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PUESTA AL DÍA EN SEDACIÓN Y ANALGESIA EN RN
Daniela Masoli Lertora Pontificia Universidad Católica Marzo 2012
www.bibliotecaneonatal.com
Bitácora de navegación
Introducción
Evaluación del dolor en RN
Medidas de tratamiento No farmacológicas / farmacológicas
Recomendaciones basadas en la evidencia
Síndrome de deprivación
Definiciones
Dolor: experiencia sensorial y emocional subjetiva desagradable asociada con un daño tisular potencial o de facto
Nocicepción: activación de vías nerviosas espinales sin la experiencia emocional subjetiva de dolor
Stress: cualquier factor que cause tensión física o mental que puede resultar en enfermedad
Algunos cambios conceptuales…
Pensamiento tradicional
Los RN no sienten dolor por inmadurez de las vías
Los RN no recuerdan el dolor y sin lo hacen no tiene efectos adversos
La analgesia es muy peligrosa para utilizarse en RN
Ahora sabemos que…
Las vías del dolor están completamente desarrolladas incluso en RNPT
Los RN responden al dolor con stress y recuerdan el dolor
La analgesia puede usarse en forma segura
El dolor prolongado aumenta la morbilidad
Rubenstein SD
Médula espinal:
8 semanas: Arco reflejo frente a un estímulo
19 semanas: Neuronas del dolor en raíz dorsal
Tálamo:
24 semanas: aferentes alcanzan la placa cortical
Corteza:
29 semanas: Potenciales evocados sómato-
sensoriales
Algunas consideraciones…
Transición perinatal y metabolismo de fármacos
Analgesia administrada a la madre durante el parto
Maduración de sistemas enzimáticos en la primera semana
Cambios en VEC
Diferencias entre RNT/ RNPT
Albúmina
Dosis e intervalos muy variables entre RN y en un mismo RN por EG, edad cronológica, comorbilidades, uso de otros fármacos, polimorfismos genéticos
Rubenstein SD
RN: mayor sensibilidad analgésica
Clearance disminuido Dosis única: mayor duración de acción
Dosis múltiples: acumulación, potenciación de RAM
Metabolitos activos
Menor unión a proteínas
BHE inmadura; receptores µ inmaduros Dosis única: mayor duración de acción
Dosis múltiples: acumulación, potenciación de RAM
Rubenstein SD
R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
Neurotoxicidad: estudios en humanos
Efectos deletéreos a nivel neurológico:
Toxicidad directa por efectos farmacológicos del fármaco sobre
neuronas inmaduras y vías de neurodesarrollo
Toxicidad indirecta por eventos adversos como depresión respiratoria,
hipotensión, bradicardia o hipoxemia
A la fecha no existen ERC que evalúen prospectivamente estos
efectos en humanos
Pediatr Res 67:117-127,2010
Neurotoxicidad: estudios en humanos
Morfina (Estudio NEOPAIN):
Morfina en BIC no aumentó el riesgo de alteraciones neurológicas de RN en VM
Hipotensión en RN ya hipotensos y en BIC mayor a 10 ug/Kg/h
Necesidad de volumen, DVA y desarrollo de HIC fue similar en ambos grupos
Midazolam:
Su uso en BIC se ha asociado a disminución significativa de la PA y a aumento de HIC
Disminuye la velocidad del FSC
En RNPT: mayor estadía hospitalaria y peor outcome neurológico
Uso junto a atropina para intubación: eventos adversos frecuentes
Uso junto a remifentanyl para intubación en cohorte pequeña: sin efectos adversos
Pediatr Res 67:117-127,2010
Neurotoxicidad: estudios en humanos
Barbitúricos:
FNB: mayor escape aéreo en RN ventilados y mayor necesidad de VM
Tiopental: efectiva sedación para intubación endotraqueal
Ketamina:
En procedimientos cortos disminuyó FC y PA sin alterar el GC
Su uso en cateterismo cardíaco produce HTA y deterioro respiratorio
Propofol:
Resultados contradictorios en uso para intubación en RNPT: en algunos estudios no se asocia a eventos adversos; otros han demostrado hipotensión, apnea, obstrucción respiratoria y mioclonías.
Pediatr Res 67:117-127,2010
Evaluación del dolor neonatal
Evaluación del dolor
“El 5° signo vital”
El gold standard es de reporte personal imposible en RN
Más de 40 herramientas de evaluación del dolor Basados en medidas fisiológicas y del comportamiento
RNPT muestran respuestas distintas al dolor
R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
Dolor: conceptos cruciales
La severidad del dolor y efectos de la analgesia pueden ser evaluados en RN
RN presentan respuestas fisiológicas y de comportamiento a estímulos dolorosos
La ausencia de estas respuestas no significa ausencia de dolor
Sedación ≠ analgesia!!!
Rubenstein SD
Respuestas al dolor en RN
Aumento de FC y PA
Aumento de la FR
Disminución de la saturación de O2
Muecas/ llanto
Aumento de la PIC
Sudoración palmar
Rubenstein SD
Evaluación del dolor neonatal
La mayoría de los test de evaluación de dolor son para dolor agudo
Problemas frecuentes en UCI neonatal que significan dolor crónico: NEC, VM crónica, post cirugía
2 escalas validadas a la fecha para evaluación de dolor crónico en RN: the Neonatal Pain and Discomfort Scale y la Echelle Douleur Inconfort Nouveau-Ne
R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
J. Best Pract Res Clin Anaes 2010
Manejo del dolor en RN
Medidas no farmacológicas
Utilidad en dolor leve a moderado
Técnicas más estudiadas: succión no nutritiva (con y sin sucrosa), alimentación al pecho, “lulo”, canguro, piel a piel y masajes
Mecanismo: secreción de endorfinas
Uso en: screening de ROP, punciones venosas, colocación de SNG
Participación de los padres
R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
J. Best Pract Res Clin Anaes 2010
Fármacos
Opioides: generalidades
Compuestos endógenos y sintéticos que activan receptores opioides µ especialmente (también los K y δ) a nivel de SNC
Efecto sedante y analgésico
RAM: depresión respiratoria, hipotensión, retención urinaria y disminución de la motilidad intestinal; generan tolerancia
Se usan en dosis de carga y mantención
R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
Morfina
Opioide más frecuentemente usado a toda edad para el manejo del dolor crónico y el más usado en RN ventilados.
Lento inicio de acción: 5 minutos, con peak a los 15 minutos. Tolerancia en 2 semanas
Metabolismo hepático en 2 compuestos activos: morfina-3-glucorónido (antagonista opioide) y morfina-6-glucorónido (potente analgésico). Excreción renal.
RAM: hipotensión en RN ya hipotensos y EG menor a 26 semanas; diminución de la precarga si volumen disminuido; VM prolongada y mayor tiempo en alcanzar volumen enteral total. Se ha sugerido deterioro en la mecánica respiratoria. Convulsiones en dosis altas.
R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
Morfina
2 grandes estudios de uso de morfina vs placebo en RN
RCT holandés, 150 RN en VM, uso de morfina durante 7 días
No produjo alivio del dolor
No mejoró outcome neurológico (HIC severa, LMPV) ni mortalidad primeros 28 días.
R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
Morfina
Estudio NEOPAIN (RN en VM de 16 centros de EEUU y Europa)
BIC morfina en prematuros: sin efecto en outcome neurológico
Mayor incidencia de hipotensión en aquellos que ya la tenían y en dosis mayor a 10 ug/Kg/h
Uso de volumen y vasoactivos fue similar en ambos grupos
No se encontró relación entre uso de morfina, variabilidad de la PA y HIV
Pediatr Res 67:117-127,2010
Morfina
1 estudio sobre outcome neurológico a largo plazo (5-6 años) evaluó 2 estudios de uso de morfina en RNPT menores a 34 semanas en VM
Se utilizaron 3 escalas de evaluación neurológica
Sin efectos adversos en inteligencia, función motora ni comportamiento con uso de morfina
R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
Morfina
ERC 68 RNT con cirugía cardíaca/ abdominal
RN menores de 7 días comparados con los mayores de 7 días
Menores requerimientos de morfina
Requerimientos de menos dosis extra
Mantuvieron niveles plasmáticos más altos
Menor conversión de MSO4 a M6G
Sin diferencia significativa en score de dolor
Bouwmeester. Int Care Med, 2003
Fentanyl
50-100 veces más potente que la morfina
Rápido inicio de acción; peak en 5 minutos
Uso en bolos cada 2-4 horas o en BIC
Metabolismo hepático (citocromo P450); excreción renal
Genera tolerancia y síntomas de deprivación luego de 3- 5 días de uso en BIC
Efectivo en dosis única para tratar dolor agudo en RNPT en VM; aumenta los
niveles de HG
RAM menores que morfina: bradicardia, tórax rígido y tolerancia. Raro:
náuseas y vómitos, depresión respiratoria
Puede usarse transdérmico R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
Morfina vs Fentanyl
Morfina Fentanyl
Dosis equianalgésica 100 ug 1 ug
Liposolubilidad Pobre Alta
Inicio acción/ peak 2-3 min/ 15 min 15 seg/ 5 min
Vida media RNT 6,5 h/ PT 9 h RNT 5-13 h/ PT 6-32
Duración 2-7 h 0,5-1 h
Metabolismo Hepático Hepático
Eliminación Renal Renal
Metabolitos activos Si (excreción renal) No
Metadona
Analgésico potente
Rápido inicio de acción
Duración prolongada
Mínimos RAM
Buena biodisponibilidad enteral
Bajo costo
R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
Otros opioides
Corta duración: sulfentanyl, alfentanyl y remifentanyl
Útil en procedimientos cortos
Los 2 primeros: metabolismo hepático
Remi: eliminado por esterasas plasmáticas; útil en cirugías cortas
R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
Opioides: Cochrane
Insuficiente evidencia como para su recomendación sistemática en RN ventilados
Efecto beneficioso en score de dolor de distintas escalas
Sin efectos significativo en mortalidad, duración de VM, resultados en neurodesarrollo, HIC ni LMPV.
Sin aumento de efectos adversos a corto plazo
R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
Sem Fetal and Neon Med 2006;11
Benzodiazepinas: generalidades
Acción a nivel de receptores GABA (potencian su acción inhibitoria)
Ansiolíticos con efecto analgésico muy limitado. Efecto sedante, relajante muscular, amnésico y anticonvulsivante
RAM: sedación excesiva, depresión respiratoria, mioclonías e hipotensión. Midazolam disminuye velocidad del FSC
R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
Midazolam
Inicio de acción en 2-5 min; vida media 30- 60 min; mayor en PT y RN enfermos (4 h)
Usada comúnmente con morfina alcanzando mejor sedación que con morfina sola, sin efectos adversos. Utilidad en ECMO
Dosis mínima efectiva 0,2 mg/Kg
Puede usarse vía oral; uso intranasal no estudiado
Metabolismo por glucoronidación hepática; riesgo de menor metabolismo de Bb (especialmente RNPT y asfixiados). Riesgo de exposición a benzyl alcohol
No hay estudios a largo plazo
R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
Midazolam
Su uso en BIC disminuyó la PA significativamente en 1 ERC y aumentó el riesgo de HIC en otro
Comparado con morfina en VM: peores resultados a corto plazo (mortalidad, HIC severa, LMPV)- estudio NOPAIN
Un metaanálisis concluyó que no debería usarse en prematuros ventilados en forma rutinaria ya que prolonga la estadía en UCI y podría tener efectos neurológicos deletéreos
Para intubación, su uso combinado con atropina tuvo efectos adversos frecuentes; asociado a remifentanyl no se asoció a estos problemas Pediatr Res 67:117-127,2010
Lorazepam
BZD de mayor duración: 8-12 horas
Menos estudios que midazolam
Utilidad en convulsiones resistentes a fenobarbital/ fenitoína
R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
Barbitúricos
Acción en receptores GABA
Fenobarbital en niños ventilados se ha asociado a escapes aéreos y a mayor necesidad de VM
Uso como sedante asociado a opioides; escasa evidencia
Uso en síndrome de abstinencia
Tiopental se ha usado en intubación, con resultados favorables
R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
Hidrato de cloral
Útil cuando se requiere sedación sin analgesia
Mecanismo de acción?
Se convierte en tricloroetanol, compuesto activo responsable de su efecto depresor del SNC
Un estudio retrospectivo encontró mayor incidencia de apnea y desaturaciones en RNT menores de 1 mes y en RNPT menores de 60 semanas de EGC
R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
Ketamina
Anestésico con efecto analgésico, amnésico y sedante
Bloquea el receptor de NMDA, inhibiendo su neurotransmisión; además interactúa con otras vías de transmisión (colinérgicas y opiodérgicas)
Dosis 2 mg/Kg
Considerarlo en procedimientos invasivos Estudios en instalación de CVC
R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
Ketamina
Escasos estudios en RN
Produce un leve aumento en FC y PA, mínima depresión respiratoria y broncodilatación; escaso efecto en FSC
Evaluación de efectos hemodinámicos
En procedimientos cortos, dosis altas de ketamina (2 mg/Kg) disminuyó la FC
Dosis más altas (5 mg/Kg) disminuyeron PA
Sin cambios en GC
Pediatr Res 67:117-127,2010
Propofol
Mecanismo de acción desconocido; actuaría en sistema gabaminérgico
Anestésico de rápida y corta acción
Su uso para intubación ET en prematuros no produciría efectos hemodinámicos adversos ni HIC
Otros estudios han demostrado hipotensión, bradicardia, apnea, obstrucción
respiratoria y mioclonías transitorias
Comparado con morfina, atropina y suxametonio : menor tiempo de intubación, mayor saturación y menor trauma
R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
Thewissen L. Arch Dis Child Pract Ed 2011;96
Acetaminofeno
Inhibidor de COX a nivel cerebral
Analgésico y antipirético; uso en dolor leve- moderado; ampliamente estudiado en RN
Dosis 20 mg/Kg vo o rectal. Uso cada 6- 8 horas dado variabilidad inter- paciente
R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
Thewissen L. Arch Dis Child Pract Ed 2011;96
J. Best Pract Res Clin Anaes 2010
Anestésicos locales
Lidocaína Bloquea canales de Na
Uso frecuente en circuncisión
Anestésicos tópicos Útil en punciones venosas, lumbares e inmunizaciones
Complicaciones: methemoglobinemia y rash cutáneos
Lidocaína 4%
R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
Recomendaciones basadas en la evidencia
Recomendaciones basadas en la evidencia: VM
Opioides: Uso rutinario no recomendado ya que no existen beneficios a
largo plazo demostrados
Cuidado especial en menores de 26 semanas y RN hipotensos
Cuidado en dosis mayores a 10 ug/Kg/h de morfina por potenciales efectos adversos hemodinámicos, respiratorios y neurológicos
Fentanyl: estudios más limitados de seguridad
Otros derivados del fentanyl requieren mayor estudio
Pediatr Res 67:117-127,2010
Recomendaciones basadas en la evidencia: VM
Midazolam/ barbitúricos:
Su uso rutinario no puede ser recomendado. Uso cuidadoso de midazolam, sobre todo como adyuvante de otros analgésicos (pese a escasa evidencia que apoye esta práctica)
Estudios experimentales sugieren escaso efectos analgésico y sedante en RN
Su uso combinado con opioides se ha asociado a hipotensión, apnea e hipoxemia en RNPT
Pediatr Res 67:117-127,2010
Recomendaciones basadas en la evidencia: analgesia post operatoria
Morfina y fentanyl son eficientes en disminuir dolor post operatorio
Paracetamol no recomendado de rutina
AINE son una alternativa interesante a los opioides; requieren mayor estudio
Sedación post operatoria no recomendada de rutina
Pediatr Res 67:117-127,2010
Recomendaciones basadas en la evidencia: intubación ET
El régimen más documentado es la asociación de un opioide con un bloqueador muscular
Opioides de rápida acción (fentanyl) son de mayor utilidad
Escasa evidencia para alfentanyl y remifentanyl
Propofol y tiopental son útiles y fáciles de usar; sin embargo evidencia es insuficiente. No han sido comparados con opioides
Midazolam no recomendado para intubación como droga única
Pediatr Res 67:117-127,2010
Recomendaciones basadas en la evidencia: procedimientos
Lo más recomendado es reducir los eventos dolorosos y los tiempos de manipulación del RN
Medidas no farmacológicas deben considerarse de primera línea; son consideradas seguras y efectivas
Uso concomitante de opioide es discutido. Resultados controversiales de morfina para aspiración ET y punciones. Útil en instalación de CVC. Alfentanyl es efectivo en succión ET pero tiene riesgo de tórax rígido. Ketamina no parece apropiada.
Pediatr Res 67:117-127,2010
Consecuencias de la sedo-analgesia a largo plazo
Tolerancia: necesidad de incrementar la dosis para alcanzar el efecto anterior
Relación con saturación de receptores (celular)
Dependencia: necesidad de administración continua del fármaco para prevenir síntomas de deprivación
Deprivación: estado de hiperactividad generalizado: ansiedad, hiperalerta, alteración de los patrones sueño- vigilia
Síndrome de abstinencia
Excitabilidad neurológica
Temblores
Irritabilidad
Estado hiperalerta
Llanto agudo
Hipertonía
ROT exaltados
Moro exagerado
Convulsiones
Bostezos y estornudos frecuentes
Pediatrics, 2012
Disfunción gastrointestinal
Mala tolerancia alimentaria
Succión constante no coordinada
Vómitos
Diarrea
Deshidratación
Mal incremento ponderal
Signos autonómicos
Sudoración excesiva
Congestión nasal
Fiebre
Piel moteada
Inestabilidad térmica
Cómo evitar la deprivación
Evitado el desarrollo de dependencia!
Medidas de confort
Opioides alternativos
Sedantes concomitantes: clonidina, alfa 2 agonistas, FNB, etc.
Titular según respuesta clínica
Administración intermitente vs continua
Uso de opioides naturales (morfina)
Pediatrics, 2012
Pediatrics, 2012
Recuerdos para la práctica clínica diaria
Evitar eventos dolorosos/ estresantes
Conocer y utilizar una escala para evaluar dolor
Entrenamiento del equipo médico
Manejo escalonado del dolor
Medidas no farmacológicas
Fármacos para tratar stress, dolor y síndrome de deprivación
Cochrane: Midazolam
Three trials were included in the review. Using different sedation scales, each study showed a statistically significantly higher sedation level in the midazolam group compared to the placebo group. However, since none of the sedation scales used have been validated in preterm infants, the effectiveness of midazolam in this population could not be ascertained. One study showed a statistically significant higher incidence of adverse neurologic events (death, grade III-IV IVH, PVL), and meta-analysis of data from two studies showed a statistically significant longer duration of NICU stay in the midazolam group compared to the placebo group.
Authors' conclusions
There are insufficient data to promote the use of intravenous midazolam infusion as a sedative for neonates undergoing intensive care. This review raises concerns about the safety of midazolam in neonates. Further research on the effectiveness and safety of midazolam in neonates is needed.
Cochrane: Opioides
Thirteen studies on 1505 infants were included. Infants given opioids showed reduced premature infant pain profile (PIPP) scores compared to the control group (weighted mean difference -1.71; 95% confidence interval -3.18 to -0.24). Differences in execution and reporting of trials mean that this meta-analysis should be interpreted with caution. Heterogeneity was significantly high in all analyses of pain, even when lower quality studies were excluded and analysis limited to very preterm newborns. Meta-analyses of mortality, duration of mechanical ventilation, and long and short-term neurodevelopmental outcomes showed no statistically significant differences. Very preterm infants given morphine took significantly longer to reach full enteral feeding than those in control groups (weighted mean difference 2.10 days; 95% confidence interval 0.35 to 3.85). One study compared morphine with a sedative: the treatments showed similar pain scores, but morphine had fewer adverse effects. Reviewers' conclusions
There is insufficient evidence to recommend routine use of opioids in mechanically ventilated newborns. Opioids should be used selectively, when indicated by clinical judgment and evaluation of pain indicators. If sedation is required, morphine is safer than midazolam. Further research is needed.
Cochrane: Propofol
One open-label randomised controlled trial of 63 neonates was eligible for inclusion. Thirty-three neonates in the propofol group were compared to 30 infants in the morphine-atropine-suxamethonium group. There was no statistically significant difference in the number of infants who required multiple intubation attempts (39% in the propofol group versus 57% in the morphine-atropine-suxamethonium group; RR 1.40, 95% CI 0.85 to 2.29). Times required to prepare medication, to complete the procedure and for recovery to previous clinical status were shorter in the propofol group. No difference in clinically significant side effects was observed; however, the number of events was small.
Authors' conclusions
No practice recommendation can be made based on the available evidence regarding the use of propofol in neonates. Further research is needed on the pharmacokinetics of propofol in neonates and once a relatively safe dose is identified, randomised controlled trials assessing the safety and efficacy of propofol are needed.