrera ya que en la industria se pretenden descubrir métodos para la obtención de algún fármaco y como se menciona puede haber diferentes formas de tener nuestro producto pero esto ya es cuando se tiene demasiada información acerca de este que puedes elegir el camino adecuado para poder obtener la molécula adecuada.

GLOSARIO

Anti secretor: Fármaco que disminuye la secreción ácida gástrica en el estómago. Se utilizan para tratar la dispepsia funcional (gastritis) y la pirosis en la enfermedad por reflujo gastroesofágico.

Hepatotóxico:  nocivo para las células del hígado.

Células oxinticas: son un tipo de célula ubicada en la parte superior de las glándulas oxínticas del estómago. Se encuentran mayoritariamente en el cuerpo gástrico y más escasamente en el antro gástrico y son las encargadas de la producción de ácido gástrico y también de factor intrínseco. 

Canalículos intracelulares: se encuentran dentro de cada unidad ósea. Corresponden a canales pequeños que contienen líquido.

Taquiflaxia: a la necesidad de consumir dosis cada vez mayores de una medicina para conseguir los mismos efectos que se consiguieron inicialmente.

Gastrina: es una hormona polipeptídica segregada por las glándulas pilóricas del antro del estómago y por las fibras peptidérgicas del nervio vago. Estimula la secreción de ácido clorhídrico y pepsinógeno.

Citocromo: son proteínas que desempeñan una función vital en el transporte de energía química en todas las células vivas. Las células animales obtienen la energía de los alimentos mediante un proceso llamado respiración aerobia; las plantas capturan la energía de la luz solar por medio de la fotosíntesis. 

Isoenzima: son enzimas que difieren en la secuencia de aminoácidos, pero que catalizan la misma reacción química.

Síndrome de Zollinger-Ellison: es una enfermedad péptica grave (úlcera/enfermedad esofágica) causada por una hipergastrinemia secundaria a un gastrinoma, que provoca un incremento de la secreción gástrica ácida. La incidencia anual se estima en 1-2 casos por millón. Afecta ligeramente más a las mujeres.

 Helicobater pylori: es una bacteria que infecta el epitelio gástrico humano. Muchas úlceras y algunos tipos de gastritis se deben a infecciones por H. pylori. En muchos casos, los sujetos infectados nunca llegan a desarrollar ningún tipo de síntoma.

Vitamina B12: Es una vitamina hidrosoluble (se disuelve en agua). Después de que el cuerpo utiliza estas vitaminas, las cantidades sobrantes salen del organismo a través de la orina.

BIBLIOGRAFÍA

Gennaro Alfonso. Remington Farmacia, Editorial Panamericana, 2003, 20ª edición. Argentina. Págs 1440-1442.

http://apps.who.int/medicinedocs/es/d/Js4916s/2.5.html http://www.vademecum.es/principios-activos-omeprazol-

a02bc01 http://www.espatentes.com/pdf/2026761_a6.pdf http://www.doctoradoquimed.es/asigDocument/2011/2011-B20-

MIC.pdf http://www.buenastareas.com/ensayos/Omeprazol/

7490614.html http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/o006.htm http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/druginfo/meds/

a693050-es.html http://www.facmed.unam.mx/bmnd/gi_2k8/prods/PRODS/

Omeprazol.htm http://gruposfuncionalesomeprazol.blogspot.mx/2010/05/

omeprazol.html