Psicofarmacología PDF/Psicofarmacología.pdf · 2018-01-03 · Mecanismo de acción Efectos secundarios ... DROGAS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES SEROTONINA 2 E INHIBIDORES DE LA

Psicofarmacología

Fernando Ruiz Rey, MD

INDICE

NOCIONES GENERALES

NEURODESARROLLO Y PLASTICIDAD NEURONAL

NEUROTRANSMISIÓN

Dimensión anatómica.

Dimensión espacial.

Dimensión temporal.

Dimensión funcional.(Sucesos presinápticos, Sucesos sinápticos, Sucesos postsinápticos:, primer y segundo mensajero).

Receptores

Clasificación de los receptores.

Propiedades especiales de los receptores.

Modulación alostérica.

CONSIDERACIONES ESPECIALES EN PSICOFARMACOLOGÍA GERIÁTRICA

FARMACOKINESIS (Sistema enzimático CYP450)

FARMACODINAMIA

CLASIFICACIÓN DE LAS DROGAS PSICOTRÓPICAS

DROGAS ANTIDEPRESIVAS

DROGAS INHIBIDORAS DE LA MONOAMINO OXIDASA (MAOI)

(fenelzina, tranilcipramina, etc)

Mecanismo de acción

Efectos secundarios

Crisis hipertensiva

Algunos aspectos de la farmacokinesis de las MAOI

DROGAS ANTIDEPRESIVAS TRICÍCLICAS

(imipramina, amitriptilina, nortriptilina, etc)

Mecanismo de acción.

Receptores y efectos secundarios

Algunos aspectos farmacokinéticos de los tricíclicos

DROGAS INHIBIDORAS DE LA RETOMA DE LA SEROTONINA (SSRI).

(sertralina, fluoxetina, paroxetina, etc)



Aspectos farmacokinéticos de los SSRI

DROGAS INHIBIDORAS SELECTIVAS DE LA RETOMA DE NE (SNRI)

(reboxetina)


DROGAS BLOQUEADORAS DE LA RETOMA DE NOREPINEFRINA Y DE LA DOPAMINA

(bupropion)


Efectos secundarios

Algunos aspectos farmacokinéticos

DROGAS INHIBIDORAS DE LA RETOMA DE LA SEROTONINA Y DE LA NOREPINEFRINA (SNRI)

(venfalaxina)


Efectos secundarios


DROGAS DE ACCIÓN DUAL SOBRE LA SEROTONINA Y LA NOREPINEFRINA, VÍA ANTAGONISMO DE LOS RECEPTORES ALFA 2

(mirtazapina)


Efectos secundarios


DROGAS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES SEROTONINA 2 E INHIBIDORES DE LA RETOMA DE SEROTONINA (SARI)

(nefazodona, trazodona)


Efectos secundarios


DROGAS PSICOESTIMULANTES

(anfetamina, dextroanfetamina, etc.)


Efectos secundarios


DROGAS ESTABILIZADORAS DEL AFECTO (DEA)

Mecanismo de acción de las drogas estabilizadoras del afecto

Efectos secundarios de las drogas estabilizadoras del afecto

Efectos secundarios del litio:

Efectos secundarios frecuentes de las drogas anticonvulsivas

Efectos secundarios comunes

Efectos secundarios más específicos

Valproato

Carbamazepina

Lamotrigina

Topiramate

Gabapentin

potencial teratogénico

embarazo

algunos aspectos farmacokinéticos de las dea

Litio

Valproato

Carbamazepina

Lamotrigina

Gabapentin:

Tóxicidad de las drogas anticonvulsivas.

ASPECTOS GENERALES

Litio.

Valproato

Carbamacepina

Lamotrigina

Gabapentin

Topiramato

DROGAS ANTIPSICÓTICAS

DROGAS ANTIPSICÓTICAS TRADICIONALES O TÍPICOS

Mecanismo de acción (hipótesis dopaminérgica; "depolarization inactivation")

Efectos secundarios (tracto DA Nigroestratial: Síntomas extrapiramidales: Distonias, Parkinsonismo, akatisia, Síndrome de piza, Síndrome del conejo)

Drogas usadas para el tratamiento de Síntomas extrapiramidales

Trastornos motores tardíos (tardive):

(Diskinesia Tardía, Distonia Tardía, Akatisia Tardía, etc.)

Otros efectos secundarios: Tracto DA Túberoinfundibular: Hiperprolactinemia¸ tracto DA mesocortical: síndrome deficitario inducido por los neurolépticos: Efectos secundarios debido al bloqueo de otros receptores; alteraciones de la temperatura corporal, alteraciones oculares, reaciones de hipersensibilidad: cutáneas, hepáticas; etc)

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM).

DROGAS ANTIPSICÓTICAS ATÍPICAS

Mecanismo de acción (Hipótesis serotonina/dopamina)

Ocupancia [occupancy] de receptores y efecto antipsicótico. (Hipótesis ocupancia transitoria de los receptores D2; Equivalencia de los antipsicóticos según su ocupancia D2;Clasificación de los antipsicóticos según su ocupancia D2; Ligazón al receptor d2: Aspectos clínicos)

Efectos secundarios de los antipsicóticos atípicos (agranulocitosis, y otros)

Aspectos farmacokinéticos de los antipsicóticos (dosis, interacciones, etc)

Embarazo.

Toxicidad.

DROGAS ANSIOLÍTICAS Y SEDATIVAS-HIPNÓTICAS

BENZODIACEPINAS


Efectos secundarios de las benzodiacepinas

Aspectos farmacokinéticos

Embarazo y lactancia

DROGAS AGONISTAS DEL NEURORECEPTOR 5HT1A (BUSPIRONA)


Algunos aspectos farmacokinéticos.

ANSIOLÍTICOS NORADRENÉRGICOS (CLONIDINA Y DROGAS BETA BLOQUEADORAS)

DROGAS HIPNÓTICAS (insomnio)

Benzodiazeinas.

Hipnóticos de acción corta no benzodiacepinas.

Drogas antidepresivas.

Drogas antihistamínicas y anticolinérgicas.

Remedios vendidos sin receta médica.

Melatonina.

AUMENTO DE PESO Y ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA CON EL USO DE LAS DROGAS ANTIPSICÓTICAS

Aumento de peso

Alteraciones metabólicas de la glucosa

EFECTO TERAPÉUTICO, RECEPTORES Y POLIFARMACIA

BIODISPONIBILIDAD, BIOEQUIVALENCIA Y USO DE FÁRMACOS GENÉRICOS VS. PATENTADOS

PERTURBACIÓN DE LA FUNCIÓN SEXUAL CON EL USO DE PSICOTRÓPICOS

(ciclo sexual, evaluación, estrategias de tratamiento, antídotos farmacológicos, etc.)

PSICOTRÓPICOS Y PROLONGACIÓN DEL SEGMENTO QT

SINDROME DE DISCONTINUACIÓN.

NOCIONES GENERALES

El material expuesto en esta sección se basa primariamente en las enseñanzas del Dr. Stephen M. Stahl, reconocido psicofarmacólogo clínico y educador médico de los EUA. (Stahl, SM, 2000).

NEURODESARROLLO Y PLASTICIDAD NEURONAL

Aunque el desarrollo cerebral se produce fundamentalmente antes del nacimiento, este órgano alcanza el 95% de su tamaño normal de adulto a los 5 años de edad. Algunos procesos que afectan la estructura cerebral, sin embargo, persisten durante toda la vida, como es la sinaptogénesis; la mielinización y arbolización de los axones y dendritas continúan, por lo menos hasta la adolescencia. Hay evidencia de laboratorio, que algunas neuronas pueden dividirse después del nacimiento, ésto puede ocurrir. aún en el cerebro maduro de mamíferos y, tal vez, en el ser humano. Con estudios realizados con MRI (Imagen de resonancia magnética) se ha visto que la substancia blanca cerebral continúa aumentando hasta los 44 años en el lóbulo frontal y hasta los 47 años en el lóbulo temporal. Sin embargo, la substancia gris cerebral alcanza su máximo al final de la adolescencia para declinar linealmente hasta la edad avanzada. (Bartzokis, G, 2001)

Bajo el concepto de neuroplasticidad se incluyen una serie de procesos de vital importancia, por los cuales el cerebro, percibe, se adapta y responde, a una variedad de estímulos internos y externos.

Un fenómeno importante en el neurodesarrollo y plasticidad del sistema nervioso es la apostosis celular. Ëste es un proceso de muerte celular autoinfligido ordenado geneticamente ante ciertas circunstancias. Al contrario de la muerte por necrosis provocada por injuria celular, la apostosis, es un proceso limpio, en el que que la célula, reduce su tamaño y desaparece sin causar ninguna reacción inflamatoria secundaria. La apostosis celular, juega un papel muy importante en el desarrollo del cerebro.

Durante el segundo trimestre de la gestación se ha formado ya la totalidad del inmenso número de neuronas que emigran para conectarse con otras neuronas, pero un 50% al 90% de estas células desaparecen posteriormente, por un proceso de apostosis.

Las neuronas se generan en el centro del cerebro en formación, de allí emigran a distintos lugares para hacer las conecciones que permitan un funcionamiento adecuado. Esta emigración celular está guiada por señales químicas llamadas moléculas de adhesión. Primero se forma una matriz de células gliales. Las neuronas siguen a las fibras de estas células gliales como un sendero. Las moléculas de adhesión, tapizan la superficie de la neurona recién formada. En la superficie de la glía se encuentran moléculas complementarias a las moléculas de adhesión que permiten a la neurona migrante, adherirse y fijarse temporalmente como una especie de velcro molecular, y al mismo tiempo, guian a esta molécula transeunte hacia su ubicación final. La migración celular se ha completado al nacimiento, pero el crecimiento de los axones neuronales puede continuar toda la vida, si se activan apropiadamente.

Docenas de factores neurotróficos regulan la supervivencia de las neuronas del sistema nervioso. Estos factores bañan y nutren a las células nerviosas, sin embargo, si se ligan a receptores específicos pueden inducir la apostosis celular. Las neurotrofinas, también regulan la arbolización y la conducen al lugar apropiado para mantener la neurotransmisión normal.

Durante la formación del cerebro, las neurotrofinas inducen al axón a formar un cono de crecimiento que una vez formado es guiado por moléculas de reconocimiento, formadas por las neurotrofinas y otros factores presentes en el rico caldo que baña al sistema nervioso. Algunas de estas moléculas de reconocimiento atraen o repelen al brote del axón, operando como semáforos, por lo que algunas de estas moléculas se llaman semaforinas, otras, las colapsinas detienen el crecimiento cuando el brote axonal ha llegado al lugar que le corresponde.

Con la maduración del cerebro disminuye la formación de conos de crecimiento, pero persiste la capacidad de eliminar, de reparar y de recontruir sinapsis. Después del nacimiento se genera una multitud de sinapsis que alcanzan su máximo a los 6 años de vida, para eliminarse un tercio a un medio de ellas durante la pubescencia y la adolescencia, junto con sufrir una reconstrucción muchas de ellas. La formación y eliminación de sinapsis y dendritas continúa toda la vida, pero con menos intensidad. Este proceso de desmantelamiento de sinapsis y dendritas puede estar controlado por la eliminación de los factores de crecimiento, o por el proceso destructivo que ocurre naturalmente, llamado a veces, excitotoxicidad.

En el proceso de excitoxicidad interviene la neurotransmisión excitatoria glutaminérgica. El ácido glutámico es usado predominantemente en la elaboración de proteinas, pero también funciona como un neurotransmisor. La neurona glutaminérgica saca el glutamato de la glutamina por la acción de la enzima glutaminasa. Esta glutamina es transportada de las células gliales vecinas que la sintetizan con el ácido glutámico que extraen de su alrededor. El glutamato se almacena en las vesículas neuronales para ser usado durante la neurotransmisión. El glutamato es eliminado de la placa sináptica mediante bombas de transporte que lo llevan de vuelta a la neurona presináptica y a las células gliales. Hay varios tipos de receptores glutámicos, el N-metil-d-asparato (NMDA) es el que parece intervenir en el proceso de excitotoxicidad. Una situación patológica, pone en marcha un proceso excitatorio desbocado que inunda la neurona de iones calcio, que a su vez activan las enzimas intracelulares con la acumulación de radicales libres. Estos radicales estan hiperoxigenados y reaccionan fácilmente con las substancias vecinas alterando su función y llevando a la célula a su destrucción.

En el cerebro maduro las manifestaciones de neuroplasticidad incluyen una gran variedad de procesos entre los cuales se señalan (Manji, HK, 2001):

o funciones dendríticas; o remodelaje sináptico; o potenciación a largo plazo; o brotes axonales; o extensión neurítica; o sinaptogénesis; o neurogénesis.

NEUROTRANSMISIÓN

El avance de la psicofarmacología ha sido dramático durante los últimos decenios. Ésto ha permitido controlar muchos desórdenes mentales y ha facilitado el retorno de los pacientes psiquiátricos a la comunidad, junto con hacer posible un nivel funcional más alto para muchos de éllos.

El proceso de neurotransmisión es fundamental para la comprensión de la psicofarmacología. El cuerpo celular de la neurona (centro de las órdenes nerviosas) envía la transmisión por el axón, una larga prolongación celular que se ramifica (fibras terminales del axón), para contactar (sinapsis) una dendrita, el cuerpo celular o el axón mismo de otra neurona. La sinapsis, o sea, el área de contacto del terminal del axón y la superficie de la otra neurona es donde ocurre la transmisión intercelular.

La transmisión de la superficie presináptica a la postsináptica se realiza quimicamente a través de los neurotransmisores. Esta transmisión se puede visualizar en distintas dimensiones.

Dimensión anatómica.

Por una parte las neuronas (100 millones de células) que contactan otras células. Las neuronas envían estímulos eléctricos que van de una parte de la célula a otra y al final del axón. Pero el estímulo eléctrico no salta de una célula a otra, sino que al llegar a la

placa sináptica libera substancias químicas -neurotransmisores- que son los encargados de cruzar el espacio sináptico y estimular los receptores ubicados en la membrana celular de la célula contactada, superficie postsináptica, desencadenando reacciones químicas que conducen el mensaje al interior de la neurona.

Dimensión espacial.

Untimamente se ha descrito la neurotransmisión sin sinapsis, llamada neurotransmisión de volumen o difusión. El neurotransmisor enviado por una neurona se desparrama más allá de la sinapsis, a sitios distantes de élla, pudiendo estimular receptores compatibles en el radio de difusión del neurotransmisor. El sistema de neurotransmisión no se puede describir como una central de comunicación telefónica a través de un complejo sistema de alambrado como lo sugiere la dimensión anterior, sino que más bien, el cerebro se concibe como un caldo o sopa de neurotransmisores. Este tipo de neurotransmisión es importante para comprender la acción de las drogas que actúan sobre varios receptores, y no solo en los receptores de las sinapsis.

Dimensión temporal.

Algunos neurotransmisores desencadenan una respuesta rápida -dentro de los milisegundos- una vez ocupado el receptor. De este tipo son los neurotransmisores, glutamato (estimulante de la neurona) y el GABA (inhibidor de la neurona). Otros neurotransmisores desencadenan una respuesta más lenta -desde varios milisegundos a segundos. Estos neurotransmisores lentos se llaman a veces, neuromoduladores, ya que las señales iónicas que desencadenan pueden durar lo suficiente para modular las respuestas de otros transmisores que actúan subsecuentemente, de tal manera, que este tipo de neurotransmisores actúan por si mismo y, además modulan la respuesta de otros neurotransmisores. De este tipo de transmisión son los transmisores monoaminas (serotonina, norepinefrina) y varios neuropéptidos. Sus señales iniciales pueden durar segundos, pero sus efectos moduladores que desencadenan diversas reaciones bioquímicas, pueden durar dias.

Dimensión funcional.

Sucesos presinápticos. En la transmisión con transmisores monoaminas, por ejemplo, se encuentran en la fibra terminal del axón monoaminérgico, las enzimas para la síntesis de los transmisores, los receptores para la retoma de las mono aminas del espacio sináptico y las vesículas que almacenan los neurotransmisores sintetizados. Estas estructuras son preparadas en el cuerpo celular bajo las órdenes del centro de operaciones de la neurona presináptica: el núcleo con su carga genética de DNA, y son transportados al extremo terminal del axón para su uso. La energía necesaria para la síntesis y almacenamiento de los neurotransmisores proviene de las mitocondrias.

Los neuropéptidos se acumulan en las vesículas de las terminales del axón, pero toda la maquinaria que los producen está ubicada en el cuerpo celular.

La descarga de los neurotransmisores de las vesículas al espacio sináptico se produce por un estímulo eléctrico de la neurona presináptica que al llegar a la terminal del axón abre los canales iónicos de Calcio y Sodio que facilitan la descarga de los neurotransmisores de las vesículas de almacenamiento.

Sucesos en el espacio sináptico. El neurotransmisor descargado de la terminal del axón de la neurona presináptica cruza el espacio sináptico para ligarse al receptor específico ubicado en la membrana celular de la neurona postsináptica. Una vez cumplida su función, una parte de los neurotransmisores, es metabolizado por enzimas y otra vuelve de regreso a la neurona presináptica para almacenarse en las vesículas y ser utilizado nuevamente.

Sucesos postsinápticos. Al transmisor que ha cruzado el espacio sináptico para ligarse al receptor en el proceso de la neurotransmisión, se le considera el primer mensajero. Al unirse al receptor el neurotransmisor induce al sistema efector para producir el segundo mensajero. Este segundo mensajero se encuentra en el interior de la célula postsináptica. Los segundos mensajeros más conocidos son la adenosina monofosfatocíclica (cAMP) y el inusitolfosfatilo. Algunos receptores están ligados a un tipo de segundo mensajero y otros a diferentes segundo mensajeros.

El segundo mensajero es el que produce todas las acciones celulares y los efectos biológicos de la transmisión. Antes se pensaba que el neurotransmisor ligado producía sólo un estímulo eléctrico, pero ahora se sabe que desencadenan una cascada de reacciones químicas que pueden durar dias. El estímulo eléctrico inicial es claro en los neurotransmisores de comienzo rápido, y también explica las acciones iniciales de los transmisores de comienzo lento.

La cascada de reacciones biológicas desencadenadas, eventualmente alcanzan el nucleo de la neurona postsináptica, activando o inhibiendo genes específicos, con lo que se inicia una segunda cascada de reacciones bioquímicas que se esparcen a través de la neurona postsináptica modificando las condiciones de la célula. Esta última consecuencia de la neurotransmisión dura dias hasta semanas.

Existen numerosos neurotransmisores y constantemente se siguen descubriendo más. Los más simples son las aminas (serotonina, dopamina, norepinefrina, epinefrina, acetilcolina, etc.), le siguen los neuropéptidos que son cadenas de aminoácidos como las hormonas de la pituitaria (ACTH, hormonas de crecimiento, vasopresina, TSH, prolactina); hormonas circulantes (angiotensina, glucagón, insulina, estrógenos, hormonas tiroideas, etc.) y hormonas hipotalámicas (corticotrofina, somatostatina, factores de entrega).

Algunos neurotransmisores son similares a algunas drogas, así la beta-endorfina es similar a la morfina, la amandamine es similar a la marijuana, y existen receptores benzodiacepínicos.

Inicialmente se pensó que cada neurona tenía un neurotransmisor específico, pero se ha visto que hay neuronas que poseen más de un neurotransmisor, habitualmente una monoamina aparejada con un neuropéptido. Según las condiciones se descarga uno de los neurotransmisores, o el otro, o ambos neurotransmisores a la vez. Esta multiplicidad de neurotransmisores en una neurona se denomina cotransmisión. Se podría decir que es como una polifarmacia natural.

Receptores

El receptor ubicado en la membrana celular está constituido por una cadena de aminoácidos que serpentea comenzando en el espacio extracelular atraviesa la membrana celular hasta llegar al espacio intracelular, para luego volver a penetrar la membrana y serpentear de vuelta al espacio extracelular. Se pueden distinguir tres porciones de esta cadena, un segmento extracelular, un segmento transmembranal, y un segmento intracelular.

Frecuentemente los receptores de neurotransmisores y de hormonas tienen 7 segmentos transmembranales que no se disponen en linea recta, sino que forman un círculo. De tal manera, que un receptor de este tipo, mirado desde el exterior de la célula, aparece como un círculo de 7 columnas (los 7 segmentos transmembranales) unidas por una cadena extracelular de aminoácidos. El centro de este círculo es el sitio donde se liga el neurotransmisor. Al ligarse el neurotransmisor cambia al receptor, permitiéndole unirse con una proteina que está en relación con el espacio intracelular, la proteina G. El receptor unido a la proteina G activa a una enzima que entonces sintetiza al segundo mensajero. Todo este conjunto de elementos: el neurotransmisor, el receptor propiamente tal, la proteina G conectora y el segundo mensajero constituyen el sistema del segundo mensajero. En algunos casos la proteina G es inhibitoria: impide la formación del segundo mensajero.

Los dos segundo mensajeros más conocidos son la adenosina monofosfato cíclica (cAMP) y el inusitolfosfatidilo (PI). Los sistemas que producen estos segundos mensajeros se les conoce como sistema del segundo mensajero cAMP y sistema del segundo mensajero PI.

El segundo mensajero activa enzimas en el interior de la célula, lo que induce a que estas fosfaticen otra proteinas y enzimas, alterando la síntesis de varias moléculas en el interior de la célula, dependientes de la regulación por el segundo mensajero. Una de estas enzimas activa y abre el canal del Calcio, permitiendo su entrada, con lo que cambia la excitabilidad celular. Pero los cambios más profundos en la función celular que provoca el segundo mensajero, que requieren cambios en la síntesis de proteinas, es a través de su acción sobre los genes (DNA) en el nucleo celular.

El segundo mensajero cAMD, por ejemplo, se liga a una enzima, la proteinakinasa, activándola. Ésta a su vez, va directamente al nucleo celular para activar los factores de transcripción, mediante un proceso de fosfatización.

Los genes tienen dos regiones. Una región reguladora y una región codificadora. El factor de transcripción activado, se liga a la parte regulatoria del gene, activando una polimerasa del ácido RNA, que permite que el DNA de la región codificadora del gene transcriba su mensaje en el ARN, ésto es, forma una matriz que éste, a su vez, utilizará más tarde para sintetizar la proteina codificada en el gene. El ARN, así transformado constituye el mensajero mARN, que lleva las órdenes y la capacidad de sintetizar, proteinas, enzimas, neuroreceptores, proteinas estructurales, etc. en el cuerpo celular de la neurona postsináptica. Este mensajero sale del nucleo y es guiado por las proteinas de escolta al lugar adecuado en donde por un proceso llamado de traducción, la información del mARN es usada por los ribosomas para la construcción de la nueva proteina. No se sabe como este mensajero encuentra su destino a través del citoplasma

celular que está lleno de actividad bioquímica. La complejidad del proceso es asombrosa y, más aún, cuando se considera que la neurona recibe innumerables contactos sinápticos de otras neuronas, en una interacción constante. La inteligencia de estos procesos es realmente milagrosa.

Los primeros genes en ser activados por los factores de transcripción son los llamados genes de comienzo temprano. Por ejemplo, los genes cJun y cFos, que al ser activados y formar la matriz del ARN, sintetizan las proteinas Jun y Fos respectivamente. Estas son proteinas que trabajan en el nucleo celular, y se encuentran ya presentes a los 15 minutos de la neurotransmisión, pero sólo duran media a una hora. Estas proteinas Jun y Fos forman en conjunto un factor de transcripción (leucine zipper type) que activa los genes de comienzo tardío que pueden cambiar la función celular. El efecto de los genes tardíos va de horas a dias, incluso semanas.

El tipo de genes afectados depende de muchos factores, entre otros, el tipo de neurotransmisor que está enviando el mensaje, la frecuencia de éste y si existe otro mensaje concordante, o en oposición, enviado por otro neurotransmisor que actúa concomitantemente.

La neurotransmisión es entonces, como una conversación de neurona a neurona, de gene presináptico a gene postsináptico. Sin embargo, también la experiencia, la educación, incluyendo la psicoterapia, contribuyen y modifican esta conversación. Del mismo modo, las drogas, los fármacos, las enfermedades afectan la neurotransmisión y el proceso de formación de enzimas y receptores con variadas consecuencias.

Una de las acciones de un neurotransmisor es inducir cambios en la regulación del número de sus propios receptores mediante la acción del segundo mensajero sobre los genes, aumentando o disminuyendo la síntesis de éllos. Cuando disminuye la síntesis de receptores, o sea, disminuye el número de receptores transportados por el axón para insertarse en la membrana celular, se habla de baja de la regulación (down regulation), o desensitización. Este proceso toma dias en desarrollarse.

Un neurotransmisor, o una droga, pueden causar una desensitización rápida del receptor, activando una enzima que fosfatiza al receptor tornándolo inmediatamente inservible a su neurotransmisor.

Cuando, por el contrario, el neurotransmisor, o droga, aumentan la síntesis del receptor, se habla de aumento de la regulación (up regulation). Ësto ocurre especialmete cuando los receptores son bloqueados por una droga por un largo periodo de tiempo. El aumento del número de receptores, no sólo aumenta la sensibilidad al neurotransmisor, sino que, puede también causar una enfermedad como es el caso de la Diskinesia Tardía, provocada por las drogas antipsicóticas que bloquean los receptores dopaminérgicos.

El receptor de canales de iones presenta una estructura distinta a la descrita más arriba. Estos receptores estan constituidos por 4 columnas o segmentos o regiones transmembranales que forman un gran pilar que junto a otros cuatro de estos mismos pilares, forman una gran estructura circular: canal de ion. El ion penetra por el espacio central formado por estos cinco pilares. El canal de ion es único para cada ion: Calcio, Potasio, Sodio y Cloro. Los canales de iones en el SNC pueden ser operados de tal

manera que se abren o cierran para controlar el flujo de iones. Los canales de iones pueden ser regulados por una corriente eléctrica o por la ligazón de un neurotransmisor.

La compleja estructura de estos canales, con distintos receptores ubicados en las columnas que constituyen el canal, les concede la capacidad de ser operados por distintos neurotransmisores y drogas. Algunos de éstos pueden potenciarse o competir entre ellos si son estimulados simultaneamente.

La acción de los canales de iones es rápida. La entrada de iones al interior de la célula cambia la excitabilidad de la neurona, facilitando o inhibiendo, la neurotransmisión.

Otro tipo de receptor es el formado por 12 segmentos o regiones transmembranales que reciben a los vehículos de transporte neuronal que llevan la molécula que debe cruzar la membrana celular. Las moléculas que necesitan ser transportadas al interior de la célula se ligan a este vehículo que las lleva al espacio intracelular a través del receptor. Algunos de estos vehículos de transporte necesitan energía para poder llevar su carga. Por ejemplo, el transporte del neurotransmisor de regreso a la terminal presináptica una vez que ha cumplido su función en la neurotransmisión, este proceso se llama retoma del transmisor (algunas drogas bloquean esta actividad como los antidepresivos ISRS). La energía proviene frecuentemente de la ligazón del vehículo de transporte con la enzima sodio-potasio ATP (adenosintrifosfato). Esta combinación de vehículo de transporte y un sistema que provee energía se le llama bomba activa de transporte. La presencia de sodio aumenta la afinidad del vehículo con el neurotransmisor que debe transportar.

Clasificación de los receptores.

Los receptores se pueden clasificar de muchas maneras, pero las más frecuentes y conocidas son, la farmacológica y la clasificación según sus razgos estructurales e interacciones moleculares, esta clasificación se llama superfamilia de receptores.

Clasificación farmacológica.

Los receptores se dividen según el neurotransmisor que se une a ellos, así tenemos receptores de la acetilcolina, receptores de la serotonina, receptores de la dopamina, etc.

Pero no hay un receptor único para cada tipo de neurotransmisor, sino que una variedad de ellos. El neurotransmisor se une a ellos como una llave maestra. Algunas drogas pueden duplicar esta capacidad, pero otras solo operan en algunos subtipos de esta variedad de neuroreceptores. La capacidad del neurotransmisor de ligarse a varios subtipos le otorga amplificación a la comunicación nerviosa, conservando la selectividad general.

Superfamilias de receptores.

Hay dos familias mayores de receptores:

Superfamilia de receptor ligado a la proteina G. Todos los receptores de esta familia tienen 7 regiones transmembranales, todos usan la proteina G y todos operan con un segundo mensajero. Los miembros de esta superfamilia de receptores pueden ser

operados por distintos neurotransmisores (5HT y NE), ésto se debe, habitualmente, a diferencias en la unión de aminoácidos en sitios claves del receptor.

Receptores canales de iones con enlaces reguladores. La estructura de estos canales de iones ya se ha descrito, así como su característica de poseer numerosos receptores en su compleja estructura. Estos receptores, operados por diversos neurotransmisores (GABA y Glutamato) -y drogas (benzodiacepinas y fenciclidina)- le otorgan a este canal de ion la capacidad de responder a variados estímulos.

Estas dos familias de receptores estan confinados a la membrana celular, al igual que los vehículos transportadores de monoaminas, que llevan de vuelta a estos neurotransmisores al interior de la neurona presináptica. Hay otro gran grupo de receptores no confinados a la membrana celular, son los "factores activantes de transcripción ligados al nucleo" (´nuclear ligand-activated transcription factors´). Esta clase de receptores tienen acciones bien conocidas en la periferia y en el SNC. Estos receptores actúan directamente en el genoma del nucleo celular. Existen receptores de este tipo para los estrógenos, progesterona, andrógenos, glucocorticoides y mineralocorticoides, también para la hormona tiroidea, vitamina D y retioiodes. Estas hormonas se ligan a su receptor -combinación esteroide/proteina- constituyendo un factor activante o represor de la actividad del gene, ligándose directamente al DNA. Estos receptores no solo son operados por las hormonas mencionadas, sino que también por neurotransmisores y factores de crecimiento, o sea, pueden ser activados con o sin esteroides. Por esta razón estos receptores es un punto de confluencia que explica la coparticipación de los neurotransmisores y hormonas en la conducta normal y anormal. Ësto también explicaría la acción sinérgica de algunas hormonas con la ación de drogas como la combinación de estrógeno y antidepresivos. (Stahl, SM, 2001).

Propiedades especiales de los receptores.

Agonismo/antagonismo. Los neurotransmisores naturales estimulan a los receptores completamente, son agonistas completos o plenos; las drogas, aunque también pueden ser agonistas plenos, pueden ser agonistas parciales (estimulación parcial), agonistas inversos (producen una acción opuesta), y antagonistas que no tienen ninguna acción por si mismas, son silenciosas, pero impiden la acción de las agonistas y de las antagonistas inversos.

En caso de un canal de ion, que en estado de reposo se encuentra semiabierto, una droga agonista lo abre, una droga agonista inversa lo cierra, y una droga antagonista, ni lo abre ni lo cierra, pero impide la acción de los anteriores si estan presentes.

La acción de los agonistas parciales no depende de la dosis o concentración, es decir, su acción parcial permanece como tal, fija, aún si aumenta la concentración de la droga. Distintas drogas agonistas parciales, tienen distintos niveles parciales de acción. La acción parcial de estos compuestos se debe a su estructura molecular con acción limitada sobre el receptor.

Los agonistas parciales tienen la propiedad de actuar como agonistas o antagonistas [net], dependiendo de la cantidad disponible del neurotransmisor natural agonista completo. Cuando no está presente el neurotransmisor natural, el agonista parcial abre el canal de ion en forma parcial, pero si el neurotransmisor está presente, y el canal de ion

está completamente abierto, actúa como antagonista, y el efecto del neurotransmisor se pierde para cerrarse el canal a la apertura que da el agonista parcial.

La propiedad de una droga agonista parcial de actuar como agonista o antagonista, tiene una importancia terapéutica teórica importante. Un fármaco con estas propiedades podría ser útil para tratar una condición patológica con deficiencia del neurotransmisor, sin sobreestimular al receptor, También sería útil en una enfermedad con una presencia excesiva de un neurotransmisor agonista completo, aquí baja la sobre estimulación sin eliminar completamente la acitividad del receptor. Y, también sería beneficiosa para estabilizar una patología que cambia de un exceso a una carencia del neurotransmisor.

Modulación alostérica.

Hay receptores que tienen dos sitios para ligarse con un neurotransmisor y estan relacionados de tal modo que uno de éllos aumenta o disminuye la acción del otro. Si el neurotransmisor agonista completo se une a su sitio específico en el receptor, abre completamente el canal de ion o, en caso de los receptores con Proteina G, produce un segundo mensajero. Si en el segundo sitio se liga otro neurotransmisor, la actividad del receptor aumenta aún más. Pero, si el neurotransmisor se une a este segundo sitio sin estar actuando el primer neurotransmisor no ocurre nada. A esta modulación indirecta del segundo sobre el primer neurotransmisor se le llama modulación alostérica (otro sitio). Es posible que existan varios sitios de ligazón secundaria para neurotransmisores en un receptor que modulan alostericamente a un neurotransmisor primario. La modulación alostérica da al receptor una capacidad extra de acción.

La modulación alostérica pude ser negativa, o sea, disminuye la función del receptor. Ësto se ve en los inhibidores de la retoma de serotonina y NE que inhiben alostericamente la ligazón de estas aminas en el vehículo de transporte que las llevaría de regreso al terminal presináptico.

La modulación alostérica no es una situación de co-transmisión. En esta última, dos neurotransmisores operan en un receptor relativamente independientes, ambos desencadenan una acción en el receptor. En cambio, en la modulación alostérica, uno solo es el neurotransmisor que desencadena una acción en el receptor, el otro no tiene acción directa, solo modula al auténtico receptor, por ésto, se denomina más bien, modulador alostérico.

Una neurona en particular, tiene innumerables contactos con otras neuronas. Piénsese, por ejemplo, en las células de Purkinge en el cerebelo, cada una de éllas tiene más de 100000 puntos de contacto exterior. El proceso de neurotransmisión, es múltiple con gran cantidad de interacción simultanea con otras células. Más aún, no solo la neurona tiene una miriada de contactos con otras células, sino que también el punto de contacto en particular (sinapsis), puede variar ampliamente en término de relación y, aún de dirección de la trasmisión.

En la relación interneuronal sináptica se ha descubierto un fenómeno que posibilita una comprensión más detallada de esta relación. Se trata del proceso conocido como potenciación por acción prolongada (long-term potentiation o LTP). Este fenómeno ocurre cuando una neurona estimula a otra con un frecuencia tal que la sensibiliza, de tal manera que un estímulo menor desencadena la respuesta que, aún puede aumentar. Para

que ocurra este fenómeno, la estimulación debe repetirse en menos de 90 minutos. Por este proceso de potenciación prolongada, la relación interneuronal sufre un fortalecimiento sináptico (synaptic strenght). Algunas de estas relaciones son de tipo estimulatorias, otras son inhibitorias, en este caso las descargas repetidas provocan un fenómeno de resistencia. Este fenómeno es la depresión por acción prolongada o LTD. Una sinapsis particular tiene la posibilidad de ser inhibitoria o excitatoria, y aún puede revertir la transmisión (en sentido contrario). Aunque una célula A tenga múltiples contactos con una neurona B, cada uno de estos puntos de contacto actúa independientemente y puede cambiar por esta potenciaciones, sin sincronía con los demás contactos de las células en contacto. Se comprende entonces, la maravillosa complejidad de la transmisión nerviosa y la inmensa tarea que esta complejidad de estímulos simultaneos y secuenciales inpone en la neurona. El cómo la neurona puede manejar esta situación está a nivel genético que regula la conducta bioquímica de la célula. (J. Medina, 2001).

La indemnidad de la neurotransmisión es claramente necesaria para un buen desarrollo y una función normal del SNC. Es por lo tanto, razonable pensar que una falla en las enzimas relacionadas con los neurotransmisores o los receptores constituye la base patológica de los desórdenes mentales. Pero esta hipótesis no se ha confirmado. No hay ninguna falla en ningún neurotransmisor, ni sus enzimas, ni receptor, que se haya demostrado fehacientemente ser la causa de ningún desorden mental.

Inicialmente se pensó que una manipulación química a nivel de las placas sinápticas podría provocar cambios terapéuticos significativos. Esta hipótesis que supone en parte, una indemnidad del resto de la compleja via de neurotransmisión, no ha encontrado una confirmación adecuada en la clínica psiquiátrica. Los esfuerzos se dirigen ahora a un nivel postsináptico, especialmente al segundo mensajero, que está envuento con muchos neurotransmisores y con una gran variedad de operaciones intracelulares. Las investigaciones esperan poder desarrollar fármacos diseñados a intervenir más especificamente en estos procesos intraneuronales. (Manji, HK, 2001).

La situación con llas investigaciones genéticas es similar al resultado del estudio de los neurotransmisores. Las investigaciones realizadas en familias y con mellizos, muestran una clara vulnerabilidad genética a los desórdenes mentales mayores. Sin embargo, no se ha encontrado ningún gene específico que explique sin ambiguedad ser la causa de un desórden mental. De la búsqueda de un gene singular específico se ha pasado a pensar que la vulnerabilidad genética es el producto de la contribución de numerosos genes que en interacción con el ambiente desarrollarían los trastornos emocionales. Ni siquiera se espera que se pueda encontrar una conexión etiológica con las enfermedades mentales tal como las define el DSM IV, sino que más bien con dimensiones sintomáticas.

Aún, si la interacción genética-ambiental se expresara en trastornos de la transmisión nerviosa es muy probable que sean muchas las enzimas envueltas en este proceso patológico como para esperar que una, o dos drogas, fueran suficientes para compensar o controlar las múltiples anormalidades que causan la enfermedad. Estas consideraciones son importantes para comprender el efecto terapéutico, por ejemplo, de los antipsicóticos nuevos, que basicamente son polifarmacia en una sola píldora. El compuesto afecta numerosas vías de neurotransmisión.

Los descubrimientos de la psicofarmacología han sido frecuentemente casuales. Pero la investigación ha sido capaz de determinar sus mecanismos de acción. Estos conocimientos pueden comprobar o rechazar hipótesis fisiopatológicas que se formulan acerca de los trastornos emocionales; también podrían ayudar a la comprensión de la fisiopatología de los trastornos mentales. Si el efecto de una droga coincide con un complejo sintomático de una enfermedad o, si un fármaco mejora algunos aspectos de una enfermedad psíquica es, entonces posible pensar que en la fisiopatología de la enfermedad se encuentran alteraciones que el fármaco corrige, y como se conoce su mecanismo de acción, se puede avanzar en el conocimiento de las alteraciones subadyacentes a la enfermedad mental; sin embargo, debe tenerse cautela con este procedimiento, porque el mecanismo de acción de un fármaco puede ser distinto a la fisiopatología de la enfermedad que trata, y en este sentido, hay en medicina muchos ejemplos para ilustrar esta situación, como lo es el caso del tratamiento de la hipertensión.

Sin embargo, el avance de los conocimientos es lento y lleno de interrogantes y, a veces, con datos contradictorios que desafían las explicaciones en boga. Así, por ejemplo, el efecto antidepresivo de las drogas ISRS se piensa es debido a la inhibición de la retoma de la serotonina, sin embargo, la droga antidepresiva tianeptine, tiene exactamente la acción contraria, aumenta la retoma de la serotonina. Otra situación intrincada es la acción antidepresiva del St John Wort que tiene algunos efectos inhibidores de la retoma de la serotonina y efectos de inhibición de la MAO, pero no son suficientes para explicar su acción antidepresiva; en este caso, pareciera que múltiples acciones farmacológicas serían las responsables del efecto terapéutico. (Kramer,TAM, 2001).

Recientemente se ha venido desarrollando la llamada farmacogénetica. Ësta intenta correlacionar el efecto clínico, positivo o negativo de los psicofármacos, con la constitución genética del individuo, y no con el diagnóstico psiquiátrico propiamente tal, con la esperanza de encontrar relaciones válidas que permitan una prescripción racional de los psicofármacos.

CONSIDERACIONES ESPECIALES EN PSICOFARMACOLOGÍA GERIÁTRICA

Los pacientes geriátricos experimentan con la edad una serie de cambios fisiológicos que disminuyen el potencial de la función de los diversos sistemas del organismo. Estos cambios no son necesariamente evidentes hasta que bajo una situación de estrés psicobiológico se hacen notorios. Esta baja en la reserva fisiológico del organismo puede alterar la farmacodinamia y la farmacokinesia de los psicofármacos.

El proceso de envejecimiento afecta la psicodinamia de las drogas. Los pacientes geriátricos son más sensitivos a los efectos terapéuticos y tóxicos de los fármacos. En este sentido deben recordarse: la hipotensión ortoestática y los efectos anticolinérgicos, la sedación y los síntomas extrapiramidales, que acompañan la acción de numerosos psicotrópicos. Los enfermos con Enfermedad de Alzheimer son particularmente sensibles a los efectos anticolinérgicos, y los pacientes con Enfermedad de Parkinson, a la acción dopaminérgica de las drogas antipsicóticas.

La farmacokinética de los fármacos también sufre cambios significativos con la edad. La biodisponibilidad de una droga (cantidad de medicamento utilizable en el torrente

sanguíneo) está determinada por la absorción, distribución, metabolismo y clearance del fármaco. Todos estos procesos son afectados por el envejecimiento a lo que hay que agregar, las enfermedades que empeoran, aún más, algunos aspectos de la ecuación de la biodisponibilidad. Así por ejemplo, las enfermedades inflamatorias crónicas y la malnutrición, pueden disminuir la síntesis de las proteínas plasmáticas a las que se ligan muchas drogas, y ésto, aumentar la porción "libre" del fármaco en el plasma, y con éllo, su biodisponibilidad. Las enfermedades del hígado exacerban la deficiencia de los procesos metabólicos hepáticos. Igualmente, las enfermedades renales crónicas pueden empeorar la filtración glomerular y disminuir el clearance del fármaco.

La distribución de un farmaco es afectada particularmente por el envejecimiento. El paciente geriátrico presenta un aumento significativo de los tejidos grasos. Las drogas liposolubles (benzodiacepina, antipsicóticos, antidepresivos) se difunden en este tejido y se distribuyen ampliamente en el organismo; por esta razón, su eliminación es también más lenta y prolongada. Las drogas solubles en agua, en estas condiciones, pueden alcanzar concentraciones más altas que las normalmente esperadas.

El metabolismo hepático es también claramente afectado por la edad. Los pacientes geriátricos tienen disminuído el proceso oxidativo biodegradante, con lo que se entorpece el metabolismo de algunos psicotrópicos, prolongando la vida media y la acumulación de metabolitos; un buen ejemplo de este problema son las benzodiacepinas, especialmente las de vida intermedia y larga. El sistema enzimático del citocromo CYP 450, que comanda la mayoría de los procesos metabólicos hepáticos, pierde efectividad con la edad. (Salzman, CS; Satlin, A; Burrows, AB, 2001).

Por todas lasconsideraciones señaladas, la prescripción de psicofármacos en el paciente geriátrico debe ser cuidadosa, comenzando el tratamiento con dosis bajas y subirlas lentamente. En estos Apuntes las dosis señaladas para los distintos fármacos es la mitad de las que se recomiendan para el adulto joven. Sin embargo, estas pueden ser muy altas para un enfermo geriátrico mayor y debilitado, y pueden ser insuficientes, para un paciente geriátrico joven.

Se estima que el 80% de las personas mayores de 65 años sufren de una enfermedad crónica, y un porcentaje significativos toma fármacos prescritos por dos o más médicos, con lo que la prescripción múltiple ocurre frecuentemente. A ésto debe agregarse, el uso de remedios comprados sin receta médica, y los remedios caseros y naturales que pueden también interactuar con los psicofármacos. La polifarmacia disminuye el cumplimiento con el tratamiento y provoca interacciones que alteran la farmacodinamia y farmacokinesia de los fármacos. No deben escatimarse esfuerzos para efectuar una historia prolija en este sentido y mantener una educación constante, para evitar la polifarmacia

Una consideración importante que se debe tener presente en la prescripción de psicofármacos al enfermo geriátrico es el contexto social en que vive el paciente. Una gran mayoría de ellos funcionan cognitiva y físicamente sin mayores dificultades, por lo que la educación y las instruciones se dan directamente al enfermo. Sin embargo, en aquellos enfermos debilitados y dañados cognitiva y conductualmente, se debe incorporar a la familia o cuidadores en el proceso quimoterapéutico.

FARMACOKINESIS

El concepto de farmacokinesis se refiere a lo que el organismo hace con un fármaco administrado, lo que depende naturalmente de las características farmacológicas de la droga. Este complejo proceso comprende varias etapas, especialmente, la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción de las drogas. En el paciente geriátrico, como ya se ha señalado estos procesos son afectados por la edad. Los detalles de los procesos farmacokinéticos no se revisarrán en estos Apuntes; estas materias que, aunque muy importantes para la comprensión de los efectos de las fármacos, se pueden encontrar en los libros estandard de farmacología. Solo se mencionarán aquí, algunos aspectos del metabolismo de los psicofármacos, primariamente el proceso enzimático del citocromo P450. Otros aspectos de la farmacokinesia de las drogas psicotrópicas se mencionaran al presentarlas.

En el metabolismo de los psicofármacos juega un papel fundamental el sistema enzimático del citocromo P450 (CYP450) presente en la mucosa intestinal y en el hígado. Al pasar la droga por la pared intestinal sufre el efecto de esta acción enzimática, y se completa, al pasar por el hígado, mediante la circulación portal, de tal manera, que en la circulación general, se encuentran, la droga metabolizada para poder ser excretada y una fracción del medicamento aún intacto.

Las enzimas de este sistema se tipifican con dos dígitos separados por una letra (por ejemplo, 1A1), el primer dígito señala la familia enzimática, la letra corresponde al subtipo, y el segundo dígito, al producto del gene. Existen numerosas enzimas en este sistema CYP450 y constantemente se estan descubriendo nuevas isoenzimas.

No todas las personas tienen las mismas enzimas, existe un polimorfismo, y en este sentido hay que recordar que un 5% al 10% de las personas blancas tienen un bajo nivel de la enzima 2D6 que metaboliza muchos fármacos, por lo que el organismo debe utilizar sistemas alternativos de metabolismo que no son muy eficientes (metabolizadores lentos). El 20% de las personas del grupo racial japones-chino, y un 3% al 5% de los blancos, tienen un bajo nivel de 2C19. La importancia práctica de este polimorfismo es que la administración de los fármacos metabolizados por estas enzimas, pueden alcanzar facilmente niveles tóxicos, aunque se administren en dosis terapéuticas usuales. Ésto se agrava más aún, cuando se prescribe concomitantemente un fármaco que inhibe la enzima o, compite con otro para su metabolismo. Numeros son los fármacos usados en psiquiatría que pueden ser afectados por esta variabilidad genética. Se destacan las drogas antidepresivas tricíclicas que tienen potencial cardiotóxico serio. Es posible, aunque no una práctica rutinaria, determinar si un paciente es un metabolizador lento ("hidroxilador lento"), para ésto se utiliza la razón debrisoquin/4-hidroxidebrisoquin en la colección de orina de 8 horas después de haber administrado 10 mg de debrisoquin (un antihipertensivo); si la proporción es alta, indica que el enfermo es un hidroxilador lento. (Potter, WZ; Manji, HK; Rudorfer, MV, 2001).

Aproximadamente el 60% del CYP450 está compuesto de la isoenzima 3A4 que metaboliza gran número de medicamentos usados frecuentemente en la clínica médica. La isoenzima 1A2 constituye el 4%.

Drogas metabolizados por el sistema enzimático hepático P450 (CYP 450), o sea, substratos de estas enzimas son (Michalets, EL, 1998):

TABLA I Farmacokinesis

Substratos de las isoenzimas del sistema CPY 450

1A2 2C9/19 2D6 3A4

Teofilina Fenitoina Tramadol Carbamazepina

Warfarina Warfarina Codeina Cisaprida

Fluvoxamina Amitriptilina Venlafaxina Corticoesteroides

Acetaminofen Omeprazole Trazodona Imipramina

Cafeina Sertralina Risperidona Nefidipina

Olanzapina Fluoxetina Haloperidol Alprazolam

Propanolol Citalopram Atenolol Triazolam

Imipramine Diazepam Captopril Diazepam

Estrógenos Propanolol Desipramina Digoxina

Clomipramina Nortriptilina Zoldipen

Nicotina Paroxetina Terfenidina

Clozapina Mirtazina Astemazole

Propanolol Quietapina

Perfenazina Clozapina

Tioridazina Nefasodona

Olanzapina Amitriptilina

Clozapina Clonazepam

Amitriptilina Sertralina

La enzima 1A2 desmetiliza las aminas secundarias imipramina y clomipramina y las convierte en los metabolitos activos, desmetilclomipramina y desipramina. La enzima 2D6, en cambio, hidroliza los antidepresivos tricíclicos y los vuelve inactivos. Las drogas que inhiben esta enzima 2D6, como la fluoxetina y paroxetina, administradas concomitantemente con tricíclicos, aumentan su concentración sanguinea y el peligro de intoxicación, por lo que la dosis de estas drogas debe controlarse con determinaciones del nivel sanguíneo de tricíclico. La enzima 3A4 es inhibida por la fluoxetina y fluvoxamina, por lo que cuando se administran con alprazolam o triazolam, la concentración de estas benzodiacepinas aumenta considerablemente con los riesgos que

ésto significa. Lo mismo ocurre con los substratos cisaprida, terfenidina y astemazole, con el peligro de prolongación del segmento QT.

Este sistema enzimático CYP450 puede ser inhibido por diversas drogas. Importa recordar la inhibición causada por las drogas antidepresivas inhibidoras selectivas de la retoma de la serotonina. La TABLA que sigue muestra el efecto en vitro de este efecto. No es claro, sin embargo, la correspondencia con un efecto en vivo. (Greenblat, DJ, 1998).

TABLA II Farmacokinesis

Inhibición del sistema CYP450 por los antidepresivos

Droga 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4

Cilalopram + 0 0 + 0

Fluoxetina + ++ ++ +++ ++

Fluvoxetina +++ ++ +++ + ++

Paroxetina + + + +++ +

Sertralina + + ++ + +

Venlafaxina + + + + +

Bupropion + + + + +

Reboxetina + + + + +

Mirtazina + + + + +

Nefazodona + + + + +++

Tricíclicos

terciarios

+ ++

Tricíclicos

Secundarios

++ ++

Metilfenidato + +

El estudio de esta tabla señala al citalopram con menos efectos inhibitorios del sistema CYP 450, lo que constituye una ventaja farmacokinética importante de este antidepresivo.

Hay drogas que tienen la capacidad de inducir la acción de la enzima que los metaboliza, es decir, aumenta su acción. Es importante recordar dos drogas con estas características. La carbamacepina que es metabolizada e induce la enzima 3A4, con lo que con el tiempo, uno a dos meses, por la inducción de la enzima, baja el nivel sanguíneo de la droga sin haberse alterado la dosis diaria. Por esta razón el tratamiento con este fármaco debe controlarse estrechamente con determinación de niveles sanguíneos de carbamacepina. La otra droga que induce la enzima que la metaboliza es la nicotina, la consecuencia práctica de ésto es que los substratos metabolizados por esta 1A2, como la olanzapina, son metabolizados más rapidamente y bajan su nivel sanguíneo. Hay que recordar también, que si se interrumpe la administración de esta droga inductora van a subir los niveles de los substratos afectados.

FARMACODINAMIA

El concepto de farmacodinamia se refiere a las acciones que ejerce el fármaco sobre el organismo. Comprende el estudio de la bioquímica y de la fisiología de los efectos y mecanismos de acción de las drogas. Algunos aspectos de la farmacodinamia de los psicotrópicos se mencionaran al presentarlos en estos Apuntes.

Es importante recalcar aquí las interacciones farmacodinámicas de los psicofármacos que resultan de la acción de drogas que presentan los mismos efectos neurotóxicos. Conocido es, por ejemplo, la interacción de los antidepresivos tricíclicos con efecto anticolinérgico y la acción de otros fármacos administrados concomitantemente que también poseen efecto anticolinérgico, como lo puede ser la tioridazina. Otra situación de potenciación farmacodinámica es el efecto hipotensor de distintas drogas, antidepresivos (amitriptilina) y antipsicóticos (clorpromazina), etc.

Pero la interacción farmacodinámica de los fármacos no solo potencia y agrava los efectos secundarios deletereos, sino que también, pueden producirse interaciones que resultan en un fortalecimiento de la acción terapéutica. En este sentido son bien conocidas y utilizadas las combinaciones de fármacos para incrementar la acción antidepresiva de las drogas antidepresivas (ver: Drogas antidepresivas).

CLASIFICACIÓN DE LAS DROGAS PSICOTRÓPICAS

La clasificación de los psicotrópicos no ha resultado sencilla. La clasificación frecuentemente usada que los agrupa según sus efectos clínicos, antidepresivos, antipsicóticos, ansiolíticos, etc, aunque de fácil e ilusoria aplicación, y aparente claridad, se ha visto inundada por el creciente uso de estos medicamentos en multiples situaciones clínicas. Antidepresivos con posibles efectos antipsicóticos, antipsicóticos con efectos antidepresivos, antidepresivos con acción ansiolítica e hipnótica, etc. Esta situación ha roto las fronteras de esta clasificación y ha planteado un verdadero problema nosológico a la psicofarmacología que se une al ya reconocido problema de la clasificación de los desórdenes mentales.

Sin embargo, esta clasificación clínica se utiliza en estos Apuntes para presentar el material informativo, por continuar en vigencia en la práctica médica, a pesar de sus limitaciones.

DROGAS ANTIDEPRESIVAS

La hipótesis de las monoaminas en la genesis de las depresiones resultó ser una explicación simplista, pero impulsó un gran interés en el estudio de los neurotransmisores monoaminas: noerepinefrina o noradrenalina (NE), dopamina (DA) y serotonina (5HT). Las investigaciones realizadas han avanzado el conocimiento del funcionamiento fisiológico de estos neurotransmisores, especialmente en lo referente a los mecanismos que aumentan el tono de estos transmisores en el SNC.

De la simple alteración de los neurotransmisores en la base neuroquímica de las depresiones se pasó a considerar alteraciones en los receptores de estos neurotransmisores como fundamentales en la génesis del trastorno afectivo. Luego, la falla se colocó en el segundo mensajero y otras posibles alteraciones intracelulares que afectarían la expresión de los genes postsinápticos y alterarían el funcionamiento del sistema neuronal, provocando el estado depresivo (Ver: Depresión: Aspectos biológicos). Las modificaciones en la neurotransmisión provocada por estos fármacos, afectaría algún nivel del funcionamiento neuronal aliviando la depresión, aunque no se sabe como lo hacen. Sin embargo, los cambios farmacológicos agudos que estas drogas provocan en los neurotransmisores ha persistido como base para su clasificación. (Stahl, MS, 2000).

DROGAS INHIBIDORAS DE LA MONOAMINO OXIDASA (MAOI)

Las drogas Inhibidoras de la Monoamino Oxidasa fueron los primeros antidepresivos efectivos que se descubrieron. Estas drogas continúan presentando un buen perfíl terapéutico, pero por el potencial de producir crisis hipertensivas en interacciones dietéticas y medicamentosas han perdido popularidad y suelen usarse solo en las depresiones que no han respondido a otros tratamientos antidepresivos. Estas drogas tienen una buena respuesta en las depresiones atípicas y en las depresiones que caen en el spectrum bipolar (American Psychiatric Association, 2000; Amsterdam, JD; Horning-Roham, M, 1996).

La prescripción de estos fármacos requiere un conocimiento adecuado de su farmacología, de sus interacciones con otros medicamentos y de las precauciones dietéticas. Estos Apuntes mencionarán solo algunos aspectos de estos problemas, de tal manera, que esta información debe ser complementada con los textos standard de farmacología, vademecum e información completa de las interacciones dietéticas y medicamentosas que se proveen en la farmacia.

En geriatría se ha visto que los pacientes pueden tolerar bien estas drogas, si se prescriben con las precauciones debidas, y parece que los dementes que sufren de depresión, responden particularmente bien a este tratamiento. Ésto podría deberse al hecho que estos pacientes pueden tener un aumento de la actividad de las enzimas MAO.


Las MAOI inhiben las enzimas MAO que se encuentran en la periferia de la membrana de las mitocondrias en el interior del tejido cerebral (terminal del axón) y de los tejidos periféricos. La función de las MAO es la degradación de las aminas endógenas,

incluyendo: norepinefrina, serotonina, dopamina, feniletilamina e histamina, además de inactivar productos exógenos como la amina presora tiramina. La inhibición de la MAO aumenta la disponibilidad de las aminas neurotransmisoras, y provoca el efecto terapéutico antidepresivo. Además, estas drogas producen una desensitización de los receptores beta1 adrenérgicos (down regulation) [la estimulación de estos receptores provoca la estimulación de la adenilil ciclasa que aumenta el adenosin monofosfato cíclica (cAMP) con la consecuente activación de la proteino kinasa dependiente de la cAMP y fosforilización de numerosas proteinas], desensitización de los receptores alfa2 adrenérgicos [estos son heteroreceptores ubicados en las terminales de la neurona serotoninérgica, su desensitización provoca un aumento de la actividad serotoninérgica de la neurona] y una disminución de la densidad de los receptores 5HT2 y 5HT1A [el aumento de la serotonina producido por la inhibición de la MAO-A provoca -con la administración prolongada de la droga- una disminución de los autoreceptores 5HTA con dismininución de la inhibición que imponen en la neurona serotoninérgica, la que aumenta entonces su actividad. Los receptores 5HT2 son postsinápticos, su inhibición parece estar directamente relacionada con el efecto antidepresivo]. La respuesta terapéutica maxima de las MAOI se logra cuando la droga inhibe la actividad de la MAO en un 80%, lo que toma habitualmente dos semanas de tratamiento. (Wecker, L; Pacheco, MA, 2001)

La inhibición de la enzima MAO puede ser irreversible o reversible. Las primeras MAOI eran todas irreversibles, es decir, una vez que la droga se une con la enzima, lo hace para siempre, y la enzima queda paralizada irreparablemente. La recuperación de la actividad enzimática en la terminal nerviosa, se logra con la síntesis de nuevas enzimas, lo que ocurre aproximadamente en dos semanas. Por esta razón, después de interrumpir la administración de una de estas drogas MAOI, se debe esperar dos semanas antes de volver a una dieta normal o administrar una droga que pueda provocar una crisis hipertensiva (meperidine [Demerol®], SSRI, drogas simpaticomiméticas, etc.).

Existen dos subtipos de enzimas MAO-A y MAO-B. Estas enzimas difieren en su distribución en el organismo y en la especificidad del substrato. Las MAOI tradicionales inhiben ambos subtipos de enzimas, la MAO-A y la MAO-B. (Kaplan, HI; Sadock, BJ, 1993). Se piensa que la inhibición de la MAO-A es necesaria para obtener una acción antidepresiva.

TABLA I MAOI

Distribución y Substratos

Localización Substratos

MAO-A SNC, Terminales del S. simpático,hígado, intestino, piel, placenta madura

NE, 5HT, tiramina,octapamina,triptamina

MAO-B SNC, hígado, plaquetas,linfocitos

DA, tiramina, riptamina, feniletilamina, histamina

En el SNC, La MAO-A está predominantemente localizada en las regiones ricas en neuronas catecolaminérgicas como el locus ceruleus y en la formación reticular. La MAO-B predomina en las regiones de alta densidad en neuronas serotoninérgicas como el nucleo dorsal del rafe. Las regiones ricas en neuronas histaminérgicas contienen ambas enzimas, la MAO-A y la MAO-B, así como también las células gliales. (Wecker, L; Pacheco, MA, 2001)

En el último decenio se han sintetizado drogas MAOI específicas, MAOI-A (clorgilina) y MAOI-B (deprenil). Incluso, se ha sintetizado una MAOI-A reversible (moclobemida) (RIMAs), o sea, su afinidad por la enzima es limitada y, si existe suficiente substrato que compita con la droga, ésta puede ser desplazada.

TABLA I I

MAO-I

MAO-A

Selectivo

MAO-B

Selectivo

No selectivo

Inhibición

irreversible

Clorgilina deprenil Fenelzina

Tranilcipramina

Isocarboxazid

Nialamida

Inhibición

reversible

Moclobemida

Brofaromina

Toloxatone

Befloxatone

Las MAOI-B, como el deprenil, se usan para el tratamiento del Parkinson, aunque su mecanismo de acción en esta enfermedad no es claro, parecen estar envueltos otros mecanismos además del aumento de la DA. La MAOI-B (deprenil), en dosis terapéuticas, tiene muy poca acción sobre la MAO-A, por lo que la dieta puede no ser tan extricta. Sin embargo, debe tenerse presente que la actividad sobre la MAO-A aumenta, si la concentración plasmática de la droga se eleva. Especial cuidado se debe ejercer con el paciente geriátrico.

Las dietas ricas aminas, como la tiramina, presentes en los alimentos madurados o curados, como el queso y el jamón, ya no son metabolizados en su paso por la pared intestinal, por la MAO A que se encuentra inhibida con la administración de las drogas MAOI irreversibles. La tiramina al llegar a las terminales de los axones norepinéfrícos es incoorporada y desplaza la NE de las vesículas que al salir en exceso provoca la

subida brusca de la presión arterial con riesgo de accidentes vasculares cerebrales y muerte. Esta reacción se conoce popularmente como cheese reaction, "reacción al queso".

El meclobemide es un derivado de la benzamida distinto de los otros MAOI, inhibe primariamente la MAO A en forma reversible (24 hr), pero en dosis mantenidas de 400mg diarios, produce una inhibición del 20% al 30% de la MAO B de las plaquetas. Aunque no se requiere la mantención de una dieta tan extricta como en las MAOI irreversibles, ésta todavía debe observarse, al igual que las precauciones con las drogas presoras y serotoninérgicas.

Las MAOI es un grupo de drogas quimicamente heterogeneo que comparten la acción de inhibir la MAO.

Drogas Inhibidoras de la Monoamino Oxidasa (MAOI)

Tradicionales: irreversibles no selectivos

Derivados de la hidralazina

• Fenelzina (Nardil®) • Isocarboxazid (Marplan®)

Derivados no-hidralazina

• Tranilcipromina (Parnate®)

MAO A reversibles

• Moclobemide (Aurorix®)

MAO B selectivos

• Deprenil (Selegilina®, Eldepryl®)

Efectos secundarios

Los efectos secundarios de las MAOI son numerosos, entre los más comunes se encuentran (Puzantian, T, Stimmel, GL, 2000):

TABLA II MAOI

Efectos secundarios

Fenelzina Isocarboxazida Tranilcipromina

Efectos anticolinérgicos

+++ +++ +++

Sedación +++ ++ -

Hipotensión

ortoestática

+++++ +++++ +++++

Aleraciones sexuales

++++ ++++ ++++

Efectos gastrointestinales

+ + +

Activación

insomnio

- +++ +++++

Aunque las drogas MAOI producen hipotensión e hipotensión ortostática, no tienen tantos efectos cardíacos como los tricíclicos. La hipotension ortoestática es un problema serio para el paciente geriátrico, por lo que se debe proceder con cautela y considerar el uso de medias elásticas, tabletas de sal y fludrocortisona. Ocacionalmente se puede producir una hipertensión pasajera con la tranilcipromina. Las perturbaciones del funcionamiento sexual son más frecuentes con la fenelzina que con la tranilcypromina y que con los tricíclicos. Como se señala en la Tabla, estos medicamentos poseen efectos anticolinérgicos (ver:Tricílicos) y pueden producir cierta agitación, insomnio y mioclonos nocturnos, aunque la fenelzina tiende más bien a sedar. Estas drogas también pueden producir una deficiencia de piridoxina con manifestaciones de neuropatía periférica (Vitamina B6, 50mg a 100mg dos veces al día). La administración prolongada de fenelzina puede causar aumento de peso. Las MAOI bajan el umbral convulsivo y pueden ser hepatotóxicas (fenelzina más que la tranilcipromina). La tranilcipromina tiene potencial de abuso por sus efectos estimulantes e, incluso, puede desarrollar tolerancia.

Los efectos secundarios más comunes de la moclobemida son: insomnio, boca seca, visión borrosa, mareos, cefaleas, sedación y nauseas. Con dosis altas se puede producirr activación. Se ha observado galactorrea en algunas mujeres, y puede aumentar o, disminuir el peso corporal

Las MAOI se deben evitar en los pacientes con patología cerebro y cardiovascular, deben usarse con cautela en los enfermos con diabetes, hipertiroidismo, patología renal y hepática. Se debe agregar una nota de cautela en los pacientes asmáticos y los que sufren de reaciones alérgicas graves que pueden necesitar aminas presoras (la epinefrinano es fundamentalmente metabolizada por la MAO intracelular, por lo que su uso es relativamente más seguro).

Crisis hipertensiva

Aunque las drogas MAOI tienen numerosos efectos colaterales, es la crisis hipertensiva la que realmente limita la prescripción de estos fármacos. Como se ha señalado, al inhibir la MAO, las aminas ingeridas con los alimentos no se metabolizan debidamente

y provocan descargas de NE con una subida abrupta de la presión arterial (30-60 puntos), con cefalea, riguidez de cuello, dolor retroocular, sudoración con piel fría, enrojecimiento de la piel, taqui o bradicardia, nauseas y vómitos. En los casos graves se produce sangramiento nasal, dilatación de pupilas, alteraciones visuales, fotofobia, dolor precordial, accidentes vasculares o, coma y muerte. Es una emergencia médica que necesita intervención especializada de inmediato.

Los alimentos ricos en aminas, fundamentalmente la tiramina, son numerosos, pero fundamentalmente se encuentran en los alimentos madurados, fermentados y curados, como quesos, cecinas, salsa soya, tofo, bebidas como cerveza, vino tinto y algunos blancos, etc, etc. Las comidas se deben consumir frescas, los productos refrigerados pueden aumentar su contenido en tiramina en unos pocos dias. Como ya se ha señalado, las restricciones dietéticas y medicamentosas, se deben mantener por dos semanas después de suspendido el tratamiento con estas drogas.

Las crisis hipertensivas más graves se precipitan frecuentemente por la administración de un fármaco, la lista de los medicamentos que pueden provocar esta complicación es considerablemente larga, y muchos de ellos se encuentran formando parte de compuestos usuales para el resfrío, la tos, expectorantes, etc. que suelen venderse sin receta médica. Solo para mencionar algunos (Maxmen, JS; Ward, NG, 1995):

Tricíclicos, principalmente la desipramina

Estimulantes

Efedrina

Pseudoefedrina

Fenilefrina

Fenilpropanolamina

Venfalaxine

Esta crisis hipertensiva es causada por una elevación abrupta del tono NE. El aumento de la serotonina produce un cuadro similar, la crisis serotoninérgica, caracterizada por: elevación de la temperatura corporal y fiebre con escalofríos, hiperreflexia, movimientos musculares anormales, fasciculación, mioclonos, insomnio, ansiedad y agitación. En los casos graves se produce hipotención shock y muerte.

Entre la drogas que pueden precipitar este sindrome se encuentran:

Tricíclicos, principalmente la clomipramina

SSRI

Meperidina

Propoxileno

Triptofano

Dextrometorfan

Fenfluramina

Nefazodona

Venlafaxina

El uso de moclobemida es más seguro que el de las MAOI irreversibles, pero, aún se recomienda evitar las comidas ricas en tiramina y las drogas potencialmente peligrosas de desencadenar una crisis hipertensiva o serotoninérgica.

Como puede desprenderse de esta escueta revisión, el uso de las MAOI implica un verdadero riesgo de complicaciones graves. El médico debe estar completamente informado de su farmacología, requerir el consentimiento informado del paciente antes de iniciar este tratamiento, y tiene la responsabilidad de instruir al enfermo de las precauciones dietéticas y medicamentosas pertinentes.

Algunos aspectos de la farmacokinesis de las MAOI

Las drogas MAOI se absorben rapidamente en el tracto gastrointestinal, se metabolizan en el hígado y se eliminan casi completamente por el riñón. El uso prolongado de las MAOI irreversibles puede alterar las ezimas envueltas en su propio metabolismo, causando una farmacokinesia no lineal (concentración sanguinea no proporcional a la dosis), con el peligro de acumulación de la droga en el organismo.

La moclobemida es solo relativamente lipofílica, y en pH bajo es muy soluble en agua; se liga en solo un 50% a las proteinas plasmáticas. La edad no altera su farmacokinesia, por lo que no se necesita cambio de la dosis, tampoco ésta depende de la función renal, pero si de la función hepática. La administración prolongada de esta droga inihibe su propio metabolismo (CYP 2C19), generando una farmacokinesia no lineal.

TABLA III MAOI

Dosis y vida media

Dosis diaria en mg Vida media en hr

Fenelzina 15 - 45 1.5 - 4

Isocarboxazida 5 - 15 1.5 - 4

Tranilcipromina 10 - 30 1.54 - 3.15

Moclobemida 300 - 600 (*) 1 - 3

(*) Dosis menores pueden ser efectivas. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000).

Las drogas MAOI irreversibles son de acción rápida con una vida media corta, por lo que la dosis diaria se divide en dos, administrada en la mañana y al medio dia para evitar las posibles alteraciones del sueño de los fármacos activantes.

Pueden ser fatales en sobredosis.

DROGAS ANTIDEPRESIVAS TRICÍCLICAS

Las drogas antidepresivas tricíclicas se sintetizaron con tres anillos químicos siguiendo la estructura del antipsicótico clorpromazina, en un esfuerzo por producir otras drogas con efectos antipsicóticos. Estas nuevas drogas tricíclicas no mostraron este efecto clínico, pero pronto se notó que tenían un claro efecto antidepresivo.

Los tricíclicos se subdividen en dos tipos: los aminoterciarios, con dos grupos CH3 en el N de la cadena lateral propilamina, e incluye: a la imipramina, la amitriptilina, la doxepina, clomipramina y la trimipramina; y los aminosecundarios, con un solo CH3 en el N de la cadena lateral, como la desipramina (desmetilado de la imipramina), la nortriptilina (demetilado de la amitriptilina), y la protriptilina. Las aminas terciarias se metabolizan en el organismo a la aminosecundaria correspondiente. En el grupo de drogas antidepresivas tricíclicas también se incluyen a la amoxapine, una dibenzoxapina (derivado del antipsicótico loxapina), y al maprotilina, una droga tetracíclica.

En la actualidad y, a pesar de los efectos secundarios de los tricíclicos, y la aparición de muchas drogas antidepresivas competidoras, permanecen como los antidepresivos por excelencia, frente a los cuales se miden los efectos terapéuticos de las nuevas drogas. Aun, parece que hay, en realidad, una mejor respuesta terapéutica a este tipo de drogas en las depresiones llamadas antaño, endógenas con melancolia.


Las drogas tricíclicas bloquean la bomba activa de retoma de la serotonina (5HT) y de la norepinefrina (NE) y, en un menor grado, la de la dopamina. La mayoría de estas drogas bloquean a la retoma de ambas aminas, la 5HT y la NE. Las drogas aminoterciarias son inhibidores más potentes de la bomba de serotonina, especialmente la clomipramina; las drogas aminosecundarias (también el tetracíclico maprotilina) bloquean más la bomba de norepinefrina. El metabolito desmetilado de la clomipramina (demetilclomipramina) es fuertemente inhibidor de la bomba de retoma de la NE, y como su concentración plasmática es más alta que la de la droga prescursora (clomipramina), se pierde en vivo, la selectividad serotoninérgica del tricíclico terciario. (Potter, WZ; Manji, HK; Rudorfer, MV, 2001). Los tricíclicos también bloquean los receptores 5HT2, lo que puede también contribuir a su efecto terapéutico. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000)

Tabla I Tricíclicos

Efecto sobre receptores

Droga Retoma

NE

Retoma

Serotonina

Retoma

Dopamina

Bloqueo

5-HT 2

Selectibidad

NE:5HT

Amitriptilina +++ +++ + +++ Similar

Clomipramina +++ ++++ + +++ Menor

Desipramina +++++ ++ + ++ MAYOR

Doxepina +++ ++ + +++ Mayor

Imipramina +++ +++ + +++ Similar

Nortriptilina ++++ ++ + +++ Mayor

Protriptilina +++++ ++ + +++ MAYOR

Trimipramina ++ + + +++ Mayor

Amoxapina +++ ++ + +++++ Mayor

Maprotilina ++++ + + ++ MAYOR

El bloqueo de las bombas de retoma de las monoaminas es producida por un efecto alostérico, es decir, la droga se liga en un sitio alostérico cerca del receptor al que se liga el neurotransmisor para ser transportado de regreso al interior de la terminal presináptica. El tricíclico impide esta ligazón por un efecto ejercido desde lejos, alostericamente.


Desgraciadamente, las drogas antidepresivas tricíclicas no son selectivas en su acción e interfieren en el funcionamiento de numerosos receptores, lo que causa los efectos secundarios que plagan a estos fármacos (MS, Stahl, 2000; Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000; Puzantian, T, Stimmel, GL, 2000):

• Bloqueo de los receptores colinérgicos muscarinos responsables de los efectos secundarios anticolinérgicos: sequedad de la boca, visión borrosa, retención urinaria, constipación, taquicardia sinusal, alteraciones electrocardiográficas y alteración de la memoria;

• Bloqueo de los receptores H1 histamínico: aumento de peso, hipotensión ortoestática y sedación;

• Bloqueo de los receptores alfa 1 adrenérgicos: hipotensión ortoestática, taquicardia refleja y mareos;

• Bloqueo de los canales de sodio en el corazón y en el cerebro, responsable de las arritmias, paro cardíaco y convulsiones observadas con las sobredosis de estos fármacos.

• Bloqueo de los receptores alfa 2: alteraciones sexuales, priapismo. • Bloqueo de los receptores 5HT2: hipotensión, alteración de la eyaculación,

sedación y aumento de peso.

Pero también el bloqueo de las bombas de transporte de las monoaminas, puede contribuir a la aparición de los efectos secundarios:

• Bloqueo de la retoma de NE: temblores, taquicardia, sedación, insomnio, alteraciones de la erección y de la eyaculación.

• Bloqueo de la retoma de 5HT: molestias gastrointestinales, nauseas, cefalea, nerviosidad, akatisia, anorexia, y alteraciones del funcionamiento sexual.

• Bloqueo de la retoma de Dopamina: agitación psicomotora, empeoramiento de psicosis.

TABLA II Tricíclicos

Bloqueo de receptores

Droga Bloqueo

5HT1

Bloqueo

Acetilcolina

Bloqueo

Histamina 1

Bloqueo

Alfa 1

Bloqueo

Alfa 2

Bloqueo

Dopamina

Amitriptilina Bajo Moderado Alto Moderado Leve Muy leve

Clomipra-

mina

Muy leve

Moderado Moderado Moderado Muy leve

Leve

Desipramina Muy leve

Leve Leve Leve Muy leve

Muy leve

Doxepina Leve Moderado Muy alto Moderado Muy leve

Muy leve

Imipramina Muy leve

Moderado Moderado Moderado Muy leve

Muy leve

Nortriptilina Leve Leve Moderado Moderado Muy leve

Muy leve

Protriptilina Muy leve

Moderado Moderado Leve Muy leve

Muy leve

Trimipar-mina

Muy leve

Moderado Muy alto Moderado Muy leve

Leve

Amoxapina Leve Leve Moderado Moderado Muy leve

Leve

Maprotrilina Muy leve ?

Leve Alto Moderado Muy leve

Leve

Las drogas aminoterciarias interactúan en forma más potente con los receptores alfa1, histamínicos y muscarínicos que las aminosecundarias. La amoxoapina, y su metabolito el 7-hidroxiamoxapina, tienen un efecto bloqueador de la dopamina, por lo que se ha usado para el tratamiento de las depresiones con psicosis. Aquellos tricíclicos con fuerte acción bloqueadora de los receptores colinérgicos pueden provocar fácilmente un síndrome de discontinuación al suspender abruptamente su administración. Estos efectos anticolinérgicos son mayores a dosis subterapéuticas, por lo que la reducción de la dosis no alivia el problema, incluso puede agravarlo.

TABLA III Tricíclicos

Efectos secundarios

Droga Anti-colinérgico

Sedación Hipotensión

Ortoestática

Alteraciones

Sexuales

Efectos

GI

Activación

Insomnio

Amitriptilina +++ ++++ ++++ +++ + -

Clomipra-mina

+++ +++ ++++ ++++ + -

Desipra-

mina

++ ++ ++ +++ + +

Doxepina +++ ++++ ++++ +++ + -

Imipramina +++ +++ ++++ +++ + -

Nortripti-

Lina

++ ++ ++ +++ + -

Protriptilina +++ + ++ +++ + +++

Trimipra-

mina

+++ +++ +++ +++ + -

Amoxapina + + + +++ + -

Maprotilina ++ +++ ++ ++ + -

Las drogas antidepresivas tricíclicas tienden a causar arritmias cardíacas al alterar la conducción eléctrica del corazón en los nódulos sinusal y ventriculares autónomos (pacemaking). Estas drogas perturban el canal de sodio de las células 'autónomas' (pacemaking) alterando la depolarización, la repolarización, y el período refractario relativo de la propagación cardíaca del potencial de acción. Estos fármacos también alteran el mecanismo protector parasimpático que contribuye a la variación de la frecuencia cardíaca fundamental en la adaptación de la función del órgano a las necesidades cambiantes del organismo. (Kennedy, GJ, 2001). La presencia de bloqueo de rama aumenta el riesgo de bloqueo de segundo o tercer grado. Los tricíclicos no deben usarse dentro de las dos semanas que siguen a un infarto del miocardio; en los enfermos cardíacos el riesgo de complicaciones aumenta, por lo que es preferible utilizar drogas SSRI en estos casos.

Los tricíclicos secundarios como la nortriptilina y la desipramina (y la amoxapina) tienen menos efectos anticolinérgicos y menos incidencia de hipotensión ortoestática que los tricíclicos aminoterciarios. La nortriptilina es el que tiene menos efectos anticolinérgicos y cardiovasculares de los tricíclicos.

El aumento de peso observado frecuentemente con estos fármacos se debe al bloqueo histamínico y alfa adrenérgico, así como también, al aumento del deseo por ingerir carbohidratos y a la baja del metabolismo que producen.

A pesar de los numerosos problemas que presentan estos fármacos antidepresivos tricíclicos, todavía se utilizan en geriatría para algunos pacientes anoréxicos y para el control del dolor crónico, y pareciera que algunas depresiones, como las asociadas con la apoplejía, responden mejor a la nortriptilina que a otros antidepresivos.

Algunos aspectos farmacokinéticos de los tricíclicos

Los tricíclicos se absorben completamente en el tracto gastrointestinal. A su primer paso por el hígado, gran porcentaje de la droga es metabolizado. La concentración cúspide ocurre entre 2 a 4 horas. Se ligan fácilmente a las proteinas plasmáticas, lo que puede interferir con la estabilidad plasmática de otros fármacos como la fenitoina y la warfarina, que puede ser desplazada por el antidepresivo. Los tricíclicos son altamente lipofílicos, se acumulan preferentemente en el corazón y el cerebro. Su farmacokinesia es lineal, es decir hay una correlación directa entre dosis del fármaco y nivel sanguíneo. (ver: Farmacokinesis: Sistema CYP450).

En la Tabla siguiente se muestran las dosis de los tricíclicos y su vida media plasmática (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000; Puzantian, T, Stimmel, GL, 2000):

TABLA IV Tricíclicos

Dosis y vida media

Dosis diaria en mg (*) Vida media (eliminación)

Amitriptilina 25-150 10-46

Clomipramina 25-150 17-37

Desipramina 25-150 12-76

Doxepina 25-150 8-36

Imipramina 25-150 4-34

Nortriptilina 10-100 13-88

Protriptilina 10-30 54-124

Trimipramina 25-150 7-30

Amoxapina 50-300 8

Maprotilina 25-100 27-58

(*) La dosis diaria señalada corresponde al 50% de lo habitualmente recomendado para la población adulta joven.

La dosis diaria se puede dar en una dosis única al acostarse si es bien tolerado, excepto la protriptilina y aquellos tricíclicos con acción activante, que se dan más bien en la mañana. La amoxapina, con una vida media corta, se prescribe en dos dosis diarias.

Los metabolitos desmetilados de las drogas tricíclicas aminoterciarias son, como se ha visto, terapéuticamente activas. (Potter, WZ; Manji, HK; Rudorfer, MV, 2001). Los metabolitos glucoronizados e hidroxilados no lo son. Los metabolitos hidroxilados son tal vez más cardiotóxicos que las drogas precursoras y no son habitualmente medidos en los exámenes corrientes de nivel plasmático de tricíclicos. En el paciente geriátrico, con disminución del clearance renal, se puede producir una elevación de estos metabolitos hidroxilados no conjugados.

La medida de la concentración plasmática terapéutica de tricíclicos ha sido solo definida para la nortriptilina, imipramina y desimipramina. La nortriptilina tiene una "ventana terapéutica", ésto es, el efecto terapéutico se logra cuando el nivel sanguíneo del antidepresivo cae en el rango de 50 a 150 ng/ml. Los otros tricíclicos necesitan habitualmente un nivel más alto de concentración plasmática, entre 250 a 300 ng/ml, niveles más altos pueden incrementar el porcentaje de la respuesta antidepresiva, pero a costo de un aumento de los efectos colaterales. En geriatría no resulta recomendable este acercamiento agresivo con los tricíclicos.

Los tricíclicos interfieren en la acción de algunos antihipertensivos como la guanetidina, al bloquear su retoma neuronal. También interfieren con la acción de la reserpina y de la clonidina. La cimetidina disminuye el metabolismo de los tricíclicos. Estas drogas

aumentan el nivel plasmático de la fenitoina y de la warfarina (se requiere un control más estrecho del tratamiento).

Los tricíclicos son tóxicos y letales en las sobredosis. El índice terapéutico de estas drogas es bajo. Basta un aumento de la concentración plasmática de 2 a 6 veces de la concentración terapéutica para entrar en el área tóxica. En la práctica esto significa que una prescripción de un tricíclico para una semana tomada en sobredosis puede ser tóxica y fatal. Con concentraciones de 500 ng/mL ya se pueden observar ensanchamiento del complejo QRS del electrocardiograma; con concentraciones de 1000 ng/mL, estas alteraciones cardíacas son habituales.

El uso de estos fármacos durante el embarazo y la lactancia no es aconsejable, aunque se ha usado sin problemas aparente.

DROGAS INHIBIDORAS DE LA RETOMA DE LA SEROTONINA (SSRI).

Las drogas inhibidoras selectivas de la retoma de la serotonina fueron desarrolladas como antidepresivos que no tuvieran los efectos secundarios de las drogas tradicionales, los tricíclicos. Este grupo de fármacos, los SSRI, estan constituido por drogas de distinta familia química, pero que tienen en común el rasgo de inhibir selectivamente la retoma de la serotonina. La inhibición de la retoma de NE, el bloqueo alfa 1, el bloqueo colinérgico muscarínico y el bloqueo histamínico H1 es mínimo. Practicamente no bloquean los canales de sodio, aún, en sobredosis. Aunque estas drogas comparten efectos y características comunes tienen considerables diferencias en estructura y actividad.


La neurona serotoninérgica sintetiza la serotonina a partir del amino-ácido precursor, triptofano, que es transportado al interior de la célula para sufrir la acción secuencial de dos enzimas:

1. La triptofano hidrolasa que convierte al triptofano en 5-hidroxitriptofano. 2. La decarboxilasa de aminoácidos aromáticos que actúa sobre el subtrato

anterior para producir la serotonina (5HT).

La serotonina después de cumplir su papel como neurotransmisor en la sinapsis es transportada de regreso a la neurona presináptica por una bomba específica de transporte. En el interior de la célula sufre la acción de la MAO que la inactiva, otra parte se acumula en las vesículas para usarse nuevamente en la neurotransmisión.

Existen muchos receptores serotoninérgicos: 5HT1, 5HT2, 5HT3, 5HT4, etc. que a su vez se subtipifican. Esta área está constantemente creciendo y modificándose. Como en el caso de las otras neuronas monoaminérgicas, hay receptores serotoninérgicos en la neurona presináptica que funcionan como autoreceptores. Así los receptores 5HT1A ubicados en las cercanías de las dendritas de la neurona presináptica, llamados autoreceptores somatodendríticos, regulan las descargas de la 5HT de las terminales del axón; su estimulación disminuye la descarga del neurotransmisor. También hay autoreceptores 5HT1D, ubicados en las terminales del axón, son los llamados autoreceptores terminales; su estimulación disminuye las descargas de 5HT.

Las neuronas serotoninérgicas poseen también receptores alfa 2 noradrenérgicos en las terminales del axón que cumplen una función reguladora de las descargas de serotonina, son los heteroreceptores alfa 2. De tal manera, que no solo la presencia de serotonina a nivel del axón, disminuye las descargas de este neurotransmisor de la neurona presináptica, sino que también, la estimulación de NE que se difunde hasta este nivel, disminuye la descarga de 5HT.

Aún más, existen los receptores alfa 1 noradrenérgicos en el cuerpo de la neurona serotoninérgica presináptica que operan proveyendo un feedback positivo, es decir, su estimulación aumenta la descarga de serotonina (ver Tablas I y Tabla II a continuación).

TABLA I SSRI

Regulación de las descargas de 5HT por los autoreceptores

Autoreceptores 5HT

(estimulación)

Descarga de 5HT

neurona serotoninérgica

5HT1A

Somatodendríticos

Disminuye

5HT1D

Terminal del axón

Disminuye

TABLA II SSRI

Regulación de las descargas de 5HT por los heteroreceptores

Heteroreceptores

(estimulación)

Descarga de 5HT

neurona serotoninérgica

Alfa 2 NE

Terminal del axón

Disminuye

Alfa 1 NE

Somatodendríticos

Aumenta

Los receptores serotoninérgicos postsinápticos son naturalmente los encargados de la transmisión nerviosa de neurona a neurona, de éstos son de especial importancia los subtipos 5HT2A, 5HT2C y 5HT3, que parecen jugar un papel importante en varias vias serotoninérgicas del SNC. Los receptores 5HT2 inhiben la transmisión nerviosa (se ha postulado que en la depresión hay una up regulation de estos receptores). Los receptores

5HT1 se encuentran principalmente en el hipocampo, su sensibilidad está aumentada después del tratamiento prolongado con antidepresivos.

El cuerpo de las neuronas serotoninérgicas se concentran en los nucleos del rafe (dorsal y medial) en el pedúnculo cerebral. De ahí los axones se proyectan al SNC y a la periferia. Las proyecciones en el córtex frontal regularían el afecto, las proyecciones en los ganglios basales pueden ayudar al control de los movimientos, obsesiones y compulsiones, las proyecciones en córtex límbico pueden estar envueltos en los mecanismos de la ansiedad y pánico, las proyecciones en el hipotálamo regularían el sueño, etc. Algunas estructuras límbicas son las más ricas en actividad serotoninérgica.

La administración de una droga SSRI, curiosamente, no provoca inmediatamente una elevación de la serotonina en la placa neural. La serotonina aumenta más en el área del cuerpo de la neurona serotoninérgica en el rafe que en sus terminales axonales. Esta 5HT en la cercanía del cuerpo y dendritas de la neurona serotoninérgica estimula los autoreceptores 5HT1, se abren los canales de ion K, la neurona se hiperpolariza con disminución de su actividad. (Stahl, SM, 2000).

Los estudios de neuroimagen funcionales del SNC confirman esta situación. Las drogas SSRI penetran y se acumulan rapidamente en el cerebro, pero la primera acción de estas drogas es la disminución de las descargas de las neuronas serotoninérgicas,

Los procesos que ocurren son, entonces, los siguientes:

o bloqueo de los transportadores de la serotonina en la nenurona presináptica, ésto produce,

o aumento de la actividad de los autoreceptores serotonina-1A en la neurona presináptica que abren los canales de ion K; la entrada de K al medio intracelular hiperpolariza la célula con disminución de las descargas neuronales;

o la disminución de las descargas neuronales sertoninérgicas disminuye la cantidad de serotonina disponible en la placa sináptica;

o los receptores serotonina-1A se desensitizan en alrededor de dos semanas durante la administración continuada de SSRI;

o esta desensitización permite la recuperación de la actividad de la neurona serotoninérgica que comienza a funcionar normalmente otra vez, a pesar de continuar la inhibición de la retoma de serotonina;

o otro factor que parece contribuir también al aumento de las descargas de la serotonina es la desensitización de los autoreceptores del tipo serotonina-1 D ubicados en las fibras terminales del axón presináptico, cuya función es proveer un feedback negativo a la neurona para que no descarge más serotonina,

Estos procesos de desensitización ocurren aproximadamente en dos semanas, lo que coincide con la aparición del efecto terapéutico de estas drogas. Teoricamente, una droga antagonista de los receptores Serotonina-1A aceleraría la aparición de los efectos terapéuticos de estas drogas, pero, el pindolol que tiene estos efectos antagonistas, no ha dado resultados prácticos consistentes. (Blier, P, 2001).

Las drogas SSRI funcionan basicamente frenando la retoma de la serotonina existente. Pero si ésta está reducida por una depresión severa, o se reduce durante el tratamiento, estas drogas no surten efectos terapéuticos, y de hecho se observa en la clínica que muchas depresiones no responden o, responden inadecuadamente a estas drogas, o responden, y luego pierden el efecto (Poop-out Syndrome). La buspirona que es una droga agonista parcial de los receptores 5HTA1, actúa sin la presencia de serotonina, por lo que si se administra, estimula estos receptores, disminuyendo un poco la descarga de serotonina, permitiendo el reabastecimiento celular, y más importante, comienza el proceso de desensitización del receptor. Por el contrario, la acción de un farmaco bloqueador de la retoma de la NE, como la desipramina o el reboxetine, al aumentar la concentración extracelular de la NE y estimular los autoreceptores, disminuye la secreción neuronal de 5HT. Por otro lado, el aumento de serotonina (inhibe el locus coeruleus) disminuye las descargas NE, lo que podría explicar la acción de estas drogas en los Ataques de Pánico que está asociado con un estado hipernoradrenérgico. (Blier, P., 2001)(a)

Los efectos de los SSRI sobre la DA y la NE podrían también estar envueltos en la acción antidepresiva de estas drogas. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000; Nemeroff, CB; Owens, MJ: Plotsky, PM., 2000).

TABLA III SSRI

Bloqueo de receptores

Citalopram Fluoxetina Fluvoxamine Paroxetina Sertralina

Bloqueo Retoma NE

Muy leve Leve Leve Moderado Leve

Bloqueo Retoma 5HT

Alto Moderado Alto Muy alto Alto

Bloqueo retoma DA

Muy leve/nada

Muy leve Muy leve Muy leve Leve

Selectibidad 5HT:NE

ALTO Alto Alto Alto ALTO

La sertralina es el único SSRI que bloquea más los receptores de la dopamina que los NE. Debe tenerse presente que la actividad en vitro de estas drogas, no es necesariamente la misma que presentan en vivo a diferentes dosis.

Los estudios electrofisiológicos realizados indican que la mayoría de las drogas antidepresivas aumentan la transmisión serotoninérgica durante el tratemiento prolongado. Los SSRI y las MAOI lo hacen reduciendo la sensibilidad de los receptores ssomatodendríticos (5HT1A) y de los autoreceptores terminales (5HT1D). Los tricíclicos en cambio, lo hacen aumentando la sensibilidad de los receptores 5HT1A

postsinápticos. Esta diferencia en en el mecanismo de acción podría explicar porqque algunos pacientes responden a un tipo u otro de droga antidepresiva. (Blier, P; DeMontigny, C; Chapur, Y, 1990; Tollefson, GD; Rosenbaum, JF, 2001).

Las drogas antidepresivas, incluyendo las SSRI, tienen otras acciones además de modificar el tono de la neurotransmisión de las monoaminas. Se ha observado que disminuyen la expresión de la FEC -factor de entrega de córticotrofina- y el mRNA y, tal vez, disminuyen la secreción de FEC. Ésto significaría que los antidepresivos, no sólo aliviarían los síntomas de la depresión, sino que también disminuirían la hiperactividad de la respuesta al estrés. (Nemeroff, CB; Owens, MJ: Plotsky, PM., 2000).

Estudios realizados en animales de laboratorio muestran que los antidepresivos y el Tratamiento Electroconvulsivo alteran los receptores glucocorticoides, aumentando la ligazón con los glucocorticoides. Este efecto de las drogas antidepresivas toma dos semanas en aparecer, lo mismo que su acción terapéutica. (Holsboer, F; Barden, N, 1996).

Los antidepresivos también afectan el SI, en estudios con animales de laboratorio su acción es fundamentalmente immunosupresiva,. En los seres humanos, los resultados son contradictorios en el tratamiento antidepresivo prolongado, a veces, hay aumento de la actividad immunológica y, otras, disminución.


Las drogas SSRI aumentan la 5HT en virtualmente todas las vías serotoninérgicas y estimulan todos los subtipos de receptores 5HT. Esta estimulación serotoninérgica masiva no solo estimula las áreas necesarias para producir los efectos terapéuticos, sino que también otros niveles (incluyendo áreas del SNC, la cuerda dorsal, y el intestino), causando los efectos secundarios de estos fármacos.

Al menos cuatro de los subtipos de receptores serotoninérgicos, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 y 5HT4, parecen estar envueltos en la producción de los efectos secundarios deletereos de los SSRI. Así por ejemplo la estimulación de los receptores 2A y 2C de las proyecciones del rafe a la corteza límbica puede explicar la agitación y ansiedad que estos fármacos suelen producir, así como los ataques de pánico que a veces se notan en las etapas iniciales del tratamiento; esta activación es transitoria, remite en el curso del tratamiento. La estimulación de los receptores 5HT2A en las proyecciones a los ganglios basales puede inhibir la neurotransmisión dopaminérgica lo que puede explicar la akatisia, el retardo psicomotor y aún las distonías y el leve parkinsonismo que pueden ocurrir raramente durante el tratamiento con drogas SSRI. El paciente geriátrico, y el uso concomitante de drogas antipsicóticas aumenta la vulnerabilidad a estos efectos extrapiramidales). La estimulación de los receptores 5HT2A en las proyecciones al pedúnculo cerebral pueden explicar el mioclono nocturno y la alteración del periodo de ondas lentas del sueño con despertar frecuente. Las proyeciones en los centros del placer mesocorticales, con reducción de la actividad dopaminérgica, pueden explicar la apatía y la disminución de la líbido; etc. (Stahl, SM, 2000; Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000; Puzantian, T, Stimmel, GL, 2000).

TABLA IV SSRI


Citalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina

Bloqueo

5HT1

Muy lev/nada

Muy leve/nada

Muy leve/nada

Muy leve/nada

Muy leve/nada

Bloqueo

5HT2

Muy leve Leve Muy leve Muy leve/nada

Muy leve

Bloqueo

acetilcolina

Nada Muy leve Muy leve/nada

Leve Leve

Bloqueo

Histamina H1

Leve Muy leve Nada Muy leve/nada

Muy leve/nada

Bloqueo

Alfa1

Muy leve Muy leve Muy leve Muy leve Leve

Bloqueo

Alfa2

Muy leve/nada

Muy leve Leve Leve Leve

Bloqueo

Dopamina D2

Muy leve/nada

Muy leve Leve Muy leve/nada

Muy leve/nada

Para correlacion de bloqueo de receptores y efectos secundarios (ver: Tricíclicos: Receptores y efectos secundarios).

TABLA V SSRI

Efectos secundarios frecuentes

Citalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina

Anticolinergico 0 0 0 ++ 0

Sedacion ++ 0 +++ ++ 0

Hipotension

ortoestatica

0 0 0 0 0

Alteraciones sexuales

+++++ +++++ +++++ +++++ +++++

Gastro-

intestinales

++++ ++++ ++++ ++++ +++++

Activacion/ insomnio

0 +++++ + + +++

Las drogas ISSR, y los nuevos antidepresivos, no tienen influencia negativa sobre la actividad eléctrica del corazón, ni sobre la variabilidad de la frecuencia cardíaca. La acción serotoninérgica inhibe la agrupación de plaquetas y la formación del coagulo, lo que resulta beneficioso en los pacientes con infarto del MI o del SNC. Por esta misma acción, los SSRI pueden favorecer el desarrollo de hemorragias, y hay alguna evidencia que muestra que las hemorragias digestivas son más frecuentes en los pacientes que toman estas drogas, especialmente si estan en tratamiento con drogas anti-inflamatorias no esteroidales (de Abajo, FL; Rodriguez, LA; Montero, D, 1999).

Estos antidepresivos son seguros desde punto de vista cardíaco, pero algunos de éllos pueden causar caída de la presión arterial y provocar alteraciones farmacokinéticas que pueden perturbar el tratamiento con anticoagulantes y digitalina. En raras ocaciones , sin embargo, pueden causar o agravar, anginas, producir bradicardia, inducir fibrilación auricular. El funcionamiento cardíaco debe controlarse durante el tratamiento con estas drogas, especialmente en los enfermos cardiovasculares.

Los SSRI bajan el umbral convulsivo y su uso prolongado puede producir un estado de apatía, letargia con baja motivación que parece ser causado por las perturbaciones en la transmisión dopaminérgica (se puede intentar tratamiento con bromocriptina, bupropion, buspirone o estimulantes). Estas perturbaciones dopaminérgicas son también responsables de otros efectos colaterales como distonias, parkinsonismo, incluso diskinesias. Estos farmacos pueden provocar bruxismo nocturno que puede responder a la buspirona. Se han observado casos de inducción de secreción inapropiada de hormona antidiurética (fluoxetina).

Aunque, las SSRI no estan carentes de efectos secundarios, la mayoria de la veces, estos son menores y pasajeros –tal vez por un efecto de desensitización de los receptores envueltos- se consideran a estas drogas antidepresivos suficientemente seguros y bien tolerados por la población geriátrica, principalmente por el bajo riesgo de efectos colaterales en el SNC y cardiovascular, y por su baja acción anticolinérgica. Por estas características las drogas SSRI tienen una abandono del tratamiento de un 15% al 20% durante las primeras 6 semanas de tratamiento, en cambio, los tricíclicos tienen un 40% al 60%.

La paroxetina muestra más tendencia a aumento de peso, incluso un aumento de más del 7% del peso corporal, lo que es significativo. . El citalopram y la sertraline son neutros. La fluoxetina inicialmente puede producir una baja de peso, al año es más bien neutra, pespués puede inducir una subida del peso. (Keller, MB, 2000).

Las drogas SSRI tienden a disminuir la etapa REM y a aumentar el sueño noREM, como la mayoría de las drogas antidepresivas. La fluoxetina y la sertralina son más bien estimulantes en dosis menores, pero a medida que esta sube, aumenta la sedación; la paroxetina, en cambio, es sedativa en dosis bajas, pero en dosis alta aumenta la excitabilidad, el despertar (wakening) y disminuye el sueño noREM. (Tollefson, GD; Rosenbaum, JF, 2001).

El citalopram por su perfil farmacokinético y selectibidad farmacodinámica, ofrece teoricamente una buena tolerabilidad y un potencial menor de interaccion con otros farmacos. Además el citalopram no es ni estimulante, ni sedativo, se le describe en este sentido como neutro, lo que según algunos clínicos es una ventaja en los tratamientos de mantención cuando el paciente ya, ni está aletargado, ni agitado con la depresión, el medicamento no altera, entonces, al paciente.Vida media de 33 horas, un poco más prolongada en la población geriátrica, lo que permite una sola dosis diaria. La dosis en geriatría debe ser la mitad o un tercio de la usada en el adulto joven, ya que disminuye el clearance de la droga con la edad. Por ser específico en su acción neuroquímica, suele no producir síntomas de discontinuación.

Aspectos farmacokinéticos de los SSRI

Como ya se ha señalado, estas drogas SSRI constituyen un grupo de productos de distintas familias químicas y, aunque todos ellos comparten las acciones fundamentales que se han mencionado, todos son diferentes y estimulan distintos subtipos de receptores 5HT, además de tener distinta farmacokinesia. Por estas diferencias farmacológicas poseen diferente tolerabilidad y distinto potencial terapéutico, lo que no se comprueba facilmente en los estudios clínicos realizados con un gran número de pacientes, pero que se puede notar en el tratamiento del caso individual, un paciente puede tolerar y/o responder mejor a un SSRI que a otro (Stahl, SM, 2000; Preskon, SH, 1993; Preskon, SH, 1997). (ver: Farmacokinesis: Sistema CYP450).

TABLA VI SSRI

Farmacokinesis

Droga % ligado a

proteina

plasmática

Nivel

plasma

cúspide

(hrs)

Rango de

dosis

diaria

(mg)

Absorción

alterada por

alimentos

Farmacoki-

nesia lineal

Absorción

gastro-

intestinal

Vida media

(horas)

Citalopram 80 3-4 10-30 No Si 100 35

Fluoxetina 94 6-8 10-40 No No 80 24-72

Sertralina 99 6-8 25-100

Si Si 44 25

Paroxetina 95 2-8 5-25 N0 No 64 20

Fluvoxa-

mine

77 2-8 25-150

No No 94 15

La vida media después de una dosis única es de 15 hrs. para la flovoxamina y paroxetina, 26 para la sertraline, 1.9 días para la fluoxetina, y su metabolito activo, la norfluoxetina 7 días. Parece que la vida media de todos los SSRI se alarga con la administración prolongada. Hay evidencia que la paroxetina y la fluoxetina disminuyen su propio metabolismo con el tiempo. Esto es particularmente importante para la fluoxetina que puede tener actividad por más de 5 semanas en los jóvenes y posiblemente 10 semanas en la población geriátrica.

Los SSRI se absorben bien por la vía digestiva, en general, no sufren un proceso metabólico intenso en su primera pasada por el hígado. Logran una concentración plasmática cumbre después de 4 a 6 horas de ingeridos. Se ligan a las proteinas plasmáticas en diverso grado, la fluvoxamine poco, pero la fluoxetine, la paroxetine y la sertralina se ligan a las proteinas en un 95%, o más, por lo que su potencial de interación (desplazar) a otras drogas a este nivel es alto.

Estos fármacos se metabolizan en el hígado. La fluoxetina es metabolizada a norfluexetina que tiene un efecto similar a la fluoxetina en su acción serotoninérgica. La vida media de eliminación de la norfluextetina es lenta, 4-16 días, en cambio la fluoxetina es de 1-3 días. El metabolito desmetilado de la sertralina tiene un décimo de la acción del producto precursor; su eliminación es lenta 66 hors (sertralina: 24-26 horas. El producto desmetilado del citalopram tiene una acción 4 veces menor que el citalopram, pero posee un efecto 11 veces mayor como inhibidor de la bomba de retoma de la NE; pero como su concentración plasmática es baja y no cruza bien la barrera

hematocefálica, este efecto es probablemente insignificativo clínicamente. Los metabolitos de la paroxetina y de la fluvoxetina son de muy poco o, sin significado clínico. (Tollefson, GD; Rosenbaum, JF, 2001).

La paroxetina y la fluvoxamina son ligeramente sedantes, por lo que pueden indicarse al acostarse. Algunos enfermos son particularmente sensibles a la activación serotoninérgica que causan estas drogas (fluoxetina, sertralina), especialmente los pacientes con un alto nivel de ansiedad o ataques de pánico. En estos casos la dosis inicial debe ser muy baja y subirse muy lentamente.

Se ha sugerido que la fluoxetina tendria una "ventana terapéutica", por lo que se recomienda no subir la dosis prematuramente, además, se debe esperar que se estabilice el nivel plasmático del fármaco, lo que toma aproximadamente una semana para las SSRI, y un mes para la fluoxetina.

La ingestión de alimentos no altera la absorción de las SSRI, excepto para la sertralina, sin embargo los alimentos disminuyen su metabolismo en su primer paso por el hígado con lo que aumenta la concentración plasmática en un 30%.

La dosis de las drogas SSRI debe reducirse en un 50% en los enfermos con patología hepática, pero no en caso de daño renal. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000).

Se ha desarrollando una nueva formulación de fluexetina protegida con una capa entérica que retarda su absorción. Esta formulación tiene 90 mg de la droga, se prescribe a tomar semanalmente, logrando un nivel plasmático semejante a si se tomara diaramente 20 mg de fluoxetine. Esta dosis más alta produce una subida inicial más brusca de la concentración sanguínea del fármaco; es bien tolerada por los pacientes jóvenes (Schmidt, ME; Fava, M; Robinson, JM y col., 2000); en la población geriátrica, ésto puede causar intolerancia y agitación. La preparación de 90 mg se absorbe en el intestino con un pH 5.5 en 7 a 10 hr y tiene la ventaja de producir una sola concentración cúspide semanal con pposible disminución de los efectos secundarios asociados a esto. Además, en una semana el paciente solo recibe 90 mg vs. 140 mg si tomara 20 mg diarios 8menos exposición a una substancia extraña. En los pacientes jóvenes que requieren una dosis mayor de fluoxetina, la dosis se dobla (en este caso tal vez es más prudente administrar 90 mg dos veces a la semana hasta que se gane más familiaridad con esta formulación).

Las drogas SSRI son relativamente seguras en las sobredosis, pero se ha informado de fatalidades, aún sin ingerirlas en combinación con otras drogas. No hay evidencia que estos fármacos provoquen la emergencia de ideas suicidas sobre la tasa presente en las depresiones. (Tollefson, GD; Rosenbaum, JF, 2001). Sin embargo el paciente deprimido que presenta tendencia suicida debe observarse estrechamente al iniciar el tratamiento con estas drogas, y cualquier antidepresivo (posibilidad de agitación y alivio de la actividad física con persistencia de las experiencias subjetivas deprimidas).

DROGAS INHIBIDORAS SELECTIVAS DE LA RETOMA DE NE (SNRI)

Las drogas tricíclicas desipramine y maprotilene bloquean también la bomba de transporte de la NE, de lo cual deriva su acción antidepresiva. Sin embargo, estas nuevas drogas SNRI, son selectivas, solo bloquean la retoma de la NE, en cambio, los tricíclicos como se ha visto, tienen acción sobre otros receptores como los histamínicos H1, los muscarinico colinérgicos y alfa 1adrenérgicos.


La neurona noradrenérgica sintetiza NE a partir del aminoácido precursor tirosina, que es transportado por una bomba activa a través de la membrana celular al cuerpo de la célula. En el interior de la neurona la tirosina sufre la acción secuencial de tres enzimas:

1. La tirosino-hidrolasa que convierte a la tirosina en dehidroxifenilalanina (DOPA). La tirosino-hidrolasa es la enzima que regula la tasa de producción del neurotransmisor NE.

2. La DOPA-decarboxilasa (DDC) convierte la DOPA en dopamina (DA), que es en muchas neuronas, el neurotransmisor primario, pero que en las neuronas NE es solamente un precursor de la NE.

3. La dopamina-beta-hidrolasa convierte la DA en NE.

La NE se acumula en las vesículas de las terminales del axón presináptico, y es descargada a la sinápsis en el momento de la neurotransmisión. Una vez cumplida su función, la NE es retirada de la sinapsis por:

o La acción de la enzima catecol-O-metil tranferasa (COMT) que la destruye a nivel de la sinapsis.

o El transporte activo de la bomba de retoma de la NE que la lleva de regreso al interior de las terminales del axón presináptico.

o La acción destructora de la enzima monoaminooxidasa (MAO) que se encuentra en muchos lugares y especialmente en las mitocondrias de la neurona presináptica. Las drogas inhibidoras de la MAO operan inhibiendo esta enzima. La NE que se escapa de estas aciones destructoras enzimáticas es almacenada nuevamente en las vesículas terminales (un verdadero reciclaje del neurotransmisor).

La regulación de las neuronas NE está mediada por receptores NE. Existen varios tipos de receptores NE: alfa1, alfa2, beta1, beta2. Los receptores NE postsinápticos son: alfa1, alfa2 y beta1, estos receptores son los encargados de la neurotransmisión NE. Los receptores alfa 2 también se encuentran en el cuerpo y cerca de las dendritas de la neurona presináptica (receptores alfa 2 somatodendrítos) y en el axón terminal de esta neurona presináptica (receptores alfa 2 terminales), por lo que se les denomina autoreceptores, y tienen la función de regular el flujo de NE descargada por las vesículas en las terminales del axón. La estimulación de estos autoreceptores por la NE misma o por drogas (clonidina por ejemplo) produce una disminución de la descarga de NE; la ausencia o la acción antagonista de una droga (el antidepresivo mirtazina) aumentan la descarga de NE de la terminal presináptica.

La 5HT también juega un papel en la regulación de las descargas de NE. La lesión, por ejemplo de las neuronas serotoninérgicas, produce un aumento de las descargas norepinéfrinicas del locus coeruleus (75%n en estos estudios). La serotonina entonces, tiene un efecto inhibidor, por lo que al administrar un SSRI se produce gradualmente una baja de la actividad NE. (Blier, P., 2001)(a)

La fuente fundamental de la NE en el SNC son las células nerviosas del locus coeruleus. La función de este centro nervioso es la regulación de la atención defensiva y la prioritización de los estímulos. Las proyeciones de estas neuronas se dirigen a todo el SN, por lo que se piensa que este neurotransmisor, la NE, está envuelta en los mecanismos de numerosas funciones. Las proyecciones al córtex frontal intervendrían en el afecto, las proyecciones al córtex prefrontal tendrían relaciones con la cognición, las proyecciones al córtex límbico regularían las emociones, la actividad psicomotora, las proyecciones al pedúnculo cerebral tendrían efectos en la frecuencia cardíaca y presión arterial, etc. (Stahl,SM, 2000).

El mecanismo de acción de las drogas noradrenérgicas es menos claro que el caso de las SSRI. La administración de una droga inhibidora de la retoma de la norepinefrina disminuye la descarga de las neuronas noradrenérgicas por una acción sobre los receptores alfa-adrenérgicos de las células del nucleo ceruleos. Pero a diferencia de las drogas SSRI, esta acción no sufre un proceso de desensitización, sin embargo, estos fármacos de alguna manera facilitan la transmisión noradrenérgica. Se piensa que uno de los posibles mecanismos envuelto en esta acción facilitadora es un efecto potenciador de la respuesta de los receptores alfa-adrenérgicos postsinápticos. (Blier, P, 2001).

El aumento de la NE estimula practicamente todas las vías noradrenérgicas del SNC y afecta a todos los subtipos de receptores NE. La estimulación de algunos receptores en algunos circuitos cerebrales son los responsables del efecto terapéutico, la estimulación de otros receptores y circuitos son los responsables de los efectos secundarios. Se piensa que la estimulación de los beta receptores de la vía locus coeruleus a la corteza frontal estaría envuelta en el efecto antidepresivo. La estimulación de los receptores alfa 2 proyectados a la corteza límbica mejorarían la apatía, fatiga y retardo psicomotor.

La estimulación de otros receptores noradrenérgicos con proyeciones, además del SNC, al sistema gastrointestinal, a la cuerda dorsal, al corazón, etc. provocan los efectos secundarios indeseados. El aumento del tono adrenérgico en el organismo causa un desequilibrio en el sistema nervioso autónomo con una reducción relativa del sistema colinérgico parasimpático. Se produce un estado pseudo-anticolinérgico con síntomas como constipación y sequedad de la boca; estos síntomas son leves y transitorios (Stahl, SM, 2000).

Reboxetine. Este fármaco tiene mínimos efectos histamínicos y dopamínérgicos. En dosis terapéuticas es prácticamente sólo norepinéfrica.

Los antidepresivos bloqueadores de la retoma de NE son efectivos en el tratamiento de las depresiones graves, las depresiones crónicas y las distimia. Son más efectivos que otros antidepresivos en el tratamiento de la función social del paciente y tienen menos efectos secundarios gastrointestinales y sexuales. La reboxetina es un bloqueador de la retoma de la NE "limpio", o sea, con mínima acción sobre otros receptores, por lo que sus efectos secundarios son solo debido a la NE.

Es una droga segura en sobredosis.

DROGAS BLOQUEADORAS DE LA RETOMA DE NOREPINEFRINA Y DE LA DOPAMINA

La droga antidepresiva bupropion es el prototipo de estos fármacos. Este antidepresivo es un un unicíclico aminoketona, sin relación química con los SSRI, los inhibidores de la MAO, ni los tricíclicos. Su estructura química se asemeja a algunos psicoestimulantes como la anfetamina; los metabolitos del bupropion producen un falso positivo para anfetamina en los exámenes toxicológicos de orina.

La eficacia terapéutica del bupropion es similar a los antidepresivos tradicionales tricíclicos, pero con un perfíl de efectos secundarios más benigno. El bupropion parece inducir menos hipomanías y ciclos rápidos que otros antidepresivos. Esta droga también es efectivo en el tratamiento del desorden de déficit de la atención ye hiperactividad, pero puede exacerbar los tics musculares si hay un desorden de Tourrette asociado. Por su tendencia a activar y estimular se ha usado en los cuadros con fuerte componente de fatiga y apatía. También se usa en la cesación de fumar con clara ventaja terapéutica sobre el placebo. (Golden, RN; Dawkins, K; Nicholas, L; Bebchuk, JM, 2001).


El bupropion bloquea debilmente la bomba de transporte de la dopamina, y aún bloquea más debilmente la bomba del transporte de la NE, no afecta el sistema serotoninérgico y no tiene afinidad por los receptores postsinápticos, tampoco tiene efectos anticolinérgicos, ni antihistamínicos. Con este perfil bioquímico resulta difícil explicar sus efectos antidepresivos. Ultimamente se ha encontrado que sus metabolitos activos hidroxilados, principalmeente el hidroxibupropion, bloquean más intensamente el transporte de la NE, y se encuentran en concentraciones mayores en la sangre y en el cerebro que el bupropion mismo. O sea, el bupropion es practicamente un precursor de las verdaderas drogas antidepresivas que actúan aumentando la NE y la DA. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000). El aumento de la NE inhibiría las descargas de la neurona NE y aumentaría las descargas de la 5HT de las neuronas serrotonínérgicas al activar los receptores alfa-1 adrenérgicos en esas neuronas. (Blier, P., 2001)(a)

TABLA I Bupropion


Retoma

NE

Retoma

5-HT

Retoma

DA

Selectibidad

Bupropion Leve Muy leve/nada Leve DA>NE>5HT

La dopamina (DA) es sintetizada por la neurona a partir del precursor tirosina que, como hemos señalado, es transportado activamente al interior de la célula. La neurona dopaminérgica contiene solo dos enzimas que actúan secuencialmente sobre la tirosina, la tirosino hidrolasa y la DOPA decarboxilasa que genera la DA. En forma similar a la NE, la DA es eliminada de la placa neural por una una bomba activa de transporte de la DA que la lleva al interior de la célula, y también sufre la acción de las enzimas COMT y MAO.

Existen varios tipos de receptores dopaminérgicos, D1, D2, D3, D4, que son bloqueados por las drogas antipsicóticas atípicas. El D2 es estimulado por las drogas agonistas usadas para el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson, y bloqueados por los antipsicóticos tradicionales. Los receptores dopaminérgicos pueden encontrarse en la neurona presináptica y funcionan como autoreceptores para la regulación de la descarga de DA por la neurona presináptica en forma análoga a como se ha visto en las drogas noradrenérgicas.

Efectos secundarios

El bupropion tiene acción leve sobre otros receptores que constribuyen a sus efectos secundarios. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000)

TABLA II Bupropion

Efecto sobre otros receptores

Bloqueo

5-HT1

Bloqueo

5-HT2

Bloqueo

Acetilcolina

Bloqueo

Histamina H1

Bloqueo

Alfa1

Bloqueo

Alfa2

Bloqueo

D2

Bupropion Muy leve/nada

Muy leve/nada

Muy leve/nada

Muy leve Muy leve

Muy leve/nada

Nada

Para la correlación de bloqueo de receptores y efectos secundarios ver_ Ticíclicos: Efectos secundarios.

El bupropion tiene menos efectos secundarios que los tricíclicos y SSRI. (Puzantian, T, Stimmel, GL, 2000).

TABLA III Bupropion

Efectos secundarios

Anti-colinérgicos


Ortoestática

Alteraciones

Sexuales

Efectos

Gastrointes-tinales

Activación

Insomnio

Bupropion - - - - +++ ++++

Como se puede ver en la Tabla anterior, el bupropion no posee efectos anticolinérgicos, ni provoca hipotensión. Esta droga no causa trastornos en el funcionamiento sexual, particularmente frecuentes con las drogas SSRI; incluso, se puede agregar una dosis menor de bupropion al tratamiento con estos antidepresivos para aliviar sus efectos sexuales (Ver: Perturbación del funcionamiento sexual con los psicotrópicos).

Un síntoma secundario frecuente del bupropion es cefalea, pero suele ser de poca intensidad y de corta duración. El bupropion no produce hipotensión ortoestática, ni alteraciones de la conducción cardíaca, por lo que es un antidepresivo seguro en pacientes con enfermedad cardíaca preexistente; puede aumentar la presión supina en algunos pacientes; se han visto casos de episodios de isquemia cardíaca con esta droga, y complicaciones más serias y fatales en pacientes que utilizan el bupropion para cesar de fumar, pero lo continúan haciendo.

El bupropion baja el umbral convulsivo, especialmente en dosis mayores de 300mg diarios, por esta razón se recomienda fraccionar la dosis diaria. (Weihs, KL; Settle; EC; Batery, SR y cols.,2000); en los pacientes con bulimia desencadena convulsiones, no debe usarse en estos enfermos, tampoco en aquellos que tienen una historia de epilepsia o convulsiones.. No produce ni aumento de peso, ni, perturbaciones sexuales, incluso, parece mejorar la función sexual en algunos casos.

El bupropion puede producir agitación, ansiedad, y disforia. No potencia la sedación producida por la ingestión de alcohol.


El bupropion se absorbe rapidamente en el tracto gastrointestinal, logrando una concentración plasmática cúspide a las 3 hr de administrado. La preparación de entrega retardada logra solo una concentración cúspide de 50% al 80% después de una dosis única, de la que se logra con el bupropion de entrega inmediata, y solo un 25% en las dosis repetidas. No hay una relación clara entre el nivel sanguíneo y la acción terapéutica; podría haber, sin embargo, una "ventana terapéutica" para uno de su más importante metabolito, el hidroxibupropion. Se liga en un 80% al 85% a las proteinas plasmáticas y practicamente, no induce su propio metabolismo. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000). (ver: Farmacokinesis: Sistema CYP450).

El bupropion se encuentra en tabletas de entrega inmediata y en tabletas de entrega retardada. Esta última forma se desarrolló con la meta de mejorar la tolerabilidad del producto, permitiendo un dosificación más fácil. Trescientos milígramos de la formulación de entrega controlada tienen una acción terapéutica similar a la lograda con dosis mayores de la formulación de entrega inmediata. (Golden, RN; Dawkins, K; Nicholas, L; Bebchuk, JM, 2001).

TABLA IV Bupropion

Dosis y vida media

Dosis diaria mg Vida media Estabilización

Conc. plasmática

Bupropion entrega inmediata

retardada

75 - 200

100- 200

10 - 14

20 - 27 (metabolito)

4 - 5 dias

Para evitar subidas bruscas de la concentración plasmática de la droga con más riesgo de efectos secundarios, especialmente convulsiones, se fracciona la dosis diarias en dos o tres porciones del bupropion de entrega inmediata, la forma de entrega retardada se puede administrar en dos porciones. Por la misma razón se recomienda subir las dosis paulatinamente, 100mg, o menos, cada dos o tres dias. La mayoría de los pacientes geriátricos responden con dosis de 200mg, o menos, de la preparación de entrega inmediata.

El bupropion puede desencadenar una "crisis hipertensiva" si se usa con una droga inhibidora de la MAO; esta complicación implica riesgos serios, si se usa, debe hacerse con estrecha supervisión y cautela. El bupropion por su acción dopaminérgica es bien tolerado por los enfermos con Enfermedad de Parkinson, pero en combinación con drogas antiparkinsonianas dopaminérgicas, puede desencadenar psicosis, confusión y diskinesias. Se han descrito casos de convulsiones con la combinación de bupropion y litio. (Golden, RN; Dawkins, K; Nicholas, L; Bebchuk, JM, 2001).

Baja letalidad en sobredosis. Los síntomas neurotóxicos son los más comunes: letargia, temblores, convulsiones.

Otro fármaco prodopaminérgico, la amineptina, se encuentra disponible en algunos paises, pero no está presente en el mercado americano.

DROGAS INHIBIDORAS DE LA RETOMA DE LA SEROTONINA Y DE LA NOREPINEFRINA (SNRI)

Las drogas de este grupo de fármacos solo bloquean la retoma de la 5HT y NE. Algunos tricíclicos también tienen este efecto dual, pero además bloquean otros receptores

responsables de los efectos secundarios. Su estructura química no está relacionada ni a los tricíclicos, ni a la drogas SSRI. La venfalaxina tiene una buena acción terapéutica en las depresiones severas y también ha mostrado beneficios en el tratamiento de los cuadros con ansiedad.


El fármaco prototipo de este grupo es un producto feniletilamina bicíclico, la venfalaxina. La velafaxina tiene un efecto mayor como bloqueador del transporte de la serotonina, por lo que se logra esta acción con dosis menores. Luego sigue en potencia el efecto bloqueador de la bomba de la NE, por lo que se necesita una dosis mayor para lograr esta acción y, aún, en dosis mayor tiene efecto sobre la DA. De tal manera, que para que se logre el efecto dual, la droga, debe prescribirse en dosis relativamente altas. Ésto conlleva el riesgo de los efectos secundarios. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000).

La venfalaxina produce una desensitisación ("down regulation") de los receptores beta-adrenérgicos en animales de laboratorio. Pareciera que esta acción le conferiría a este fármaco, un comienzo terapéutico más rápido que los otros antidepresivos. Esta propiedad se haría más manifiesta cuando la disis se sube rapidamente, pero esto esta asociado a la aparición de más efectos secundarios. (Golden, RN; Dawkins, K; Nicholas, L; Bebchuk, JM, 2001).

TABLA I SNRI


Retoma

NE

Retoma

5-HT

Retoma

DA

Selectibidad

Venlafaxina Leve Moderada Muy leve 5HT>NE>DA

Efectos secundarios

La venlafaxina es un fármaco "limpio", tiene muy pocas acciones sobre otros receptores. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000; Puzantian, T, Stimmel, GL, 2000).

TABLA II SNRI


Bloqueo

5-HT1

Bloqueo

5-HT2

Bloqueo

Acetilcolina

Bloqueo Histamina H1

Bloqueo

Alfa1

Bloqueo

Alfa2

Bloqueo

D2

Venlafaxina Muy leve/nada

Muy leve/nada

Muy leve/nada

Nada Nada Muy leve/nada

Nada

TABLA III SNRI

Efectos secundarios

Anti-

Colinérgicos


Ortoestática

Alteraciones

Sexuales

Efectos

Gastro-intestinales

Activación

Insomnio

Venlafaxina - ++ + ++++ +++++ +++

Los efectos secundarios más frecuentes de la venfalaxina son: nauseas, insomnio, cefalea, nerviosidad, constipación, sudoración, somnolencia y obnibulación cognitiva. Sin embargo, el efecto colateral más seri de esta droga es hipertensión arterial supina, un efecto que no se nota en dosis bajas, es un efecto dependiente de la dosis. En general, un 5% a 10% de los enfermos tratados con esta droga presentan hipertensión. Los preparados de entrega lenta disminuyen el problema de la hipertensión y causan menos efectos secundarios gástricos, y tienen menos riesgo de provocar inquietud y agitación


La venlafaxina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, los alimentos no inerfieren en su absorción. La preparación de entrega prolongada se absorbe más lentamente (15 +/- 6 hr). La concentración plasmática cúspide se logra entre 1 - 3 hr, y en 2 - 4 hr para su metabolito activo (O-demetilvenlafaxina: ODV). Con la preparación de entrega prolongada, la concentración plasmática cúspide ocurre a las 6 hr, y para el ODV 8.8 hr. La venlafaxina se liga solo en un 30% a las proteinas plasmáticas. (ver: Farmacokinesis: Sistema CYP450). La vida media de eliminación es de 4 horas para la venfalaxina y 10 horas para la OVD, por lo que , una vez alcanzada la estabilidad plasmática de la droga en tres días, la concentración de OVD es mayor que la de su precursor.

TABLA III SNRI

Dosis y vida media

Dosis diaria mg Vida media hr

Venlafaxina 25 - 225 4 - 24 (5+/-)

La dosis diaria se divide en dos o tres porciones, la preparación de entrega prolongada se administra solo una vez al dia.

La dosis debe reducirse en un 50% en los pacientes con enfermedad del hígado, y un 25% en los pacientes con daño renal. En el paciente geriátrico se recomienda empezar el tratamiento con dosis menores y subirlas lentamente.

La venfalaxina inhibe solo el CYP450D6 -menos que la fluexetina y paroxetina. La cimetidina disminuye su metabolismo; es conveniente controlar la presión arterial en los pacientes hipertensos que reciben esta combinación. La venfalaxina no debe prescribirse con drogas inhibidoras de la MAO ("crisis hipertensiva" y "serotoninérgica").

Por la vida media corta de la venfalaxina, al interrumpir abruptamente su administración se puede desencadenar un síndrome de discontinuación serotoninérgico.

Relativamente segura en sobre dosis..

DROGAS DE ACCIÓN DUAL SOBRE LA SEROTONINA Y LA NOREPINEFRINA, VÍA ANTAGONISMO DE LOS RECEPTORES ALFA 2

La mirtazapina es una droga antidepresiva tetracíclica con fuerte acción antagonista de los receptores alfa adrenérgicos.


Como se ha señalado más arriba, los receptores alfa adrenérgicos en las terminales del axón de la neurona adrenérgica, operan como auroreceptores que cuando estimulados, disminuyen la descarga de NE. De tal manera, que la administración de una droga antagonista alfa, al bloquear estos receptores, corta el mecanismo retroactivo noradrenérgico que frena a la neurona en sus descargas del neurotransmisor, y la neurona produce más NE. Los receptores alfa 2 también se encuentran en las terminales de la neurona serotoninérgica, son los heteroreceptores alfa 2 que al estimularse con la NE que se difunde hasta ese nivel, disminuyen las descargas de serotonina de la neurona serotoninérgica. Una droga antagonista de los receptores alfa 2 bloquea también estos heteroreceptores y corta el freno para las descargas de serotonina.

Además, las neuronas NE del locus coeruleus que inervan los cuerpos de las neuronas serotoninérgicas del rafe, al aumentar sus descargas noradrenérgicas, por la acción de la droga antagonista alfa 2, aumentan las descargas de la neurona serotoninérgica, al estimularlas via el receptor postsináptico alfa 1. Teoricamente este antidepresivo podría presentar efectos terapéuticos más rapidamente que los SSRI, pero ésto no está claramente demostrado todavía, aunque hay algunas indicaciones que podría ser así. (Blier, P, 2001; Stahl, MS, 2000; Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000).

TABLA I Acción dual SN


Retoma

NE

Retoma

5-HT

Retoma

DA

Bloqueo

Alfa2

Mirtazapina Muy leve Muy leve - Moderado

Efectos secundarios

La mirtazapina no es una droga antagonista alfa 2 selectiva, bloquea además los receptores 5HT2A, 5HT2C y 5HT3 y los receptores histamínicos H1 responsables de los efectos secundarios de este fármaco. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000; Puzantian, T, Stimmel, GL, 2000).

TABLA II Acción dual SN


Bloqueo

5HT1

Bloqueo

5HT2

Bloqueo Acetil-colina

Bloqueo

Histamina H1

Bloqueo

Alfa1

Bloqueo

D2

Mirtazapina Nada Alto Leve Muy alto Leve Muy leve

Para correlación de acción sobre receptores y efectos secundarios ver: Tricíclicos: Efectos secundarios.

TABLA III Acción dual SN

Efectos secundarios

Acetilcolina Sedación Hipotensión

Ortoestática

Alteraciones

Sexuales

Efectos gastro-intestinales

Activación

Insomnio

Mirtazapina - ++++ - - + -

El bloqueo de los receptores 5HT2A puede contribuir al efecto antidepresivo de la droga, que junto con el bloqueo del los receptores 5HTC, puede contribuir al efecto ansiolítico e hinótico de la mirtazina. El bloqueo de los 5HT2A y H1 pueden ser responsables del efecto secundario de sedación (máximo efecto con dosis bajas de 15 mg por día, en dosis más añltasdisminuye por la acción activante norepinéfrica), y el bloqueo 2C y H1 del aumento de peso (Stahl, MS, 2000). Estos receptores no sufren un proceso de adaptación con la administración prolongada del medicamento.

La mirtazina por su tendencia a producir aumento de peso y sedación, además de poseer efectos antinauseosos, puede ser de beneficio en los pacientes que estan en tratamiento con quimoterapia. Puede aumentar la colesterolemia a niveles anormales en 15% de los paciente. En raras ocaciones se ha presentado agranulocitosis y elevación de la transaminasa hepática alaninotransferasa (ALT).


La concentración plasmática cuspide se produce a las dos horas de ingerida la droga. Se encuentra ligada a las proteinas plasmáticas en un 85%. El daño hepático y renal disminuyen el clearance de la mirtazina en un 50%. En los pacientes geriátricos varones se produce un 40% de disminución del clearance de la droga, pero solo un 10% de las mujeres. El alcohol potencia el efecto sedativo de la mirtazapina. (Ver: Farmacokinesis: Sistema CYP450).

TABLA IV Accióndual SR

Dosis y vida media


Mirtazapina 7.5 - 30 20 - 40

La mirtazapina es una droga relativamente segura en sobredosis.

En algunos paises se encuentran otros fármacos antidepresivos con efecto bloqueador alfa 2, como la mianserina y el setiptilene (no disponibles en el mercado de los EUA). La mianserina tiene efectos antagonistas alfa 1, por lo que su acción serotoninérgica está mitigada. La yohimbina es un fármaco con propiedades antagonista alfa 2, pero al igual que la mianserine es antagonista alfa 1.

DROGAS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES SEROTONINA 2 E INHIBIDORES DE LA RETOMA DE SEROTONINA (SARI)

Varias drogas antidepresivas tricíclicas (amoxapina, amitriptilina, nortriptilina, y doxepina) poseen los efectos antagonistas de los receptores serotonina 2 y bloquean también la retoma de la serotonina, pero como ya se ha señalado, estos tricíclicos no son específicos, bloquean además otros receptores. Las drogas incluidas en este grupo son selectivas, aunque su acción de bloquear la retoma de serotonina es menor que la de los tricíclicos. La acción antidepresiva de la trazodona en el tratamiento de las depresiones severas, especialmente con retardo psicomotor, parece no ser tan efectiva como los tricíclicos.


El antidepresivo nefazodona es el prototipo de las SARI con una gran acción antagonista de los receptores serotonina 2 y con una acción secundaria de bloqueo del transporte de la serotonina y de la NE. Las drogas con una acción selectiva de antagonismo de los receptores serotonina 2 no son particularmente buenos antidepresivos. En el caso de las SARI el efecto secundario sobre la bomba de transporte de la serotonina , aunque de menor intensidad, juega un papel importante en la acción antidepresiva al aumentar las descargas del neurotransmisor que estimula los receptores 5HT1A. Normalmente existe una acción mitigante de los receptores 5HT2A sobre los 5HT1A. con la acción antagonista del antidepresivo 5HT2A esta acción mitigante desaparece, aumentando la actividad del receptor 5HT1A que tendría efectos

antidepresivos. Estas características de bloquear los receptores 5HT2A disminuye posibles efectos secundarios (agitación e insomnio).

Por esta acción de bloquear los receptores 5HT2A y liberar a los receptores 5HT1A, aumentando el efecto antidepresivo, se usan estas drogas ( nefazodona y trazodona), y otros fármacos con el mismo efecto como, los antipsicóticos atípicos y la mirtazapina, para potenciar la acción de otros antidepresivos como los SSRI y los SNRI.

Otro fármaco perteneciente a este grupo es la trazodona que tiene además, efectos antagonistas alfa 1 y antihistamínico H1, este último responsable por la sedación que provoca esta droga; practicamente sin acción anticolinérgica. El efecto antagonista alfa 1 puede ser responsable del poco frecuente, pero peligroso efecto secundario priapismo. La trazodona por bloquear los 5HT2A, es un buen fármaco para combinar con los SSRI, disminuye los efectos secundarios de esas drogas y potencia además los efectos 5HT1A. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000).

La trazodona no produce una "down regulation" de los receptores beta-adrenérgicos de la corteza cerebral de las ratas de laboratorio (la mayoría de las drogas antidepresivas lo hace).

TABLA I ASIRS


Retoma

NE

Retoma

5HT

Retoma

DA

Selectividad

Trazodone Muy leve Leve Muy leve/nada 5HT>NE>DA

Nefazodone Leve Leve Muy leve NE=5HT>DA

Efectos secundarios

Estas drogas afectan varios receptores los que son responsables de efectos secundarios. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000; Puzantian, T, Stimmel, GL, 2000).

TABLA II ASIRS


Bloqueo

5HT1

Bloqueo

5HT2

Bloqueo

Acetil-colina

Bloqueo

Histamina H1

Bloqueo

Alfa1

Bloqueo

Alfa2

Bloqueo

D2

Trazodone Moderado Alto Nada Leve Moderado Leve Muy leve

Nefazodone Moderado Moderado Muy leve/nada

Muy leve/nada

Moderado Leve Leve

Para correlación de acción sobre receptores y efectos secundarios ver: Tricíclicos: Efectos secundarios.

TABLA III ASIRS

Efectos secundarios

Antico-linérgico


Ortoestática

Alteraciones

Sexuales

Efectos

Gastro-intestinales

Activación

Insomnio

Trazodone + +++++ +++++ - +++ -

Nefazodone - ++++ ++ - +++ +

La nefazodona, no produce aumento de peso ni alteraciones sexuales. Provoca sedación, aunque un 20% de los enfermos no la presentan. Puede provocar hipotensión por lo que en dosis altas debe controlarse la presión arterial. Puede producir bradicardia, nauseas constipación y visión borrosa.

La trazodona puede provocar aumento de peso. Tiene pocos efectos anticolinérgicos, No es un antidepresivo efectivo en dosis bajas y en dosis altas provoca sedación excesiva e hipotensión, además, puede provocar arritmias cardíacas (no tiene un efecto ionotrópico negativo: no tiene la tendencia a causar insuficiencia cardíaca), edema, aumento del apetito y, raramente, priapismo (no dependiente de la dosis) debido al bloqueo adrenérgico. El priapismo ocurre aproximadamente en 1 de 6000 pacientes varones tratados con trazodona; también puede ocurrir -muy raramente en mujeres (con posibilidad de necrosis del clítoris). La incidencia de este efecto secundario es mayor durante los primeros 6 meses y con dosis bajas(< 150mg por día) (Golden, RN; Dawkins, K; Nicholas, L; Bebchuk, JM, 2001). La trazodona debe discontinuarse si aparecen alteraciones de la erección (erección prolongada); si ocurre el priapismo (erección dolorosa sostenida) se debe recurrir de inmedato a la atención médica de urgencia (peligro de necrosis y/o impotencia). La trazodona debe usarse con cautela en los enfermos con histria personal o familiar de patología cardíaca.


Estos fármacos se absorben bien en el tracto gastrointestinal. La concentración plasmática cúspide de la trazodona ocurre a la hora si se ingiere con el estómago vacío, y a las dos horas si se toma con alimentos. La vida media de estos compuestos es 2 a 9 horas; sus metabolitos se eliminan más lentamente. Al primer paso por el hígado se metaboliza un buen porcentaje de estas drogas; la nefazodona tiene solo un 15% al 23% de biodisponibilidad absoluta. Se ligan fuertemente a las proteinas plasmáticas (9%-90%).

La trazodona tiene un metabolito activo, (m-clorfenilpiperazina) con una fuerte acción directa agonista de los receptores serotoninérgicos. Este metabolito tiene una vida media más larga(4-14 horas) y alcanza una concentración mayor en el cerebro que en el plasma. La nefazodona también genera este metabolito y el hidroxinefazodona con una acción similar a su precursor. (Golden, RN; Dawkins, K; Nicholas, L; Bebchuk, JM, 2001)(ver: Farmacokinesis: Sistema CYP450).El uso de estos fármacos con otra droga que aumente el tono serotoninérgico puede desencadenar un síndrome serotoninérgico

TABLA IV ASIRS

Dosis y vida media


Nefazodone 50 - 300 2 - 5

(metabolito 3 - 18)

Trazadone 25 - 300 4 - 9

La nefazodona tiene el potencial de interferir con el metabolismo de otros medicamentos que utilizan el sistema citocromo P 450, 3A3/4 para su eliminación; administrada con terfenadine y astemizole puede desencadenar arritmias fatales, puede también aumentar el nivel de la digoxina y del alprazolam y el triazolam; estas combinaciones deben evitarse. El uso concomitante de una droga inhibidora de la MAO debe ser muy cauteloso.

La nefazodona tiene una farmacokinesia no linear, por lo que el aumento de la dosis causa un aumento de la concentración plasmática no proporcional a la dosis. Hay alguna evidencia que indica que la nefazodona podría tener una ·ventana terapéutica· (200 mg - 600 mg al día).

Estos medicamentos son sedativos, por lo que los pacientes geriátricos tienen dificultades en tolerarlas; puede causar síncope. La dosis debe ajustarse lentamente.

La interrupción brusca de la droga puede desencadenar un síndrome de discontinuación.

Relativamente seguras en sobre dosis.

DROGAS PSICOESTIMULANTES

La drogas psicoestimulantes o, simpaticomiméticos o, analépticos, tienen efectos estimulantes, anoréxico y vasocontrictor. Se usan en psiquiatría, fundamentalmente para el tratamiento el AD/HD (Déficit de la Atención/Desorden de Hiperactividad), la narcolepsia y, aunque no son propiamente drogas antidepresivas, se usan para potenciar el tratamiento antidepresivo en las depresiones resistentes, y para el tratamiento de la apatía. En geriatría se usan frecuentemente para disminuir la apatía en los estados anérgicos y en las depresiones que acompañan a las enfermedades físicas, particularmente cuando el paciente no tolera el tratamiento antidepresivo usual. Algunos

autores piensan, sin embargo, que estas drogas, en verdad, tienen una cierta acción antidepresiva.

La variación de la estructura química de la anfetamina ha dado origen a numerosos compuestos que se usan en medicina como:el bupropion y la tranilcipramina.

Hay varias drogas psicoestimulantes, pero las más usadas en geriatría son el metilfenidato (Ritalin®) y la dextroanfetamina (Dexedrine®). En psiquiatría infantil y del adolescente se usan además, el pimoline magnesio (Cylert®) y los compuestos de sales de dextroanfetamina y anfetamina (Adderall®(


Las drogas psicoestimulantes aumentan las catecolaminas, fundamentalmente la dopamina y en menor grado la NE, mediante la inhibición de la retoma de estos neurotransmisores en la placa sináptica neuronal (anfetamina y metilfenidato), y/o aumentando la descarga de las neuronas presinápticas de estos transmisores (anfetamina), también disminuyen la inactivación de estas catecolaminas por la MAO. Estas drogas pueden operar, además, como falsos neurotransmisores, actuando directamente a nivel postsináptico.

Efectos secundarios

Estas drogas usadas en dosis bajas suelen ser bien toleradas. Los efectos secundarios más comunes pueden ser irritabilidad, agitación y cefalea; pueden causar insomnio que se minimiza administrando la droga en la mañana o al medio día, también pueden observarse molestias estomacales y anorexia que son dependientes de la dosis. Los efectos cardiovasculares incluyen, taquicardia e hipertensión, por lo que se deben usar con cautela en los pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente; se evitan en los enfermos con insuficiencia coronaria activa. Pueden bajar el umbral convusivo y desencadenar psicosis en los pacientes con predisposición a estos problemas. Se deben evitar en los pacientes con hipertiroidismo, glaucoma y diskinesias.

El pamoline magnesio (Cylert®) puede producir toxicidad hepática, y los compuestos de anfetamina (Adderall®) puede retardar el desarrollo (transitorio) en uso prolongado. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000).

La interrupción brusca de estas drogas puede producir un rebote con un estado de depresión/apatía.

Los psicoestimulantes tienen potencial de abuso, especialmente en los pacientes con historia de abuso de substancias psicoactivas.


Las drogas psicoestimulantes absorben bien en el tracto gastrointestinal, su absorción no se altera con los alimentos, pero hay gran variabilidad en su biodisposición (bioavailability). El metilfenidato y la dexoanfetamina son drogas de acción corta. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000; Maxmen, JS; Ward, NG, 1995).

TABLA I Psicoestimulantes

Concentración plasmática, acción y dosis

Concentración

plasmática

cúspide (hr)

Vida media

plasmática

(hr)

Comienzo

de su

acción (hr)

Duración

de su acción

(hr)

Dosis

Diaria

(mg)

Metilfenidato 1 -3 2 - 4 0.5 - 1 3 - 6 2.5 - 15

Dextroamfe-tamina

2 - 4 6 - 12 0.5 - 1 4 - 6 2.5 - 20

Pemoline MG

(Cylert®)

2 - 4 12 (*) >72 >12 Adultos

<150 (**)

Niños

1mg/Kg

Compuestos

Anfetaminas

(Adderall®)

1 - 2 6 - 12 1 - 3 5 - 7 Adultos

<40

niños (***) <25

(*) Niños 7.2

(**) Para el tratamiento del AD/HD de adultos

(***) Comenzar con 2.5 y subir 2.5 cada 3 dias

La dosis diaria se puede fracionar, pero siempre se dan en la mañana o al medio día para evitar la activación nocturna y el insomnio. El pemoline se da en una sola dosis diaria en la mañana. Las dosis de comienzo deben ser bajas y subirlas lentamente. Las preparaciones de metilfenidato y de dextroanfetamina de entrega retardada tienen una acción intermedia; recientemente se ha introducido una preparación de metilfenidato de entrega osmótica retardada que tiene una acción prolongada de 14 hr. Estos productos de entrega controlada se usan preferentemente en la población joven. (Willens, TE, 2000).

Los psicoestimulantes no se deben prescribir con las IMAO, y pueden tener interacciones con otros medicamentos. La acidificación de la orina acelera la eliminación de la anfetamina. (Ver: Farmacokinesis: Sistema CYP 450).

En sobredosis producen agitación, psicosis, convulsiones e hipertensión, pueden llevar al coma e, incluso, a fatalidades

DROGAS ESTABILIZADORAS DEL AFECTO (DEA)

No hay consenso en la definición del término estabilizador del afecto. En un sentido permisivo, una droga estabilizadora del afecto es un fármaco que es eficáz en el tratamiento o profilaxis de la manía aguda o depresión, con dos condiciones: no debe inducir un aumento de la gravedad del cuadro agudo y no debe aumentar la frecuencia de los ciclos de la enfermedad. Las drogas que cumplen con esta definición son: el litio, el valproato y la carbamacepina. El Tratamiento Electroconvulsivo bilateral (el unilateral en el hemisferio no dominante podría empeorar la manía), aunque no es un fármaco, también se podría incluir en la lista de los tratamientos estabilizadores del afecto.

Las drogas antidepresivas no cumplen con los requisitos de esta definición, ya que pueden precipitar manía y aumentar la frecuencia de los ciclos, tampoco cumplen con la definición las drogas antipsicóticas tradicionales, por desencadenar frecuentemente una depresión postmaníaca, y en los tratamientos prolongados, se asocian más frecuentemente con una tasa más alta de depresión que el placebo. Las drogas antipsicóticas atípicas controlan la manía y parecen no desencadenar depresión y, aún parece que podrían tener un efecto antidepresivo.

Una definición más restrictiva del término estabilizador del afecto, requiriendo que la droga sea eficaz en el tratamiento de la manía o de la depresión, tanto en la fase aguda como en la de mantención, reduce el número de fármacos capaces de cumplir con esta definición.

En este grupo de drogas DEA se encuentran el cation monovalente litio, y las drogas anticonvulsivas: valproato, carbamacepina y otras.

El litio es el más pequeño de los metales alcalinos; por sus propiedades fisico químicas tiene fácil acceso a los canales de transporte del sodio; también el litio posee un radio iónico similar a los cationes bivalentes MG y Ca. Estas característicasle otorgan a este elemento el potencial de interactuar e interferir en los procesos bioquímicos corporales, especialmente en el cerebro, en los que intervienen los cationes mono y bivalentes. (Lenox, RH; Manji, HK, 2001).

Las drogas anticonvulsivas entraron en la farmacocopea psiquiátrica después de observaren 1960 el efecto psicotrópico de la carbamazepina en los enfermos epilépticos.

Mecanismo de acción de las drogas estabilizadoras del afecto

El mecanismo de acción de estos fármacos no está dilucidado. Estas drogas tienen muchas acciones y algunas de ellas pueden estar envueltas en la acción estabilizadora del afecto. Entre otras:

• La administración prolongada de litio parece disminuir la función de la Proteína G, lo que teóricamente podría atenuar los procesos de transmisión (señales) excesivas a distintos niveles de los circuitos cerebrales. Esta acción tal vez sea el

resultado de la inhibición de la enzima inositol monofosfatasa que participa en el sistema fosfatidil inositol que modula las proteínas G o, de una alteración de la expresión del gene por modulación de la proteinokinasa.

• El litio aumenta la neurotransmisión serotoninérgica en diversos grados en distintas partes del cerebro y en distintos tipos receptores serotoninérgicos. Esta acción del litio podría explicar su efecto antidepresivo y su capacidad de potenciar a las drogas antidepresivas. El litio también reduce la transmisión dopaminérgica, lo que podría contribuir a su efecto antimaníaco. Otros neurotransmisores afectados por el litio son: NE, acetilcolina y Gaba. (Lenox, RH; Manji, HK, 2001).

• Las drogas anticonvulsivas se han utilizado como antimaníacos basándose en la teoría de que las manías tendrían un efecto similar a las crisis convulsivas, su repetición induce el "encendimiento" (kindle) -avivar- del sistema, y provocan más convulsiones o, más manías. Los anticonvulsivos poseen numerosos efectos en el SNC que podrían ser la causa de sus acciones anticonvulsivas y moduladoras del afecto (Stahl, SM, 2000):

o Acción sobre los canales de iones inactivándolos, lo que resulta en inhibición o excitación de la neurotransmisión (carbamazepina).

o Aumento del neurotransmisor GABA (valproato), el neurotransmisor inhibitorio universal, ya sea por un aumento de la síntesis, o por un aumento de las descargas neuronales o, por una disminución de su metabolismo o, por una disminución de su retoma neuronal presináptica o, por un aumento de sus efectos en los receptores del GABA.

o Reducción de las descargas del neurotransmisor exitatorio universal, el glutamato.

o Otras acciones incluyen, inhibición de la enzima anhidrasa carbónica, modulación negativa de los canales del Calcio, acción sobre el segundo mensajero, e inhibición de la fosfokinasa C.

o El Litio y el Valproato han mostrado en animales de laboratorio un efecto citoprotector y neurotrófico. El mecanismo de acción de estos efectos no está claramente dilucidado, pero podría estar mediado por:

aumento de la concentración de la proteína citoprotectiva bcl/2 (también estimula la regeneración axonal) en el córtex frontal, especialmente en las capas II y III. El litio protege a los ratones de laboratorio de los cambios secundarios a la isquemia.

inhibición de la enzima sintetasa del glicógeno 3-betakinasa (GSK-3Beta), enzima de particular importancia en el desarrollo del cerebro y también en el cerebro maduro, y que contribuye a la muerte celular por apoptosis; por la inhibición de esta enzima, el litio y el valproato podrían tener un efecto neuroprotector en la Enfermedad de Alzheimer.

aumento del nivel de la beta-catenin. estimulación del sistema de señales extracelulares mediadas por

la proteinakinasa MAP.

Los estudios volumétricos de neuroimagen cerebral de pacientes bipolares muestran aumento del tercer ventrículo y de los ventrículos laterales con disminución del volumen de la substancia gris en partes del córtex orbital medial prefrontal, el estratium ventral y el córtex mesotemporal. También los estudios funcionales de neuroimagen cerebral en los pacientes bipolares, muestran en esas áreas, alteraciones del metabolismo y del flujo cerebral. Estudios realizados postmortem muestran evidencia

directa de disminución del volumen regional y disminución de células en esas áreas. (Manji, HK; Lenox, RH, 2001). Las propiedades citoprotectoras y neurotróficas del litio y del valproato no solo serían un medio de controlar los síntomas del Desorden Bipolar, sino que también protegerían de los cambios patológico estructurales observados en estos enfermos. Aunque hay fuerte evidencia del efecto neurotrófico y neuroprotector del litio y del valproato en los estudios preclínicos, no está claro aún, si pueden ejercer un efecto similar en el cerebro humano en vivo. Hay estudios realizados con MRI tridimencional en pacientes maníaco depresivos tratados con litio que parecen presentar un aumento en el volumen de lasubstancia gris cerebral. (Manji, HK; Lenox, RH, 2001; Tariot, PM, Manji, H; Nelson, JC, 2001; Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000).

• El efecto estabilizador de los circuitos neuronales del litio y del valproato se debe, entonces, a la acción sobre las redes de transmisión de señales [signal transduction networks] en el cerebro. Este sistema está compuesto de muchas proteínas, enzimas y pequeños componentes moleculares ligados a la membrana celular y también presentes en el espacio intracelular. Este sistema transmite las señales extracelulares a los sistemas intracelulares que procesan las respuestas, ya sea en forma inmediata, o afectando, a largo plazo, procesos neuroplásticos y a la memoria celular. (MANJI, HK; LENOX, RH, 2001). La Proteína Kinasa C (PKC Hay cierta evidencia de que la actividad de la PKC está aumentada en los trastornos bipolares y que el Litio y el Valproato disminuyen esta actividad enzimática. El litio y el valproato, químicamente diferentes, parecen que inhiben la PKC por vías distintas, lo que sería consistente con las observaciones clínicas que muestran que algunos enfermos responden al Litio y otros al Valproato, y que parecen tener efecto terapéutico aditivo (Manji, HK, 2001).

Efectos secundarios de las drogas estabilizadoras del afecto

Efectos secundarios del litio:

El litio puede tener variados efectos secundarios (McDonald, WM, 2000; Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000):

Neurológicos:

Alteraciones cognitivas

Ataxia

Temblores

Trastornos cerebelares (incoordinación motora).

Renales (en tratamientos prolongados):

Poliuria (> 3Lt/día; 20% - 30% de los pacientes; reversible; los diuréticos que preservan K pueden ser de utilidad en el control de estos síntomas) y polidipsia.

Alteración de la función del túbulo distal con perturbación de la capacidad de concentración renal, no siempre reversible, y nefritis intertisial focal crónica.

Reducción de la filtración glomerular (21% después de 15 años de tratamiento mantenido).

Cambios histológicos: fibrosis intertisial, atrofia tubular glomérulo esclerosis (26% de los pacientes después de 2 años de tratamiento, especialmente en los que presentaron alteración de la concentración urinaria); dilatación tubular distal y formación macroquística.

Insuficiencia renal (rara)

Cardíacas (preferentemente en los ancianos y en combinaciones con otras drogas que afectan la conducción cardíaca):

Aplanamiento de la onda T del EKG (frecuente)

Alteración del nódulo sinusal (cautela en los pacientes con bradicardia)

Bloqueo sinoauricular

Bloqueo de rama

Arritmia ventricular

Daño al miocardio

Endocrinos:

Hipotiroidismo (19%) (30% de los pacientes presenta elevación de la TSH [hormona tirotrofina], pero solo un fracción menor presenta hipotiroidismo que requiere adición de suplemento tiroideo; no es necesario suspender el tratamiento; la función tiroidea se normaliza al suspender la administración de litio).

Bocio no tóxico (10%)

Aumento de la glicemia en ayuna

Hiperparatiriodismo con hipercalcemia (10% - 40%)

Gastrointestinales:

Nauseas, en relación a la dosis

Irritación gástrica y vómitos

Diarrea

Aumento de peso (25% aumento excesivo)

Dermatológicas:

Prurito y erupciones cutáneas

Sequedad del pelo y alopecía

Empeoramiento de acné (puede aliviar: piridoxina 50 mg dos veces al día; sulfato de Zinc 110 mg dos veces al día; beta caroteno 25000 unidades diarias. Empeoramiento de la psoriasis y otras condiciones dermatológicas

Otras:

Alteraciones sexuales (10%)

Edema periférico (evaluación de sodio)

Poliartritis

De los numerosos efectos secundarios posibles de este ion, los más comunes son: temblor fino de los dedos que suele ser dependiente de la dosis, fatiga y debilidad, polidipsia y poliuria que generalmente no son pronunciados, pero ocasionalmente requieren atención especial, y baja de la claridad mental que es una queja relativamente frecuente, y causa de disminución de la adhesión al tratamiento. El paciente geriátrico es más sensible al litio y fácilmente desarrolla efectos secundarios con más riesgo de efectos neurotóxicos y cognitivos. Las preparaciones de entrega retardada disminuyen la cúspide de la concentración plasmática de litio y alivian algunos efectos secundarios. La administración de litio en una sola dosis diaria en la noche, si lo tolera el paciente, minimiza los efectos secundarios. Las molestias gastrointestinales se alivian con las preparaciones de entrega retardada y con el uso de citrato de litio.

El litio por alterar la frecuencia cardíaca con bradicardia, puede estar contraindicado en los pacientes con IM reciente. Se debe prescribir con sumo cuidado en los paciente con colitis ulcerativa (diarreas, deshidratación y posible intoxicación).

Para monitorear las posibles complicaciones con el tratamiento con litio se requiere una batería de exámenes de laboratorio. Previo a la iniciación del tratamiento se deben obtener un EKG, recuento globular y fórmula sanguínea, análisis de orina, urea sanguínea, creatinina sérica, y TSH (hormona tiroestimulante). Estos exámenes se deben repetir periódicamente durante el tratamiento de mantención. En el adulto joven se indican una vez al año, excepto la urea sanguínea y la creatinina sérica que se realizan cada 6 meses. En el paciente geriátrico, estos exámenes se deben efectuar más frecuentemente de acuerdo a las condiciones clínicas del enfermo.

La obtención de resultados anormales requiere una evaluación médica apropiada para determinar si es posible, o conveniente, continuar con el tratamiento con litio. Una creatinina sérica en aumento puede ser indicativa de falla renal y se recomienda considerar un tratamiento alternativo; con una creatinina mayor de 2 mg/dl el tratamiento debe suspenderse. Así mismo, una densidad urinaria menor de 1005 puede indicar falla en la concentración renal que requiere evaluación.

Una TSH elevada indica hipotiroidismo causado por la interferencia del litio en la función de las hormonas tiroídeas. Este hipotiroidismo desaparece al interrumpir la

administración de litio, y no es necesario discontinuar el tratamiento, pero esta deficiencia hormonal debe tratarse con la administración suplementaria de hormonas tiroídeas (levotiroxina). Tampoco es necesario interrumpir el tratamiento por la leucocitosis benigna que suele producir la administración del ion.

La administración de litio con antipsicóticos (fundamentalmente los típicos) aumenta la neurotoxicidad, especialmente cuando se aumentan las dosis brusca y excesivamente.

Efectos secundarios frecuentes de las drogas anticonvulsivas

Efectos secundarios comunes (habitualmente transitorios)

o Fatiga o Somnolencia o Mareos o Ataxia o Nistagmo o Nauseas o Irritabilidad

Efectos secundarios más específicos

Valproato (McDonald, WM, 2000; Trannel, TJ; Ahmed, I; Goebert, D, 2001):

o Alopecia (hasta un 12% de los pacientes; pueden ayudar: multivitaminas con Zinc, 50 mg - 100 m/d y Selenium 25 - 200 � g/día; con Selenium).

o Molestias gastrointestinales, más frecuentes con las preparaciones de ácido valproico y valproato de sodio; si persisten puede usarse cimitidina o famotidina.

o Aumento de peso (en 59% de los pacientes, más frecuente en las mujeres; aumento término medio, 8Kg - 14KG; puede tener características de estado resistente a la insulina; en un 5% se observa disminución de peso).

o Temblor de manos (puede intentarse el uso de beta bloqueadores). o Hiperamonemia (hasta el 50% de los pacientes; contribuye al desarrollo

de síntomas neurotóxicos). o Trastornos menstruales (hasta el 45% de las mujeres; puede causar

ovario poliquístico). o Trombocitopenia reversible. o Reacciones idiosincrásicas (poco frecuentes):

Hepatotoxicidad (especialmente en pacientes muy jóvenes y en combinación con otros anticonvulsivos; poco frecuente en adultos, disminuye con la edad).

Discrasias sanguíneas (leucopenia: <100000) Pancreatitis (no dependiente de la dosis, puede aparecer en

cualquier etapa del tratamiento; parece ser más frecuente en los enfermos con retardo mental).

El tratamiento con valproato requiere de la determinación periódica de las enzimas hepáticas y de recuento globular con fórmula sanguínea, para monitorear posibles efectos secundarios (cada 3 - 6 meses).

Carbamazepina (McDonald, WM, 2000; Keck, PE; McElroy, SL, (2001):

o Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (hiponatremia)(6% - 31% de los pacientes tratados; más común en los enfermos geriátricos; ocurre preferentemente después de meses de tratamiento).

o Osteomalacia o Neuropatía periférica o Leucopenia o Aumento de peso o Alopecía (6%) o Elevación transitoria de enzimas hepáticas (un aumento mayor de 2.5

puede ser indicativo de daño hepatocelular). o Hipotiroidismo (especialmente si se combina con litio) o Reacciones idiosincrásicas (poco frecuentes):

Erupciones cutáneas (raramente Síndrome de Stevens-Johnson: potencialmente fatal)

Hepatotoxicidad y pancreatitis. Discrasias sanguíneas, incluyendo anemia aplástica

(potencialmente fatal) y agranulositocis; puede ocurrir en cualquier momento del tratamiento, pero es más frecuente durante los primeros 6 meses.

La carbamazepina no se debe combinar con clozapina, porque aumenta la posibilidad de desarrollo de discrasias sanguíneas, además de disminuír la concentración del antipsicótico en un 60%.

La carbamazepina tiene efectos anticolinérgicos que pueden agravar el glaucoma.

El tratamiento con carbamazepina requiere de exámenes periódicos de enzimas hepáticas, recuento globular y fórmula sanguínea y TSH (hormona tiroestimulante). En los pacientes mayores de 65 años se recomienda EKG.

Lamotrigina

o Reacciones idiosincrásicas: Erupciones cutáneas (1/10), incluyendo Síndrome de Stevens-Johnson y

necrolisis epidérmica tóxica (1/1000) (potencialmente fatales) Hepatotoxicidad

Topiramate

o Disminución del peso corporal o Cálculos renales (1.5%) (evitar en pacientes con historia de cálculos,

beber bastante agua y limitar ingestión excesiva de carne) o Parestesias o Depresión

Gabapentin (raras)

o Hipertensión o Artralgia o Erupciones cutáneas o Irregularidad del ritmo cardíaco

Las DEA atraviesan la barrera placentaria. El riesgo de malformaciones es mayor durante el período de la organogénesis, del día 18 al 55 después de la concepción. Estas drogas tienen potencial teratogénico, especialmente el valproato y la carbamazepina que pueden causar malformaciones en el tubo neural, espina bífida en un 1% a 2%, además de producir otras malformaciones del tubo neural y efectos adversos que incluyen: retardo del crecimiento intrauterino, sangramiento interno pre y post natal, aumento de la mortalidad perinatal, hipoglicemia, retardo psicomotor y retardo mental. El uso de litio durante el primer trimestre del embarazo se asocia a malformaciones con una incidencia de 4% a 12%; la población general presenta un 2% a 4%. La malformación cardíaca, Enfermedad de Ebstein, se presenta en un 0,1% - 0.7%, esta incidencia es 20 - 140 veces mayor que en la población general. El uso de litio durante el comienzo del embarazo conlleva riesgos de malformación. El riesgo teratogénico de las otras DEA no está establecido. Se aconseja buscar tratamientos alternativos (TEC, haloperidol, flufenazina). En caso que no hayan opciones, se recomienda la monoterapia administrada en dosis fraccionadas durante el día (evitar las concentraciones cúspides altas) y en cantidad mínima necesaria (los efectos teratogénicos dependen de la dosis). La administración de ácido fólico (4 mg/diarios) desde 3 meses antes de la concepción hasta la 12th semana de embarazo, limitaría el riesgo de malformaciones neurológicas con el uso del valproato y carbamazepina, en un alto porcentaje (90%). (Iqbal, MM; Gundlapalli, SP; Ryan, WG, y cols., 2001).

Debe tenerse presente que durante el embarazo el clearance renal del litio está aumentado en un 50% a 100% por el aumento de la filtración glomerular; se requiere una dosis mayor para mantener el nivel sanguíneo terapéutico de litio. Después del parto el clearance se normaliza, la dosis debe reducirse para evitar la intoxicación. El recién nacido de una enferma tratada con litio puede presentar signos de intoxicación, incluyendo: bocio no tóxico, diabetes nefrogénica y síndrome de flacidez (floppy baby síndrome). Durante el embarazo también baja la concentración de valproato.

Las DEA aparecen en la leche materna. El litio se encuentra en la leche materna en un 30% a 100% de la concentración sanguínea, y la carbamazepina entre un 19% al 65% La exposición del recién nacido a las DEA no es conveniente. Aunque los niveles sanguíneos (valproato y carbamazepina) en el recién nacido sean bajos. La concentración de valproato en la sangre del infante es el 10% de la concentración de la madre. La American Academy of Pediatric considera seguro el uso de valproato en la madre que alimenta a su hijo. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000).

Algunos aspectos farmacokinéticos de las DEA

(DeBattista, C; Schatzberg, AF, 2001; Fischer, JH, 2000).

TABLA I DEA


Dosis diaria

mg (*)

Concentración

plasmática

Comienzo

de la acción

días

Ligazón a

proteínas

Vida media

hrs

Litio 300 - 900 0.6 - 1.0

mEq/L

5 - 14 0% 24 (**)

(8 - 35)

Valproato 250 - 1500 50 - 100 mg/ml

5 - 15 90% (***) 6 - 16 (****)

Carbama-zepina

200 - 800 4 - 12 µg/ml 3 / 5 76% 26 - 65

uso prolongado

12 - 17

Lamotrigina 50 - 200 3 / 14 µg/ml Desconocida 55% 25 - 32

Topiramate 100 - 200 No aplicable Desconocida 20% 20 - 30

Tiagabine 12 - 28 1 - 234 ng/ml Desconocida 96% 7 - 9

Gabapentin 300 / 1500 No aplicable Desconocida < 3% 5 - 7 (*****)

(*) Reducida en un 50%, o más, de la recomendada para el adulto joven. Dosis aún menores en pacientes de avanzada edad y en malas condiciones físicas. La dosis de las drogas estabilizadoras del afecto se administran divididas dos o tres veces al día.

(**) Aumenta con la edad, con el deterioro de la función renal y con la duración del tratamiento.

(***) Dependiente de la concentración plasmática.

(****) Aumenta con la edad y/o deterioro de la función hepática.

(*****) Aumenta con el deterioro de la función renal.

El litio se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. La ingestión concomitante de alimentos disminuye los efectos colaterales gastrointestinales. La concentración plasmática cúspide ocurre entre 1.5 y 2 horas de la ingestión del litio (4 horas con las formulaciones de entrega retardada). El litio se encuentra en la saliva en una concentración tres veces más alta que la. Sangre. El litio se excreta en un 96% por el riñón y 4% por la transpiración. Una función renal adecuada es fundamental para el

tratamiento seguro con litio. La deshidratación -frecuente en el paciente geriátrico- disminuye el clearance renal del ion.

Las preparaciones de valproato (ver más adelante) se absorben bien y rápido en el tracto gastrointestinal, excepto el divalproex sódico. El valproato alcanza la concentración cúspide entre 1 - 4 horas; la preparación granular y el divalproex NA tienen una concentración cúspide a las 3 - 8 horas. La ingestión de alimentos retarda un poco la absorción del valproato, pero no altera la biodisponibilidad del fármaco que es casi 100%. El valproato se liga a las proteínas plasmáticas en un alto porcentaje; solo la porción libre de valproato en el plasma cruza la barrera hematocefálica y es bioactivo, de tal manera que, si el valproato es desplazado de las proteínas plasmáticas por otro fármaco (la aspirina por ejemplo), aumenta la fracción libre, sin necesariamente aumentar la concentración plasmática total de valproato, y pueden aparecer síntomas de intoxicación. Con el aumento de la dosis de valproato, puede aumentar desproporcionadamente la fración libre que se metaboliza y elimina rápidamente, lográndose una concentración plasmática de valproato menor de la esperada. La ingestión de grasas disminuye la ligazón del valproato a las proteínas plasmáticas, y una dieta baja en contenido graso, la aumenta (Keck, PE; McElroy, SL, 2001).

El valproato se metaboliza en el hígado. El valproato se metaboliza por dos vías distintas. La más importante, especialmente si el valproato se administra solo, es la beta-oxidación que ocurre en las mitocondrias y genera algunos metabolitos activos con acción anticonvulsiva de eliminación lenta, y metabolitos inactivos. La otra vía es la del CYP 450 que genera metabolitos tóxicos. Sin embargo, si el valproato se administra con otros fármacos que inducen el sistema CYP 450, aumenta el proceso metabólico por esta vía con elevación del riesgo de efectos secundarios, incluso necrosis del hígado(muy infrecuente y primariamente en niños). (Keck, PE; McElroy, SL, 2001). La farmacokinesia del valproato varía significativamente con el peso corporal del paciente. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000).

La carbamazepina alcanza la concentración plasmática cúspide entre 1 - 6 horas. La carbamazepina induce su propio metabolismo con lo que la vida media se reduce a 10 - 20 horas en la administración prolongada de la droga.

Las drogas estabilizadoras tienen potencial de numerosas interacciones con otros fármacos (Ver Farmacokinesia).

Es conveniente tener presente (DeBattista, C; Schatzberg, AF, 2001; Fischer, JH, 2000):

Litio

o Aumentan su concentración: Drogas antihipertensivas inhibidoras de la ACE Drogas anti-inflamatorias no esteroidales Diuréticos tiazidas (y dieta sin sal) Metronidazole

o Disminuyen su concentración: Acetazolamida Diuréticos osmóticos Teofilina (también posiblemente la cafeina)

Alcalizantes urinarios o Aumentan la neurotoxicidad:

Drogas antipsicóticas (el ECT también tiene potencial de aumentar la neurotoxicidad).

o Potencian prolongación del segmento QT: Terfenadina Astemizole

Valproato

o Disminuyen su concentración: Drogas que inducen las enzimas hepáticas

o Aumentan su concentración: Aspirina (usar alternativas: acetaminofen,

ibuprofen) Tetraciclina Fluoxetina Isoniazida Cimetidina

o Aumenta el nivel plasmático de: Fenobarbital, primidona, fenitoina. 10, 11 epóxido metabolito de la carbamazepina

(generalmente de poco significado clínico, ya que aumenta poco el nivel de carbamazepina)

Amitriptilina y nortriptilina Diazepam y tricíclicos

Carbamazepina

o Disminuye la concentración de numerosas drogas dependientes del metabolismo hepático (alteración de enzimas):

Fenobarbital Fenitoina Warfarina Esteroides sexuales (importante de recordar en la

mujeres jóvenes en tratamiento anticonceptivo) Haloperidol Lamotrigina y valproato Vitamina K Drogas tricíclicas Neurolépticos Benzodiazepinas Bloqueadores de los canales de Ca, etc.

o Aumentan su concentración: Eritromicina Bloqueadores del calcio Cimetidina Terfenadine

Lamotrigina

o Aumentan su concentración: Valproato: dobla la concentración de la Lamotrigina Sertralina

o Disminuyen su concentración: Carbamazepina: baja el nivel plasmático de

lamotrigina en un 50% Dilantin: baja el nivel plasmático de lamotrigina en

un 50%

Gabapentin: muy pocas interacciones

o Antiácidos disminuyen su absorción en un 20% o Cimetidina disminuye el clearance renal en un 13%

Tóxicidad de las drogas anticonvulsivas.

Las drogas anticonvulsivas presentan en las sobredosis una variada gama de manifestaciones respiratorias, cardíacas y del SNC; puediendo llegar al coma y a la muerte. La concentración máxima y la vida media, después de una sobredosis, pueden prolongarse.

Aspectos generales

Litio.

El efecto terapéutico del litio es más bien lento, tiene una ventana terapéutica estrecha (0.6 - 1.0 mEq/L), si se eleva la concentración plamática -aún dentro de los límites terapéuticos- aparecen fácilmente efectos secundarios molestos y, si la concentración plasmática cae muy baja o, subterapéutica, se pierde la acción terapéutica del ion. Los efectos tóxicos teoréticamente aparecen cuando el nivel del litio es mayor de 1.5 mEq/L, sin embargo, y especialmente en geriatría, signos tóxicos pueden aparecer antes de alcanzar el nivel mencionado, sobre todo si el enfermo tiene algún daño orgánico cerebral, además este tipo de pacientes, no responde bien a este tratamiento.

El litio se encuentra en formulaciones de carbonato de litio, en cápsulas de 150 mg y 300 mg y tabletas de 300 mg, también se encuentra en formulaciones de citrato de litio -forma líquida- con 8 mEq de litio por 5 cc, lo que es equivalente a 300 mg de carbonato de litio. El carbonato de litio se encuentra también en formulaciones de entrega retardada (300 mg y 450 mg) que se pueden administrar en una sola dosis nocturna con posible disminución de algunos efectos secundarios.

En el tratamiento de una fase maníaca, el litio se utiliza en dosis que produzcan un nivel plasmático lo más alto posible y tolerado por el enfermo dentro del rango terapéutico (600 mg - 1500 mg, o más, de carbonato de litio, si es necesario). Cuando los síntomas caen bajo control, la dosis de litio frecuentemente hay que disminuirla, ya que el nivel plasmático tiende a subir. Se recomienda mantener un nivel terapéutico alto durante el periodo de recuperación (8 semanas), una vez que se ha mantenido el paciente estabilizado consistentemente por estas semanas, se puede considerar la reducción del

nivel plasmático (dosis de mantención entre 600 mg 900 mg diarios de carbonato de litio). Este debe subirse cuando se presentan síntomas prodrómicos de depresión o manía para evitar la descompensación. (Sach, GS, 2001). Debe recalcarse que el tratamiento con litio no se controla de acuerdo a la dosis, sino que de acuerdo al nivel plasmático.

En el tratamiento de la fase aguda se recomienda comenzar la administración de litio en dosis relativamente bajas, para evitar posibles intolerancia o intoxicación, luego se sube progresivamente la dosis, hasta lograr la concentración buscada. Durante este período de tratamiento es necesario efectuar frecuentemente determinaciones de la concentración plasmática de litio, especialmente antes de subir la dosis. Posteriormente, una vez estabilizado el paciente, y con una concentración plasmática de litio estable, no es necesario realizar estos exámenes tan frecuentemente. En el tratamiento de mantención se recomienda determinaciones de litio plasmático cada 6 meses en el paciente adulto joven sin complicaciones físicas. En geriatría, estos exámenes deben efectuarse más seguidos de acuerdo a la condición médica general y a la edad del paciente.

La determinación de la concentración plasmática de litio se efectúa entre 8 y 10 horas después de ingerida la última dosis de litio, habitualmente en la mañana si se ha tomado la última dosis en la noche. Así se tiene un estandad para comparar resultados.

Como ya se ha señalado, el uso del litio conlleva riesgos, no solo de efectos secundarios, sino que también de toxicidad. La estrecha ventana terapéutica entre la ausencia de acción terapéutica y la intoxicación, es, además, vulnerable, a la deshidratación, a la pérdida de electrolitos (sodio), a los vómitos, a la sudoración profusa, al uso de diuréticos, a la dieta reducida en sal, que disminuyen el clearance de litio, con retención del ion e intoxicación.

Los síntomas de intoxicación incluyen exacerbación del temblor de manos, nauseas, vómitos, diarreas, mareos, incoordinación muscular, incoherencia, alteraciones cardiovasculares, coma, y muerte. La intoxicación moderada y severa se ve con niveles de litio > 2 mEq/L. Niveles > de 3.5 mEq/L requieren hemodiálisis. Sin embargo, como ya se ha señalado, los síntomas de intoxicación grave pueden ocurrir con niveles menores, especialmente en geriatría.

En el manejo de la intoxicación leve, se suspende la administración de litio y se asegura la hidratación del enfermo y una adecuada ingestión de sal. Intoxicaciones más severas son una emergencia médica y deben tratarse como tales.

La discontinuación del tratamiento con litio debe hacerse gradualmente (salvo en emergencias de intoxicación y otras) para evitar riesgos de recaídas y recurrencias de la enfermedad afectiva (hasta un 50%). La interrupción brusca puede provocar irritabilidad, ansiedad y labilidad emocional (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000).

Valproato

El valproato se encuentra como sodio divalporoex (combinación de valproato sódico y ácido valproico) en cápsulas de 125 mg, y comprimidos de 250 mg y 500 mg (con capa entérica); en formulación de entrega retardada, cápsulas de 125 mg, 250, y 500 mg.;

también viene en forma inyectable, 100 mg/ml, pero no es de uso frecuente en psiquiatría. El valproato se encuentra también como ácido valproico en cápsulas de 250 mg y 500 mg, en jarabe de 250 mg/5ml y en forma granulada [sprinkle] en cápsulas que se pueden ingerir como tales o romper para esparcir los gránulos en los alimentos. Hay pocas diferencias farmacodinámicas en las distintas preparaciones; el ácido valproico es el compuesto común en el plasma. El ácido valproico causa más problemas gastrintestinales y es menos tolerado que el divalproex.

El valproato tiene un margen de seguridad mayor que el litio y, en general, es mejor tolerado, especialmente por la población geriátrica por la población geriátrica. Sin embargo, en combinación con otros psicotrópicos puede desencadenar encefalopatía que requiere ajuste de la dosis o interrupción del tratamiento.

El valproato tiene una acción terapéutica más rápida que el litio y puede ser administrado en dosis más altas. La iniciación del tratamiento en un paciente joven puede comenzarse con una carga inicial de 20mg X Kg, luego esta dosis se reparte en dos fraciones diarias, se puede lograr un efecto terapéutico al tercer día de tratamiento. Un acercamiento menos agresivo, en el joven, recomienda comenzar con 250 mg tres veces al día para aumentar progresivamente hasta alcanzar una concentración plasmática entre 50 a 120 µg/ml. En algunos casos de manías severas se necesita una concentración mayor de 150µg/ml; y en algunas ocaciones hasta 200µg/ml. La dosis diaria inicial se fracciona en dos porciones, luego, una vez estabilisado el enfermo, puede darse en una sola dosis nocturna, en este caso el nivel cúspide es 15% más alto; si se usa una sola dosis es preferible utilizar la formulación de entrega retardada.

En geriatría, las dosis altas no son bien toleradas, por lo que se aconseja un acercamiento más conservador, 250 mg una o dos veces al día, aumentando lentamente hasta lograr el nivel plamático terapéutico. Después de controlados los síntomas suele subir el nivel plasmático de valproato por lo que la dosis debe reajustarse. Una vez estabilizado el paciente por 8 semanas se puede intentar un tratamiento de mantención con un nivel plasmático de droga más reducido. Al igual que con el tratamiento de mantención con litio, el nivel de plasmático de la droga debe subirse en presencia de síntomas que pueden anunciar la descompensación del enfermo.

Carbamacepina

La carbamazepina fue el primer anticonvulsivo usado en el tratamiento del Desorden Bipolar. Aunque efectivo, no se usa con frecuencia debido a sus numerosas interacciones con otros fármacos y a la posibilidad de desarrollo de anemia aplástica.

El efecto terapéutico antimaníaco es rápido, similar a los antipsicóticos. La dosis de comienzo es de 200 mg una o dos veces al día subiendo lentamente hasta lograr un nivel plasmático de 8 a 12 ug/mL. (nivel más relacionado con la acción anticonvulsiva que su efecto psicotrópico, pero útil como indicador de adhesión al tratamiento). La carbamazepina induce su propio metabolismo, por lo que la dosis debe reajustarse en el curso del tratamiento, habitualmente en uno o dos meses.

La concentración plasmática de carbamazepina se debe determinar frecuentemente al comienzo del tratamiento (cada 5 días, excepto si se sospecha intoxicación) y especialmente antes de modificar la dosis diaria del medicamento. Durante el

tratamiento de mantención se recomienda hacerlo cada 3 - 4 meses o, de acuerdo a las condiciones clínicas del enfermo.

Lamotrigina

La lamotringine es un anticonvulsivo que ha ganado popularidad por sus efectos antidepresivos significativos. Tiene un perfil benigno de efectos secundarios. Puede sin embargo, producir reacciones de hipersensibilidad en la piel con erupciones severas que pueden ser desfigurantes y mortales. Esta reacción es más frecuente en los pacientes menores de 16 años, cuando se instaura el tratamiento con dosis altas y se suben muy rápidamente, y cuando se combina con valproato que inhibe la glucoronidación, aumentando la concentración de la droga. La combinación de lamotrigina y valproato requiere una dosis menos de la mitad de la habitual de lamotrigina. La lamotrigina a su vez, disminuye la concentración de valproato en un 25%. Si se prescribe esta combinación se debe instaurar muy lentamente.

Gabapentin

El gabapentin ha ganado gran aceptación como droga agregada a otros fármacos en el tratamiento del Desorden Bipolar. Tiene la ventaja de que no necesita control del nivel plasmático, parece no interactuar con otros psicotrópicos, tiene un perfíl benigno de efectos secundarios y se puede aumentar la dosis rápidamente si se tolera bien..

Topiramato

El topiramato tiene pocas interacciones con otros psicofármacos, por lo que se puede usar como tratamiento agregado en el control del DB. Es el único anticonvulsivo que no produce aumento de peso, aún, puede provocar una baja de peso, un efecto secundario popular para muchos paciente y médicos.

DROGAS ANTIPSICÓTICAS

DROGAS ANTIPSICÓTICAS TRADICIONALES O TÍPICOS.

LA era de las drogas antipsicóticas comienza con el descubrimiento casual, al entrar la década del 50, de que el antihistamínico clorpromazina tiene efectos terapéuticos en el control de alucinaciones y delirios. Pronto se notó, que junto a esta acción beneficiosa, la droga causa neurolepsis en los animales de experimentación, esto es, disminución de la movilidad e indiferencia. En los seres humanos causa lentitud psicomotora, quietud emocional e indiferencia afectiva. Esta característica de provocar neurolepsis ayudó inicialmente al descubrimiento de otros antipsicóticos, y de ella, deriva la denominación de estos fármacos, como neurolépticos.


Se postula que el mecanismo de acción de estas drogas se debe a su capacidad de bloquear los receptores dopaminérgicos-2 (D2) postsináticos, fundamentalmente en la vía dopaminérgica mesolímbica. Los intentos de producir un antipsicótico sin efectos bloqueadores D2 han fracasado, incluyendo drogas que bloquean los receptores D1, y drogas que bloquean los receptores 5HT2. El hecho de que esta acción resulte en una

disminución de los síntomas psicóticos de la esquizofrenia y de otros trastornos psiquiátricos, no prueba que la psicosis sea causada por un exceso de la actividad dopaminérgica, como lo postula la hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia. En medicina hay muchos tratamientos que funcionan con un mecanismo distinto al que genera la enfermedad, por ejemplo,el tratamiento de la hipertensión. La hipótesis dopaminérgica de la esqizofrenia, ha sido extensamente estudiada, pero no ha sido satisfactoriamente demostrada

El tracto mesocolímbico DA nace en el área ventro tegmental del pedúnculo cerebral, desde allí los axones se proyectan en el área límbica, como el núcleo accumbens. Se piensa que la hiperactividad de este tracto es responsable de los síntomas positivos de la esquizofrenia (delirios, alucinaciones, agitación psicótica).

Las drogas antipsicóticas ocupan los receptores D2 en pocas horas, sin embargo su acción clínica aparece días o semanas más tarde. Los estudios realizados muestran que el nivel plasmático de ácido homovanílico, un metabolito de la dopamina, se correlaciona, en muchos enfermos, pero no en todos.con la aparición del efecto terapéutico de los antipsicóticos. Se ha visto que los enfermos con un nivel alto de ácido homovanílico antes de comenzar el tratamiento, tienen más probabilidades de responder bien a los antipsicóticos.

Se piensa que el primer paso de la acción antipsicótica es el bloqueo de los receptores D2, al que sigue posteriormente, una disminución de la actividad de las neuronas dopaminérgicas como resultado de una depolarización de estas células (depolarization inactivation). Pero, como ya se ha señalado en otros catítulos de estos Apuntes, la acción terapéutica de los antipsicóticos, y de otros psicotrópicos, probablemente deriva de cambios adaptativos en la estructura y en la función neuronal inducida por estas drogas, como lo son, por ejemplo, la arbolización axonal, el sistema de mensajeros intracelular, etc. (Marder, SR, 2001).

Todas las drogas antipsicóticas tradicionales poseen un claro efecto antidopaminérgico. Todas estas drogas tienen efecto antipsicótico, sin diferencias consistentes de eficacia entre ellas en todos los tipos de esquizofrenias, aunque algunos enfermos pueden responder mejor a unas que a otras, además de variar su tolerabilidad por sus efectos secundarios. (ver: Antipsicóticos Atípicos: Mecanismo de acción).

Efectos secundarios

La acción bloqueadora de los receptores dopaminérgicos no se limita al tracto mesolímbico. También afecta las otras vías dopaminérgicas causando los efectos secundarios comunes de estas drogas.

Tracto DA nigroestratial. Esta vía DA comienza en la substancia nigra del pedúnculo cerebral donde se encuentran las neuronas DA, los axones se proyectan a los núcleos basales del cerebro o estratium. Este tracto es parte del sistema nervioso extrapiramidal que controla los movimientos motores. Estos axones dopaminérgicos conectan con neuronas colinérgicas en los núcleos basales. La actividad dopaminérgica inhibe la descarga de acetilcolina de las neuronas colinérgicas. Al producirse el bloqueo DA, se libera más acertilcolina, lo que está asociado con la aparición de los síntomas

extrapiramidales (EPS) agudos. El aumento de la actividad dopaminérgica produce corea, diskinesias y tics.

Hasta un 90% de los pacientes tratados con antipsicóticos tradicionales desarrollan EPS, alrededor de un 20% de ellos desarrolla TD, lo que es aproximadamente 4 veces más que la prevalencia de la TD espontánea en individuos que no han recibido tratamiento. El desarrollo de EPS puede predisponer a la aparición de TD. (Tandon, R y cols., 2000(a); Tandon, R y cols., 2000(b)). La presencia de EPS severos puede ser el inicio de un Síndrome Neuroléptico Maligno, los antipsicóticos deben suspenderse transitoriamente, y considerar el uso de una droga atípica. Los pacientes con EPS severos, invalidantes y potencialmente fatales (larigoespasmo) que no responden al tratamiento convencional, se pueden tratar con clozapina, aunque no hayan síntomas psicóticos.(Stanilla, JK; Simpson, GM, 2001).

Los síntomas extrapiramidales incluyen:

Distonias. Las distonias son contracciones y espasmos, involuntarios y sostenidos, de grupos musculares. Estas contracciones causan movimientos rítmicos y/o, desviaciones o posturas anormales, como: las crisis oculogiras, el trismus, el espasmo laringeo, el torti/retro/antero- colis, el torti-pelvis, el opistotonus, el blefaroespasmo. El 90% de las distonias ocurren dentro de los primeros 4 días de tratamiento, y practicamente el 100% a los 10 días (Singh, H; Levinson, DF; Simpson, GM y cols., 1990) Es más frecuente en hombres jóvenes, musculares, que no han tenido experiencia previa con drogas antipsicóticas, y con el uso de drogas de alta potencia en dosis altas y abruptas. Es un cuadro agudo, doloroso y, en ocasiones, peligroso. Requiere atención inmediata con el uso de drogas anticolinérgicas, intramuscular u oral, dependiendo de la severidad. La dosis intramuscular para el tratamiento de esta complicación en el paciente adulto joven, es de 2 mg de benztropina o, 50 - 100 mg de difenhidramina. Después de pasada la reacción no es necesario administrar anticolinérgicos en un tratamiento de mantención, las distonias suelen no recurrir, salvo que se esten prescribiendo dosis muy altas de antipsicóticos de alta potencia, o se aumente la dosis. Cuando se prescriben inicialmente antipsicóticos de alta potencia en pacientes con alto riesgo, es indicado el uso de anticolinérgicos en forma profiláctica.

Parkinsonismo. Se estima que esta complicación ocurre en un 30% de los pacientes que reciben tratamiento antipsicótico prolongado. El pseudo Parkinson o parkinsonismo, se presenta: con rigidez muscular, cara de máscara (falta de expresión), bradikinesia, temblores musculares, marcha de pasos cortos con dificultad en el balance corporal, postura encorvada, micrografia. Estas alteraciones se acompañan con lentitud en el pensamiento, falta de respuesta afectiva. Habitualmente de curso prolongado. Es más frecuente en las mujeres y en los pacientes con daño orgánico. El tratamiento es en base a drogas anticolinérgicas. El uso profiláxtico de drogas anticolinérgicas es beneficioso solo para una fracción de enfermos (20%), aquellos con alto riesgo de desarrollar EPS; la mayoría de los pacientes en los que se suspende la administración de estas drogas, no presentan reaparición del parkinsonismo. El efecto anticolinérgico de los antipsicóticos mismos, y desde, luego las drogas anticolinérgicas, pueden producir una sensitización en los receptores de la acetilcolina (up regulation), por lo que al suspender abruptamente la administración de estos fármacos se pueden producir EPS de rebote. Debe evitarse, si es posible la administración prolongada de anticolinérgicos, y si estas drogas se suspenden debe hacerse en forma gradual. (Stanilla, JK; Simpson, GM, 2001)

Akatisia. Esta alteración es el EPS más común, se presenta con la sensación subjetiva de inquietud y la necesidad de moverse y andar constantemente, con movimientos de balanceo, cruzar y descruzar piernas, etc. Subjetivamente se acompaña de irritabilidad y agitación. Puede confundirse fácilmente con ansiedad y agitación, y agravar las alteraciones afectivas, incluso contribuir a los intentos de suicidio. Suele ser de curso prolongado y es más frecuente en las mujeres mayores, en los enfermos que abusan de la cafeína y con los antipsicóticos de gran potencia. El tratamiento consulta anticolinérgicos que no son muy efectivos, benzodiazepinas, beta bloqueadores, tal vez ciproestadina. La akatisia puede responder mejor al tratamiento si coexisten síntomas de parkinsonismo. Se recomienda cambiar de droga antipsicótica a un atípico.

Sindrome de Pisa. Esta alteración motora se caracteriza por la inclinación corporal hacia un lado, habitualmente los pacientes no se percatan bien del problema. Es de curso crónico y es más frecuente en pacientes mayores. El tratamiento consulta drogas anticolinérgicas, reducción de la dosis si es posible, o cambiar a un atípico.

Síndrome del conejo. Esta alteración consiste en temblor muscular fino del labio bucal inferior. Más frecuente en enfermos mayores. El tratamiento consulta drogas anticolinérgicas.

Los antipsicóticos que poseen efectos anticolinérgicos, tienden a presentar menos EPS. El efecto anticolinérgico que posee el antipsicótico bloquea la actividad colinérgica desencadenada como consecuencia del bloqueo dopaminérgico, y limita la producción de estos síntomas; un ejemplo de un antipsicótico con fuerte efecto anticolinérgico es la tioridazina. El haloperidol, no tiene efectos anticolinérgicos significativos, por lo que es más propenso a presentar EPS. El uso de drogas anticolinérgicas ayuda el control de estos síntomas, pero agrega los síntomas anticolinérgicos generales y no previene el desarrollo de TD, y, aún podría favorecer su desarrollo, y la empeora una vez establecida. Por esta razón el uso de las drogas anticolinérgicas debe ser restringido a los casos en los que realmente se necesita.

TABLA

Drogas usadas para el tratamiento de

Síntomas extrapiramidales

Compuesto Acción Dosis oral (*) Dosis im(**)

Tryhexifenidil Anticolinérgico 2 mg 1-2 veces/día

Benztropina Anticolinérgico 0.5 mg 2-3 veces/día

0.5-1 mg im cada 30 min, si necesario

Biperiden Anticolinérgico 1-2 mg 2-3 veces/día

0.5-1 mg im cada 30 min, si necesario

Prociclidina Anticolinérgico 2.5 mg 1 -2 veces/día

-

Difenhidramina Antiestanínico 25 mg 2-3 veces/día 10-20 mg cada 30 min si necesario

Amantadina Dopaminérgico 50 mg 2 veces/día /

(*) y (**) Estas dosis son la mitad , o menos, de las recomendadas para el adulto joven.

Algunas características de las drogas usadas para el tratamiento de EPS

Trihexifenidil (Artane®). Este anticolinérgico es una amina terciaria, sintética análoga a la atropina; antagonista competitiva de la acetilcolina. Tiene muy poco efecto bloqueador de los receptores nicotínicos. Actúa primariamente en el cerebro, con pocos efectos periféricos. En raras ocasiones puede desencadenar un glaucoma agudo en los pacientes con ángulo cerrado. Puede provocar retención urinaria, constipación y trastornos de la memoria, especialmente en los pacientes geriátricos y orgánicos; estos enfermos tienen también, más riesgos de intoxicación anticolinérgica (agitación, irritabilidad, desorientación, alucinaciones y delirium. Los efectos anticolinérgicos son potenciados por todas las drogas que poseen estos efectos y por la amantadina. No alteran significativamente el nivel plasmático de los antipsicóticos. El trihexifenidil tiene potencial de abuso, debe evitarse en los pacientes con historia de abuso de substancias.

Benztropina (Cogentin®). También una amina terciaria sintética (por lo tanto cruza la barrera hematocefálica) con efectos anticolinérgicos y antihistamínicos. Sus efectos son prolongados, por lo que puede ser administrado una vez al día. La beztropina es más sedativo y menos estimulante que el trihexifenidil; tiene menos potencial de abuso. Sus efectos anticolinérgicos son similares a las otras drogas de este tipo.

Beperiden (Akineton®). Es una droga análoga al trihexifenidil. Tiene tiene más efectos anticolinérgicos periféricos y actividad en los receptores nicotínicos. Sus efectos anticolinérgicos son similares a las otras drogas de este tipo.

Prociclina (Kemadrin®). Droga análoga al trihexifenidil. Sus efectos anticolinérgicos son similares a las otras drogas de este tipo.

Difenhidramina (Benadryl®). Es una droga antihistamínica, compite con este neurotransmisor en el receptor H1. Pero posee también una acción anticolinérgica central, por lo que se utiliza en el control de los EPS. Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, con una concentración cúspide a las 2-3 horas de administrado. Vida media 3-9 horas. Es menos eficaz que los anticolinérgicos puros, pero es mejor tolerado por los pacientes que no toleran bien estos efectos como la población geriátrica. Sus efectos se potencian por los fármacos que presentan acción bloqueadora antihistamínica y anticolinérgica.

Amantadina ((Symmetrel®). Es una droga antiviral (A2 Influenza Asiática) Su acción terapéutica en el control de los EPS a largo plazo no esta bien establecida. No es de gran utilidad en el tratamiento de la akatisia. Se absorbe bien, pero lentamente, se alcanza la estabilidad plasmática en 4-5 días. Vida media 16 horas. Se excreta sin cambios por el riñon. Posee un efecto similar a la anfetamina, libera la dopamina, y otras catecolaminas

de las vesículas neuronales. Tiene una acción preferencial por las neuronas cerebrales.Debe usarse con cautela en los pacientes cardíacos (aumento de las catecolaminas). Puede producir estimulación cerebral con: irritabilidad, ataxia, vértigo, agitación, temblores, reducción de la atención y síntomas psicóticos. Baja el umbral convulsivo. Sus efectos se potencian con otros anticolinérgicos.

Drogas beta bloqueadoras. Su mecanismo de acción en el control de los EPS no es claro. Se usan con cierto beneficio en el control de la akatisia, pero no son de mucha utilidad en el tratamiento de los temblores asociados al uso de los neurolépticos. Para detalles ver: Drogas ansiolíticas: Ansiolíticos noradrenérgicos. (Stanilla, JK: Simpson, GM, 2001).

La administración prolongada de las drogas antipsióticas puede provocar una "up regulation", esto es, un aumento de la actividad de los receptores D2, ya sea por aumento de su sensibilidad y/o, por un aumento de su número. Esta "up regulation" es la causa de la aparición de varios Trastornos motores tardíos (tardive):

Diskinesia tardía (TD) caracterizada por movimientos involuntarios, irregulares, repetitivos que afectan fundamentalmente la cara y el área bucolingual. Movimientos como muecas, parpadeos, tics repetitivos de las comisuras bucales, movimientos de masticación, protrusión de la lengua, y también movimientos de las extremidades como, movimientos coreiformes (vermiculares), o movimientos bruscos como reflejos, o movimientos reiterativos del pie, balanceo del tronco, contracciones diafragmáticas con respiración dificultosa, etc. Los movimientos diskinéticos desaparecen con el dormir, y aumentan con el estrés; el paciente puede controlarlos con la voluntad, solo con gran esfuerzo de atención. Subjetivamente el paciente se siente molesto y mortificado, con aumento de la sensibilidad social; a veces, se presentan dificultades en la deglución o en la respiración. Sin embargo, frecuentemente los pacientes no tienen conciencia de estos movimientos anormales cuando son de poca intensidad. Estos movimientos diskinéticos pueden coexistir con akatisia y parkinsonismo. Inicialmente se pensó que estos movimientos ocurrían tarde en el tratamiento y eran irremediablemente irreversibles. Pero se ha visto que las diskinesias más graves tienden a aparecer más bien pronto, durante los primeros años del tratamiento antipsicótico. Para la mayoría de los pacientes, la TD no es progresiva, esta tiende a aparecer rapidamente, pero se estabiliza y, aún puede mejorar.Tampoco son totalmente irreversibles, si se interrumpe, o baja la dosis del medicamento oportunamente, estos movimientos pueden desaparecer o disminuir, aún si se continúa la administración del antipsicótico, pero si se continúa el tratamiento sin hacer cambios, se pueden tornar irreversibles. La TD de abstinencia o de retiro de la droga antipsicótica aparece al discontinuar bruscamente el fármaco; esta diskinesia suele ser transitoria. Se calcula una incidencia 5% al año de TD en los pacientes sometidos a tratamiento con drogas antipsicóticas tradicionales. El riesgo de TD aumenta con la edad del enfermo, con los trastornos afectivos, en los enfermos con diabetes no dependiente de la insulina y en presencia de trastornos orgánicos, y en el sexo femenino (doble que en los hombres). El mejor tratamiento es la prevención, uso mínimo necesario de drogas antipsicóticas; si aparecen indicios de movimientos anormales, disminuir la dosis o cambiar el fármaco a una droga atípica (ver: Antipsicóticos atipicos: Mecanismo de acción). Las estrategias terapéuticas intentan balancear el equilibrio dopamina/acetilcolina, pero pueden enmascarar y empeorar la situación. También se ha usado Vitamina E natural en dosis de 1600 UN; piridoxina 200 mg/día; tetrabenazina 25 - 75 mg/día; clonidina 0.05 mg- 0.2 mg/día; clonazepam 0.5 -

6 mg/día (se desarrolla tolerancia a su effecto terapéutico, pero parece que la interrupción del tratamiento por dos o más semanas recupera su efecto). En general, estos tratamientos son insuficientes, las TD moderadas y graves pueden responder al tratamiento con clozapina, que hasta el momento es el único tratamiento que ha probado eficacia adecuada en el control de este problema. Para algunas TD refractarias se puede intentar toxina botulinum, inyectada cada 3 - 6 meses.

Distonia Tardía caracterizada por contracción sostenida de grupos musculares que pueden afectar la cara, el cuello, el tronco o las extremidades. El área cranio-dorsal es la más frecuentemente afectada. Son comunes los bleforoespasmos y los espasmos laringeos. Estas contracciones se acompañan de molestias y sensibilidad social. El tratamiento consulta dosis altas de anticolinérgicos; tetrabenazina 25 - 75 mg, y, en algunos casos, toxina botulinum. Se recomienda cambiar de droga antipsicótica a un atípico.

Akatisia Tardía es una akatisia que se desarrolla después de meses de tratamiento, o al suspenderlo, y puede coexistir con TD y tardive distonia. Los pacientes pueden no presentar las molestias subjetivas de la akatisia aguda, por lo que se le denomina pseudoakatisia. El tratamiento consulta clonidina .05 - .5 mg/día; benzodiazepinas o beta-bloqueadores. Se recomienda cambiar de droga antipsicótica a un atípico.

Otras manifestaciones tardías del uso de estas drogas incluye: Tardive Ballismus, Tardive Síndrome de Tourrete, Tardive Vómitos (especialmente en los fumadores),Tardive Síndrome Hipotalámico (con sensación de frío y asociado con polidipsia).

Tracto DA túberoinfundibular. Los cuerpos celulares de esta vía se encuentran en el hipotálamo, sus axones se proyectan en el lóbulo anterior de la pituitaria. Este tracto regula la secreción de la prolactina. Un aumento de la actividad DA, produce una disminución de la hormona. Los antipsicóticos también disminuyen el nivel plasmático de las hormonas luteinizantes y folículo-estimulante. Estas alteraciones endocrinas causan galactorrea, y ginecomastia, amenorrea y posiblemente alteraciones de la actividad sexual. La hiperprolactinemia puede llevar a una desmineralización más rápida en las mujeres postmenopáusicas que no reciben tratamiento de reemplazo con estrógenos.

Tracto DA mesocortical. Las neuronas DA de esta vía se encuentran en el área ventro tegmental del pedúnculo cerebral, sus axones se proyectan en el cortex cerebral, especialmente en el área límbica. Se debate si esta vía estaría comprometida en la mediación de los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia. Se postula que tal vez hubiera un déficit de DA en la proyecciones al cortex dorsolateral prefrontal, producto de una baja de la actividad neuronal en la esquizofrenia crónica (posiblemente un proceso neurodegenerativo que envuelve la actividad del sistema excitatorio del glutamato que lleva a la destrucción neuronal: excitotoxicidad). Las drogas antipsicóticas que bloquean la DA en esta vía, provocan un cuadro similar a los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia que se denomina síndrome deficitario inducido por los neurolépticos, y que al menos teóricamente, podría agravar el déficit ya producido por la enfermedad. (Stahl, SM, 2000).

Las drogas antipsicóticas tradicionales bloquean otros receptores además de los de la DA.

El bloqueo de los receptores muscarinocolinérgicos resulta en los efectos secundarios anticolinérgicos: sequedad de la boca, visión borrosa, constipación, retención urinaria y alteraciones cognitivas, principalmente en la población geriátrica..

El bloqueo de los receptores histamínicos 1 provoca aumento de peso y sedación, y efecto antiemético.

El bloqueo de los receptores alfa 1 adrenérgicos causa: hipotensión ortoestática (no usar epinefrina), mareos, sedación, hipersalivación, taquicardia refleja e incontinencia urinaria.

El bloqueo de los receptores alfa 2 puede provocar alteraciones sexuales y aumento de las descargas de acetilcolina con aumento de esta actividad.

El bloqueo de los receptores 5HT1 tiene efecto antiagresivo, ansiolítica y antidepresiva.

El bloqueo de los receptores 5HT2 provoca hipotensión, sedación, aumento de peso y problemas de la eyaculación. El bloqueo 5HT2C produce acción ansiolítica y el bloqueo 5HT2A, efecto antidepresivo.

Las drogas antipsicóticas tradicionales varían en el grado de interferencia en estos receptores, lo que explica la variedad de sus efectos secundarios (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000; Puzantian, T, Stimmel, GL, 2000).

TABLA

Antipsicóticos típicos y receptores

Bloqueo

D1

Bloqueo

D2

Bloqueo

D3

Bloqueo

D4

Bloqueo

H1

Bloqueo

M1

Bloqueo

Alfa1

Bloqueo

Alfa2

Bloqueo

5HT1

Bloque

5HT2

Clorpro-

mazina

+++ +++ ++++ +++ +++ +++ ++++ ++ + ++++

Mesori-

azina

+++ ++++ ? ? ++++ +++ ++++ + ++ ++++

Tiorida-

ina

+++ +++++ +++++ ++++ +++ ++++ ++++ + + ++++

lufena- +++ +++++ +++++ ++++ +++ + +++ + ++++ +

ina

erfe-

azina

+++ ++++ ? ? ++++ + + +++ ++++ +

Trifluoperazina +++ +++++ ? +++ ++ + +++ + + ++++

Haloperidol +++ +++++ +++ +++++ + + + + + +++

Loxa-

ina

+++ ++++ ? ++++ +++ ++ +++ + + ++++

Molin-

one

+ ++++ ? + +- - + ++ + +

TABLA

Efectos secundarios antipsicóticos típicos

EPS Anticolinérgicos Sedación Hipotensión

ortoestática

Clorpromazina +++ +++ ++++ ++++

Mesoridazina ++ ++++ ++++ ++++

Tioridazina ++ ++++ ++++ ++++

Flufenazina +++++ ++ ++ ++

Perfenazina ++++ ++ ++ ++

Trifluoperazina ++++ ++ ++ ++

Haloperidol +++++ + + +

Loxapina ++++ ++ +++ +++

Molindone ++++ ++ + ++

Tiotixene ++++ ++ ++ ++

Los antipsicóticos pueden alterar la regulación de la temperatura corporal por falla del control hipotalámico. Los pacientes pueden fácilmente llegar a la hipertermia o hipotermia. Los antipsicóticos bajan el umbral convulsivo (más los antipsicóticos de

baja potencia), reducen los reflejos envuentos en la deglución y en la arcada, principalmente en los pacientes varones.

Los antipsicóticos tradicionales tienen un riesgo de 7.1 de desarrollar tromboembolismo venoso ideopático al compararlos al no uso de éllos. Este riesgo es mayor en las drogas antipsicóticas tradicionales de baja potencia como lo es la clorpromazina. También se ha visto este problema con la clozapine.

Algunos antipsicóticos pueden producir alteraciones oculares: Pigmentación ocular, que aparece con el uso prolongado de estas drogas, especialmente la clorpromazina; aparecen depósitos granulares en la parte posterior de la cornea y el aspecto anterior del cristalino; la visión suele no estar comprometida, y desaparecen al interrumpir la administración del fármaco; esta complicación suele asociarse con alteraciones de la pigmentación y fotosensibilidad provocada por los antipsicóticos. La retinitis pigmentosa es otra complicación ocular causada primariamente por la administración crónica de dosis altas de tioridazina (más de 800 mg) y de clorpromazina; esta lesión reduce la agudeza visual y puede incluso causar ceguera (la interrupción oportuna del fármaco puede revertir el daño). También se ha informado de desarrollo de cataratas con el uso crónico de fenotiazinas.

Los antipsicóticos pueden provocar reacciones de hipersensibilidad que ocurren principalmente durante los primeros meses de tratamiento, pero pueden aparecer después de discontinuada la droga. Las más frecuentes incluyen:

Fotosensibilidad y fotoalergias Los antipsicóticos de baja potencia, particularmente la clorpromazina pueden provocar estas reacciones, incluyendo eritemas cutáneos similares a la quemadura solar con erupción vesícular. Los antipsicóticos también pueden producir otro tipo de erupciones cutáneas y alteraciones de la pigmentación (descolorización azul-metálica).

Reacción de hipersensibilidad hepática Esta reacción. se presenta con ictericia colestática (piel amarilla, prurito, orina oscura); esta reacción es poco frecuente, ocurre en menos del 1% de los casos tratados con clorpromazina, y en menos del 0.1% con los otros antipsicóticos; la complicación es reversible con la interrupción de la administración del fármaco. También se puede observar aumento de las transaminasas hepáticas con el uso de antipsicóticos, especialmente el haloperidol (hasta el 16% de los pacientes).

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM). Esta reacción se puede incluir entre las reacciones de hipersensibilidad y se caracteriza por:

· rigidez muscular severa;

· inestabilidad autonómica: taquicardia, hipertermia, hipertensión, taquipnea y diaforesis;

· fluctuación del nivel de conciencia.

Esta complicación progresa con aumento de la CPK y otras alteraciones en los exámenes de laboratorio: elevación de las transaminasas hepáticas, leucocitosis, y en los

casos graves, mioglobinemia y mioglobinuria. Es poco frecuente, puede ocurrir con el uso de cualquier antipsicótico, incluso los atípicos, pero se presenta preferentemente con el uso de las drogas antipsicóticas de alta potencia, especialmente si se administran en dosis altas y en forma parenteral. Los factores de riesgo incluyen cuadros orgánicos y afectivos, deshidratación, agitación y agotamiento físico. Esta es una reacción grave, potencialmente fatal si no se suspende el fármaco agresor, en los casos de SNM bien establecidos, la mortalidad se puede elevar a 20% y 30%, siendo más alta con el uso de fármacos de depósito. El tratamiento de apoyo, con administración de líquido y electrolitos, debe instituirse lo más pronto posible. El uso de dandroleno y bromocriptina puede ser de utilidad.

La tioridazina y la mesoridazina pueden causar prolongación del segmento QT. (Ver: Psicotrópicos y prolongación del segmento QT).

Los antipsicóticos pueden provocar perturbaciones del funcionamiento sexual. (Ver: Perturbación de la función sexual con el uso de psicotrópicos).

DROGAS ANTIPSICÓTICAS ATÍPICAS

Con el advenimiento de la clozapina nace un nuevo grupo de drogas antipsicóticas que se desarrollan tratando de imitar las características farmacológicas de este fármaco, pero sin presentar el temible efecto secundario de la agranulocitopenia. Sin embargo, esto no se ha conseguido plenamente; la clozapina continúa siendo el antipsicótico más efectivo para el tratamiento de la esquizofrenia refractaria. A este conjunto de nuevas drogas se les ha denominado atípicos, por presentar, aparentemente, características diferentes a los antipsicóticos tradicionales.

Sin embargo, no ha resultado fácil definir esta atipicidad. Desde el punto de vista clínico hay acuerdo solo en dos criterios: primero, estos fármacos no presentan o presentan muy poco EPS y, segundo, no producen elevación de la prolactina en forma consistente. Fuera de estos dos aspectos no hay consenso. Se ha señalado que estas nuevas drogas tendrían una acción positiva sobre los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia, pero, esto permanece en controversia. En un meta-análisis de 7000 pacientes tratados con esos medicamentos se confirma que provocan menos EPS que los antipsicóticos típicos (típicos: 30% más EPS que los atípicos), y no elevan la prolactina, excepto el risperidona. El haloperidol en dosis bajas, sin alcanzar a producir EPS, pero con su efecto antipsicótico activo, no ha mostrado diferencia con las drogas atípicas en cuanto al efecto sobre los síntomas negativos. (Leucht, S; Pitschel-Walz, G; Abraham, D y col., 1999; Peuskens, J, 1997)

Desde el punto de vista farmacológico se ha postulado que su atipicidad deriva de la capacidad de bloquear los receptores D2 y la 5HT2A. Pero las investigaciones recientes disputan esta hipótesis.


Se ha postulado que la capacidad de estas drogas antipsicóticas atípicas de bloquear fuertemente los receptores serotoninérgicos-2A (5HT2A) y levemente los receptores dopaminérgicos-2 (D2) otorgan la acción antipsicótica y el bajo nivel de EPS a estos compuestos.

Los defensores de la hipótesis serotonina/dopamina (>actividad 5HT2A, < actividad D2), señalan que esta característica farmacológica es la única propiedad que estos fármacos poseen en común, y ha sido el modelo químico, que ha guiado la búsqueda de nuevas drogas (Meltzer, HY; Matsubara, SL, Lee, JD, 1989).

Existe clara evidencia de que los receptores 5HT2A se encuentran en las neuronas dopaminérgicas, glutaminérgicas y gabanérgicas en el corteza cerebral, el sistema límbico, el cuerpo estriado, el tegmento ventral y la substancia nigra. El sistema serotoninérgico modula al sistema dopaminérgico, en forma directa e indirecta a través de otros sistemas, como el gabanérgico. La serotonina estimula los receptores serotoninérgicos-2A ubicados en las neuronas dopaminérgicas disminuyendo la liberación de D2 de estas células. De tal manera, que si se bloquea el receptor postsináptico 5HT2A, aumenta la secreción de D2.

Las drogas antipsicóticas atípicas bloquean los receptores D2 y 5HT2A en forma distinta en los diversos tractos dopaminérgicos.

En el tracto nigroestratial los antipsicóticos atípicos bloquean suficientemente los receptores 5HT2A para liberar D2 que mitiga o suprime los efectos del bloqueo D2 que produce el antipsicótico (poco o nada de EPS). De modo similar en el tracto túberoinfundibular, la dopamina liberada por la acción bloqueadora 5HT2A suprime o neutraliza la acción bloqueadora del fármaco (la dopamina inhibe la secreción de prolactina).

La situación en el tracto mesocórtico es parecida, la dopamina liberada por la acción serotoninérgica, predomina al efecto bloqueador D2 y esto aliviaría los síntomas negativos (afecto apagado, baja respuesta emocional, disminución del interés social) de la esquizofrenia, que como se ha visto podrían ser el producto de una disminución dopaminérgica en este tracto.

En cambio, en el tracto mesolímbico, predomina el efecto bloqueador D2 que produce la acción terapéutica en el control de los síntomas positivos de las psicosis. (Stahl,SM, 2000).

Otros receptores como los: D1, D3, D4 y D5, que tienen distinta distribución en la estructura cerebral y por los que las drogas atípicas tienen diferente afinidad, se han involucrado también en la atipicidad de estas drogas. Pero las investigaciones han sido inconclusivas.

Ocupancia [occupancy] de receptores y efecto antipsicótico. La técnica de neuroimagen cerebral PET posibilita el estudio en vivo de la ocupancia de los neuroreceptores por diferentes drogas. La infusión de [11C] raclopride hace posible la medición de la ocupancia de los receptores D2, y el 18 F-seroperone, permite la visualización de los receptores serotoninérgicos (5HT2). Con estas técnicas, investigadores de la Universidad de Toronto, han podido determinar que se necesita un 65% de ocupancia de los receptores D2 por una droga antipsicótica para que aparezcan los efectos terapéuticos. Con una ocupancia menor del 72% se observan cambios mínimos en el nivel de prolactina, y se necesita al menos una ocupancia de 78% para que se manifiesten los EPS. Con un 80%, los EPS aparecen consistentemente. (Kapur,

S, 2000; Kapur, S; Seeman, P, 2001; Farde, L; Nordstrom, AL; Wiesel, FA y cols., 1992; Kapur, S; Zipursky, R; Jones, C y cols., 2000(a)).

Estas observaciones son válidas para los antipsicóticos tradicionales y para los antipsicóticos atípicos. La olanzapina y el risperidone solo logran un efecto antipsicótico cuando la ocupancia de los receptores D2 alcanza un 65%, lo que es similar a lo que ocurre con el haloperidol. La ocupancia de los receptores depende de la dosis administrada del fármaco, aunque se llega a un porcentaje de ocupancia que no aumenta mucho más, aunque se siga incrementando la dosis de la droga; parece existir un tope de saturación.

Esta variación en el porcentaje de ocupancia de los receptores, dependiendo de la dosis del fármaco, implica que la dosificación debe hacerse con cuidado para evitar la aparición de los efectos secundarios. Por ejemplo, 2 mg de risperidona producen una ocupancia de los receptores D2 de 65%, con una ocupancia también de 65% para los receptores 5HT2, situación perfectamente "terapéutica". La administración de 6 mg de este fármaco, eleva la ocupancia de los receptores D2 a 80% con aparición de EPS y aumento de la prolactina; la risperidona se comporta como un antipsicótico atípico en dosis bajas, pero en dosis altas pierde esta propiedad y opera como una droga antipsicótica tradicional (haloperidol). Lo mismo ocurre con la olanzapina, que con dosis de 10 mg se obtiene un porcentaje de ocupancia "terapéutica", pero con 30 mg, la ocupancia D2 aumenta con aparición de EPS y elevación de la prolactina. La risperidona tiene una disociación relativamente lenta de los receptores, por lo que se podría considerar como una droga atípica borderline.

Las drogas antipsicóticas en general, y las drogas atíticas en particular, poseen acción en múltiples receptores. La ocupancia de estos receptores no ocurre simultáneamente, primero se saturan unos y luego les siguen otros de distinta clase.

Con respecto a la ocupancia de los receptores 5HT2, las investigaciones muestran que 5 mg de olanzapina producen el bloqueo casi total de los receptores 5HT2, sin embargo, se necesitan 10 mg para lograr una ocupancia de 65% de los receptores dopaminérgicos. El efecto antipsicótico de la droga solo aparece cuando se obtiene un bloqueo adecuado de los receptores dopaminérgicos. La clozapina también bloquea fácilmente los receptores serotoninérgicos en dosis bajas, con 50 mg se logra un 80% de bloqueo de los receptores 5HT2, pero se necesitan 300 mg a 400 mg de clozapina para obtener una respuesta terapéutica. Drogas que bloquean selectivamente los receptores 5HT2 no poseen acción antipsicótica. El bloqueo de los receptores 5HT2 no es necesario para la acción antipsicótica.

La hipótesis serotonina-dopamina sostiene que la combinación y la proporción del bloqueo 5HT2:D2 son los responsables de la acción antipsicótica atípica de estos fármacos. Pero hay numerosas observaciones que no la apoyan:

§ En los estudios iniciales en los que se apoya la hipótesis 5HT2/D2, la diferencia entre drogas típicas y atípicas fue significativa solo para la afinidad D2, más baja en los nuevos antipsicóticos.

§ Hay antipsicóticos tradicionales con acción importante sobre los receptores 5HT2 (clorpromazina y loxapina) que no presentan rasgos atípicos.

§ En las drogas atípicas, el efecto terapéutico depende de la ocupancia adecuada de los receptores D2, independiente del nivel de ocupancia de los receptores 5HT2. (Kapur, S, 2000)

§ Drogas como el amisulpride, tan efectivo en el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia como el haloperidol, causa pocos EPS y alivia los síntomas negativos secundarios de la enfermedad. O sea, se comporta como una droga atípica, pero tiene muy poca afinidad por los receptores 5HT2.

Otra hipótesis que intenta explicar la atipicidad se refiere a la combinación del bloqueo D4/D2, pero hay observaciones similares a las mencionadas a propósito de la hipótesis 5HT2/D2, que la invalidan.

Los estudios con quetiapina (el atípico más semejante a la clozapina) y clozapina, la quintaesencia de las drogas atípicas, contrariamente a los otros fármacos atípicos, muestran una ocupancia D2 menor del 60%. La administración de 300 mg a 600 mg de quetiapina produce solo un 20% de ocupancia D2 a las 12 horas de administrado el fármaco. De manera similar, si se administran 350 mg de clozapina, la ocupancia D2 es solo de 55%. Esta ocupancia es "subterapéutica". Sin embargo, si el PET se efectúa a las 2 horas de administradas las drogas, la ocupancia D2 es más alta. (Kapur, S; Zipursky, R; Jones, C y cols., 2000). La quetiapina tiene menos ocupancia 5HT2A que los otras drogas atípicas. (Remington, G; Seeman, P, 2001)

Los investigadores de Toronto administraron 400 mg de quetiapina a un grupo de enfermos. Las mediciones con PET se hicieron a las 2-3 horas y a las 9 horas de ingerida la droga. La primera medición mostró un porcentaje de ocupancia D2 de 57%, con un nivel elevado de prolactina y la segunda medición, 20% con un nivel normal de prolactina. Otro grupo de pacientes recibió 450 mg de quetiapina y se midió la ocupancia D2 a las 2-3 horas y 24 horas más tarde. La medición a las 2-3 horas mostró una ocupancia de 64% con prolactina elevada; a las 24 horas la ocupancia fue de 0%, con un nivel normal de prolactina. La administración de clozapina dio resultados similares con elevación inicial transitoria de la ocupancia D2 (71%) y de la prolactina.

Estos investigadores muestran que todas las drogas antipsicóticas producen una ocupancia "terapéutica" de los receptores D2, y todas elevan la prolactina. La diferencia radica en que la clozapina y la quetiapina lo hacen en forma transitoria. Estos fármacos tienen una ligazón débil y transitoria en los receptores D2. Todos los antipsicóticos bloquean los receptores D2, pero varían las condiciones kinéticas de la ocupancia; todos se ligan a los receptores D2 en una tasa similar, pero se disasocian de éstos, en tasas diferentes: los atípicos lo hacen más rápidamente, especialmente, la clozapina y la quetiapina (Kapur, S; Zipursky, R; Jones, C y cols., 2000).

Esta propiedad de disociación rápida de los atípicos permite, a nivel molecular, la continuación de la transmisión dopaminérgica cerebral en forma atenuada, en cambio, los antipsicóticos típicos, con una tasa de disociación baja, la extinguen rápidamente. En el sistema nigro estratial la dopamina endógena desplaza rápidamente al fármaco; en el sistema mesolímbico el fármaco permanece una o dos horas más en el receptor y es desplazado por la dopamina cerebral (Remington, G; Seeman, P, 2001). A un nivel sistémico, esta disociación rápida permite un funcionamiento de los núcleos basales, sin producción de EPS. De modo similar, y aunque todos provocan una subida de la

prolactina, al bajar -los atípicos- la ocupancia D2 a las 12-24 horas, permiten que ésta vuelva a su límite normal antes de la próxima dosis. El Dr Kapur señala que la peculiaridad del risperidone de producir una marcada elevación de la prolactina, tanto o más que el haloperidol, se explicaría por el hecho de que este fármaco penetra imperfectamente la barrera hematocefálica, de tal modo que, para lograr una ocupancia D2 "terapéutica" en el cerebro, debe existir un alto nivel plasmático de la droga que estimula también los mismos receptores D2 responsables de la descarga de prolactina ubicados en la hipófisis, fuera de la barrera hematocefálica. (Kapur, S, 2000).

Kapur y Seeman proponen la hipótesis de la ocupancia transitoria de los receptores D2 para explicar la acción antipsicótica atípica:

§ La ocupancia D2 no necesita ser alta y sostenida todo el tiempo para obtener y mantener una respuesta antipsicótica.

§ El aumento del nivel de la prolactina es una respuesta instantánea a la elevación de la ocupancia D2.

§ Los EPS son una respuesta al alto y sostenido aumento de la ocupancia D2.

Esta hipótesis propone que solo se necesitan pulsos de ocupancia D2 para lograr los efectos terapéuticos. Si esta proposición, es confirmada en investigaciones futuras, tendría una repercusión práctica en la dosificación y frecuencia de la administración de los fármacos. En la actualidad se tiende a dosificar las drogas antipsicóticas de acuerdo a su vida media, si ésta es corta se administra el fármaco más frecuentemente para evitar la caída de la concentración plasmática, pero esta concentración no se correlaciona directamente con el porcentaje de ocupancia en los receptores, por ejemplo, el haloperidol permanece con una ocupancia alta por varios días, aunque el nivel plasmático haya bajado.

La ocupancia de los receptores D2 debe ser la base de las equivalencias de las drogas antipsicóticas y la pauta de las dosis (no el nivel sanguíneo) (Remington, G; Seeman, P, 2001):

Equivalencia de dosis en MG

Basado en la ocupancia D2 Recomendaciones

APA(*)

Haloperidol 2 2

Loxapina 15 15

Olanzapina 10 2 - 3

Risperidona 2.5 - 3 1 - 2

(*) APA: American Psychiatric Association

Basados en los resultados de la ocupancia de los receptores, los investigadores recomiendan administrar los fármacos de alta disociación -clozapina y quietapina- en una sola dosis diaria, si se divide en dos fracciones cada 12 horas, no se logra la ocupancia necesaria para el efecto terapéutico. Lo único que limitaría esta práctica es la aparición de efectos secundarios intolerables. Por la misma razón, los fármacos con una disociación baja como lo es el haloperidol, se puede administrar en dosis bajas -4 mg/diarios- cada dos o tres días, con lo que se evita la sobresaturación de los receptores D2, y la aparición de efectos EPS.

La interrupción de la administración de estas drogas tiene también distintas consecuencias debido a la distinta constante de disociación. Las de alta disociación -clozapina, quetiapina- son más propensas a desencadenar una destabilización clínica que las de baja disociación como el haloperidol, que permanece ligado a los receptores D2 por días.

Los investigadores, sin embargo, señalan que los resultados de estos trabajos, no solo necesitan ampliarse con estudios clínicos, sino que sólo ofrecen una pauta general de dirección terapéutica, que en última instancia debe siempre ajustarse adecuadamente al caso particular. No todos los enfermos responden a la ocupancia D2 "terapéutica", o sea, los receptores D2, aunque importantes, no son exclusivos en el mecanismo de la psicosis.

En un paciente con un primer episodio de esquizofrenia que no ha sido expuesto a las drogas antipsicóticas, se necesitan solo 2 mg de haloperidol para lograr una ocupancia de 75% de los receptores D2; en los pacientes con curso crónico que han recibido estas drogas, se necesitan 2 mg a 4 mg para obtener una ocupancia similar. Estas dosis son significativamente más bajas de las que se usan en la clínica psiquiátrica, esto podría deberse a que con el uso prolongado del fármaco se produce un aumento de la actividad y del número de los receptores D2 (up regulation). (Kapur, S, 2000)

Hay pacientes que necesitan una dosis alta de medicamento para lograr la estabilidad terapéutica, una dosis más allá de la necesaria para una ocupancia terapéutica del 65%, y esto se debe a que el fármaco, en esa dosis alta, bloquea otros receptores además de los D2, que pueden estar envueltos en la patofisiología de la enfermedad psicótica. Existe además, una gran variación farmacokinética (disponibilidad de la droga a nivel sináptico) interindividual que obliga al diseño individual del tratamiento farmacológico.

Hay evidencia preclínica que muestra que el bloqueo D2 prolongado induce más actividad de los receptores (up regulation), con aumento de la resistencia al bloqueo dopaminérgico de los fármacos; los atípicos, especialmente la clozapina, con pulsos de bloqueo, no induce el desarrollo de sensibilidad de los receptores, preservando su respuesta al fármaco antipsicótico. Se propone que, tal vez en esta característica, radica la efectividad de la clozapina en el tratamiento de las psicosis refractarias. Los investigadores no descartan sin embargo, la posibilidad de que otros efectos neuroquímicos del fármaco estén implicados en esta propiedad. Por esta misma característica de no inducir up regulation tiene poca tendencia al desarrollo de Tardive Diskinesia (TD). La olanzapina tiene 1/12 del riesgo que tiene el haloperidol de desarrollar TD en un año de tratamiento; la risperidona tiene 1/6 en pacientes geriátricos en 9 meses de tratamiento. La clozapina y el quetiapina tienen aún menos riesgo de desarrollar TD. (Remington, G Seeman, P, 2001)

Resulta claro también de estas investigaciones, que un porcentaje alto y sostenido de ocupancia D2 produce EPS. El bloqueo 5HT2 de las drogas antipsicóticas atípicas no ofrece protección a la aparición de estos efectos secundarios; los EPS aparecen cuando la ocupancia de los D2 alcanza el 78%-80%. No es claro que las drogas atípicas provoquen menos EPS que las drogas tradicionales, como el haloperidol, excepto la clozapina y la quetiapina con poca afinidad y alta disociación. En los estudios comparativos realizados se utilizaron dosis muy altas de haloperidol (con gran ocupancia D2), y dosis adecuadas de drogas atípicas, en estas circunstancias es de esperar que el fármaco tradicional presente más EPS.

El Dr Kapur y su grupo señalan que los síntomas secundarios tipo disforia o síntomas negativos secundarios que provocan las drogas antipsicóticas, están relacionados a la ocupancia D2. Estos investigadores realizaron estudios con ratas de laboratorio que presentan espontáneamente una fuerte conducta maternal. Al administrar drogas antipsicóticas, los animales pierden el interés por sus crías y su reactividad al medio. (Kapur, S, 2000). El alto bloqueo de los D2 produce un parkinsonismo cognitivo que incluye: défit cognitivos, depresión, afecto apagado, síntomas deficitarios y síntomas negativos.

La clozapine y la quetiapina por no provocar EPS alivian los síntomas negativos secundarios de la esquizofrenia, que son causados frecuentemente por los efectos extrapiramidales de las drogas (también por la depresión secundaria y por los síntomas positivos de la enfermedad; todos aliviados por los atípicos). Por esta misma razón, estos fármacos constituyen las drogas de primera elección en el tratamiento de las psicósis en la Enfermedad de Parkinson; y por no elevar consistentemente la prolactina, constituyen los fármacos de elección para el tratamiento de las psicosis en los adolescentes (la prolactina produce una castración química).(Kopelowitz, A; Zarate, R; Tripodis, K y cols., 2000).

La drogas antipsicóticas atípicas y tradicionales se podrían clasificar de acuerdo a sus propiedades de ocupancia de los receptores 5HT2A y D2, de la siguiente manera (Remington, G; Seeman, P, 2001):

Clasificación de los antipsicóticos

De acuerdo a la ocupancia de los receptores

QUETIAPINA TRADICIONALES

CLOZAPINA RESPIRIDONA /OLANZAPINA

Columna horizontal superior: ocupancia 5HT2A menos del 80%

Columna horizontal inferior: ocupancia 5HT2A más del 80%

Columna vertical izquierda: ocupancia D2 menos del 60%

Columna vertical derecha: ocupancia D2 mayor del 60%

Los estudios de ocupancia de los receptores D2 indica que la clasificación de las drogas antipsicóticas como típicas y atípicas no es absoluta, y puede inducir a equívocos. Las drogas tradicionales si se administran en dosis bajas, lo suficiente para lograr una ocupancia "terapéutica", sin alcanzar un porcentaje elevado que precipite EPS y elevación de la prolactina, se comportan como atípicas, y las atípicas si se administran en dosis altas aumenta la ocupancia D2 a los límites que provocan los efectos secundarios de EPS y elevación de la prolactina (excepto la clozapina y la quetiapina). Por esta razón, los investigadores no se sienten inclinados a recomendar la adición de una droga tradicional -haloperidol, por ejemplo- a una droga atípica de alta disociación -clozapina o quetiapina- si hay una respuesta terapéutica incompleta (práctica frecuente). (Feifel, D, 2000). En este caso, la recomendación sería aumentar la dosis del atípico si es tolerado, para elevar la ocupancia a 65%; estos fármacos tienen poca afinidad y gran disociación de los receptores D2. Sin embargo, cuando se está cambiando el tratamiento de un fármaco tradicional a clozapina u, otra droga atípica, es conveniente mantener la administración del fármaco inicial, bajando la dosis gradualmente a medida que se sube la dosis del nuevo antipsicótico y se logra la estabilidad clínica.

Cuadro sinóptico de las consecuencias de la distintas constantes de disociación de los antipsicóticos (Remington, G; Seeman, P, 2001):

Ligazón al receptor D2

Aspectos clínicos

Baja disociación Alta disociación

EPS Altos Bajos

Prolactina Alta Baja

Dosis Baja

(1 - 5 mg)

Alta

(10 - 500 mg)

Rebote psicótico Semanas/meses días

Recaídas Bajo riesgo Alto riesgo

Diskinesia Tardía Alto riesgo Bajo riesgo

El sistema dopaminérgico sufre con la edad una baja de la tolerancia a los traumas -la acción medicamentosa- por lo que estrictamente desde el punto de vista teórico y dopaminérgico, la clozapina y la quetiapina serían los fármacos de elección en geriatría. Como se ha señalado en varias secciones de estos Apuntes, estos fármacos suelen no ser bien tolerados por los ancianos, básicamente, porque, no solo tienen ocupancia D2, sino que interfieren en muchos otros sistemas de neurotransmisión, y la incidencia de discrasias sanguíneas con clozapina aumenta con la edad.

Efectos secundarios de los antipsicóticos atípicos

Estos fármacos bloquean varios receptores por lo que causan diversos efectos secundarios (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000; Puzantian, T, Stimmel, GL, 2000).

TABLA

Antipsicóticos atípicos y receptores

Clozapina Risperidona Olanzapina Quetiapina

Bloqueo

Di

+++ +++ +++ +

Bloqueo

D2

++ +++++ +++ ++

Bloqueo

D3

? ++ ++++ -

Bloqueo

D4

++++ +++++ ++++ _

Bloqueo

H1

++++ +++ ++++ ++++

Bloqueo

M1

+++ +- ++++ -

Bloqueo

Alfa1

+++ +++++ +++ ++++

Bloqueo

Alfa2

+++ ++++ ++ +++

Bloqueo

5HT1

++ ++ ++++ ++

Bloqueo

5HT2

++++ +++++ ++++ ++

Ver: Antipsicóticos típicos: Efectos secundarios, para lista de los efectos secundarios por receptor bloqueado.

La ziprasidona es un fármaco antipsicótico atípico que posee una gama de acciones neuroquímicas que le otorgan un perfíl especial. Posee como los otros atípicos, una alta proporción de bloqueo 5-HT2A versus bloqueo Dopamina-2, además, tiene una acción agonista de la 5-HT1A, con gran afinidad por los receptores 5-HT2C y 5-HT1D, y una acción moderada en inhibir la retoma de la serotonina y de la norepinefrina. Este perfíl farmacológico anticipa posibles efectos antidepresivos y ansiolíticos además del efecto antipsicótico. Puede ser bien tolerado por tener baja afinidad por los receptores alfa1, histamina H1, y muscarínicos. Desgraciadamente, tiene efectos cardíacos (prolongación del segmento Q) que deben tenerse presente. (Brook, S; Lucey, JV; Gunn, KP, 2000). (Ver: Prolongación del segmento Q por los psicotrópicos).

TABLA

Efectos secundarios

EPS Anticolinérgicos Sedación Hipotensión

ortoestática

Clozapina -+ +++++ +++++ ++++

Quetiapina -+ + +++ +++

Olanzapina + ++ +++ ++

Risperidona ++ + ++ +++

Como se puede apreciar en esta Tabla, la sedacion y la hipotensión son efectos secundarios frecuentes y marcados con estas drogas. Estos fármacos, al igual que las drogas tradicionales, pueden producir efectos secundarios derivados del bloqueo de los receptores D2, incluyendo EPS y Diskinesias Tardías, así como también reacciones de hipersensibilidad, incluyendo el Síndrome Neuroléptico Maligno, aunque estas complicaciones son considerablemente menos frecuentes que con los fármacos típicos. (Ver Drogas antipsicóticas atípicas: Mecanismo de acción). (Ghaemi, SN, 2000).

Todos estos fármacos pueden producir cefaleas en 10% a 20% de los casos. De particular importancia son los efectos secundarios de aumento de peso y trastornos del metabolismo de la glucosa (clozapina y olanzapina) y las alteraciones en la conducción cardíaca (ziprasidona) que provocan algunos de estos fármacos atípicos, así como también las perturbaciones del funcionamiento sexual. (Ver: Aumento de peso y alteraciones del metabolismo de la glucosa; Alteraciones del QT; Alteraciones del funcionamiento sexual provocado por los psicotrópicos). Estos antipsicóticos por su efecto antagonista alfa 1 pueden causar incontinencia urinaria; se ha recomendado el uso de efedrina para controlar este problema.

Muchos de los efectos secundarios de estos fármacos son pasajeros y dependiente de la dosis, de aquí que se recomiende una actitud conservadora, bajar un poco la dosis y usar drogas con acción antagonista a los efectos indeseables, antes de cambiar el tratamiento.

La clozapina como se ha visto en la Tabla anterior, tiene una fuerte acción anticolinérgica que contribuye al desarrollo de sedación (considerar cel uso de cafeina), de perturbaciones cognitivas y constipación frecuente y a veces, grave, llegando a la impactación e incluso, a la necrosis intestinal (usar laxantes suaves). También puede causar incontinencia urinaria por rebalse. Esta droga puede causar hipersalivación y esofagitis por reflujo. Hay informes de pancreatitis y nefritis intertisial asociadas al uso de clozapina. Este antipsicótico puede provocar un aumento pasajero de la temperatura corporal (puede acompañarse con un aumento de la fórmula blanca) en un 50% de los casos que debe diferenciarse de una infección secundaria a la agranulocitosis, de un Sindrome Neuroléptico Maligno y de una intoxicación anticolinérgica; esta complicación se maneja con el uso juicioso de antipiréticos. La clozapina puede causar una eosinofilia transitoria al comienzo del tratamiento, y puede producir una leucocitosis pasajera en un 50% de los casos. Este fármaco puede provocar una exacerbación de los síntomas obsesivo-compulsivos y de la bulimia.

Sin embargo, el efecto secundario más temido de la clozapina es la agranulocitosis (probablemente una reacción de tipo inmunológica) que ocurre en aproximadamente en un 1% a 2% de los pacientes. La granulocitosis es más frecuente durante los primeros 6 meses de tratamiento, pero puede ocurrir en cualquier momento, incluso unas semanas después de suspendida la droga. El riesgo de agranulocitosis aumenta con la edad del paciente, las enfermedades intercurrentes, uso de drogas potencialmente tóxicas a la médula osea y en aquellos pacientes que muestran flucuaciones frecuentes del conteo globular blanco.

En un esfuerzo por detectar la agranulocitosis en forma prematura se recomienda hacer exámenes de conteo de células blancas y fórmula sanguínea, cada semana por los primeros 6 meses, luego cada 2 semanas, si los exámenes han mostrado estabilidad en los resultados. Como la clozapina habitualmente suprime más la serie de los granulocitos, es teoricamente posible que el conteo globular blanco permanezca dentro de los límites normales en presencia de una agranulocitosis. Estos exámenes deben continuarse por un mes después de interrumpida la administración del fármaco. Si el conteo globular cae a 3000/mm3 y/o, el conteo granular a 1500/mm3, se recomienda suspender transitoriamente la administración de clozapina hasta que se restablece la fórmula sanguínea. Durante este período, se repiten los exámenes de laboratorio dos veces a la semana y se establece un estado de alerta clínica para detectar cualquier síntoma que indique esta complicación. Con un conteo de células blancas menor de 2000/mm3 y/o de un conteo de agranulocitos menor de 1000/mm3, la clozapina debe suspenderse definitivamente. Frente a una agranulocitosis debe instituirse tratamiento médico especializado, considerando la hospitalización.

Como esta complicación del tratamiento con clozapina es seria, y el tratamiento requiere un control estrecho y económicamente costoso, la clozapina se considera una droga de tercera elección, o sea, para las psicosis esquizofrénicas, esquizoafectivas y afectivas que no ha respondido terapéuticamente, al menos, a dos tratamientos antipsicóticos adecuadamente implementados. Otras indicaciones para este tratamiento son la Tardive Dyskinesia y la presencia de EPS severos. En el tratamiento de la

psicosis esquizofrénica refractaria, la eficacia de este fármaco es positivo en un 30% de los pacientes, con un 15% - 30% de respuesta terapéutica adicional a los 6 meses y dos años de tratamiento mantenido; un grupo de pacientes refractarios puede mostrar una remisión completa, desgraciadamente cerca de un tercio de los pacientes no responde a esta droga, aún en dosis altas en tratamiento prolongado. La calidad de vida de estos pacientes mejora notablemente con esta droga que no produce EPS, lo que facilita su rehabilitación y disminuye la tasa de rehospitalización. La interrupción del tratamiento con clozapina acarrea la descompensación del enfermo; la reinstitución de la droga puede no producir el mismo efecto terapéutico inicial. (Owens, MO; Risch, SC, 2001). La clozapina baja la tasa de muerte por suicidio, pero aumenta la mortalidad por problemas médicos asociados (respiratorios). Sermyyak, MJ; Desai, R: Stolar, M y cols., 2001).

La olanzapina tiene efectos anticolinérgicos similares a la clozapina (molécula a molécula) por lo que también suele asociarse con contipación severa. Se ha informado de casos de incremento de la agitación y de la agresión con olanzapina, también, precipitación de ataques de pánico, y estados maníacos.

La risperidona puede provocar rinitis, dispepsia, insomnio, ansiedad y agitación, e incluso precipitar estados maníacos. Se ha informado de aparición de parestesias (sensación de quemadura) exacerbación de la bulimia nervosa con este fármaco. Como se ha señalado, la risperidona es uno de los atípicos que se acerca más a los antipsicóticos tradicionales en cuanto a su tendencia a producir EPS y un nivel considerablemente alto de prolactina (ver: Antipsicóticos atípicos Mecanismo de acción).

La quetiapina produjo cataratas en los estudios preclínicos realizados con perros "beagles", pero esta complicación no se ha observado en seres humanos, en todo caso, es conveniente tenerlo presente y efectuar un examen oftalmológico anual en los pacientes con riesgo de desarrollar este problema. También puede en raras ocasiones inducir hipotiroidismo, especialmente en los enfermos con riesgo de desarrollar esta perturbación endocrina.

Aspectos farmacokinéticos de los antipsicóticos

Todos las drogas antipsicóticas se absorben bien en el tracto gastrointestinal y cuando se administran por vía intramuscular. Los concentrados líquidos se absorben un poco más rápidamente que las las píldoras. El fumar, los antiácidos, el café y los alimentos pueden interferir con la absorción de estas drogas (la absorción de la risperidona no es afectada por los alimentos). La concentración cúspide para la mayoría de los antipsicóticos se logra entre 1 a 4 horas de administrado; la forma líquida se absorbe un poco más rápidamente que las píldoras y la administración intramuscular, es aún más rápida, logrando una concentración cúspide a los 30 minutos de inyectado; la forma intramuscular aumenta también la biodisponibilidad de la droga por lo que las dosis son menores que las usadas oralmente. El nivel plasmático se estabiliza en 4 a 7 días. Estas drogas se ligan a las proteínas plasmáticas en un alto porcentaje.

Las drogas antipsicóticas se metabolizan en el hígado casi en su totalidad. (Ver: Farmacokinesis: Sistema CYP-450). La risperidona se metaboliza para generar un

metabolito activo, el 9-hidroxirisperidona, que tiene efectos similares a la droga de origen, parece ser más abundante en el torrente circulatorio que la risperidona.

La vida media de eliminación de estos fármacos es de 10 a 30 horas. Las mujeres tienen 40% a 50% más concentración plasmática de clozapina que los hombres, y un 30% más de olanzapina. Estas drogas son muy liposolubles y tienden a concentrarse en el tejido adiposo, en el pulmón y en el cerebro. Por esta razón, la actividad de estas drogas va más allá de la vida media plasmática de 30 horas. (Marder, SR, 2001; Puzantian, T, Stimmel, GL, 2000; Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000).

TABLA

Dosis y equivalencias de los antipsicóticos típicos

DROGAS Ruta de

administración

Dosis/diaria/mg

(*)

Equivalencias( )

Fenotiazinas Clorpromazina oral, im, depo 25 - 400 100

Mesoridazina oral 25 -200 50

Tioridazina oral 25 - 400 100

Flufenazina oral, im, depo 1 -20 2

Perfenazina oral, im 2 - 32 10

Trifluoperazina oral, im 2 - 30 5

Butirofenonas Haloperidol oral, im, depo 5 - 10 2

Dibenzoxazepinas Loxapina oral, im 15 - 150 10

Dihidroindolones Molindone oral 25 - 150 10

Tioxantenes Tiotixene oral, im 2 - 30 5

(*) Estas dosis corresponden a la mitad, o menos, de las recomendadas para el adulto joven.

(**) Basada en afinidad por el receptor D2 y farmacokinesis.

Estas dosis representan una guía general, la dosis para el paciente particular debe ser individualizada de acuerdo al estado clínico del enfermo, pueden, por lo tanto, ser mayores o menores de las aquí recomendadas.

TABLA

Dosis de los antipsicóticos atípicos (*)

Clozapina Quetiapina Olanzapina Risperidona

Dosis/diaria/mg 25 - 400 50 - 400 2.5 - 10 0.5 - 3

(*) Estas dosis corresponden a la mitad, o menos, de las recomendadas para el adulto joven.

Se recomienda usar una dosis única diaria de droga antipsicótica; limitan esta práctica el desarrollo de efectos secundarios. Comenzar con dosis bajas y subir lentamente, especialmente con clozapina (en el adulto joven comenzar con 12.5 - 25 mg/día y subir cada uno o dos días hasta alcanzar la dosis de 200 a 400 mg/día, dosis mayores, 500 a 900 mg/día pueden mejorar la eficacia de la droga, pero aumentan los efectos secundarios, principalmente las convulsiones; en geriatría las dosis deben disminuirse a la mitad o., aún menos según las condiciones médicas del enfermo).

La formulación de drogas antipsicóticas de depósito tienen una farmacokinesia diferente. En el mercado de los EUA existen solo dos antipsicóticos típicos de depósito. Aún no se ha logrado una formulación de entrega controlada intramuscular para ningún antipsicótico atípico.

Básicamente estas formulaciones de depósito están preparadas con las drogas antipsicóticas esterificadas con ácidos grasos disueltos en aceite de sésamo La flufenazina se esterifica con un ácido graso de 7 carbones, enantato de flufenazina, y con un ácido graso de 10 carbones, decanoato de flufenazina; el haloperidol se esterifica con decanoato. El preparado se inyecta en el músculo donde sufre una hidrolización que libera la droga. Esta se difunde para llegar al torrente circulatorio. Este proceso es lento de donde deriva su ventaja. Estos compuestos necesitan un período mucho más largo para lograr la estabilidad plasmática, el decanoato de haloperidol y de flufenazina requieren tres meses, y una vez discontinuado el fármaco, se detectan niveles significativos de droga en el plasma por varias semanas y meses. Los preparados de depósito se inyectan cada 2 a 4 semanas, el decanoato de haloperidol se hace habitualmente cada 4 o 6 semanas. El sitio de la inyección debe alternarse para evitar la formación de nódulos. La técnica de inyección es en Z, es decir, se desplaza la piel sobre el músculo para inyectar el medicamento, de tal modo, que al terminar el procedimiento, la piel vuelve a su lugar impidiendo que este salga; no se recomienda tampoco masajear el sitio de la inyección. Se debe usar una aguja # 21, y no se debe dejar el medicamento en la jeringa por mucho tiempo para evitar que el plástico absorba el producto, tampoco debe inyectarse aire dentro del frasco del medicamento, con ello se introduce humedad y se genera una hidrólisis que libera la forma hidroclorada del fármaco que es de acción inmediata (no es conveniente guardar el frasco del medicamento abierto por muchos meses). La dosis de estas formulaciones de depósito no tienen una equivalencia precisa con las dosis de los medicamentos administrados por vía oral. En la población de adultos jóvenes, las dosis son de 25 mg a 50 mg de flufenazina cada 2 a 4 semanas, y para el haloperidol, entre 100 a 200 mg mensuales, comenzando el tratamiento con dosis menores inyectadas cada 15 a 30 días, durante este tiempo se recomienda continuar con el medicamento oral, si el paciente ha estado recibiéndolo o, agregarlo para bajarlo lentamente hasta que se logra la estabilización en

tres meses. En geriatría, las dosis deben ser más reducidas y el tratamiento debe instaurarse en forma más cautelosa

La interrupción brusca de las drogas antipsicóticas puede provocar diskinesias de abstinencia y otros fenómenos de hipersensibilidad (antipsicóticos de alta potencia), y se puede descompensar la psicosis, especialmente con las drogas que tienen una constantes de disociación alta de los receptores D2, como lo son la clozapina y la quetiapina. También pueden producirse síntomas de rebote del bloqueo de otros receptores (muscarínicos, histamínicos, serotoninérgicos) con síntomas de discontinuación. (Ver: Síndrome de discontinuación).

Los antipsicóticos son metabolizados en el hígado por el sistema enzimáticp CYP 450 (CYP2D6), por lo que pueden ser afectados por la administración de drogas que utilizan este sistema, como lo son los antidepresivos SSRI (la fluoxetina, por ejemplo, puede elevar la concentración plasmática de muchos de ellos y aumentar los efectos secundarios: EPS) (Ver: Farmacokinesia). El haloperidol, y el tiotixeno pueden bloquear la acción antihipertensiva de la guanetidina. El litium aumenta la vulnerabilidad a los efectos secundarios neurológicos de los antipsicóticos, incluyendo el Síndrome Neuroléptico Maligno. El bupropion aumenta la posibilidad de convulsiones, especialmente con clozapina (en caso de que ocurran, no debe usarse carbamazepina que aumenta el riesgo del desarrollo de agranulocitosis [acción directa sobre la médula osea]; el anticonvulsivo de elección para estos casos es el valproato). Las benzodiazepinas pueden aumentar el riesgo de depresión respiratoria si se combinan con clozapina, debe evitarse el uso concomitante de estos fármacos.

Embarazo. Los antipsicóticos típicos de baja potencia durante el primer trimestre

del embarazo aumentan levemente el riesgo teratogénito relativo (2% población general; 2.4% pacientes tratados con estas drogas) (ALtshuger, LL; Cohen, L Szuba, MP y cols., 1966). No se ha probado claramente que otras drogas antipsicóticas provoquen malformaciones. Se recomienda sin embargo, no usar estos fármacos -si es posible- durante el primer trimestre del embarazo.

El uso de drogas antipsicóticas en dosis altas durante el tercer trimestre, puede causar síntomas extrapiramidales y dificultades respiratorias en el recién nacido. La clozapina se encuentra en concentraciones mayores en el plasma del feto que en el de la madre, y puede causar convulsiones en el recién nacido y el "Síndrome del Bebé Floppy".

Las drogas antipsicóticas se encuentran en la leche materna en variadas concentraciones. El efecto de estas drogas en el recién nacido y en el lactante no es claro. La madre que recibe clozapina no debe amamantar a su hijo.

Toxicidad. Estos fármacos son relativamente seguros en sobredosis si se ingieren sin otra substancia. Los síntomas de intoxicación son un aumento de efectos que poseen: anticolinérgicos, extrapiramidales, hipotensión, insuficiencia cardiovascular, arritmias, convulsiones, shock y coma.

DROGAS ANSIOLÍTICAS Y SEDATIVAS-HIPNÓTICAS

En este vasto grupo de fármacos se encuentran una gran variedad de compuestos químicos de diferentes estructuras, pero que comparten una acción similar, ésto es, reducen la ansiedad e inducen el sueño.

Las benzodiacepinas son los más conocidos de estos fármacos, pero por sus efectos secundarios y tendencia a provocar dependencia y abuso han pasado a segundo lugar en el tratamiento de la ansiedad y del insomnio.

Los fármacos más recientemente incorporados a este grupo de drogas ansiolíticas, son los drogas antidepresivas inhibidoras de la retoma de serotonina y la venfalaxina. El uso de estos compuestos se explica por la hipótesis serotoninérgica de la ansiedad, que postula una baja de la actividad de este neurotransmisor, especialmente a nivel del receptor 5HT1A. Esta explicación aún es vaga e imprecisa, pero los fármacos son eficaces. La farmacología de estos fármacos ya ha sido expuesta en la sección de drogas antidepresivas, por lo que no se trataran aquí. También basado en esta hipótesis se explicaría la acción de la buspirona, un compuesto agonista del neuroreceptor 5HT1A.

BENZODIACEPINAS

Las benzodiacepinas gozaron de una gran popularidad como ansiolíticos y sedativos-hipnóticos cuando entraron al mercado en la década del 60. También tienen efectos anticonvulsivo y relajador muscular. Estos compuestos venieron a reemplazar a los barbitúricos y al meprobamato que claramente producen dependencia y tolerancia. El éxito de esos fármacos fue masivo, desgraciadamente, las benzodiacepinas, aunque menos tóxicas que los barbitúricos, también presentan problemas similares y tienen el potencial de ser usados en forma adictiva.

Las benzodiacepinas se usan en tratamientos cortos y bien controlados. Estos fármacos producen un efecto ansiolítico rápido y efectivo y pueden usarse cuando se necesiten (no requieren una administración regular para su efecto terapéutico). Sin embargo, la prescripción prolongada de estas drogas, disminuye su efecto terapéutico y aumentan sus efectos deletereos; en el tratamiento de una condición crónica se deben considerar tratamientos alternativos.


Las benzodiacepinas actúan modificando la neurotransmisión GABAnérgica. Las neuronas de esta vía de transmisión utilizan el neurotransmisor GABA (gamma-aminobutyric acid) que es sintetizado a partir del precursor glutamato por la acción de la enzima decarboxilasa del ácido glutámico. La neurona gabanérgica descarga el GABA al espacio sináptico para la neurotransmisión, y cuando ésto se ha efectuado, es retirado de la sinapsis por una bomba de transporte que lo lleva de regreso a la neurona presináptica El GABA es almacenado en las vesículas neuronales del axón para ser utilizado nuevamente, la fracción de neurotransmisor que no es almacenado es destruido por la GABA-transaminasa.

Hay dos tipos de receptores GABA, GABA A y GABA B. Estos receptores son modulados alostericamente por una gran variedad de receptores vecinos, entre ellos el receptor benzodiacepina. El receptor GABA A tiene además, receptores no benzodiacepina sedativos-hinóticos como zoldipen y zapleton, también hay uno para la

picrotoxina (convulsivante), para los barbitúricos anticonvulsivos, y, tal vez, para el alcohol. Este receptor GABA A tiene una importancia especial, porque puede hipoteticamente, participar en la mediación de varias actividades del SNC. El receptor GABA B no es modulado alostericamente por un receptor benzodiacepina; se liga selectivamente al relajador muscular baclofen. Este receptor no parece intervenir en la ansiedad, ni en la acción de los ansiolíticos. (Stahl, SM, 2000).

Hay varios tipos de receptores benzodiacepina, por ejemplo, el receptor benzodiacepina 1 -omega 1- que parece mediar las acciones sedativas e hinóticas; el receptor benzodiacepina 2 -omega 2- que media la acción relajante muscular de estos fármacos. No se ha identificado con precisión el neurotransmisor natural que se liga a los receptores benzodiacepinas.

Los receptores benzodiacepina arreglados helicoidalmente alrededor del receptor GABA A actúan modulando positivamente la neurotransmisión gabaninérgica que opera como portero del canal de sodio, ésto es, la estimulación gabinérgica abre un poco el canal de sodio con paso del ion al interior de la célula, con efecto inhibidor. Al ligarse la benzodiacepina a su receptor, estimula alostericamente -desde lejos- la acción del GABA ligado a su receptor GABA A, incrementando su efecto de abrir el canal de sodio. La sola ligazón de la benzodiacepina sin la concomirtante acción del GABA, no tiene efecto alguno. Esta acción alostérica potenciadora del GABA es una acción de un "agonista completo". Un fármaco con acción contraria, es decir, "un agonista inverso" tiene el efecto opuesto, cierra los canales de cloro. Una droga con acción "antagonista", como el flumazanil, neutraliza la acción de farmacos agonistas y agonistas inversos. Este tipo de droga tiene importancia en el tratamiento de las sobredosis. Un fármaco con acción "agonista parcial" tendría una acción intermedia, lo que tendria ventajas al no producir dependencia, no ser tan sedante, y continuar poseyendo un efecto ansiolítico; en la actualidad se investiga este tipo de medicamentos. (Ver: Neurotransmisión).

Efectos secundarios de las benzodiacepinas

Las benzodiacepinas tienen un perfíl benigno de efectos secundarios. El más frecuente y común es la sedación con cierta lentitud psicomotora que pueden interferir con el funcionamiento diario. Las benzodiacepinas inyectadas en forma endovenosa pueden producir amnesia anterógrada, efecto que se utiliza en anestesia Pero también pueden ocacionalmente producir esta alteración de la memoria administradas en forma oral, especialmente el triazolam; en este caso, la amnesia constituye un efecto secundario de riesgo y de perturbación del proceso del aprendizaje. Por estos efectos secundarios, que pueden ser menores, pero perturbadores, se debe recomendar al paciente en tratamiento con este tipo de drogas, que evite el manejo de maquinaria pesada o peligrosa, así como también, pondere muy conscientemente la habilidad de cualquier vehículo.

Con el aumento de la concentración sanguínea de benzodiacepina aparecen síntomas de intoxicación: incremento de la sedación, mareos, somnolencia, ataxia, incoordinación motora, nistagmus. Estas alteraciones generan confusión y posibles caídas, que en la población geriátrica puede provocar fractura de cadera.

Uno de los problemas con el uso de estos fármacos es que pueden producir dependencia con el desarrollo de un síndrome de abstinencia cuando se interrumpe la administración.

No está claro si inducen adicción y abuso, excepto en los enfermos que tienen historia familiar o personal de abuso de substancias psicoactivas.

La interrupción brusca de la administración de una benzodiacepina puede desencadenar un síndrome de abstinencia. Este síndrome se caracteriza por síntomas opuestos a los que estas drogas producen, o sea, ansiedad, insomnio, agitación, delirium y hasta convulsiones. Los síntomas de abstinencia aparecen en dos días con las benzodiacepinas de acción corta, en 3 - 7 días en las benzodiacepinas de acción prolongada, y aún 10 a 15 días en las drogas con una vida media larga. Este sindrome comienza a observarse en tratamientos de más de 15 días, y se intensifica con su duración y la dosis de benzodiacepina usada.

La administración de estos fármacos debe hacerse en forma lenta y gradual para evitar este problema y el rebote de los síntomas de ansiedad, y minimizar, en lo posible, la recaída en los síntomas iniciales.


Las benzodiacepinas son bien absorbidas en el tracto gastrointestinal. Solo el lorazepam y el midazolam se absorben regularmente cuando se administran en forma intramuscula. Alcanzan una concentración cúspide entre 30 min a 6-8 horas. El clorazepato se metaboliza en el estómago generando metabolitos activos. Las benzodiacepinas son muy liposoluble, lo que les permite penetrar fácilmente la barrera hematocefálica. Por la misma razón, al acumularse en el tejido graso, su acción se prolonga después de interrumpir su administración, especialmente en las personas con sobre peso. (Ballenger, JC, 2001).

La duración de la acción de una benzodiazepina está relacionada a la liposolubilidad y a la vida media del fármaco y sus metabolitos. Otros factores que inciden en la tasa de eliminación de la droga y su vida media son la duración del tratamiento y el número de dosis diarias.

TABLA

Vida media y dosis de benzodiacepinas de uso común

Vida media

en horas

Metabolitos

activos (MA)

Vida media (MA)

en horas

Dosis diaria (*)

mg/día

Alprazolam Corta: <6 No 0.25-2 (**)

Lorazepam Intermedia: 6-20

No 0.25-5

Oxazepam Intermedia: 6-20

No 15/30

Clordiazepóxido Intermedia: 6-20

Demetildiazepóxido

Demoxepam

Nordiazepam

Intermedia: 2-6

Larga: >20

Larga: >20

5-150

Clonazepam Intermedia: 6-20

No 0.5-3

Diazepam Larga: >20 Nordiazepam Larga: >20 1-10

Clorazepato Corta: <6 Nordiazepam Larga: >20 3.5 30

Halazepam Corta: <6 Nordiazepam Larga: >20 30-80

Prazepam Corta: <6 Nordiazepam Larga: >20 10-30

(*) Esta disis corresponde a la mitad de la recomendada para el adulto joven.

(**) Para el tratamiento de los Ataques de Pánico, en el adulto joven, la dosis es más alta: 1.5-10 mg/día/fracionada x 4.

La administración frecuente de una benzodiacepina de vida larga o intermedia, puede generar una acumulación de la droga en el organismo con exacerbación de los síntomas secundarios y toxicidad. Especial cuidado debe tenerse con los pacientes geriátricos y los enfermos con daño hepático.

Las benzodiacepinas se metabolizan en el hígado, la mayoría sufre un proceso de oxidación, solo unas pocas se metabilizan por conjugación, generando productos inactivos glucoronizados, sulfatizados y acetilados; entre estas estan el lorazepam, el temazepam y lormetazepam. Esta diferencia en la biotransformación metabólica tiene importancia clínica, ya que el proceso de oxidación hepática está disminuido en la población geriátrica, en los alcohólicos y en las enfermedades hepáticas, lo que puede llevar a una acumulación del fármaco en el organismo. El clordiazepóxido, el diazepam y el flurazepam son metabilizados por ambas vías. (Ballenger, JC, 2001).

Las benzodiacepinas tienen interacciones farmacodinámicas con las drogas que producen sedación, en este sentido debe destacarse la interacción con el alcohol con significativa potenciación de los efectos inhibidores de esta substancia.

Entre las interacciones farmacokinéticas de las benzodiacepinas deben señalarse: el disulfiram y la cimetidina, disminuyen el metabolismo de estos compuestos, especialmente el diazepam y el clordiacepóxido; los estrógeneos y la isoniazida, aumentan la acción de las benzodiacepinas al inhibir las enzimas que las metabolizan, en cambio, la rifampina y el tabaco reducen sus efectos; los antiácidos interfieren con la absorción de estos fármacos; las benzodiacepinas prolongan la vida media de la digoxina. (Ballenger, JC, 2001).

Embarazo y lactancia

El uso de benzodiacepinas ha sido asociado a malformaciones fetales, pero el tema permanece aún sin confirmación categórica. Dada esta historia resulta conveniente evitarlas, especialmente durante el primer trimestre del embarazo Las benzodiacepinas se excretan en la leche materna y provocan letargia y alteración de la regulación de la temperatura en el lactante. No es conveniente exponer a un niño, con un SNC en evolución, a los efectos de una substancia psicotrópica

DROGAS AGONISTAS DEL NEURORECEPTOR 5HT1A (BUSPIRONA)

La buspirona es el fármaco prototipo de esta clase de drogas, y en verdad, es el único de esta clase aprobado en los EUA para el tratamiento de la ansiedad. La buspirona ganó popularidad por tener algunas ventajas significativas frente a la benzodiacepinas, no tiene potencial de abuso, por lo que se puede usar con confianza en los enfermos con historia de alcoholismo y de abuso de substancias psicoactivas; tampoco presenta un síndrome de discontinuación al suspender su administración, ni potencia el efecto sedativo del alcohol, ni de los sedativos hinóticos. La buspirona es bien tolerado por los pacientes geriátricos. Como se ha señalado anteriormente en estos Apuntes, esta droga se usa para potenciar el efecto antidepresivo de los SSRI, y por si mismas han mostrado acción antidepresiva frente al placebo. Dosis diaria recomendada 10mg - 60mg (las dosis altas se usan en geriatría para el control de la agitación y agresividad que acompañan a las demencias).


La buspirona es una droga agonista de los receptores 5HT1A -pre y postsinápticos- que se piensa estan envueltos en la regulación de la ansiedad. La buspirona es una droga agonista completo de los receptores presinápticos de las neuronas del rafe dorsal, lo que reduce las descargas de serotonina. En el córtex e hipotálamo, este fármaco, actúa como un agonista parcial, si existe un tono serotoninérgico alto, la buspirona actúa como un antagonista, si hay un tono bajo de actividad serotoninérgica, actúa como agonista. Como el efecto terapéutico de la buspirona tarda cinco o más días en hacerse presente, se piensa que esta acción se debe a una adaptación neuroquímica inducida por el efecto inmediato sobre los receptores 5HT1A. Por esta característica, este fármaco, se usa preferencialmente en el tratamiento de estados ansiosos crónicos, ya que la droga debe administrarse regularmente para que su efecto se haga efectivo.

Algunos aspectos farmacokinéticos.

La buspirona administrada por vía oral tiene una vida media de 1 a 10 horas; los alimentos inerfieren con su absorción. El metabolismo de este fármaco genera múltiples metabolitos; el más importante es el 1-pirimidinilpiperazina que se concentra particularmente en el cerebro. Este metabolito no tiene los efectos en la serotonina como la buspirona, pero puede bloquear los receptores alfa 2 noradrenérgicos y contribuir a la acción terapéutica de su precursor. (Ninan, PT; Cole, JO; Yonkers, KA, 2001).

La farmacokinesis de la buspirona no cambia con la edad. La buspirona presenta pocas interacciones significativas con otros fármacos, se puede combinar con los antidepresivos SSRI sin gran riesgo de desencadenar un síndrome serotoninérgico. Se

debe ejercer cautela en la combinación con las drogas inhibidoras de la MAO, puede provocar un aumento de la presión arterial, pero no necesariamente una crisis hipertensiva. (Ninan, PT; Cole, JO; Yonkers, KA, 2001).

ANSIOLÍTICOS NORADRENÉRGICOS (CLONIDINA Y DROGAS BETA BLOQUEADORAS)

Se piensa que el sistema norepinéfrico está envuelto en los mecanismos que subyacen al fenómeno de la ansiedad. La estimulación eléctrica del locus coeruleus (rico en cuerpos celulares de las neuronas NE) en animales de experimentación provoca un estado análogo a la ansiedad. La clonidina disminuye la actividad NE al estimular los autoreceptores alfa 2 presinápticos, lo que reduce la actividad de esas neuronas noradrenérgicas. Las drogas beta bloqueadoras, en cambio, reducen la acción NE a nivel postsináptico, bloqueando los receptores beta que se encuentran a ese nivel.

La clonidina es una droga alfa 2 agonista que posee algunas acciones ansiolíticas, especialmente útil en el tratamiento de las manifestaciones adrenérgicas de la ansiedad: taquicardia, sudoración, temblores y dilatación de las pupilas. La clonidina no es una droga con efectos significativos en el tratamiento de las manifestaciones emocionales y subjetivas de la ansiedad. Por estas características, la clonidina se utiliza fundamentalmente para reducir los aspectos físicos de la ansiedad y agitación (estados hiperadrenérgicos) en la detoxificación de barbitúricos y alcohol, heroina y benzodiacepinas. Se debe tener especial cuidado con los pacientes con historia cardiovascular; muchas veces es necesario efectuar un EKG antes de iniciar el tratamiento con clonidina. La historia de síncope, y la presencia de bradicardia y bloqueo en la conducción cardíaca son contraindicaciones relativas para el uso de este fármaco.

Los efectos secundarios de la clonidina más comunes son sedación, sequedad de la boca, mareos y constipación. Estos síntomas dependen de la dosis

El tratamiento se comienza con dosis bajas 0.1 mg una o dos veces al día y se y se suben gradualmente, 0.1 mg por día a la semana hasta 0.2 mg a 0.60 mg diarios divididos en 3 o 4 porciones diarias con adecuado control del pulso y presión arterial. Estas son recomendaciones generales para el control de la presión arterial, en el adulto joven; en psiquiatría para los tratamientos de desintoxicación, se usan dosis menores. La interrupción del tratamiento debe ser gradual para evitar una subida brusca de las catecolaminas en la sangre con ansiedad, insomnio, agitación e hipertensión de rebote, con riesgo potencial de accidentes vasculares.

La clonidina viene también en forma de parches cutaneos en distintas dosis, para entregar una cantidad de droga diaria de 0.1, 0.2 y 0.3 mg. Estos parches tienen una acción de alrededor de 7 días. Esta formulación del fármaco es útil para el tratamiento prolongado.

La clonidina por vía oral alcanza la dosis cúspide entre 3 y 4 horas con una vida media de 12 a 14 horas. El 50% de la clonidina se metaboliza en el hígado, el resto se elimina sin cambios por la orina. La insuficiencia renal sube la vida media de la droga hasta 41 horas. La clonidina tiene interacción farmacodinámica con fármacos que producen sedación, hipotensión, bradicardia y defectos en la conducción cardíaca.

Las drogas beta bloqueadoras poseen características similares a la clonidina y se usan para disminuir las manifestaciones somáticas de la ansiedad en situaciones que producen un elevado nivel de estrés, como el actuar frente al público y la fobia social.

Hay numerosas drogas de esta clase, todas bloquean los receptores beta adrenérgicos. Se diferencian por su selectividad en su afinidad relativa a los receptores beta1 y beta2, por su liposolubilidad (le permite cruzar la barrera hematocefálica), por su capacidad intrínsica agonista beta y otras propiedadedes farmacokinéticas. Su uso es limitado en psiquiatría, por su poca eficacia, y fundamentalmente, por sus múltiples interacciones con otras drogas y por sus efectos secundarios. El beta bloqueador más utilizado en la especialidad es el propanolol (20-120 mg/día), no es selectivo, bloquea los receptores beta1 y beta2. En los pacientes fumadores y/o con patología pulmonar, se prefiere el betaxolol (5-10 mg/día) que es selectivo beta1 (el bloqueo beta2 provoca espasmo bronquial). Las drogas beta bloqueadoras provocan bradicardia que puede ser significativa en los enfermos con alteraciones cardíacas y perturbaciones de la conducción. Bloquean la taquicardia asociada a la hipoglicemia eliminando un signo premonitor de complicaciones en el enfermo diabético. También pueden producir fatiga, insomnio y depresión mayor. La suspensión brusca de estas drogas puede exacerbar los problemas de angina y precipitar un infarto del miocardio. Por estas numerosas posibles complicaciones resulta preferible buscar tratamientos alternativos. (Stanilla, JK: Simpson, GM, 2001).

DROGAS HIPNÓTICAS

Las drogas hinóticas se usan para inducir el sueño. El insomnio es un problema frecuente, se estima que el insomnio transitorio ocurre hasta en un 50% de la población y el insomnio crónico en 10% al 15%. El insomne se queja de: dificultad en conciliar el sueño, dificultad en mantener el sueño, despertar temprano en la mañana con dificultad en volver a dormirse o, dormir sin lograr el descanzo esperado. Para hacer el diagnóstico de insomnio el paciente debe además, presentar un cierto grado de perturbación en el funcionamiento social, ocupacional u otra actividad diurna significativa. Los síntomas diurnos pueden incluir: dificultades con la memoria, problemas de concentración, irritabilidad, ansiedad, depresión, somatización, fatiga. El insomnio que dura más de 4 semanas se considera insomnio crónico, el que dura menos se denomina insomnio transitorio. Debe tenerse presente que hay personas que duermen menos que lo habitual y funcionan sin dificultades, estos casos no son considerados insomnio propiamente tal, y no requieren tratamiento específico. (Loewy, DH; Black, JE, 2000)

El insomnio transitorio puede ser provocado por estrés (divorcio, dificultades laborales y económicas serias, etc.) o por una situación ambiental (dormir en un lugar no habitual, ruidoso o peligroso) o viajes a otra zona de tiempo que altera transitoriamente el ritmo del sueño, o cambios frecuentes en horarios de trabajo, etc.

El insomnio crónico, puede ser primario, debido a una higiene inadecuada del dormir, o solo ser una percepción de que no se duerme suficientemente o, debido a un desplazamiento del ciclo circadio o, simplemente ideopático. La mayoría de las veces el insomnio crónico es secundario a numerosas condiciones:

· Abuso de substancias: alcohol, cafeína, tabaco, sedativos-hinóticos u otra substancia psicoactiva (durante el uso/abuso o, al discontinuar la ingestión de la substancia).

· Uso de medicamentos: descongestionantes y antitusígenos, corticoesteroides, antidepresivos, broncodilatadors, etc.

· Otros desórdenes del sueño: apnéa obstructiva, síndrome de piernas inquietas/síndrome de movimiento periódico de las piernas, Síndrome de resistencia en la vía respiratoria alta.

· Condiciones médicas: Cardíacas (insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias, etc); Pulmonares (asma, efermedad pulmonar obstructiva crónica); Gastrointestinales (reflujo gastro-esófagico, enfermedad ulcerosa, etc); Endocrinas (hipertiroidismo, alteraciones del ciclo menstrual, menopausia, embarazo, etc); Neurológicas (accidente vascular cerebral, Parkinson, demencia, neuritis periférica, etc.); Psiquiátricas (psicosis, depresión, ansiedad, etc.)

El insomnio transitorio desaparece habitualmente cuando se corrige la causa que lo ha desencadenado. La mayoría de las personas utiliza remedios caseros o productos que se venden sin receta médica. Si el insomnio persiste pueden consultar al médico que debe evaluar la situación y hacer un diagnóstico adecuado para proceder con el tratamiento apropiado.

El insomnio crónico requiere intervención profesional. Comienza con el diagnóstico certero y el tratamiento de las condiciones comórbidas, junto a la implementación de medidas de higiene del dormir: horas regulares para acostarse y levantarse; usar la cama solo para dormir y actividad sexual (no para leer, comer, ni ver televisión); evitar mirar constantemenrte el reloj; no esforzarse infructuosamente por dormir, más bien levantarse si no se tiene sueño, disminuyendo el tiempo que se pasa en cama sin dormir para mantener una buena eficiencia en el dormir [tiempo durmiendo/tiempo en cama]; evitar las siestas; no ingerir alcohol como sedativo, ni beber sodas ricas en cafeína después de media tarde; evitar los ejercicios intensos en las tardes, ni comer en exceso, etc. También se puede complementar el tratamiento con técnicas de relajación, reestructuración cognitiva para corregir conceptos y percepciones inadecuadas de la situación. En los casos en que hay desplazamiento del ciclo circadio, se utiliza luz, en la tarde cuando hay fase adelantada y, en la mañana, cuando la fase esta retrasada. Los detalles de estas modalidades de manejo terapéutico van más allá del alcance de estos Apuntes.

En caso que se sospeche otra patología específica del sueño es recomendable efectuar una evaluación especializada polisomnográfica, que incluye un electroencefalograma, registro de los movimientos oculares, electromiograma, frecuencia cardíaca y respiratoria, movimientos de las piernas y saturación de O de la sangre.

Los fármacos sedativos-hipnóticos pueden utilizarse durante la fase inicial de evaluación, siempre que no interfieran con ella, ni substituyan al diagnóstico y al tratamiento de las condiciones comórbidas.

La elección del la droga para el tratamiento del insomnio debe elegirse con cautela, considerando las condiciones clínicas del paciente, su edad y la historia de abuso de substancias. Debe tenerse presente que en la apnéa obstructiva y otras patologías pulmonar y cardíaca, el uso de sedativo-hinóticos puede agravar el problema.

Las benzodiacepinas han sido muy populares como drogas sedativo-hinóticas. Como se ha mencionado, estos fármacos reemplazaron exitosamente a varias drogas que fueron muy significativas durante muchos años en el tratamiento de la agitación y del insomnio: los barbitúricos, el hidrato de cloral y el meprobamato. La farmacología de estas drogas no se tratará en estos Apuntes, así como tampoco otros compuestos relacionados (etclovinol, etinamato), ni los derivados de la piperidinedione (glutetimide y metiprilon). Todos estos fármacos han sido substituídos por las drogas modernas, hace tal vez excepción, el hidrato de cloral, que aún se prescribe por inercia y por ser de bajo costo, y es un sedativo hinótico eficaz. Como todas estas drogas, el hidrato de cloral tiene el problema de causar dependencia, tolerancia y síntomas de discontinuación con complicaciones serias, además de provocar insomnio de rebote e intolerancia gástrica. Todos estos fármacos deben discontinuarse paulatinamente.

Sin embargo, la situación de las benzodiacepinas ha alcanzado un punto en que resulta claro que no carecen de efectos secundarios y que pueden causar los mismos problemas que las drogas que substituyeron, aunque en menor grado. Otros productos han entrado al mercado de los sedativos-hinóticos con mejor perfíl de efectos secundarios y van reemplazando a las populares benzodiacepinas.

Benzodiazeinas. Las características de una droga sedativa-hipnótica es su acción rápida con corta duración. Algunas benzodiacepinas cumplen con este requerimiento, y han sido muy populares hasta recientemente. Las benzodiazepinas, en general, sedan e inducen sueño cuando se administran a la hora de dormir, pero su efectos sedativos se pueden prolongar hasta la mañana siguiente o, aún más, dependiendo de su vida media, por ésto, se utilizan las benzodiacepinas de acción corta como el triazolam que tiene un comienzo de acción rápida y una duración corta, pero que por estas mismas características puede producir un rebote a media noche o a la mañana siguiente, con ansiedad y agitación; además puede provocar problemas de memoria con desorientación que pueden ser de riesgo.(por ejemplo aquellas personas que las toman -inapropiadamente- para dormir en un avión). Es preferible entonces usar una benzodiazepina de duración intermedia para evitar los problemas que se pueden presentar con las drogas de acción corta y los efectos prolongados de las drogas de duración larga. (Loewy, DH; Black, JE, 2000; Puzantian, TP; Stimmel, GL, 2000).

TABLA

Benzodiacepinas de uso habitual como hipnóticos

Triazolam Tamazepam Flurazepam

Dosis nocturna/mg (*)

0.125 - 0.25 7.5 - 15 7.5 - 15

Concentración 2 1.5 0.5 -1

cúspide/horas

Vida media (**) 1.5 - 5.5 3.5 - 18.4 2.3 - 100

Efectos residuales +/++ +/++ ++

Síndrome abstinencia

Insomnio de rebote (***)

++/++++ ++/++++ ++/++++

(*) Esta dosis corresponde a la mitad de la dosis recomendada para el adulto joven.

(**) Incluye metabolitos.

(***) La severidad depende de la dosis y de la duración del tratamiento

TABLA

Otras benzodiacepinas usadas como hipnóticos

Clonazepam Lorazepam Alprazolam Estazolam Quazepam

Dosis nocturna/mg (*)

0.25 - 0.5 0.5 - 1 0.125 - 0.25 0..25 - 1 7.5

Concentración cúspide

1.4 2 1 - 2 2 2

Vida media/horas (**)

30 - 40 12 - >18 6.3 - 26.9 12 - 15 39

Efectos residuales

++ +/++ +/++ +/++ ++

Síndrome de abstinencia

Insomnio de rebote (***)

++/++++ ++/++++ ++/++++ +/+++ ++/++++


(**) Incluye metabolitos.

(***) La severidad depende de la dosis y de la duración del tratamiento

El efecto de las benzodiacepinas en el sueño son múltiples: aumentan la duración total del sueño, reducen la latencia del dormir, disminuyen el despertar frecuente, y reduce las fases 1, 2, 3 y 4 del sueño; en general, disminuyen la duración del sueño REM, pero aumenta los ciclos REM y con ello, los "sueños". Al interrumpir la administración de estos fármacos se produce un aumento del sueño REM con incremento de las pesadillas y "sueños" extraños.

La administración prolongada de estas benzodiacepinas sedativas-hinóticas produce desarrollo de tolerancia, sus efectos se pierden en 10 a 15 días, además, al interrumpir el tratamiento, provocan insomnio de rebote, y, si se han usado por un tiempo prolongado en dosis relativamente altas pueden desencadenar un síndrome de abstinencia que puede incluir delirium y convulsiones.

Las benzodiacepinas presentan ventajas frente a los fármacos que vinieron a reemplazar, pero no carecen de de problemas y posibles complicaciones, por lo que se comprende que ahora se vean substituídas por una nueva clase de hinóticos de acción corta.

Hipnóticos de acción corta no benzodiacepinas. Hay tres drogas de este tipo, el zaleplon (una pirazolopirimidina), el zoldipem (una imidazopiridina) y el zopiclona (una ciclopirrolona). Todas cumplen con el requisito de ser de acción rápida y de duración corta. Estas drogas actúan en algunos de los receptores benzodiacepinicos, los Omega 1, y parecen tiener propiedades agonistas parciales. Estas caracteristicas le conceden a estos hinóticos ciertas ventajas frente a las benzodiacepinas, tienen menos tendencia, a provocar insomnio de rebote, a generar tolerancia y a perder su eficacia con el tiempo. Estas drogas se pueden usar por períodos más prolongados siempre que se usen adecuadamente, que no se abuse de ellas y que no aparezcan efectos deletereos.

El zaleplon (Sonata®) tiene una acción a la hora de ingerido, con una vida media de solo 1 hora, sin metaboliio activo. Es una droga que funciona bien en el insomnio inicial y cuando se necesita inducir el sueño rápidamente, puede repetirse la dosis si ocurre insomnio intermedio o despertar temprano, pero, entre más tarde se toma la droga, más posibilidades de efectos residuales en la mañana. No se ha observado desarrollo de tolerancia ni síntomas de abstinencia con este fármaco.

El zoldipem (Ambien®) alcanza una concentración cúspide entre 2 a 3 horas con una vida media de 1.5 a 3.5 horas. Este fármaco es efectivo para el insomnio de conciliación del sueño y para el insomnio intermedio de medianoche. Tiene más potencial de causar efectos residuales en la mañana siguiente y de causar insomnio de rebote si se discontinúa abruptamente, especialmente si se prescribe en dosis mayores de 10mg. Este fármaco ha reemplazado a las benzodiacepinas. (Loewy, DH; Black, JE, 2000; Puzantian, TP; Stimmel, GL, 2000). Hay algunos informes que indican un efecto terapéutico del zoldipen en la Enfermedad de Parkinson, ta vez por producir una inhibición selectiva del ácido gama aminobutírico con consecuente activación del tálamo; en esta enfermedad, la actividad exagerada de las neuronas del globus pallidus puede inducir una inhibición excesiva del tálamo y del córtex. (Ginsberg, DL, 2001)

TABLA

Drogas hipnóticas no benzodiacepinas

Zaleplon Zoldipen

Dosis nocturna/mg (*) 5 - 10 5 - 10

Concentración cúspide/horas

1 1.6

Vida media/horas (**) 1 1.4 - 3.8

Efectos residuales 0 +

Síndrome de abstinencia

Insomnio de rebote

0 +


(**) Incluye metabolitos

Los efectos secundarios posibles de estas drogas incluyen: Zaleplon: mareos, cefalea, molestias estomacales, astenia, mialgias, parestesias, boca seca, amnesia anterógrada. Zoldipen: mareos, ataxia, agitación, pesadillas, nauseas, diarrea, cefalea, amnesia anterógrada, sonambulismo; también se ha informado de disforia y síntomas psicóticos y delirium en dosis alta. Los estos síntomas secundarios ocurren más frecuentemente en las mujeres, porque el nivel sanguíneo de zoldipen es 50% más alto que en los hombres con una misma dosis del fármaco. (Ginsberg, DL, 2001)

Estos fármacos pueden presentar interacciones significativas con otros medicamentos, por ejemplo el Zoldipen en combinación con los SSRI puede provocar un delirium y alucinaciones, con la imipramina, amnesia anterógrada.

Drogas antidepresivas. En el tratamiento prolongado del insomnio, especialmente en los enfermos con historia de abuso de substancias psicoactivas, se usan las drogas antidepresivas con propiedades sedativo-hinóticas como la trazodona, tal vez por su acción antagonista serotonina 2A. Este compuesto es bien tolerado, no causa dependencia, ni tolerancia, y se puede combinar con otros psicotrópicos. Otras drogas antidepresivas como los tricíclicos se usan con el mismo propósito, sin embargo, no es una práctica aconsejable en consideración a los efectos secundarios de estos productos (la amitriptilina puede ser útil en el insomnio asociado al síndrome de dolor crónico). También la nefazodona y la mirtazapina con propiedad de bloquear los receptores de la serotonina 2A se usan como tratamientos alternativos al tratamiento prolongado con las drogas hipnóticas habituales. La mirtazapina es un fármaco que por su característica de inducir apetito y sedar puede intentarse en los pacientes debilitados y anoréxicos.

Drogas antihistamínicas y anticolinérgicas. Estas drogas no han sido estudiadas adecuadamente para el tratamiento de la ansiedad. ni del insomnio. Sus efectos son inpredecibles, se desarrolla tolerancia a su acción terapéutica y pueden paradóxicamente, desencadenar agitación. Sin embargo, suelen prescribirse en pacientes que tienen historia de abuso de substancias psicoactivas y en aquellos en los que se

decide satisfacer tendencias orales, sin tener que recurrir a otras drogas con más efectos colaterales.

TABLA

Fármacos antihistamínicos como hipnóticos

Dosis diaria/

nocturna/mg(*)

Comienzo del efecto/horas

Vida media

horas

Difenhidramina 25 - 100 2 1 - 3

Hidroxizina 10 - 100 0.25 -0.5 8 - 10

Doxilamina 25 - 50 2 - 3 10

(*) Estas dosis corresponden a la mitad de las recomendadas para el adulto joven.

Como es habitual en geriatría los medicamentos deben indicarse en la dosis mínima y subirlos paulatinamente de acuerdo a la tolerancia y a las condiciones clínicas del paciente. Los efectos secundarios de estas drogas son primariamente derivados de la acción anticolinérgica, por lo que se debe tener especial cuidado en los enfermos con problemas médicos que se puedan agravar por estos efectos (asma, constipación, dificultad en orinar, demencia, etc.), en los pacientes geriátricos que no toleran bien estos efectos secundarios y en las mujeres embarazadas, por posibles malformacione fetale. El enfermo puede desarrollar tolerancia a estos efectos secundarios.

Remedios vendidos sin receta médica. En muchos paises se venden remedios para el insomnio sin receta médica. Estos productos suelen ser combinaciones de tres ingredientes activos: escopalamina, un agente anticolinérgico; una droga antihistamínica con propiedades anticolinérgicas y; un analgésico suave. Estos medicamentos no causan verdaderamente dependencia, ni presentan problemas de rebote serios (salvo los relacionados al efecto anticolinérgico: ver Síndrome de discontinuación), pero tienen el inconveniente de los efectos deletereos anticolinérgicos.

Melatonina. La melatonina es usada en algunos lugares como un producto natural que induce el sueño, pero no es producto de prescripción habitual. La melatonina es secretada normalmente por la glándula pineal. Esta hormona estaría envuelta en la regulación de los ciclos circadios. La melatonina se ha usado para el tratamiento del insomnio, especialmente los relacionados con alteraciones del ritmo circadio como lo son el insomnio secundario al ¨jet lag¨, a los cambios de turno de trabajo, y a la ceguera. En el insomnio secundario al jet lag, es más beneficioso en los pasajeros que han viajado hacia el oriente y han atravesado varias zonas de tiempo. Se debe tomar entre 10 pm y 12 pm. (Herxheimer, A; Petric, KJ, 2001).

Los ancianos tienen un nivel menor de melatonina, lo que podría contribuir al insomnio que frecuentemente se observa en la población geriátrica. Hay alguna evidencia que la melatonina puede ayudar a restablecer el sueño en los ancianos (Hughes, RJ; Sack, RL; Lewy, AJ, 1998).

No esta claro cual sería el mecanismo por el que la melatonina restablece el sueño, el más frecuentente sugerido es el restablecimiento del ritmo circadio. La melatonina produce leves cambios en algunos parámetros del sueño como: mejora el tiempo total de sueño, aumenta su eficiencia (% de sueño en relación al tiempo en cama), aumenta el sueño no-REM (Movimiento Rápido de los Ojos) y la latencia del REM (tiempo previo a la ocurrencia del REM).

Se ha sugerido que la melatonina no causa somnolencia, pero aumenta el sueño una vez que el paciente se dispone a dormir, tampoco produce somnolencia matutina, ni síndrome de discontinuación. En dosis de 2mg a 5mg, por periodos cortos es bien tolerada y no provoca efectos secundarios notorios. Se ha usado con buenos resultados en pacientes hospitalizados por enfermedades físicas. (Andrade, C; Srihari, BS; Reddy, KP y col., 2001). No se debe usar en pacientes con epilepsia, ni los enfermos en tratamiento con cumadin.

AUMENTO DE PESO Y ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA CON EL USO DE LAS DROGAS ANTIPSICÓTICAS

Aumento de peso

Previo a la era de las drogas antipsicóticas, los enfermos esquizofrénicos se describieron con frecuentes fluctuaciones del peso corporal, con disminución, preferentemente durante las fases agudas, y normalización o, aumento una vez estabilizado. Con la llegada de la clorpromazina en la década del 50, y luego con el advenimiento de otras drogas antipsicóticas, el aumento de peso de los enfermos en tratamiento prolongado, se convirtió en un efecto secundario común. Se ha informado que un 50% de los enfermos que reciben tratamiento antipsicótico crónico presentan un aumento de peso, y como grupo, los pacientes esquizofrénicos tienen sobrepeso cuando se les compara con la población general, especialmente las mujeres. (Baptista,T, 1999; Harris, E; Eth, S, 1981; Allison, DB; Casey, DE, 2000; Allison,DB; Fontaine, KR; Heo, M y cols., 1999).

La Food and Drug Administration ha definido el aumento de peso clinicamente significativo como el incremento de un 7% del peso base, pero esta definición no ha sido adaptada totalmente. (Sachs, GS; Guille, C, 1999)

Con el uso de los antipsicóticos tradicionales, el aumento de peso está más frecuentemente asociado a las drogas de poca potencia como lo son la clorpromazina y la tioridazina, con un aumento de peso de 1.54 Kg a 4.08 Kg en 12 semanas, alcanzando un plateau después de 1 a 2 años de tratamiento (Blin, O; Micallef, J, 2001). Sin embargo, aunque el aumento de peso era un problema indeseable se podía soslayar con el uso de drogas tradicionales de alta potencia que presentan menos problemas con este efecto secundario. Con el uso de las drogas antipsicóticas tradicionales, el clínico suele estar más preocupado del desarrollo de otros efectos secundarios indeasables como los síntomas extrapiramidales y la diskinesia tardía, que del aumento de peso.

Con el advenimiento de las drogas antipsicóticas atípicas, que presentan menos efectos extrapiramidales y son menos propicios al desarrollo de diskinesia tardía, el aumento de peso, que es más marcado con ellas, se ha convertido en un efecto secundario importante, con repercusión en la eficacia, y eficiencia, del tratamiento, y en las complicaciones físicas consecuentes al problema del peso corporal.

El mecanismo de acción por el que las drogas antipsicóticas provocan incremento del peso corporal no está dilucidado. El aumento de peso, en general, es el resultado de un aumento de la ingestión de calorías o, una disminución de consumo de energía o, ambos.

Los antipsicóticos atípicos tienen múltiples acciones en distintos sistemas de neurotransmisión, por lo que resulta muy difícil determinar cual es el efecto específico que causa la alteración conducente al aumento de peso. Estas drogas son antagonistas de los receptores 5HT y producen una desensitización de los receptores 5HT2, lo que podría explicar el aumento del apetito y la pérdida de la saciedad observada con el uso de estas drogas. Además, algunas de ellos como la clozapina, la olanzapina, la zotepina, y los antipsicóticos tradicionales de baja potencia, tiene efectos antihistamínicos que sedan y reducen la movilidad, disminuyendo el consumo de energía. El sistema histaminérgico parece estar también, envuelto en el control de la homeostasis de la energía a nivel hipotalámico, y podrían tener un rol en la modulación de la conducta alimentaria inducida por la leptina, que es una hormona producida por los lipocitos diferenciados, aunque su aumento puede ser más bien la consecuencia, que la causa del aumento de peso provocado por las drogas antipsicóticas. (Casey, DE; Zorn, SH, 2001; Kurzthalaler I; Fleischhacker, WW, 2001)

Como ya se ha señalado, la acción de estas drogas afectan numerosos sistemas, por lo que se piensa que sus efectos en el peso corporal es debido a una combinación de sus acciones sobre los receptores 5HT, especialmente los 5HT2c, los receptores alfa 1 adrenérgicos y los receptores histamínicos. Hay que considerar también los efectos anticolinérgicos que al secar la boca inducen al paciente a beber líquidos azucarados.

Practicamente todas las drogas antipsicóticas pueden provocar aumento de peso, exepto el molindone. Los antipsicóticos que se asocian con un incremento mayor de peso corporal son la clozapina y la olanzapina, con 4.5 Kg a 4.2 Kg, respectivamente, de incremento término medio en 10 semanas de tratamiento. La risperidona parece ser un poco más benigna con respecto al peso corporal, provoca un aumento de 2 a 3 Kg, alcanzando un plateau entre 8 y 12 semanas. La quetiapina produce un aumento de 3 a 5.6 Kg en tratamientos prolongados. (Hagg, S; Joelsson, L; Mjorndal, T y cols., 1998; Mukherjee, S; Decina, P; Bocola, V y cols., 1996; Allison, DB; Casey, DE, (2001; Allison, DB; Mentore, JL; Heo, M y cols., 1999).

Pareciera que con algunas drogas el peso corporal continúa aumentando con el tiempo hasta lograr, habitualmente un plateau. Esto es consistente con la idea de que el fármaco induciría un cambio relativamente fijo de aumento de la ingestión de calorías o, disminución del consumo de ellas en el individuo (Weinsier, RL; Bracco, D; Schutz,Y, (1993). Esta parece ser la situación con la olanzapina que en un estudio alcanzó el plateau a las 40 semanas de tratamiento con 7 a 8 Kg de incremento de peso. (Kinon, BJ; Basson, BR; Jones, B y cols., 1999). Sin embargo, esto aún no está claramente determinado y el problema del aumento de peso puede continuar aún después de un aparente plateau.

Los antipsicóticos atípicos provocan aumento de peso mayor de 7% del peso base en distintos porcentajes: Ziprasidone, 9.8% (placebo: 4.0%); Risperidone, 18.0% (placebo: 9.0%); Quetiapine, 25.0% (placebo:4.0%); Olanzapine, 29.0% (placebo 3.0%). (Tandon, R; Harrigan, E; Zorn, S, 1997; Conley, RR; Mahoud, R, 2001). La olanzapina

en dosis de 12.5 mg a 17.5 mg diarios, en un tratamiento por un año, provocó un incremento de 12 Kg de peso corporal, en dosis menores, produjo un aumento un poco menor, por lo que se desprende que dentro del rango terapéutico, la droga causa un aumento de peso significativo relativamente independiente de la dosis. (Nemeroff, CB. 1997).

La Ziprasidone es el único antipsicótico atípico que produce un aumento de peso mínimo o, es basicamente neutro en este sentido, incluso en estudios en donde se ha cambiado el tratamiento a esta droga (olanzapina a ziprasidone), se ha observado una disminución del peso. Esto debe considerarse provisorio hasta que se hagan estudios comparativos adecuados. (Daniel, D; Stem, R; Kramer, T, 1999)

El uso concomitante de una droga estabilizadora del afecto (valproato, litio), dobla el aumento de peso producido por la risperidona y triplica el incremento provocado por la olanzapina (Meyer, JM, 2000).

Las consecuencias psicosociales de la obesidad son fáciles de comprender: sentimientos de desmoralización y de debilidad al no poder controlar la situación, deterioro de la imagen personal, malestar general y victimización social con aumento del aislamiento interpersonal. El aumento de peso o, simplemente el temor a la obesidad, disminuye la adhesión al tratamiento y por ende, su eficacia y eficiencia; los pacientes obesos son 13 veces más propensos a discontinuar el tratamiento farmacológico, y tres veces más dados a no cumplir con el en forma regular (Weiden, PJ; Allison, DB; Mackel, JA, 2000). También es sabido que la obesidad aumenta la morbilidad y la mortalidad en la población general (Kawachi, 1999), por lo que es muy probable que suceda lo mismo en los pacientes con esquizofrenia, que de partida tienen una morbilidad y y mortalidad mas alta (2.5 veces más que la población general) (y con factores de riesgo alto para enfermedades cardiovasculares: poca movilidad y alta tasa de nicotismo). (Dalmau, A; Bergman, B; Brismar, B, 1997; Harris, EC; Barraclough, B, 1998)

Los problemas físicos asociados con la obesidad incluyen: diabetes tipo ll, hipertensión, enfermedad coronaria, osteoartritis, apnea del sueño, y algunos tipos de cáncer (endometrio, prostático, de la mama y del colon.) (Kurzthaler, I; Fleischhacker, WW, 2001).

El aumento de peso se correlaciona con aumento de colesterol, y de otros lípidos, y aumento de la presión arterial. (Kinton, BJ; Basson, BR; Gilmore, JA y col., 2001). El aumento de del nivel plasmático de triglicéridos se asocia con un aumento exponencial de la mortalidad por isquemia cardíaca. Un aumento del nivel de triglicéridos, en el paciente esquizofrénico, a más de 200 mg/gL, requiere tratamiento. (Newcomer, JW; Henderson, DC; Lebovitz, HE; Meltzer HY; Meyer, JM, 2001)

No hay indicadores que señalen los individuos que tienen alto riesgo de obesidad con el uso de las drogas antipsicóticas. En la población general la obesidad tiende a ser más frecuente en las mujeres, pero esto no está confirmado con el uso de estos fármacos. También se ha señalado que las personas que tienen un Índice de Masa Corporal bajo antes de comenzar el tratamiento tendrían más riesgo de desarrollar obesidad. Sin embargo, esto se ha puesto en duda, señalando que esta información bien puede ser el resultado de un error estadístico [Allison y Casey atribuyen esta conclusión a un problema de reducción al término medio; en una población -sin recibir tratamiento

farmacológico- algunos individuos suben de peso y otros bajan, permaneciendo el término medio estable. Al cabo de un tiempo, los que comienzan con poco peso probablemente suben y los que comienzan con un peso más alto, probablemente bajan] (Basson, BR; Kinton, BJ; Taylor, CC y cols., 2001; Allison, BD; Casey, DE, 2001).

En el manejo de la obesidad asociada al uso de drogas antipsicóticas se pueden considerar las siguientes estrategias:

• Régimen adecuado de ingestión de calorías y de ejercicio físico. Esta estrategia puede ser de utilidad en los pacientes que están en un ambiente estructurado (hospital, residencias supervisadas) con adecuado apoyo y control. Sin embargo, en el paciente ambulatorio resultan más difíciles de inplementar y puede fallar, con incremento de la pérdida de autoestima del paciente.

• Disminución de la dosis de la droga antipsicótica. Como ya se ha señalado, la disminución de la dosis no está asociada con una disminución significativa del peso corporal y conlleva el riesgo de provocar una descompensación del paciente.

• Cambio de droga antipsicótica. Esta estrategia tiene el riesgo de desestabilisar al enfermo y de no garantizar resultados (el cambio de olanzapina a risperidona, puede tener mejores resultados que otros). La ziprasidona ofrece una buena alternativa, ya que es más bien neutra con respecto al peso, pero desgraciadamente tiene otros problemas (prolongación del segmento QT).

• Tratamiento farmacológico. Las drogas usuales utilizadas para el control de la obesidad tienen acción en el SNC, por lo que no se aconsejan en el tratamiento del enfermo psicótico. El orlistat, un nuevo fármaco anti-obesidad, tiene la ventaja de que no tiene acción sobre el SNC, se absorbe poco en el tracto gastrointestinal, opera inhibiendo una lipasa intestinal, lo que impide la absorción de grasas (puede producir diarreas y limitar la absorción de vitaminas liposolubles). Este nuevo fármaco podría ser útil en esta población de enfermos, pero hay que esperar que se pruebe en forma adecuada en el paciente psicótico en tratamiento farmacológico.

El problema de la obesidad es sin lugar a dudas un problema frecuente y perturbador en el manejo del paciente crónico. Pero hay que tener presente que no todos los enfermos que reciben drogas antipsicóticas desarrollan el problema. Por otro lado es conveniente tenerlo presente al comienzo del tratamiento para seleccionar cuidadosamente la droga para los enfermos con riesgos altos de desarrollo de las enfermedades físicas asociadas a la obesidad.

Alteraciones metabólicas de la glucosa

En la población de pacientes esquizofrénicos las anormalidades en la regulación periférica de la glucosa y la diabetes Tipo II parecen ser más comunes que en la población general. Los primeros informes de que los esquizofrénicos presentan una resistencia a la insulina provienen de la época del coma insulínico para el tratamiento de esta enfermedad. (Horvart, SM, Friedman, E, 1941; Mukherjee, S; Decina, P; Bocola, V y cols., 1996). Con el uso de los antipsicóticos tradicionales de baja potencia, se notó que empeoraba el control de la glucosa sanguínea. La situación se hace más seria con el advenimiento de los antipsicóticos atípicos. Hay informes que señalan que estos

fármacos producen: alteraciones en la regulación de la glucosa, exacerban la diabetes Tipo II preexistente, desencadenan diabetes Tipo ll, y precipitan coma diabético (DKA).

La información disponible en la literatura señala a la clozapina y a la olanzapina como las drogas antipsicóticas atípicas más comprometidas en las perturbaciones metabólicas de la glucosa. (Allison, BD; Casey, DE, 2001). En las investigaciones de Henderson y cols., por ejemplo, los pacientes tratados con clozapina, olanzapina presentaron significativamente más resistencia a la insulina que los en tratamiento con risperidone (controlados la masa corporal, sexo y edad de los pacientes). (Melkersson, KI; Hulting, AL; Brismar, KE, 2000).

La incidencia de diabetes Tipo ll con el uso de clozapina fluctúa entre 12% a 36%, con la olanzapina 6% a 18% (la compañía farmacéutica que produce la droga realizó estudios en este sentido con solo un 3.1%, pero hay cuestiones metodológicas que empañan el resultado) y hay cierta evidencia que la quetiapina tiene un perfíl similar a las drogas anteriores. Hay muy pocos informes que relacionen al risperidone con trastornos del metabolismo de la glucosa, pero se estima que la prevalencia de diabetes con esta droga es de 6.6%, muy parecida a la prevalencia de diabetes con el tratamiento con haloperidol, 6.6%; estas cifras son similares a la que se observa en el grupo de pacientes esquizofrénicos en la población general . (Hagg, S; Joel, L; Mjorndal, T y cols., 1998; Mukherjee, S; Decina, P; Bocola, V y cols., 1996; Henderson , DC; Cagliero, E; Gray, C y cols., 2000; Casey, DE, 2000; Newcomer, JW; Henderson, DC; Lebovitz, HE; Meltzer HY; Meyer, JM, 2001)

La diabetes Tipo ll emerge cuando existe una predisposición genética y se agregan factores ambientales como, poca actividad física y aumento de la ingestión de calorías. Estos factores ambientales conducen a un aumento del tejido graso en el cuerpo, desarrollo de resistencia a la insulina y cambio en el metabolismo del músculo esquelético. La diabetes Tipo ll se desarrolla en aquellos pacientes que presentan resistencia a la insulina o poseen anormalidades genéticas en las células beta. Los componentes del sindrome de resistencia a la insulina son: niveles altos de insulina, adiposidad central (abdominal), dislipemia carcarterística (Triglicéridos elevados, bajo nivel de colesterol lipoproteina de alta densidad [HDL]), microalbuminuria e hipertensión. Estos pacientes tienen alta tendencia a presentar trombosis y poca capacidad de disolver los coágulos.

Las complicaciones de la diabetes por su parte, incluyen los problemas agudos como, tendencia a la infección y coma diabético (DKA) que tiene una mortalidad del 3% al 6%; esta mortalidad se dobla con la edad y aumenta con la demora de la instauración del tratamiento pertinente (esto puede suceder fácilmente en el paciente psiquiátrico crónico). La polidipsia y poliuria causada por la diabetes puede llevar al paciente a aumentar la ingestión de líquidos azucarados y precipitar un DKA; el enfermo, y su familia, deben recibir información adecuada acerca de estos problemas y de las características clínicas premonitores de un coma diabético. Las complicaciones crónicas incluyen: la enfermedad microvascular (retinopatía, disminución de la filtración glomerular, neuropatía) y la asociación con una aceleración de la arterioesclerosis y sus concecuencias. (Newcomer, JW; Henderson, DC; Lebovitz, HE; Meltzer HY; Meyer, JM, 2001)

El uso de los antipsicóticos atípicos produce obesidad, por lo que este podría ser el mecanismo que desencadena los trastornos metabólicos de la glucosa. Sin embargo, también podrían estar envueltos otros mecanismos no conocidos, ya que hay informes que señalan perturbaciones de la glucosa sin aumento de peso concomitante. En algunos estudios es más bien la edad del paciente, y no el peso, la que se corelaciona con el desencadenamiento de la diabetes (Wirshing, DA; Spellberg, BJ; Erhart, SM y cols., 1998; Henderson , DC; Cagliero, E; Gray, C y cols., 2000; Goldstein, LE; Sporn, J; Brown, S, 1999)

Recomendaciones

1. Control periódico del peso corporal. 2. Determinación de la glucosa sanguínea en ayunas y nivel de triglicéridos

plasmáticos, antes de comenzar el tratamiento antipsicótico, y cada año mientras dure éste.

3. Exámenes de glucosa en ayunas y triglicéridos cada tres meses durante el primer año y luego cada seis meses para los pacientes tratados con los agentes antipsicóticos de más alto riesgo como lo son, los derivativos de la dibenzodiazepina (clozapina, olanzapina y el compuesto relacionado, quetiapina).

4. Pacientes con alto riesgo de diabetes y enfermedad cardiovascular:obesos, con poca actividad física, fumadores y con historia personal o familiar de estos trastornos requieren controles periódicos más seguidos.

5. Un aumento de la glucosa en ayunas (sin alcanzar el nivel requerido para el diagnóstico de diabetes, 126 mg/dL), puede ser una indicación del comienzo del desarrollo de un trastorno metabólico y requiere exámenes más especializados como prueba de tolerancia a la glucosa y glucosa postprandial.

6. En el tratamiento de pacientes con alto riesgo y/o con indicaciones de posibles alteraciones metabólicas, se debe establecer una estrecha colaboración con el médico de atención primaria para el adecuado seguimiento del paciente.

Las complicaciones descritas en esta sección no deben desalentar al clínico en el uso de los antipsicóticos atípicos, sino que más bien, deben estimular al control médico adecuado del enfermo. Los atípicos ofren una alternativa de tratamiento ventajosa para muchos pacientes (psicosis refractarias, perturbaciones afectivas, alteraciones cognitivas, etc).

EFECTO TERAPÉUTICO, RECEPTORES Y POLIFARMACIA

El avance del conocimiento de las acciones farmacológicas de las drogas psicotrópicas y el creciente reconocimiento del posible efecto terapéutico de distintos neurotransmisores han mostrado que la concepción reduccionista que basa la acción terapéutica en la manipulación de un solo neurotransmisor específico y, en lo posible, de un solo subtipo de receptor, no se ha demostrado, y en el caso de los antidepresivos es claro que en la acción terapéutica, intervienen más de un neurotransmisor.

El concepto de polifarmacia se originó fundamentalmente en el contexto clínico y se refiere a la prescripción de más de un psicofármaco para tratar una simple condición patológica. Este concepto asume la singularidad del proceso neuroquímico subadyacente al trastorno mental, de tal manera, que la adición de otro fármaco no

aumenta el beneficio terapéutico, ya que el proceso neuroquímico está ya abordado por el primer psicofármaco, la adición de la segunda droga, solo aumenta los efectos secundarios al afectar otros neuroreceptores. La polifarmacia se convirtió en anatema.

La polifarmacia, sin embargo, ha reemergido en una forma más sutíl, en la acción misma de un fármaco particular, una polifarmacia a nivel molecular. Esta situación la ilustran bien los fármacos inhibidores de la 5HT y NE, como la venlafaxina, que en dosis adecuada potencia los tonos serotoninérgico y adrenérgico, ambos con acción antidepresiva. La acción de los dos neurotransmisores es de caracter sinergético, es decir, la suma de las acciones individuales independientes es menor que la acción de ambos a la vez.(Stahl, MS, 2000).

El conocimiento de los mecanismos reguladores de las descargas neuronales de neurotransmisores y de sus acciones en los diversos subtipos de receptores ha dado cabida al uso de combinaciones de drogas antidepresivas para activar la neurotransmisión y/o aumentar la descarga de otro neurotransmisor y elevar el efecto antidepresivo del tratamiento farmacológico. Estas combinaciones no solo pueden incrementar la acción antidepresiva, sino que también, pueden disminuir la aparición de efectos secundarios al combinar acciones sobre receptores que se anulan en la interacción, estos efectos colaterales aparecerían si los fármacos se utilizaran independientemente.

Las posibilidades de combinación de drogas antidepresivas son numerosas. Solo para mencionar algunas:

• SSRI más Reboxetina (droga inhibidora selectiva de la retoma de NE). Con esta combinación se agrega al efecto serotoninérgico causado por la SSRI, una elevación de la actividad NE.

• SSRI más Mirtazapina. La Mirtazapina es un potente antagonista de los receptores alfa adrenérgico 2. Estos receptores ubicados en las terminales nerviosa del axón de la neurona adrenérgica, o sea, autoreceptores, al estimularse frenan las descargas de NE, de tal manera que el antagonismo provocado por el segundo antidepresivo, libera a la neurona adrenérgica de la inhibición, y aumenta el tono NE en la sinapsis. Estos receptores alfa 2, ubicados en las terminales de la neurona serotoninérgica, o sea, heteroreceptores, al estimularse bloquean las descargas de serotonina, la mirtazapina, al antagonizarlos, libera a la neurona de esta inhibición y aumenta el tono serotoninérgico.

• Venlafaxina más Mirtazapina. En esta combinación, por los mecanismos ya explicados de la Mirtazapina, se produce un aumento de la serotonina y de la NE ya elevados por la venlafaxina.

La manipulación de las drogas antidepresivas no está exenta de riesgos,: interacciones farmacokinéticas, potenciación de efectos secundarios y sobre estimulación serotoninérgica y/o noradrenérgica que pueden ser mal tolerados por el paciente, o provocar problemas de suyo.

La situación psicofarmacológica de las drogas antidepresivas es más clara que las de las drogas antipsicóticas en las cuales, solo la acción sobre los receptores D2 está claramente asociada con el efecto antipsicótico, sin embargo, los antipsicóticos atípicos,

que poseen acciones múltiples, tienen propiedades terapéuticas mejores, aparentemente debido a algunas de estas acciones multiples. La clozapina, el primer atípico, se convirtió en el modelo para desarrollar nuevos fármacos con acciones múltiples, sin la temida agranulocitosis. Desgraciadamente, no se ha determinado todavía, cuales son exactamente las acciones necesarias de un fármaco para maximizar el efecto antipsicótico, de tal manera, que la producción "a ciegas" de fármacos de acción múltiple, conlleva el peligro de la polifarmacia molecular en su peor aspecto, ésto es, efectos secundarios indeseables.

Además, la acción múltiple de los antipsicóticos atípicos, con afinidad distinta por diversos receptores, hace difícil manipular un receptor, mediante la dosis del fármaco, sin alterar la ocupancia de otros receptores. Resulta más adecuado desarrollar fármacos con acción selectiva para determinar más limpiamente, los neurotransmisores y receptores envueltos en la acción terapéutica. (Kapur, S, 2001)

En la prácica clínica se ha hecho casi de rutina la prescripción de varios psicofármacos para controlar distintos aspectos de la condición patológica (psicosis, depresión, agitación, inestabilidad del afecto, etc). Esta práctica no tiene necesariamente una confirmación científica, ni tampoco se conocen adecuadamente la biología de las acciones terapéuticas de la mayoría de los psicofármacos, por lo que se debe ejercer cautela con su empleo. Es perentorio poseer un conocimiento adecuado de la biología de los psicofámacos y del perfíl farmacológico de las drogas que se prescriben.

La prescripción de múltiples psicofármacos tiene el potencial de problemas serios, a lo que hay que agregar la situación frecuente del enfermo mental joven, el uso y abuso de substancias (alcohol, drogas), y del paciente mayor, el uso de muchos medicamentos por sus multiples problemas físicos.

BIODISPONIBILIDAD, BIOEQUIVALENCIA Y USO DE FÁRMACOS GENÉRICOS VS. PATENTADOS

El uso de fármacos genéricos o fármacos patentados (brand name) no solo tiene importancia para los administradores de salud preocupados de disminuír los costos de los servicios médicos, sino que también tiene implicaciones clínicas que el médico, y el paciente, no pueden ignorar.

Es conveniente familiarizarse con algunos conceptos que ayudan a comprender la situación de las drogas genéricas frente a las patentadas, y que, por lo además, se mencionan a menudo en psicofarmacología. También es importante conocer, aunque sea someramente, los procesos y las dificultades que enfrentan las autoridades sanitarias para otorgar licencia a una droga genérica. Para ilustrar la complejidad y las limitaciones en los estudios comparativos se revisará muy escuetamente la situación en los EUA.(Detalles: Meyer, MC 2001).

Biodisponibilidad. La biodisponibilidad de un fármaco se refiere a la cantidad del principio activo que llega al torrente circulatorio después de ser administrado en un determinado tiempo.

Bioequivalencia. La bioequivalencia es la comparación de la biodisponibilidad de un fármaco patentado o, producto de referencia, y un fármaco genérico o, producto a prueba.

En los EUA, la FDA (US Food and Drug Administration), requiere que para que una droga genérica, o producto a prueba, adquiera el reconocimiento de poseer equivalencia terapéutica con una droga patentada, o producto de referencia, debe cumplir con los siguientes requisitos:

• contener el mismo ingrediente activo que el producto de referencia, aunque los ingredientes inactivos pueden variar;

• poseer la misma potencia, dosis y vía de administración; • tener las mismas indicaciones; • ser bioequivalente al producto de referencia; • cumplir con los mismos requisitos para la identificación, pureza, potencia y

calidad que el producto de referencia; • ser manufacturada cumpliendo con las mismas regulaciones impuestas por la

FDA para el producto de referencia.

Los parámetros utilizados para determinar la bioequivalencia de los productos a prueba incluyen:

• el área bajo de la curva de concentración plasmática en un tiempo determinado (AUC: area under the concentration-time curve: AUCt), esta curva se elabora con determinaciones sucesivas de niveles sanguíneos después de administrar el producto. La AUC es una función de la cantidad del producto absorbido.

• el tiempo en que se logra la concentración máxima después de administrado el producto (Tmax). El Tmx es una función de la velocidad y cantidad de absorción, o tasa de absorción, del producto;

• concentración cúspide del producto después de administrado (Cmax). La Cmax es una función de la tasa de absorción y de la extensión de esta absorción.

La FDA determina que dos productos farmacéuticos son terapéuticamente equivalentes solo en base a estas medidas farmacokinéticas, y no en estudios farmacodinámicos, ni de efectividad clínica, ni de seguridad, que son requeridos para los productos nuevos -innovadores- que se van a patentar.

La lógica detrás del concepto de bioequivalencia (y por lo tanto con equivalencia terapéutica) es que si dos drogas tienen una equivalencia farmacológica similar: el mismo perfil de concentraciones plasmáticas después de ingeridas; una misma dosis, de ambas drogas, tendrá igual eficacia y seguridad.

Los productos terapéuticamente equivalentes se deben distinguir de las alternativas farmacéuticas que son drogas que tienen el mismo principio activo (moiety), pero son distintas sales, ésteres o compuestos del principio activo (ej. el compuesto de hidrocloruro de tetraciclina y fosfato de tetraciclina), o preparados en forma distinta (tableta o cápsula) o tener distinta potencia. Estas alternativas terapéuticas pueden ser clínicamente intercambiables, pero no son considerados terapéuticamente equivalentes.

Los estudios de bioequivalencia se realizan habitualmente, con un diseño de doble cruzamiento en 18 a 60 voluntarios sanos, a los que se les administra, en ayunas, una sola dosis del producto a prueba y, una sola dosis del producto de referencia. Para los productos de entrega controlada, y también para algunos de entrega inmediata, se administra una dieta rica en grasa para determinar el efecto de los alimentos en la absorción del producto.

Los datos comparativos de estos estudios se presentan en forma de bioequivalencia media (average bioequivalence) de los resultados: producto a prueba/producto de referencia (%). Para ser aprobado el producto prueba, los valores medios deben ser de 80% a 125% con un intervalo de confianza de 90%.

Por ejemplo, el porcentaje del producto prueba con respecto al producto de referencia es en un sujeto: 110, en otro: 120, en otro: 110, en otro: 100. El término medio es 110 con poca variabilidad en el grupo. El intervalo de confianza otorga a este grupo un valor de 105 a 115, lo que cae en el límite permitido de 80% a 125%.

En un grupo distinto, los resultados son:100, 170, 50, 130 y 100. El término medio es también 110, pero con gran variabilidad en el grupo. El intervalo de confianza otorga un valor de 80 y 140. El límite inferior cae dentro de lo permitido: 80%, pero el valor alto, escapa del límite permitido: 125. El producto a prueba no es aprobado.

Puede darse el caso de que la mayoría de los sujetos tuvieron un porcentaje muy cercano al óptimo: 100, pero uno o dos tuvieron valores bastantes alejados de 100, lo que provoca una gran ensanchamiento del intervalo de confianza, y por consecuencia se escapa del límite permitido 80% a 125%. Con la bioequivalencia término medio se pierden las variaciones interindividuales. (Lam, YWF; Ereshefsky, L; Toney, GB; González, C, 2001).

Un método diferente de presentar los datos es la forma de bioequivalencia individual. Con este método se intenta considerar las variaciones individuales eliminados con el método anterior y que pueden ser lícitas por diversas condiciones biológicas (un sujeto puede estar tomando antiácidos que alteran la absorción del producto a prueba, o el sujeto vomitó, etc.). En este método se administran los dos productos a cada sujeto. Este método utiliza estadisticas más complicadas y tampoco está exento de problemas; por ejemplo si el producto de referencia es más variable que el producto a prueba, el intervalo de confianza puede dar resultados que caen fuera del límite permitido de 80%-125%.(Lam, YWF; Ereshefsky, L; Toney, GB; González, C, 2001).

Últimamente el problema de las drogas genéricas ha cobrado una importancia especial con la expiración de la patente del Clozaril® y la aprobación de los genéricos de clozapina de los laboratorios Zenith Goldline Pharmaceuticals, Mylan Pharmaceutical y Geneva Pharmaceuticals (este último no aún en el mercado). El precio de los fármacos genéricos considerablemente más barato que el original Clozaril®, impulsó a administradores de numerosas instituciones de salud, a reemplazarlo por uno de los genéricos. Esta substitución se hizo en algunos casos, sin el conocimiento del médico, ni del paciente. Hay informes de situaciones de este tipo que resultaron en descompensación de enfermos, lo que no solo, desbarató completamente la pretendida economía, sino que, peor aún, alteró la vida de pacientes que habían logrado una

estabilidad después de años de tratamiento, con el agravante que algunos de estos enfermos no volvieron a funcionar bien, ni con la reinstitución del Clozaril®.

Un análisis de la aprobación de los genéricos clozapina muestra que los estudios de bioequivalencia se hicieron inicialmente con una dosis de 25 mg (considerablemente más baja que la corrientemente usada para el tratamiento de la esquizofrenia), y sorprendentemente, los voluntarios no toleraron esta dosis, presentando serios efectos secundarios, incluyendo paro cardíaco, por lo que se autorizaron estudios con dosis aún menores, 12.5mg. No se hicieron estudios con dosis de 100 mg que está también aprobada en base a los resultados con la dosis menor. Pero hay que recordar que la tableta de 100mg no solo contiene la clozapina correspondiente, sino que también substancias agregadas (no controladas por la FDA) que pueden alterar la fisicoquímica del producto variando su absorción. En el caso de la clozapina Zenith Goldmine, la tableta de 100mg, no contiene una cantidad de agregados proporcional a la tableta de 25 mg. (Lam, YWF; Ereshefsky, L; Toney, GB; González, C, 2001).

Hay evidencia además, que señala que el uso continuado de clozapina cambia la duración de la vida media del fármaco (7.9 hr a 14.2 hr) con alteración de las curvas de concentración ya mencionadas. Por esta razón se recomienda que los estudios sean de múltiples dosis, en tratamientos más prolongados y efectuados, no en voluntarios, sino que en pacientes esquizofrénicos que tienen una tolerancia distinta al fármaco. (Cutler, NR, 2001). En estudios iniciales con pacientes esquizofrénicos en los que se substituyó el Clozaril® por clozapina (Zenith Goldmine Pharmaceuticals), se observaron recurrencias y desestabilización de la enfermedad en alrededor de 10% de los enfermos. (Kluznik, JC; Walbek, NH; Farnsworth, MG; y Melstrom, K, 2001).

La recomendación a los administradores es que nunca substituyan un producto solo por razones económicas, y sobre todo, sin informar adecuadamente al médico y al paciente, y a su familia. El médico por su parte, debe controlar al paciente muy estrechamente (incluyendo determinaciones de nivel sanguíneo del fármaco, antes y después) y por un tiempo prolongado si se ha acordado la substitución por una droga genérica.

La aprobación de un producto como genérico por la autoridad sanitaria, en este caso la FDA, no garantiza la bioequivalencia terapéutica, ni farmacokinética, en todos los pacientes. Se trata solo de un juicio de probabilidades basado en estrategias estadísticas. La situación del Clozari®/clozapina es especial en el sentido que se utiliza para tratar a enfermo vulnerables y con poca capacidad para detectar ellos mismos posibles alteraciones secundarias a estas substituciones, y si ocurre una descompensación, el daño puede ser irreparable. Pero las consideraciones expuestas se pueden extrapolar, en cierta medida, a la substitución de cualquier tipo de fármacos, especialmente los anticonvulsivos y los antidepresivos tricíclicos.

Una substitución no solo se refiere al reemplazo de un fármaco patentado por uno genérico, si no que también, de uno genérico por otro genérico preparado pòr distintas compañías farmacéuticas.

El uso de fármacos genéricos tiene ventajas económicas y efectividad terapéutica, el problema radica en las substituciones una vez iniciado el tratamiento. La verdad es que para el clínico es prácticamente imposible saber lo que pasa en la farmacia, pero en cuanto lo sea, se debe estar informado y ejercer un control. En todo caso, debe tener

presente que una descompensación del estado clínico de un paciente puede estar en conexión con una substitución de la droga prescrita.

PERTURBACIÓN DE LA FUNCIÓN SEXUAL CON EL USO DE PSICOTRÓPICOS

La actividad sexual del paciente geriátrico suele ser tomada ligeramente, pensando que no existe o, simplemente que es mínima y de poco valor, y que no requiere atención, ni cuidado especial. La realidad es otra, la actividad sexual continúa hasta edad avanzada y está relacionada, fundamentalmente, al estado de salud y la presencia del otro.

En el ciclo de la actividad sexual se describen 4 fases: deseo, excitación (incluyendo la erección en el varón), orgasmo (incluyendo la eyaculación en el varón), y resolución (fase pasiva). Además, se considera un elemento de satisfacción general por el acto sexual.

La actividad sexual normal resulta de la compleja combinación de numerosos factores, psicogénicos, neurogénicos, vasculares y hormonales coordinados por el hipotálamo, el sistema límbico y la corteza cerebral. De un modo similar, son muchos los neurotransmisores envueltos en la mantención del funcionamiento sexual, dopamina, serotonina, oxitocina, vasopresinas, etc.

El deseo sexual está influido por el contexto psicosocial, que afecta también las otras fases del ciclo, y el nivel de la hormona testosterona. Fisiologicamente se piensa que está mediado por la actividad de la neurotransmisión de serotonina y dopamina. El deseo sexual parece estar asociado con la actividad mesolímbica y, ésta requiere de una función adecuada de la dopamina. Los fármacos que bloquean la retoma de la serotonina producen una reducción de la dopamina límbica a través de la activación del receptor postsináptico serotonina-2. Por esta razón, la nefazodona que bloquea el receptor serotonina-2, y el bupropion que no tiene acción bloqueadora de la retoma de la serotonina, no alteran esta fase. Los fármacos que aumentan el nivel de prolactina pueden disminuir la libido (Zajecka, J, 2001).

La excitación sexual (arousal), que en el hombre incluye la capacidad de mantener la erección y en las mujeres la lubricación vaginal y el crecimiento del clítoris, también requiere de un nivel adecuado de hormona, testosterona para el hombre, y estrógenos para la mujer. Esta fase está mediada parcialmente por el sistema mesolímbico, como la fase anterior, y la actividad simpática y parasimpática periférica que median los reflejos espinales envueltos en la erección del pene y del clítoris. A este nivel intervienen numerosos neurotrasmisores, incluyendo la serotonina y la acetilcolina, lo que explicaría la acción perturbadora de las drogas que alteran estos sistemas como las ISRS y los tricíclicos con efectos anticolinérgicos. (Zajecka, J, 2001).

El óxido nítrico (ON) mediaría la fase de excitación sexual a nivel periférico, produciendo los cambios vasculares necesarios para la erección normal. La paroxetina se ha visto, disminuye el nivel de ON, no así la nortriptilina.

La fisiolofía del orgasmo y de la eyaculación parecen estar mediadas principalmente por los reflejos espinales. Los tonos simpático y parasimpático juegan un papel importante en esta fase, y son, al menos parcialmente, dependientes de la actividad

norepinéfrica (NE) y dopaminérgica. Esta actividad está mediada por la actividad del receptor postsináptico serotonina-2, cuya estimulación disminuye la actividad de la NE y dopamina requerida para el orgasmo y la eyaculación. Nuevamente, por las acciones ya descritas de las drogas ISRS, nefazodone y bupropion se puede entender su relación con esta fase del ciclo sexual. (Zajecka, J, 2001).

Se ha formulado la hipótesis de que el óxido de nítrico juega un papel primordial en la producción de las perturbaciones del funcionamiento sexual. Sería en mediador común en todos los procesos de activación sexual, abarcando todas las fases del ciclo sexual. Esta hipótesis se está estudiando en detalle. (Montejo, AL; Llorca, G; Izquierdo, JA y cols., 2001).

Las drogas psicotrópicas que afectan el funcionamiento de diversos neurotransmisores y circuitos cerebrales pueden alterar facilmente los mecanismos de la función sexual. Estos efectos secundarios afectan la calidad de vida del paciente y su satisfacción con el tratamiento, lo que disminuye significativamente el cumplimiento con lo prescrito.

Las drogas antidepresivas son los psicotrópicos que provocan más frecuentemente alteraciones del ciclo sexual, y de éstos, los que presentan una incidencia más alta son: las drogas IAMO, los ISRS, la venlafaxina y los tricíclicos, especialmente los que bloquean la retoma de la serotonina como la clomipramina. Los tricíclicos y las IMAO frecuentement afectan las tres fases del ciclo sexual, las ISRS y la venlafaxina parecen presentar menos perturbaciones en las primeras dos fases, pero perturban los mecanismos de la función orgásmica. Más del 50% de los pacientes tratados con estas drogas pueden presentar disturbios sexuales.

Las drogas antidepresivas que predominantemente afectan la NE (desipramina, nortriptilina) o la dopamina (bupropion), el receptor serotonina-2 (nefazodona) y la droga tianeptina producen menos efectos sexuales colaterales.

Con las drogas antidepresivas se observan, muy raramente, perturbaciones inusuales del funcionamiento sexual, como priapismo, anestesia del clítoris, orgasmo asociado con bostezos, aumento de la líbido, etc. (para referencias específicas ver: Montejo, AL; Llorca, G; Izquierdo, JA y cols., 2001).

En la evaluación de los trastornos de la actividad sexual producida por los psicotrópicos, se debe tener presente que una gran gama de factores pueden perturbar el ciclo sexual:

o alteraciones interpersonales de pareja, o alteraciones psicológicas, incluyendo distorción de la imagen personal,

de la autoestima sexual, experiencias sexuales previas negativas, etc., o contexto social inadecuado en que ocurre la actividad sexual, como falta

de privacidad , sobrestimulación ambiental, etc., o estado general de salud; enfermedades debilitantes y neuropatías

periféricas (diabética y alcohólica), o uso de alcohol y otras substancias psicoactivas, o uso de medicamentos (más de 100 drogas no psicotrópicas causan

alteraciones sexuales, especialmente esteroides, antihipertensivos y antihistamínicos),

o patología psiquiátrica, especialmente estados depresivos (activos, larvados, residuales). La depresión frecuentemente altera la función sexual en todos sus ciclos y en la satisfación general. Alrededor de un 50% de hombres y mujeres presentan disturbios de la libido y de la excitación sexual un mes previo al uso de una droga antidepresiva, pero solo un 10%-15% presentan alteraciones del orgasmo. (Kennedy, SH; Dickens, SE; Eisfeld, BS y cols., 1999).

Por lo tanto, en la evaluación de los trastornos del ciclo sexual se debe efectuar una historia que cubra las áreas señaladas y un examen físico pertinente, incluyendo las pruebas de laboratorio del caso. Se debe tener presente que los pacientes, en general, y más aún en geriatría, no informan espontaneamente al médico de los problemas sexuales, y los médicos por su parte, suelen omitir o soslayar el tema. Esta actitud no conduce a una alianza terapéutica adecuada, ni a un tratamiento satisfactorio.

En el manejo de los disturbios sexuales producidos por los psicotrópicos se consideran las siguientes estrategias:

• Observar la situación para ver si el problema desaparece espontaneamente, además de implementar medidas de apoyo y guia que faciliten la actividad sexual. En algunos casos el problema puede ser intermitente y el paciente se puede ajustar a estas variaciones sin disminuir la calidad de vida, ni perturbar la adhesión al tratamiento. Cuando el problema es de poca intensidad y, particularmente si se trata de eyaculación retardada, éste puede desaparecer espontaneamente por el desarrollo de tolerancia. El desarrollo de tolerancia a los efectos sexuales secundarios en general es baja y suele ser parcial (menos del 20%). Si no hay cambios en 4-6 meses de tratamiento se debe considerar otra estrategia. (Zajecka, J, 2001).

• Disminuir la dosis del psicotrópico en cuanto es clinicamente tolerado, sin arriesgar una recaida o recurrencia del problema psiquiátrico de base. También se ha sugerido la suspención de fin de semana (drug holidays) para facilitar la actividad sexual durante esos dias, pero esta estrategia conlleva el peligro de desencadenamiento de síntomas de discontinuación, especialmente si se trata de un antidepresivo de acción corta como la paraxetina y la venlafaxina. El riesgo con este tipo de estrategia es el peligro de la descompensación clínica, sobre todo si ya se está prescribiendo la cantidad mínima de medicamento o el enfermo no está bien estabilizado. Además su efectividad es dudosa.

• Usar atídotos farmacológicos, es decir, otra droga que por su acción neuroquímica, revierta los efectos deletereos de la droga terapéutica. Esta estrategia conlleva los problemas de: aumentar el costo del tratamiento, agregar otra substancia extraña al organismo con posibles efectos secundarios e interacciones, y recargar el esquema farmacológico del enfermo con aumento de la no adhesión al tratamiento prescrito. Existe una creciente literatura acerca de antídotos para aliviar la disfunción sexual, sin embargo, no hay muchos estudios controlados que confirmen su efectividad. El clínico debe seleccionar el tipo de antídoto, considerando el estado clínico general del paciente, la posible alteración fisiopatológica que causa el problema y los efectos secundarios que presenta el paciente y que se pueden presentar con el uso de otra droga. Se recomienda usar el antídoto en forma regular, a excepción del sildenafil que se utiliza cuando se necesita. Si en 3-4 semanas no se ha solucionado el problema,

se cambia de antídoto o de estrategia. Se recomienda suspender la administración del antídoto en 4-6 meses para determinar si se ha producido tolerancia y los efectos sexuales han desaperecido. (Zajecka, J, 2001). Los fármacos que se han utilizado para este propósito, incluyen:

o drogas antidepresivas que se agregan al tratamiento con ISRS y venlafaxina, tienen además, la ventaja de potenciar a estos antidepresivos:

o el bupropion, por su perfíl neuroquímico de efectos dopaminérgicos y noradrenérgicos, puede corregir las alteraciones en el sistema dopaminérgico y noradrenérgico producidas por los antidepresivos serotoninérgicos; puede aliviar los problemas en las tres fases activas del ciclo sexual; tiene el riesgo de aumentar la presión arterial y de bajar el umbral convulsivo; al menos teoricamente, la paroxetina y la fluoxetina, y otras drogas que inhiban el sistema enzimático hepático P 450 3A4 y 2D6, pueden aumentar el nivel plasmático del bupropion y desencadenar convulsiones.

o la nefazodona, mejoraría la capacidad orgásmica, pero puede producir sedación y aumentar el potencial de interacciones con otras drogas;

o la mirtazapina, también podría mejorar la capacida orgásmica, pero agrega los efectos secundarios de sedación y posible aumento de peso;

o drogas psicoestimulantes, que pueden aliviar las tres fases activas del ciclo sexual, se usan en dosis bajas, en forma regular o una hora antes de que se necesite; pero conllevan el riesgo de abuso, y de precipitar psicosis en los pacientes vulnerables y de interferir con el metabolismo de otras drogas (coumadin, tricíclicos, etc.):

o sildenafil es una droga que inhibe fuertemente la fosfodiesterasa, lo que se asocia con un aumento de los efectos del ON. Este efecto produce una relajación de la musculatura lisa vascular y un aumento del flujo sanguíneo a los tejidos genitales con aumento de la función erectil; se utiliza fundamentalmente para dificultades de la erección (funcionales y orgánicas), también puede mejorar la libido y la excitación sexual en las mujeres y el retardo del orgasmo femenino; conlleva el problema de esquematizar la actividad sexual, aumentar el costo del tratamiento y no puede utilizarse con nitritos, que suelen prescribirse frequentemente en geriatría;

o buspirona es el único antídoto que ha probado su efectividad frente a un grupo placebo en tratamiento con una ISRS, especialmente en las mujeres (Landen, MSG; Erikson, E; Agren, H y cols., 1998); la buspirona puede mejorar la libido y el orgasmo, probablemente por su acción agonista serotonina-1A (receptor envuelto en la depresión, ansiedad y conducta sexual), por el mismo mecanismo; la buspirona reduce la hiperprolactinemia inducida por los ISRS; la buspirona y su metabolito, pueden afectar el sistema dopaminérgico y antagonizar la actividad alfa-noradernérgica, supprimiendo los efectos de la serotonina en esos sistemas; la buspirona puede además, potenciar los efectos antidepresivos del tratamiento con ISRS o venlafaxina.

o amantadina, droga dopaminérgica, puede mejorar el orgasmo; puede desencadenar psicosis en los pacientes vulnerables;

o Ginko Biloba, podría aliviar las tres fases del ciclo sexual; su mecanismo de acción no está dilucidado, podría modificar las alteraciones de los

neurotransmisores producidos por los antidepresivos serotoninérgicos y, también, podría aliviar los disturbios sexuales al aumentar el flujo sanguíneo en los órganos sexuales, de manera similar al sildenafil; puede aumentar la coagubilidad sanguinea que es un riesgo en la población psiquiátrica y particularmente en la geriátrica;

o ciproheptadina, droga antihistamínica con propiedad de bloquear el receptor postsináptico serotonina-2; mejoraría el orgasmo, pero puede producir sedación, aumentar el apetito y el peso corporal, y empeorar las depresiones;

o yohimbina, es una droga alfa agonista que aumenta la actividad noradrenérgica; puede mejorar la erección, y también puede aliviar problemas con la libido, excitación y disfunción del orgasmo; puede desencadenar ataques de pánico, aumentar la ansiedad y la agitación;

o betanecol, y otras drogas que aumentan el tono colinérgico; pueden mejorar los disturbios sexuales producidos por los antidepresivos con efecto anticolinérgico (tricíclicos, paroxetina);

o cremas con estrógenos y lubricantes para mejorar la lubricación vaginal y facilitar la actividad sexual en las pacientes con tratamiento antidepresivo con efectos anticolinérgicos;

o tratamiento de reemplazo hormonal, puede considerarse en las pacientes que presentan disminución de la satisfacción por la actividad sexual; conlleva serios riesgos, por lo que se debe obtener un consentimiento informado de la paciente y el médico debe estar completamente familiarizado con los detalles y peligros de este acercamiento terapéutico.

TABLA

Antídotos farmacológicos

Droga (*) Dosis diaria (**) Afecta (***)

Bupropion 75mg/100mg libido, excitación, orgasmo

Nefazodona 25mg-100mg orgasmo

Mirtazapina 7,5mg-30mg orgasmo

Sildenafil 25mg-50mg libido,excitación, orgasmo

Buspirona 15mg-309mg libido, orgasmo

Amantadina 50mg dos veces/dia Orgasmo

Ginko Biloba 120mg-180mg libido,excitación, orgasmo

Ciproheptadina 2mg-6mg Orgasmo

Yohimbina 2,7mg tres veces/dia libido, excitación, orgasmo

Betanecol 5mg-25mg excitación

Neostigmina 7.5mg-100mg excitación

Metilfenidato 2,5mg-20mg libido,excitación, orgasmo

Dextroanfetamina 2,5mg-20mg libido,excitación, orgasmo

(*) Familiarizarse adecuadamente con las propiedades farmacológicas de la droga, sus efectos secundarios y sus interaciones con otros fármacos.

(**) Estas dosis son la mitad de lo que se prescribe para el adulto joven, la dosis se debe ajustar según la edad del enfermo y sus condiciones generales.

(***) De la referencia: Zajecka, J, 2001.

• Cambiar el tratamiento a otra droga antidepresiva con igual efecto

terapéutico, pero con distinta actividad neuroquímica, para evitar los efectos secundarios sexuales, por ésto, el cambio de una droga ISRS a otra de la misma clase, no soluciona el problema. Esta estrategia es la preferida por muchos clínicos, especialmente en aquellos pacientes que no han presentado una respuesta terapéutica satisfactoria, o presentan varios efectos secundarios además de los sexuales. Sin embargo, en aquellos enfermos que han sido dificilmente compensados con una droga y funcionan bien, y sin mayores efectos secundarios además de los sexuales, puede considerarse el uso de un antídoto. De éstos, los que parecen ser más efectivos son las drogas antidepresivas y el sildenafil, para la función erectil. Los otros antídotos tienen una efectividad baja. Si se decide el cambio de droga antidepresiva, es recomendado hacerlo gradualmente, bajar lentamente la primera droga, y luego precribir el nuevo fármaco para evitar la suma de efectos secundarios de los medicamentos. El riesgo de esta estrategia es el peligro de descompensación del enfermo y la aparición de otros efectos secundarios que pueden ser aún más molestos. Este riesgo es muy claro cuando el paciente ha respondido bien y funciona adecuadamente a pesar de los problemas sexuales.

Las drogas antidepresivas utilizadas para este cambio incluyen:

o Nefazodona. Este antidepresivo presenta un riesgo muy bajo de desarrollo de perturbaciones sexuales. Su acción neuroquímica como se ha ya señalado, incluye un bloqueo de la retoma de la serotonina en la placa presináptica, y bloqueo de los receptores postsinápticos serotonina-2 que se consideran envueltos en el desarrollo de los efectos sexuales; el uso prolongado de nefazodona produce una disminución (down regulation) de los receptores serotonina-2. Por poseer este perfíl farmacológico, la nefazodona se parece a las ISRS (bloqueo de la retoma de la serotonina), pero al mismo tiempo, al bloquear los receptores postsinápticos serotonina-2, proteje del desarrollo de efectos sexuales

colaterales. Por estas carcterísticas, la nefazodona, constituye una droga de elección para cambiar en un enfermo que ha respondido bien a una ISRS, pero que presenta efectos sexuales indeseables. Su metabolito m-CPP puede provocar excitación sexual en animales de laboratorio, y en los seres humanos, la nefazodona puede producir eyaculación espontanea y puede revertir la anorgasmia provocada por las drogas ISRS. (Michael, A; Ramana, R, 1996; Reynolds, RD, 1997).

o Mirtazapina. Este antidepresivo estimula la actividad norepinéfrica y serotoninérgica, pero parece que bloquea los receptores postsinápticos serotonina-2 y posee por lo tanto, bajo potencial de producir efectos colaterales sexuales.

o Bupropion. Este antidepresivo tiene acciones dopaminérgicas y noradrenérgicas, parece no afectar al sistema serotoninérgico, por lo que posee pocos efectos sexuales secundarios.

o Meclobemide. Esta es una droga antidepresiva IMAO reversible que posee pocos efectos sexuales colaterales, por lo que puede ser una alternativa al trataminento con drogas serotoninérgicas y otras IMAO. Este tipo de drogas conlleva el problema de posibles interacciones dietéticas y medicamentosas de cuidado, lo que limita su uso. Las drogas IAMO ireversibles provocan frecuentemente efectos colaterales sexuales que pueden aliviarse con ciproheptadina, lo que sugiere que estas drogas poseen una acción estimulante de la serotonina. (Montejo, AL; Llorca, G; Izquierdo, JA y cols., 2001).

PSICOTRÓPICOS Y PROLONGACIÓN DEL SEGMENTO QT

Muchas drogas psicotrópicas pueden prolongar el segmento QT del EEG. El intervalo QT es el tiempo en que el sistema eléctrico cardíaco se repolariza, o sea, se recarga para la nueva contracción. Ësto ocurre mientras la fibra cardíaca está relajada. El segmento QT se mide desde el comienzo de la onda Q hasta el final de la onda T. y se considera que el rango normal es de 350 mseg a 440 mseg. Un intervalo de 450 mseg es de cuidado y uno de 500 mseg está altamente asociado con el desarrollo de arritmias ventriculares incluyendo el torsades de pointes (pérdida de la sincronía de las células individuales) y muerte súbita. (MAGUIRE,GA; EISENBERG, PR; KOSHES, RJ Y col.,. 2001).

Las drogas pueden alterar el QT de dos maneras:

o Farmacodinamicamente, es decir, el fármaco actúa sobre el corazón directamente, prolongando el QT, probablemente, alterando los canales de ion para el K, perturbando su concentración y tornando a la fibra cardíaca más propensa a desincronizarse. Esta acción farmacodinamica está directamente relacionada a la dosis.

o Farmacokineticamente, ésto ocurre cuando dos drogas interactuan, alterando su metabolismo, produciendo el aumento de la concentración de una de ellas que si tiene efectos cardíotóxicos, se manifiestan con el aumento de su concentración plasmática. Un ejemplo de esta acción farmacokinética la ofrece el antihistamínico terfenadine que en dosis terapéuticas no produce prolongación del segmento QT. Sin embargo, cuando el paciente toma otra droga como la eritromicina, que altera el

sistema de enzimas hepáticas (Citocromo P 450: 3A4)(CYP 3A4), impide el metabolismo de la terfenadine, aumenta su concentración y prolonga el QT con los riesgos señalados (esta droga se ha retirado del mercados de los EUA por esta razón).

Esta posible complicación del uso de las drogas psicotrópicas se complica por la existencia de varios factores de riego:

o Edad del paciente, a mayor edad más riesgo de desarrollo de arritmias. o Uso de diuréticos que alteran los electrolitos y pueden producir

hipocalemia. o Abuso de alcohol que altera el equilibrio hidrosalino con riesgo de

hipocalemia e hipomagnesemia. o Abuso de drogas psicoestimulantes que alteran la frecuencia cardíaca. o Presencia de bradicardia y enfermedad cardiaca. o Alteración renal/hepática. o Sindrome de QT prolongado (adquirido o heredado; síncope es una

manifestación frecuente).

Resulta entonces, perentorio, especialmente en geriatría, obtener un EEG de base previo a la iniciación del tratamiento con un psicotrópico con riesgo de prolongar el QT. En el EEG no solo se debe considerar la duración del intervalo QT, sino que también la morfología de la onda T. Sin embargo, un EEG no descarta el problema de la existencia de un Qt prolongado, éste puede estar en el rango normal cuando se toma el EEG, pero en otro momento puede estar en un rango anormal. Por ésto, deben considerarse las manifestaciones clínicas de esta alteración (Sindrome del QT Prolongado) como lo son : taquicardia, mareos, síncope.

El paciente geriátrico, como se ha visto, por su edad y frecuentes dolencias físicas y multiples tratamientos, constituye un gran riesgo para el desarrollo de un QT prolongado. El control con EEG y potasemia periódicas deben ser parte de la rutina del tratamiento con drogas psicotrópicas con riesgo de alteración cardíaca. En el EEG no solo debe considerarse la magnitud del segmento QT, sino que también la morfología de la onda T. El aumento del QT de más de 10mseg es indicativo de riesgo de arritmias.

Numerosas drogas puden producir prolongación del segmento QT:

o Aniarritmicos: quinidina, proacainamida, amiodarone, sotalol, disopiramida, bretilium, beprodil, dofetilida.

o Antibióticos, antivirales: eritromicina, quinina, cloroquina, moxifloxacin, sparfloxacin, gatifoxacin, amantadina.

o Psictrópicos: Antidepresivos tricíclicos, citalopram, hidrato de cloral, litio, pimozina, tioridazina, mesotioridazina, droperidol, ziprazidone. quetiapine, sertindole (retirada del mercado).

o Antihistamínicos: terfenadina (retirada del mercado). o Inhibidores de la motilidad intestinal: cisapride (retirada del mercado).

La mayoría de las drogas psicotrópicas pueden producir prolongación del segmento QT en las sobredosis. Pero la tioridazina, la mesoridazina, quetiapina, droperidol y los tricíclicos pueden provocar una prolongación del QT en dosis dentro del rango

terapéutico. La tioridazina y la mesoridazina han sido explicitamente colocadas como fármacos de tercera elección por este problema, se podría decir que no deben usarse en el paciente geriátrico. Con respecto a la ziprasidona, no se recomienda el uso de la preparación intramuscular en el paciente mayor de 65 años, y si se prescribe en forma oral, debe hacerse con cautela y evitando el uso de otros medicamentos que inhiban el sistema hepático CYP 3A4. Muchas son las drogas que utilizan esta via metabólica.

En un estudio comparativo realizado en pacientes jóvenes sin antecedentes cardíacos se compararon los siguientes antipsicóticos (Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research, 2000):

TABLA I

Droga y dosis diaria

Prolongación término medio del QT

% de sujetos con QT>30mseg

% de sujetos con QT >60mseg

% de sujetos con QT>75mseg

Tioridazina 300mg

35.6 mseg 97.0 29.0 10.0%

Ziprasidona 160mg

20.3 mseg 64.0 21.0 3.0

Quetiapina 750 mg

14.5 mseg 52.0 11.0 0

Risperidona 16 mg

11.6 mseg 46.0 4.0 0

Olanzapina 20mg

6.8 mseg 35.0 4.0 0

Haloperidol

15 mg

4.7 mseg 41.0 4.0 0

Esta investigación muestra claramente que la tioridazina y la ziprasidona son particularmente propensos de prolongar el segmento QT. Pero, aún los antipsicóticos que se consideran seguros pueden alargar este intervalo, y en ciertas circunstancias colocan al enfermo en serio riesgo de desarrollar arritmias cardíacas. Tómese el caso de un paciente que tiene de base un QT de 445, y se le prescribe haloperidol. Como se puede ver en la tabla anterior, esta droga puede, en algunos casos, prolongar el QT más de 60ms, con lo que el intervalo se prolonga a 500ms, rango preligroso. Este estudio reafirma la necesidad de emplear estas drogas con cautela y con un monitoreo adecuado de la función cardíaca.

SINDROME DE DISCONTINUACIÓN.

El sindrome de discontinuación es un conjunto de síntomas que ocurre al interrumpir bruscamente la administración de un fármaco. Conocido es el problema de la

discontinuación de las drogas que tienden a producir dependencia física y tolerancia como los barbitúricos, el alcohol y las drogas benzodiacepinas. Al suspender estas drogas, se desencadena un sindrome de abstinencia. El sindrome de discontinuación es un fenómeno diferente, se desencadena al interrumpir bruscamente medicamentos que no producen, ni dependencia, ni tolerancia, como lo son: los antidepresivos tricíclicos, los SSRI y las MAOI. También se ha observado al suspender bruscamente los antipsicóticos. Al contrario del sindrome de privación, el sindrome de discontinuación es más leve y pasajero, aunque hay casos en los que el aumento de la inestabilidad emocional puede causar agitación, depresión e, incluso, ideas suicidas.

Primariamente este sindrome debe evitarse, y si se ha presentado, debe diagnosticarse oportunamente para tratarlo si es necesario: reinstituir la droga y disminuirla gradualmente, o prescribir una droga de efectos farmacológicos similares, pero de vida media larga como es el caso de la sustitución de la paroxetina por fluoxetina.

En el caso de las drogas tricíclicas este cuadro está particularmente relacionado a los efectos anticolinérgicos colaterales de estas drogas, que al suspenderse genera un rebote colinérgico, provocando un cuadro clínico hipercolinérgico, como el causado por dosis excesiva de betanecol.

Este cuadro de discontinuación provocado por la interrupción brusca de los tricíclicos se parece a los síntomas del resfrío comúm:

o Anorexia, nauseas, vómitos, diarreas, molestias estomacales; o Aumento de la salivación; o Irritabilidad, agitación, ansiedad, inestabilidad emocional, llantos; o Sudoración fría; o Taquicardia; o Cefalea tensional; o Parestesias, sensación de descargas eléctricas; o Escalofríos, coriza, malestar general, fatiga, mialgias y mareos.

También se presentan trastornos del sueño como:

o Insomnio o Somnolencia o Sueños excesivos o Pesadillas

E incluso puede observarse un cuadro hipomaníaco o maníaco de discontinuación.

El cuadro de discontinuación provocado por las drogas tricíclicas es más pronunciado entre más efectos anticolinérgicos posee el fármaco. Habitualmente aparece este sindrome de 2 a 4, y hasta 7 días de la interrupción de la administración de la droga, y puede prolongarse por una a dos semanas. Es un cuadro benigno. En el caso de la aparición de un cuadro hipomaniaco o maniaco, se debe proceder de acuerdo a la situación clínica del paciente (Ver Depresión: Depresión Bipolar).

La interrupción repentina de las drogas ISRS puede desencadenar un cuadro de discontinuación similar al descrito, por lo que se piensa que también puede estar

relacionado a la interrupción de los efectos colinérgicos, a ésto hay que agregar, un estado de rebote serotoninérgico con rasgos de migraña (Maxmen, JS; Ward, NG, 1995):

o Vértigo, a menudo con vómitos o Distorciones visuales o Cefalea , amenudo de tipo migrañoso.

Los fármacos ISRS que producen este sindrome más frecuentemente y más intenso son las drogas con vida media corta como la paroxetine y la fluvoxamina, y también, la venlafaxine. El bupropion, la nefazodone, ni la mirtazine tienden a producirlo.

La interrupción del antidepresivo amoxapine, por poseer efectos bloqueadores dopaminérgicos, puede producir, al discontinuarse bruscamente, una diskinesia de abstinencia. Lo mismo puede ocurrir con las drogas antipsicóticas que también pueden presentar los síntomas descritos más arriba, ya que comparten con los antidepresivos el bloqueo de receptores colinérgicos y serotoninérgicos.

Al interrumpir bruscamente la administración de un psicotrópico se produce un desbalance en los numerosos receptores afectados por la droga. Este desbalance, rebote, es el que causa los síntomas del sindrome descrito. De aquí que se recomienda siempre interrumpir el tratamiento con estas drogas en forma gradual.

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