QLAIRA: EL PRIMERO DE UNA NUEVA CLASE DE ANTICONCEPTIVOS · QLAIRA: EL PRIMERO DE UNA NUEVA CLASE DE ANTICONCEPTIVOS Dr. Santiago Palacios Palacios Institute of Woman’s Health

QLAIRA: EL PRIMERO DE UNA NUEVA CLASE DE ANTICONCEPTIVOS

Dr. Santiago PalaciosPalacios Institute of Woman’s Health

Chairman of CAMS (Council of Affiliated Menopause Societies)President of SIBOMM (Ibero American Society of Osteology and Mineral Metabolism)

Antonio Acuña, 9 - 28009 MadridPhone: +34 91 578 05 17

E-mail: [email protected]

mailto:[email protected]�

POR QUÉ UN ANTICONCEPTIVO NUEVO

¿ES NECESARIO SEGUIR BUSCANDO EN ANTICONCEPCIÓN

¿QUE APORTA DE NUEVO?

SEGURIDAD

EFICACIA

TOLERABILIDAD

TIENE ALGUN VALOR AÑADIDO QUE LE HAGA MÁS COSTE-EFECTIVO

Principales motivos para no usar la Píldora

Ampliando las opciones para el uso de la píldora

6º Encuesta DAPHNE. Hábitos Anticonceptivos en España 2009

Reducción en la dosis de estrógeno a lo largo del tiempo

Dos

is e

stró

geno

(µg)

Año de aprobación

100*

50

80*

2030 35

30

*AHCO con mestranol

20 20

35

50*50*

20

60*

150*

0

20

40

60

80

100

120

140

160

1960 1961 1962 1966 1967 1968 1970 1975 1982 1984 1996 1997 1998 2001 2006

AHCO con estrógenos naturales

Ha habido varios intentos previos con:

Diferentes estrógenos:estriol, estradiol, estradiol valerato, estradiol cyclo-octyl acetato

Diferentes gestágenos:NETA, DSG, CPA, DNG

Diferentes pautas y dosis:monofásicos, bifásicos

Qlaira®:

La primera Píldora que libera estradiol, el estrógeno natural

Combina valerato de estradiol (VE2) y dienogest (DNG) en una dosificación dinámica

Valerato de estradiol

Valerato de estradiol y estradiolEl valerato de estradiol (VE2) es un éster

de 17β-estradiol (E2)

Dusterberg Maturitas 1982;4:315–24; Timmer Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999;24:47–53

E2V (1,3,5[10]-Estratriene-3,17β-diol-17-valerate

OCH3

OH

HH

H

O

Después de la administración oral, el VE2 es rápidamente absorbido y completamente hidrolizado a E2

La farmacocinética y farmacodinamia del VE2 y del E2 son comparables


Higado

Tracto Gastrointestinal

Estradiol

OC H

3

OH

HH

H

O

VV

V E1

E2

E3

Ácido valérico

HO

O

E1

E1

E2

V

V

V E2

E2E2

E2

E2

E2E2

Estrona

Estriol

E1

E1

OHC H

3

OH

HH

H


OCH3

OH

HH

H

O

Etinilestradiol (EE)El radical Etinilo en C17 proporciona mayor estabilidad frente a la metabolización

Timmer Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1999;24:47–53.

Valerato de estradiol vs Etinilestradiol

OCH3

OH

HH

H

O

C CH

La metabolización del VE2 es más rápida que la del EE

El EE se asocia a una mayor biodisponibilidad y una actividad biológica sostenida que los estrógenos naturales

¿Qué dosis de VE2 es bioequivalente?

Efecto biológico VE2 vs EE

Supresión de FSH, inhibición de la ovulación

El efecto de 2 mg de VE2 es aproximadamente igual al de 20 µg de EE

Estimulación endometrial El efecto de 2 mg de VE2 es aproximadamente igual al de 20 µg de EE

Síntesis proteínas hepáticas El efecto de 2 mg de VE2 es menos pronunciado que el de 20 µg de EE

Mashchak Am J Obstet Gynecol 1982;144:511–8; Endrikat Contraception 2008;78(3):218-25; Estudio Clínico número B709; Lindberg Thromb Haemost 1989;61:65–9; Wiegratz Contraception 2004;70:97–106; Helgason. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1982;107:1–29

Efectos biológicos del valerato de estradiol vs etinilestradiol

2 mg VE2 ≈ 20 µg de EE

Estradiol 17β-

deshidrogenasaE2

POTENTE proliferación endometrial

E1/E3

DÉBIL proliferación endometrial

Control del sangrado en anticonceptivos con E2

Reducción receptores de estradiol

Disminución biodisponibilidad de estrógeno

Endometrio inestable

Sangrado Irregular

Gestágeno

+

Schindler et al. Maturitas 2008;61(1–2):171–80; Sitruk-Ware R. Maturitas 2004;47(4):277–83

¿Qué gestágeno puede complementar al E2 para superar las limitaciones en el control del ciclo?

Acetato de megestrolAcetato de ciproterona

Drospirenona

C-19 nortestosterona

[Estranos] [Gonanos]

NoretindronaAcetato de noretisterona

Diacetato de etinodiolLinestrenol

Noretinodrel

NorgestrelLevonorgestrelNorgestimatoDesogestrelGestodeno

EspironolactonaDerivados de la progesterona

[Pregnanos]

Acetato de medroxiprogesterona

Gestágenos

Dienogest

Dienogest

Experiencia clínica

En conjunto, hay más de 8 millones de mujeres-años de experiencia con DNG

En Europa se dispone de un AO con EE 30 µg/DNG 2 mg (Valette®/Jeanine®/Celimona®)

DNG 2 mg se utiliza en combinación con E2V 1 mg o 2 mg como tratamiento hormonal sustitutivo (Climodien®/Lafamme®)

1Palombo-Kinnea et al. Contraception 2009;79(4):282–9; 2Golbs et al. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2002;24(10):689–96; 3Golbs et al. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2002;24(9):585–92; 4Zimmermann et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4(3): 155–64; 1Gräser et al. Climacteric 2001; 4: 332–42; 2von Schoultz B. Climacteric 2003;Suppl 2:24–32; 3Harada T et al. Fertil Steril 2008 (publicación electrónica antes de en papel); 5Mochida Pharmaceutical Inc., Ltd Media Release, 2008

Dienogest:

OH

O

CH2CN

Grupo cianometilo en lugar de etinilo en una posición 17 α

Doble enlace adicional

Dienogest (DNG) es un derivado de la 19-nortestosterona

Sin embargo, la estructura química especial de DNG conduce a un perfil farmacológico único

DNG es el único progestágeno que combina las propiedades de los derivados de la 19-nortestosterona como de los

derivados de la 17-hidroxiprogesteronaMueck A. Gynecol Endocrinol 2009 DOI: 10.1080/09513590903184167

Propiedades farmacológicas

Semejanzas respecto a los derivados de la 19-nortestosterona

Semejanzas respecto a los derivados de

la progesterona

Propiedades adicionales del dienogest

Semivida plasmática corta1

Inhibición relativamente baja de la secreción de gonadotropinas5,6

Sin interacción con proteínas transportadoras específicas2,3

Potente efecto progestacional sobre el endometrio2–4

Dosis en el rango de miligramos2

Alta biodisponibilidad oral (mayor al 90%)3

Actividad antiandrogénica (40% de Ac ciproterona)6

Alta concentración de sustancia no unida en el suero2

1Qlaira®, Resumen de las Características del Producto, 2008; 2Oettel et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4(suppl 1):2–13; 3Oettel et al. Drugs Today 1999;35:3–12; 4Sasagawa et al. Steroids 2008;73:222–31; 5Oettel et al. Drugs Today 1995;31:517–36; 6Foster & Wilde. Drugs 1998;56:825–35

DNG es un derivado de la 19-nortestosterona, sin radical etinilo pero con propiedades adicionales caracteristicas de los gestágenos derivados de progesterona

Dosificación Dinámica

Relación hormonal variable a lo largo del ciclo

Ciclo natural de la mujer

Estradiol

Progesterona

Ovu

laci

ón

menstruación Fase lútea

Día del ciclo menstrual

Fase folicular

Ovu

laci

ón

Predominio gestagénico en la segunda mitad del ciclo asegura:

Estabilidad endometrial

Predominio estrogénico al inicio del ciclo asegura:

• Proliferación endometrial

• Inducción de RE y RP:sensibilización del endometrio para la acción de la progesterona

Dosificación dinámica

Días del ciclo2 8 14 25 27

VE23 mg placebo1 mg

DNG 2mg 3 mg

2 mg2 mg

1

Predominio EstrogénicoPredominio Gestagénico

Endrikat Contraception 2008;78:218–25




EFICACIA

TOLERABILIDAD

SEGURIDAD

Eficacia anticonceptiva

Índice de Pearl – mujeres 18–50 años

Qlaira® Summary of Product Characteristics, 2008; Br J Obstet Gynaecol 1993; 100(9): 832–8; Am J Obstet Gynecol 1999; 181(5 Pt 2): 39–44; Clin Ther 1999; 21(1): 118–27; Contraception 1999; 60(5): 269–74; Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4(1): 7–13

Uso típico

Resultados de eficacia anticonceptiva de Qlaira®

obtenidos a partir de más de 2.600 mujeres que han participado en tres estudios internacionales

Uso perfecto

Rango típico de IP para AO

0,03-2,36




EFICACIA

TOLERABILIDAD

SEGURIDAD

Patrón de sangrado

Sangrado intermenstrual

Menor proporción de mujeres con sangrado abundante con Qlaira®

Ahrendt et al. Contraception 2009;80:436-444

Abundante

Muy leve

Normal

Leve

Ninguno

0

20

40

60

80

100

1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 Ciclos

Qlaira® 20mcg EE/100mcg LNG

Muj

eres

(%)

Incidencia y intensidad de sangrado intermenstrual comparable a 20mcg EE con LNG

Qlaira® 20mcg EE/100mcg LNG

Día

s (m

edia

na)

0

4.0

4.5

5.0

4.0

5.0

Reducción significativa de la duración media del sangrado por deprivación con Qlaira®

Duración del sangrado por deprivación


1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7

Muj

eres

(%)

Qlaira®

Abundante

Muy leve

Normal

Leve

Loette®


Intensidad del sangrado por deprivación

CicloCiclo

P<.0001

(20mcg EE/100mcg LNG)

Duración 4 días

Inicio del sangrado por deprivación Inicio 2-3 días tras último comprimido con gestágeno

Inicio del sangrado por deprivación


Último comprimido con

gestágeno

Sangrado por deprivación

Ausencia de sangrado por deprivación

20mcg EE/100mcg LNGQlaira®

1 2 3 4 5 6 7 Ciclo

% M

ujer

es c

on

amen

orre

a po

r cic

lo

0

20

40

60

80

100


Mayor proporción de mujeres con amenorrea por ciclo

P<0,001 para todos los ciclos

Ahrendt et al. Contraception 2009;80:436-444; Datos en archivo. Reporte de Estudio Clínico número A35644 (más análisis adicional)

Ninguno43,1%

1 ciclo21,2 %

2 ciclos12,2 %

≥3 ciclos23,4 %

Tasa amenorrea en todos los ciclos: 3%

Amenorrea por mujer (%)

64,3 %35,6 %

La mayoría de mujeres no tendrán 2 amenorreas consecutivas

En caso de presentar dos ciclos amenorreicos consecutivos, se actúa como en el resto de AHC: descartar posibilidad de embarazo antes de continuar

Ausencia de sangrado por deprivación

No consecutivos + Consecutivos

Amenorrea en perspectiva:Estudio de Satisfacción (1377 mujeres)

11.2% de abandono por motivos no relacionados con el métodoPalacios et al. Eur J Obstet Gynecol 2009 doi:10.1016/j.ejogrb.2009.11.001

ESTUDIO DE SATISFACCIÓN

1377 MUJERES; 7 CICLOS

Abandono por eventos adversos 10,3%

Abandono por problemas de sangrado 2,5%

Sangrado/manchado intermenstrual 0.8%Metrorragia 0.7%Menorragia 0.4%Amenorrea 0.2%Dismenorrea 0.1%Cualquier otro trastorno menstrual 0.4%

Patrón de sangrado de Qlaira® : resumen

Qlaira® vs20mcg EE/LNG

Características

Sangrado intermenstrual

Similar Incidencia 14%Ligero o muy ligero

Sangrado por deprivación

Más breveMenor intensidad

Duración: 4 díasLigero o muy ligero

Amenorrea Más frecuente Incidencia 19,4%Normalmente ciclos no

consecutivos



• ¿ES NECESARIO SEGUIR BUSCANDO EN ANTICONCEPCIÓN• ¿QUE APORTA DE NUEVO?

EFICACIATOLERABILIDAD SEGURIDAD

Diseño de Estudio sobre hemostasia

Parke et al. Hum Reprod 2008;23(Suppl. 1):i78–9

N=29*

Mujeres de 18–50 años

4 visitas

• Cambio en parámetros hemostásicos a partir de basal

• Eventos adversos

• Tolerabilidad

Resultados

• Qlaira® tuvo efectos menos pronunciados sobre parámetros hemostásicos que Microgynon®

• Ambos AOs fueron bien tolerados

Microgynon®

N=15

N=14

Microgynon®

N=14

N=13

3 ciclos 3 ciclos

3 ciclos 3 ciclos*26 completaronel tratamiento

Ale

ator

izac

ión

Lava

do 2

cic

los

*P = 0,43 frente a Microgynon®Parke et al. Hum Reprod 2008;23(Suppl. 1):i78–9

Marcadores de activaciónN

ivel

abs

olut

o ci

clo

3(m

edia

±D

E)

Cam

bio

intr

aind

ivid

ual

desd

e ba

sal a

cic

lo 3

(m

edia

±D

E)

Fragmento 1+2 protrombina

0,000 ± 0,041*

0,026 ± 0,161

0,000,050,100,150,200,250,30

0,000,010,020,030,040,05

nmol

/Lnm

ol/L

121,0 ± 25,97134,8 ± 24,26

10,4 ± 17,53

24,0 ± 12,97

0255075

100125150

0

10

20

30

40

Protrombina (Factor II)

%%

E2V/DNG EE/LNG Intervalo normal

Inte

rval

o no

rmal

(70–

120)

0,183 ± 0,0640,216 ± 0,075

Inte

rval

o no

rmal

(0,0

7–0,

23)

*P = 0,01 frente a Microgynon®Parke et al. Hum Reprod 2008;23(Suppl. 1):i78–9

Marcadores de activación

Dímero D

0

100

200

300

400

500

600

Nivel absoluto el ciclo 3(media ± DE)

Cambio intraindividual desde basal y ciclo 3

(media ± DE)

Inte

rval

o no

rmal

(0–5

00)

38,9 ± 129,9*

157,9 ± 198,3

0

50

100

150

200

E2V/DNG EE/LNG Intervalo normal

237,4 ± 101,6

352,6 ± 217,8

ng/m

l

ng/m

l

Diseño del Estudio sobre efectos metabólicos

Parke et al. Obstet Gynecol 2008;111(4 Suppl.):12–13S (resumen más presentación en póster)

N=58*

Mujeres de 18–50 años

5 visitas

• Cambio en lípidos**

• Cambio en parámetros hemostásicos

• Cambio en metabolismo de carbohidratos

• Cambio en nive-les de hormonas

• Tolerabilidad

Resultados

• En ningún grupo se observaron cambios clínicamente relevantes en características metabólicas

• Qlaira® mostró un efecto más favorable que Triagynon® sobre los lípidos

• Ambas preparaciones fueron bien toleradas

• No eventos adversos serios

Triagynon®

N=28

N=30

*50 completaron el tratamiento**colesterol unido a lipoproteínas de alta y de baja densidad

Ale

ator

izac

ión

7 ciclos

Cambios intraindividualesdesde basal a ciclo 7 (media)

Perfil lipídicoNiveles absolutos en ciclo 7(media)

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

HDLc(0.91–2.33 mmol/L)

LDLc(0–4.4 mmol/L)

HDLc LDLc

0-2-4-6-8

2468

10

E2V/DNG EE/LNG

*p=0.055; **p=0.458 vs EE/LNG (Triagynon®); Parámetros Lipídicos (Rango normalidad y unidad)

Parke et al. Obstet Gynecol. 2008;111(4 Suppl.):12S–13S

-6.5 ± 15.9**

1.6± 0.241.49± 0.23

2.4± 0.5

2.8± 0.8

-2.3 ± 14.4

7.9± 21.8*

-3.0± 17.4

nmol

/L

%

Riesgo tromboembólicoQlaira® tiene un menor impacto en parámetros hemostásicos que

EE/LNG. Sin embargo, ambos inducen pequeños cambios que se mantienen en el rango normal de referencia

En los estudios clínicos se ha notificado 1TEV y 2 TEA, no obstante los acontecimientos adversos de este tipo deben ser evaluados en estudios epidemiológicos con una mayor exposición

Debe evitarse la prescripción a mujeres con riesgo cardiovascular o fuera de indicación ya que los estudios realizados no prueban aun una mayor seguridad

Las precauciones y contraindicaciones para Qlaira® son equivalentes a las del resto de AOC de baja dosis

Parke et al. poster presented at ACOG 56th annual meeting, New Orleans, USA, May 2008




SEGURIDAD

EFICACIA

TOLERABILIDAD

TIENE ALGUN VALOR AÑADIDO QUE LE HAGA MÁS COSTE-EFECTIVO

Tolerabilidad

Data on file. Protocols 304004, 304742 and 306660; Data on file. Clinical study report number A35179; Data on file. Clinical study report number A35644; Data on file. Clinical study report number A39818

Eventos adversos Frecuencia (%)Dolor mamario 4.9Metrorragia 4.9Cefalea 3.1Acné 2.8

Análisis combinado de los datos de los tres ensayos pivotales: acontecimientos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento

Acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento: en el 0,3% de las mujeres

Satisfacción

Palacios S. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009; DOI: 10.1016/j.ejogrb.2009.11.001.

0

10

20

30

40

50

60

Muy satisfechas

Satisfechas Ni satisfechas

ni insatisfechas

Insatisfechas Muyinsatisfechas

Datosfaltantes

se desconoce

Muj

eres

(%)

79,5% de las mujeres satisfechas

con Qlaira®

N=1377

Tiempo= 20 ciclos

Asesoramiento a usuarias

Asesoramiento sobre el manejo del sangrado

El sangrado intermenstrual es poco frecuente y tiende a a ser de poca intensidad y desaparecer con el uso continuado

El sangrado por deprivación suele aparecer en el último comprimido de color o el primero de placebo, y dura hasta el inicio del siguiente envase

En algún ciclo, puede no haber sangrado por deprivación. Si la toma ha sido correcta y no han habido posibles interacciones medicamentosas, el embarazo es poco probable. Se debe descartar un posible embarazo a partir del 2º ciclo consecutivo sin sangrado por deprivación

Las reglas que se comentan a continuación hacen referencia a los olvidos de >12h en comprimidos activos

Para los olvidos de <12h o de placebo, actuar habitualmente:

• <12h:

Tomar el comprimido y seguir habitualmente

No se necesita usar preservativo

• Comprimidos placebo:

Desechar el comprimido y seguir habitualmente

No se necesita usar preservativo

Asesoramiento sobre el manejo del olvido

Reglas sobre olvidos >12h

Se omite más de 1 píldora de color

Se ha olvidado de comenzar un nuevo envase

Sólo se ha omitido 1 comprimido(han transcurrido más de 12 horas)

Día 1–9

Día 10-17

Día 18-24

Día 25-26

Día 27-28

Tómese el comprimido omitido y siga tomando los comprimidos de la manera habitual (esto puede significar 2 comprimidos en un día)Use un método de barrera (preservativo) en los 9 días siguientes

Tome el comprimido omitido y siga tomando los comprimidos de la manera habitual (esto puede significar 2 comprimidos en un día)No es necesaria ninguna anticoncepción adicional

Póngase en contacto con su médico directamente

¿Ha tenido relaciones sexuales en los 7 días antes del olvido?

Deseche el comprimido omitido y siga tomando los comprimidos de la manera habitualNo es necesaria ninguna anticoncepción adicional

No tome el comprimido omitidoComience inmediatamente con el siguiente envaseUse un método de barrera (preservativo) en los 9 días siguientes

SÍ

NO

Reglas sobre olvidos >12hInstrucciones disponible en prospecto dirigido a las usuarias

La reglas a seguir son sencillas si se dispone del envase

Día 18-26:

Desechar envase actual e iniciar uno nuevo

Preservativo 9 días

Día 1-17

Tomar píldora olvidada y continuar normalmente con el envase

Preservativo 9 días

El olvido de píldoras placebo se de manejar de la manera habitual, desechar el comprimido para evitar errores posteriores y seguir la toma de manera habitual sin necesidad de anticoncepción adicional

Simplificación del manejo del olvido >12h

Inicio en la toma o cambio desde otro anticonceptivo

Sin método anticonceptivo hormonal previo

AHC

(píldora, parche, anillo)

Otros métodos solo gestágeno

(DIU-LNG, Implante, Inyectable)

Píldora solo gestágeno

1er día de regla

Píldora: después de último comprimido activo

Anillo, parche: día de retirada

Día de retirada DIU-LNG/implante o día correspondiente a inyección

Uso preservativo 9 días

Sustituir cualquier día

Uso preservativo 9 días

Qlaira®: nueva opción para ampliar el uso de anticoncepción

Perfiles de usuarias

Principales motivos para no usar la Píldora




Descenso en el uso de la píldora con la edad


15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49Edad

Beneficios (SPM, acné,…)

Volumen Sangrado Menstrual

Control del ciclo

Búsqueda de beneficios por edades

Preocupaciones por edades

Peso corporal

15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49Edad

Tiempo de uso píldora

Perfiles de usuarias


Conclusiones

Conclusiones

Qlaira®:Primera Píldora de una nueva clase de anticonceptivos que libera estradiol, el estrógeno natural de la mujerCombina VE2 con DNG, un gestágeno con potente actividad endometrialUtiliza una dosificación dinámica que se asemeja al ciclo natural Se asocia a un buen control de ciclo:

- Sangrado intermenstrual comparable a un 20mcg EE- Menor duración e intensidad del sangrado por deprivación- Mayor tasa de amenorrea, normalmente ciclos no

consecutivos

ConclusionesQlaira® tiene:

un impacto bajo sobre los parámetros hemostáticos

un efecto neutro sobre parámetros metabólicos:

perfil lipídico

hidratos de carbono

no modifica peso y presión arterial

Son necesarios más estudios epidemiológicos para confirmar si esto se traducirá en una mejor seguridad clínica

Presenta altas tasas de satisfacción


¿ES NECESARIO SEGUIR BUSCANDO EN ANTICONCEPCIÓN? Sí clara necesidad

¿QUE APARTA DE NUEVO?

SEGURIDAD MUY IMPORTANTE

EFICACIA LA MISMA

TOLERABILIDAD UN PASO MÁS

TIENE ALGUN VALOR AÑADIDO QUE LE HAGA MÁS COSTE-EFECTIVO………

… REDUCE EL SANGRADO.AUMENTA LAS INDICACIONES

nuevos segmentos de poblacion

GRACIAS POR SU ATENCIÓN

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QLAIRA: EL PRIMERO DE UNA NUEVA CLASE DE ANTICONCEPTIVOS · QLAIRA: EL PRIMERO DE UNA NUEVA CLASE DE ANTICONCEPTIVOS Dr. Santiago Palacios Palacios Institute of Woman’s Health