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En este tema debéis percataros que la expresión fenotípica de los genotiposmendelianos es más diversa y compleja que los ejemplos que se han visto en lostemas previos, que no representan más que la punta del iceberg de lasmultiplicidad de relaciones entre genotipo y el fenotipo. Hasta el momento, laidea central ha sido mostrar cómo los genetistas pueden identificar un gen queafecta a una determinada propiedad biológica o fenotipo mediante el uso de lagenética directa. La labor de un investigador comienza con un conjunto demutantes con los que lleva a cabo cruzamientos con individuos de tipo salvajepara determinar si esos mutantes muestran herencia de un único gen. Los datosrecopilados por este tipo de programas de investigación revelan si un conjuntode genes juega algún papel en el desarrollo de la propiedad biológica de interés.En algunos casos, se pueden llegar a identificar las funciones bioquímicasespecíficas para muchos de estos genes mediante la comparación de sussecuencias con las de otros organismos. El siguiente paso constituye un reto aúnmayor y consiste en determinar cómo estos genes interactúan entre ellos.

Algunas de las anotaciones o textos de lectura sugeridos en esta presentación se han extraídodel Cap. 6 del libro Griffiths, A.J.F., S.R. Wessler, R.C. Lewontin & S.B. Carroll (2008). Genética (9aedición). McGraw-Hill/Interamericana. Traducción al castellano coordinada y supervisada por A.Barbadilla

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Puntos a tratar en el tema 6

En la diapositiva se listan los puntos que deberán quedar claros al finalizar deestudiar este tema.

Preguntas clave

¿Cuántas variantes o alelos hay para un gen?

¿Cómo interactúan los alelos de un gen? -> variaciones en la dominancia

¿Qué son las rutas multigénicas?

¿Cómo interactúan los distintos genes en estas rutas?

¿Qué prueba genética permite detectar la interacción génica?

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¿Cuántos alelos hay para un gen dado?

Aunque un organismo diploide sólo puede tener dos alelos distintos para un gen,cuando se considera la población, un gen puede tener múltiples alelos. Esosalelos pueden presentar a su vez relaciones de dominancia dispares.Consideremos el caso conocido del grupo sanguíneo AB0. Se han descrito losalelos A,B y 0. Los distintos alelos interaccionan de forma distinta al formarheterocigotos. A y B son dominantes respecto a 0, que es, en consecuencia,recesivo. Eso quiere decir que un genotipo AA ó A0 dará a un fenotipo A,presencia de antígenos A en la superficie de los hematíes. Y análogamente parael genotipo BB o B0. Los alelos A y B no muestran entre sí relaciones dedominancia, pues el genotipo AB da lugar a un fenotipo AB, dónde los fenotiposasociados a ambos alelos aparecen en el heterocigoto, o sea, los glóbulos rojos ohematíes presentan antígenos A y B. Este es un caso de expresión fenotípicacodominante que se explicará posteriormente.

Consideremos ahora otro caso conocido de alelismo múltiple en el conejo. Sehan descrito hasta cuatro alelos que determinan el color del pelaje, que abarcanla gama desde gris salvaje (C+) hasta albino (c). Lo característico de estos aleloses que se ordenan según un modelo de dominancia jerárquico, C+ > Cch > Ch > c,formando lo que se llama una serie alélica.

Al comparar dos secuencias de DNA homólogas en humanos se espera observarun promedio de 0,001 (1 por mil) de diferencias nucleotídicas. Un gen humanopromedio tiene 15000 pb. Así que las dos secuencias del mismo gen de unindividuo presentarán 15 diferencias nucleotídicas en promedio, y lo mismo sepuede afirmar para dos secuencias del mismo gen cogidas al azar de dosindividuos distintos de nuestra especie. En otras palabras, la diversidad alélica esde tal magnitud que podemos afirmar que somos prácticamente heterocigotospara todos nuestros genes cuando se considera la secuencia génica. Entonces, lapregunta del millón, ¿cómo explicamos los genotipos mendelianos (AA, Aa, aa)si en el nivel del DNA cada alelo suele ser distinto?

Notad que hablamos de promedios del conjunto del genoma, y se debe tener encuenta que los genes humanos varían ampliamente en su longitud y variabilidad,por lo que el número de alelos que tiene cada gen varía sustancialmente.

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¿Cómo explicamos los genotipos mendelianos si en el nivel del DNA cada alelo suele ser distinto?

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¿Cómo explicamos los genotipos mendelianos si en el nivel del DNA cada alelo suele ser distinto?

Se usa la notación AA, Aa y aa para denominar a los genotipos mendelianos quedeterminan un fenotipo, pero en realidad éstos son internamente heterogéneosen el nivel de DNA. Su asignación como genotipo AA ó aa se debe generalmentea que todas las secuencias que pertenecen al genotipo AA comparten unfenotipo distinto de las que pertenecen al genotipo aa y esta diferenciafenotípica se debe posiblemente a un nucleótido (o a unos pocos) que sería elverdadero genotipo en el nivel molecular que causa los diferentes fenotipos. Enla diapositiva, sólo la variante indicada (nucleótidos a y c) causa los diferentesfenotipos mendelianos. El resto de variantes de las secuencias, por ejemplo lasvariantes en el marco rojo del individuo AA, se reparten heterogéneamenteentre los distintos genotipos mendelianos “AA”, “Aa” y “aa” y no influyen, almenos directamente, en el fenotipo en cuestión.

Ejercicio optativo

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Alelos letales recesivos

Un alelo letal es aquel que es capaz de causar la muerte de un organismo. Alcaracterizar un conjunto de nuevos alelos mutantes, es posible encontrarmutaciones recesivas que resultan letales. Esta información es potencialmentemuy útil ya que demuestra que el gen recién descubierto (o de función aúndesconocida) es esencial para el funcionamiento del organismo. Con el uso delas nuevas tecnologías del DNA puede crearse un mutante que inactiva un gende interés (un alelo nulo) para comprobar si resulta letal en homocigosis y bajoqué condiciones ambientales. Los alelos letales resultan también muy útiles paradeterminar la etapa del desarrollo en la que normalmente interviene un gen. Eneste caso, los genetistas buscan determinar el momento del desarrollo en el queel alelo mutante provoca la muerte, es decir, si ocurre antes o después en eldesarrollo del cigoto. El fenotipo asociado con esta mortalidad también puederesultar informativo en relación con la función génica; si por ejemplo ciertoórgano tiene un aspecto anormal, el gen probablemente se expresará en eseórgano.

¿Cuál es la prueba diagnóstica para la letalidad? Uno de los mejores ejemplospara ilustrar la letalidad de un alelo es el caso del color del pelaje de los ratones.Los ratones de tipo salvaje presentan un color del pelaje bastante uniforme y detono oscuro. Un mutante denominado yellow (pelaje con un color más claro)muestra un patrón de herencia muy particular: si un ratón yellow se cruza conotro ratón de tipo salvaje y homocigoto se obtiene siempre una descendencia

con una proporción 1:1 de ratones amarillos y salvajes. Este resultado sugiere que losratones amarillos son siempre heterocigotos para el alelo yellow y que éste es dominantesobre el salvaje. Sin embargo, si se cruzan dos ratones yellow entre sí, el resultadoobtenido es siempre el siguiente:

yellow X yellow2/3 yellow , 1/3 salvaje

La imagen de la diapositiva muestra una camada típica de un cruce entre ratones con el fenotipo yellow.

¿Cómo se explica la proporción de tipo 2:1? Los resultados tienen sentido si se suponeque el alelo yellow es letal en homocigosis. Se sabe que yellow es el alelo de un gen parael color del pelaje denominado A. Si simbolizamos este alelo como AY, los resultados delcruce entre dos ratones yellow serán

AY / A X AY/A

Descendencia

Letal ¼ AY/AY

Yellow ½ AY/A

Salvaje ¼ A/A

Debería observarse la proporción 1:2:1, esperada para los cigotos de un cruzamientomonohíbrido, pero se ha alterado y convertido en una proporción 2:1 entre ladescendencia observada tras el nacimiento. Esto es debido a que los cigotos de genotipoAY/AY no sobreviven y no pueden, por tanto, ser contabilizados. Esta hipótesis secorrobora al extraer el útero de hembras embarazadas tras un cruce de tipo yellow xXyellow y observar que un cuarto de los embriones está muerto.

El alelo AY produce efectos en dos caracteres diferentes: el color del pelaje y lasupervivencia. No obstante, es muy probable que ambos efectos de este alelo tengan suorigen en una misma causa que produce un cambio en el color del pelaje con una soladosis y la muerte cuando se encuentra en doble dosis. En general se utiliza el términopleiotrópico para cualquier alelo que afecta a varias propiedades de un organismo.

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Edad de aparición de un fenotipo. No todos los fenotipos de un carácter dadoaparecen desde el nacimiento o la concepción del organismo. Algunos, como lacorea de Huntington, tienen aparición tardía con una distribución por edadesque puede describirse.

Impronta parental

Definiciones de impronta parental cuyas acepciones difieren ligeramente

Impronta genética Fenómeno epigenético en el que la actividad de un alelodepende de si fue heredado del padre o de la madre. Algunos genes tienen unaimpronta materna, y otros, paterna.

Impronta genómica Fenómeno en el cuál un gen heredado de uno de losprogenitores no se expresa aunque ambas copias del gen sean funcionales. Losgenes improntados están metilados e inactivados durante la formación de losgametos masculinos o femeninos.

Impronta materna Expresión de un gen sólo cuando es heredado del padre, yaque la copia del gen heredada de la madre es inactiva debido a la metilación quetiene lugar durante la formación de los gametos.

Impronta paterna Expresión de un gen sólo cuando es heredado de la madre, yaque la copia del gen heredada del padre es inactiva debido a la metilación quetiene lugar durante la formación de los gametos.

¿Por qué surge la impronta parental?

Se han propuesto tres explicaciones evolutivas diferentes, las cuales no son excluyentes,pues a diferentes tipos de genes podrían corresponder diferentes explicaciones. Tenemosla teoría del parentesco genético de Haig (1989), la teoría del antagonismo sexual de Dayy Bonduriansky (2004) y la teoría de coadaptación materna-descendiente de Wolf andHager (2006). Aunque estas teorías se basan en supuestos de partida diferentes,comparten una característica común: algún proceso crea una asimetría selectiva entre lascopias alélicas heredadas maternalmente y paternalmente que hace que la selecciónfavorezca la expresión diferencial de los alelos (típicamente por silenciación de una de lascopias)

Para una revisión reciente de estas teorías puede leerse el siguiente artículo:Patten, M., Ross, L., Curley, J. et al. The evolution of genomic imprinting: theories, predictions andempirical tests. Heredity 113, 119–128 (2014). https://doi.org/10.1038/hdy.2014.29https://www.nature.com/articles/hdy201429

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Ir al texto del siguiente enlace para entender la diferencia ente Dominancia y Codominancia

Dominancia y sus grados vs Codominancia

https://genetica.uab.cat/base/base3.asp?sitio=genetica_gen&anar=core&item=dominancia_vs_codominancia

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Ir al texto del siguiente enlace para entender la diferencia ente Dominancia y Codominancia

Dominancia y sus grados vs Codominancia

https://genetica.uab.cat/base/base3.asp?sitio=genetica_gen&anar=core&item=dominancia_vs_codominancia

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Ir al texto del siguiente enlace para entender la diferencia ente Dominancia y Codominancia

Dominancia y sus grados vs Codominancia

https://genetica.uab.cat/base/base3.asp?sitio=genetica_gen&anar=core&item=dominancia_vs_codominancia

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Dominancia y sus grados vs Codominancia

Dominancia completa y recesividad

La forma más simple de dominancia es la denominada dominancia completa. Unalelo completamente dominante se expresa con tan sólo una copia presente,como en un heterocigoto, mientras que el alelo alternativo será completamenterecesivo. En el caso de la dominancia completa, el homocigoto dominante nopuede diferenciarse del heterocigoto desde un punto de vistafenotípico A/A = A/a. Como se ha mencionado anteriormente, la fenilcetonuria(PKU) y otras muchas enfermedades de un único gen que afectan a los humanosson completamente recesivas, mientras que los alelos de tipo salvaje sondominantes. …

Seguir en enlace:

https://genetica.uab.cat/base/base3.asp?sitio=genetica_gen&anar=core&item=dominancia_vs_codominancia

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Niveles de observación del fenotipo: la dominancia o codominancia no es una propiedad del genotipo, sino del fenotipo

Ahora bien, si observamos la movilidad de la hemoglobina en un gelelectroforético, veremos que ambos fenotipos, A y S, aparecen en elheterocigoto HbAHbS. En este caso diremos que hay codominancia. En quéquedamos, ¿existe una relación de dominancia o codominancia entre los alelosHbA y HbS? ¡Depende del fenotipo observado! ¡La dominancia o codominanciano es una propiedad del genotipo sino del fenotipo! Si el fenotipo que seobserva del genotipo HbAHbS son los glóbulos rojos al microscopio, existedominancia, si es la movilidad proteica de la hemoglobina en un gel, entoncesexiste codominancia.

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Niveles de observación del fenotipo: la dominancia de un alelo sobre otro noes una propiedad del genotipo, sino del fenotipo considerado

Otro ejemplo dramático de que la dominancia o la codominancia no es unapropiedad del genotipo sino del fenotipo es el caso del retinoblastomahereditario. El gen del retinoblastoma es un gen supresor de tumores y unmutante nulo en homocigosis (rbrb) da lugar a un cáncer de retina a edadestempranas, el retinoblastoma. En este caso, si en una célula homocigótica parael alelo funcional RB/RB aparece un alelo mutante rb que anula la función delgen, este mutante es recesivo pues el alelo RB es suficiente para que la funciónsupresora de tumores funcione en la célula. Sin embargo, un individuoheterocigoto RB/rb desarrollará normalmente antes de los cinco añosretinoblastoma, un cáncer de la retina en uno o los dos ojos. De modo quetenemos que RB es dominante sobre rb (RB > rb) en el nivel celular pero rb > RBen el nivel del organismo. ¿Cómo es posible que la dominancia o recesividaddependa de si se considera una célula individual o el organismo en su conjunto?Trata de buscar una respuesta. Si no, deberás esperar al siguiente tema paraobtenerla.

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Pleiotropía: un gen -> varios caracteres

Un gen puede afectar a más de un carácter. Tal gen es denominado pleiotrópico.Ya se vio un ejemplo de pleiotropía en la diapositiva que hablaba de gen esencialy alelo letal. El mutante yellow (Ay) del ratón veíamos que produce efectos endos caracteres diferentes: el color del pelaje y la letalidad. Es llamativo queproduce un cambio en el color del pelaje con una sola dosis y la muerte(letalidad) cuando se encuentra en doble dosis. Es decir que el alelo esdominante para el carácter color del pelaje y recesivo para el carácter letalidad.Otro ejemplo más del mensaje ya repetido que la dominancia es una función delfenotipo que se considere o investiga, o incluso como se defina (caráctersupervivencia vs carácter letalidad), y no es una propiedad intrínseca delgenotipo.

En la diapositiva se muestra un ejemplo estelar de pleiotropía: el efecto encascada de la mutación falciforme en homocigosis de la hemoglobina sobredistintos fenotipos de un individuo.

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Penetrancia y expresividad

Penetrancia: Proporción de individuos en una población que presentan elfenotipo correspondiente a su genotipo. Si P < 1 se habla de penetranciaincompleta

Expresividad: El grado de expresión individual de un fenotipo para un genotipodado

Conceptualmente debe quedar claro que la penetrancia es un conceptopoblacional, se habla de proporción de individuos de una población, en tantoque la expresividad se refiere individuos concretos, es un propiedad de cadaindividuo.

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Ejemplo de expresividad variable en la polidactilia. Es esta fotografía se observa como un mismo individuo expresa diferencialmente la polidactilia en ambas manos.

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Ejemplo de expresividad variable en la raza canina beagle

Ejemplo de síntesis de conceptos mendelianos del

Gen BRCA1, cromosoma 17

• Pleiotropía: gen asociado a dos caracteres: (1) cáncer agresivo de mama y(2) cáncer agresivo de ovario

• El alelo mutante es recesivo en el nivel celular y dominante en el nivel delorganismo tanto para la aparición del cáncer mama como de ovario(análogo al caso del gen del retinoblastoma)

• Cáncer de mama penetrancia 80% en mujeres. El 80% de la mujeres coneste genotipo presentarán el cáncer de mama.

• Cáncer de ovario penetrancia 50%. El 50% de la mujeres con este genotipopresentarán el cáncer de ovario.

• Carácter influido por el sexo (cáncer mama) y limitado a un sexo (cáncerovarios). Las hombres presentan el cáncer de mama con mucho menorfrecuencia (penetrancia baja) que las mujeres (penetrancia 80%). El cáncerde ovario es un carácter limitado a un sexo.

• Expresividad variable. La agresividad o morbilidad de cada uno de loscánceres cuando aparece en un heterocigoto varía en cada individuo

Acerca de los genes BRCA1 y BRCA2 https://www.genome.gov/es/genetics-glossary/BRCA1-BRCA2

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Caracteres determinados por más de un gen

Los cuatro fenotipos del carácter cresta de la gallina vienen determinados pordos genes mendelianos con dos alelos cada uno. Las proporciones 9:3:3:1indican la presencia de al menos dos genes determinando este carácter

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Caracteres determinados por más de un gen

Los cuatro fenotipos del carácter cresta de la gallina vienen determinados pordos genes mendelianos con dos alelos cada uno. Las proporciones 9:3:3:1indican la presencia de al menos dos genes determinando este carácter

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Otro ejemplo de carácter determinado por dos genes: los cuatro fenotipos delcarácter color del fruto del pimiento Capsicum annum vienen determinados pordos genes mendelianos

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La interacción génica

Desde un punto de vista molecular los organismos funcionan, en cierto modo,como una cadena de montaje de una fábrica, es decir, como una serie de rutasmetabólicas donde cada uno de los pasos se controla mediante el producto deun gen. Existen miles de estas rutas, con más o menos pasos y conectadas entresí de diversas formas en redes o sistemas. Los genes que interaccionan sonmiembros de la misma ruta o de rutas conectadas entre sí. Pueden distinguirseentre varios tipos principales, aunque estas rutas solapan unas con otras enmayor o menos medida. En primer lugar, existen rutas biosintéticas, en las cualesuna serie de interconversiones catalizadas por enzimas codificadas por genesdan lugar a una molécula esencial. En segundo lugar, existen rutas detransducción de señales que transmiten las instrucciones de una señalextracelular, como puede ser un compuesto químico ambiental o una hormonade otra parte del cuerpo. Esta señal activa una proteína celular que activa otra yasí sucesivamente, en una cascada de activaciones que generalmente termina enla activación de una proteína reguladora que a su vez activa o desactiva latranscripción de un conjunto de genes. En tercer lugar, existen las denominadasrutas del desarrollo, un conjunto diverso de procesos, muchos de los cuales secontrolan mediante genes que promueven el crecimiento y desarrollo del cuerpode un organismo. Una vez que estas rutas sean descubiertas, se estará más cercade conocer los grupos de genes del genoma que controlan la propiedad objetode la investigación.

¿Cómo se deducen las interacciones génicas que subyacen a una determinadapropiedad? Una posible aproximación consiste en analizar in vitro las interaccionesproteicas; para ello se utiliza una proteína a modo de “cebo” y se observa cómo se unen aella otras proteínas celulares. Es muy probable que las proteínas que se unen entre síformen parte de una “maquinaria” celular multiproteica. Otra forma de abordar elproblema consiste en estudiar los transcritos de mRNA. Los genes que colaboran enalgunos de los procesos específicos del desarrollo pueden identificarse gracias alconjunto de transcritos de mRNA presentes cuando el proceso se está llevando a cabo;en la actualidad puede llevarse a cabo este tipo de análisis mediante el uso de chipsgenómicos. El objetivo aquí es deducir la interacción génica a través de un análisisgenético directo.

¿Cómo aborda la genética directa el tema de la interacción? Se seguirá la secuencia depasos comunes a todos los programas de investigación genética. En primer lugar, tal ycomo se ha descrito en los temas anteriores, los mutantes se cruzan con individuos detipo salvaje para ver si los mutantes muestran herencia de un único gen. Los patrones deherencia deberían revelar inmediatamente si una mutación es dominante o recesiva. Ensegundo lugar debe determinarse si se han producido varias mutaciones en un mismogen. La pregunta principal debería ser, ¿está alguna de las mutaciones del conjuntoestudiado en el mismo gen? En tercer lugar, las mutaciones han de estudiarse de dos endos para ver cómo interactúan mediante la síntesis de mutantes dobles de los genes enestudio. En el caso de que los genes interactúen, los dobles mutantes mostrarán unfenotipo diferente del que muestran los individuos que presentan mutacionesindividuales. Los mutantes dobles pueden seleccionarse de entre los individuos de la F2.La proporción de los diferentes fenotipos en la F2 puede ayudar a identificar los doblesmutantes. Es más, en el caso de que dos alelos mutantes interactúen, se obtendrá unaproporción mendeliana 9:3:3:1 modificada.

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Estudio de la interacción génica a través de un análisis genético directo.

Consideremos un típico cruce mendeliano para dos genes con dos alelos cadauno con relación de dominancia. La proporción 9:3:3:1 de la F2 es el caso mássencillo que se espera cuando no existe interacción génica y las mutaciones enestudio están en diferentes cromosomas. La proporción 9:3:3:1 constituye lahipótesis nula y cualquier proporción mendeliana alterada que represente unadesviación de esta hipótesis sería informativa, tal y como demostrarán lossiguientes ejemplos.

Ausencia de interacción génica: proporción 9:3:3:1 Como punto de partidacomenzaremos con un caso en el cual dos genes mutantes no interaccionan, unasituación en la cual se espera una proporción de tipo 9:3:3:1. La herencia delcolor del fruto del pimiento Capsicum annum visto o de la cresta en la gallinaque se han visto en diapositivas previas son ejemplos de ausencia de interaccióngénica. La proporción 9:3:3:1 constituye la hipótesis nula y cualquier proporciónmendeliana alterada que represente una desviación de esta hipótesis seríainformativa de una interacción génica, tal y como demostrarán los siguientesejemplos.

Ejemplo de interacción: epistasia doble recesiva es en la misma ruta(proporción 9:7 en la F2) La F2 del cruzamiento de las dos variedades blancas del

maíz de la diapositiva es en una proporción 9:7. ¿Cómo pueden explicarse estosresultados? La razón 9:7 es claramente una modificación de la proporción dihíbrida9:3:3:1, en la que el 3:3:1 se ha combinado pasando a ser un 7; se puede por tanto inferiralgún tipo de interacción.

En este caso, la única forma de que una proporción 9:7 sea posible es si el doble recesivotiene el mismo fenotipo que los dos alelos recesivos de un único gen. Las proporcionesmodificadas constituyen por tanto una manera de identificar el fenotipo de los doblesrecesivos. Además, el hecho de que el fenotipo sea idéntico en ambos casos sugiere quecada alelo recesivo controla una etapa diferente de la misma ruta que conduce alfenotipo final. Los resultados muestran que la homocigosis del alelo mutante encualquiera de los genes, o en ambos a la vez, provoca que el grano o aleurona del maízsea blanco. Para obtener el fenotipo púrpura, es necesario que una planta posea almenos una copia del alelo dominante de ambos genes ya que son necesarios paracompletar pasos consecutivos en la misma ruta. No importa cuál de los dos esté ausente,la misma ruta falla y produce el mismo fenotipo. Existen por tanto tres clases fenotípicasque dan lugar al mismo fenotipo y en total sólo aparecen dos fenotipos. Este tipo deinteracción entre genes donde el alelo de un gen influye sobre la expresión de otro gen esdenominada epistasia. En nuestro ejemplo se trata de una epistasia doble recesivaporque tanto en un gen como en el otros si se es homocigotos recesivo se enmascara oaltera la expresión del otro gen.

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Tipos de epistasia según la proporciones mendelianas alteradas

Vídeos que explican la epistasia y sus distintos tipos: simple recesiva, doble recesiva, simple dominante, doble dominante.

Ejemplos de los distintos tipos de interacción epistática para dos genes

Vídeos que explican la epistasia y sus distintos tipos: simple recesiva, doble recesiva, simple dominante, doble dominante.

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Genética bioquímica: estudio de la relación entre genes y enzimas

Los genes ejercen su función mediante el control de la química celular. Un médico inglés llamado Archibal Garrod realizó el primer descubrimiento que apoyaba esta teoría a principios del siglo XIX. Garrod observó que varias de las enfermedades humanas recesivas mostraban defectos en el metabolismo, el conjunto general de reacciones químicas que tienen lugar en el organismo. Esto condujo a la noción de que esas enfermedades genéticas eran en realidad “errores innatos del metabolsimo”. Garrod trabajó en una enfermedad denominada alcaptonuria (AKU) o enfermedad de la orina negra y determinó que la sustancia responsable del color negro de la orina era el ácido homogentísico, presente en grandes cantidades y secretado a la orina en los pacientes con AKU. Sabía que el ácido homogentísico se convierte en ácido maleilacetoacético en las personas sanas, por lo que propuso que la enfermedad consistía en un fallo en esta conversión. En consecuencia, el ácido homogentísico se acumula y es excretado. Las observaciones de Garrod parecían indicar que un gran conjunto de genes que interaccionaban controlaban las rutas químicas de las células. No obstante, fue el trabajo posterior de Beadle y Tatumel que aportó la demostración directa de este control (siguiente diapositiva).

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La hipótesis un gen - una enzima

Los trabajos de George Beadle y Edward Tatum en la década de 40 no sóloclarificaron el papel de los genes sino que demostraron la interacción de losgenes en las rutas biosintéticas. Años más tarde recibieron el premio Nobel poreste trabajo que marcó el principio de la Biología molecular. Beadle y Tatumrealizaron su trabajo con el hongo haploide Neurospora. Su objetivo erainvestigar el control genético de la química celular. Para ello, en primer lugarirradiaron células de Neurospora para generar mutaciones y, tras el cultivo de lasascosporas, buscar fenotipos mutantes que resultaran de interés. A su vez, estametodología se convirtió en una metodología estándar de la genética directa.Mediante esta aproximación descubrieron una gran cantidad de mutantesdefectivos para distintas funciones nutricionales: especialmente del tipo demutantes auxotróficos. Estos mutantes requieren de un nutriente que ha de sersuplementado, un nutriente que los hongos de tipo salvaje son capaces desintetizar por sí mismos, lo que sugiere que el mutante es defectivo en algúnpaso sintético común. Beadle y Tatum dedujeron que cada mutación quegeneraba un requerimiento nutricional se heredaba como una mutación en unúnico gen, ya que producía unas proporción 1:1 cuando se cruzaba con la de tiposalvaje.

De su trabajo propusieron la hipótesis un gen–una enzima, fue la base de laprimera comprensión de la función de los genes: del algún modo eranresponsables de la función de las enzimas y aparentemente cada gen controlabauna enzima específica en una serie de pasos interconectados en una rutabioquímica. Todas las proteínas, tanto si son enzimas como si no lo son,

resultaron estar codificadas por genes y la hipótesis se redefinió para convertirse en lahipótesis: un gen–un polipéptido.

Pronto estuvo claro que un gen codifica la estructura física de una proteína, lo que enúltima instancia determina su función. La hipótesis de Beadle y Tatum es uno de losgrandes conceptos unificadores de la biología, ya que establecía un puente entre doscampos principales de investigación como son la Genética y la Bioquímica.

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Según este simple esquema de la genética bioquímica, ¿qué genes serían pleiotrópicos?

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La hipótesis un gen – una enzima de la genética bioquímica explica la proporción 9:7 del color de la aleurona del maíz.

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Explicación bioquímica de la proporción 9:3:4 (epistasia recesiva sencilla) para elcarácter color del pétalo de la flor “Mary ojos azules” (Collinsia parviflora).

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Prueba de complementación

La prueba de complementación determina si dos mutaciones recesivas distintasse encuentran en un mismo gen o es dos genes distintos. Se cruzan ambosfenotipos mutantes, homocigotos para sus respectivas mutaciones, con tal dereunir una copia de ambas mutaciones en un individuo de la F1. Si la F1 presentael fenotipo mutante significa que no se ha producido la complementación entreambas mutaciones, por lo que los dos alelos deben tener la mutación en elmismo gen. Si el fenotipo es de tipo salvaje, significa que se ha producido lacomplementación y los alelos deberían estar en genes diferentes.

Lecturas, ejercicios y cuestiones para trabajar

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