Upload
others
View
3
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Què aporten els nous inhibidors de la proteasa del VHC?
Simposium ROCHE. XXI Congrés de la Societat Catalana de Digestologia: “Tractament de la hepatitis crònica C el 2012”. Girona,
26-28 de gener de 2012
Dra. Rosa Maria MorillasUnitat d’Hepatologia. CIBERehd. Servei de l’Aparell
Digestiu. Hospital Germans Trias i Pujol
100
80
60
40
20
0
RVS
(%)
2–7% IFN1
16–28%
IFN+
RBV1
42–54%
Peg-IFN +
RBV2–4
1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–823. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55
Tractament amb PegINF+RBV de la HC-C efectiu en el 42-54% dels pacients infectats pel genotip 1
EASL: Tractament guiat per la resposta en HC-C per genotip 1
Craxi A et al. J Hepatol 2011*ARN del VHC <400.000-800.000 UI/ml
ARN del VHCSetmana 0 4 12 24
Neg (RVR) Pos
Pos disminució >
2 log
Pos disminució <
2 log (NR)Pos(PR)
Neg(DVR)
Neg(EVR)
Interrompre tractament
72 setmanesde tractament
48 setmanesde tractament
24 setmanesde tractament, només si CVB*
al inici de l’estudi
Tractament amb PegINF+RBV de la HC-C genotip 1 pot durar entre 48 i 72 setmanes
Dianes potencials pels Antivirals Directes
NS3/4A protease inhibitors
TelaprevirBoceprevirBI 201335
TMC435
Danoprevir (R7227/ITMN-191)
GS 9256
BMS 650032
ACH 1625
ABT 450
NS5A inhibitors
BMS-790052
ABT 267
NS5B polymerase inhibitors
Nucleoside
Mericitabine (R7128)
IDX-184
PSI-7977
Non-nucleoside
ABT-333
ANA598
GS 9190
BI 207127
Filibuvir (PF-868554)
ABT-072
VX-222
NH2 C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B COOH
Signal peptidase
NS2-NS3 protease
NS3-NS4A protease
SPP
Pockros P, et al. Therap Adv Gastroenterol 2010;3:191-202; Wyles D, et al. Top HIV Med 2010;18:132-6; Kieffer T, et al. J Antimicrob Chemother 2010;65:202-12; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):400A; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):876A; Lok A, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S536; www.abbott.com; www.achillion.com
Estudis de Fase 3 amb inhibidors de la proteasa del VHC
Naïve Pre‐tractats
TELAPREVIR ADVANCE (n=1088)
ILLUMINATE (n=540)
REALIZE (n=662)
BOCEPREVIR SPRINT‐2 (n= 1097) RESPOND‐2 (n=403)
Jacobson IM et al, N.Eng J Med 2011; 364: 2405-2416. Sherman KE et al, N Engl J Med 2011;365:1014-1024. Poordad F et al, N Engl J Med 2011; 364: 1195-1206. Zeuzem S, N Engl J Med 2011; 364: 2417-2428. Bacon BR et al. N Engl J Med 2011; 364: 1207-1217
Recommendations:
1. The optimal therapy for genotype 1, chronicHCV infection is the use of boceprevir or telaprevir incombination with peginterferon alfa and ribavirin(Class 1, Level A)
Recomanacions de la AASLD 2011
Nous inhibidors de la proteasa VHC
TelaprevirBoceprevir
Tractament actual estàndard
Peg-IFN + Ribavirina+● Augment activitat antiviral
● Augment eficàcia
● Reducció duració tractament
Què aporten els nous inhibidors de la proteasa del VHC?
● Augment complexitat dels tractaments
Augment significatiu de l’eficàcia
Què aporten els nous inhibidors de la proteasa del VHC?
100
80
60
40
20
0
RVS
(%)
2–7% IFN1
16–28%
IFN+
RBV1
42–54%
Peg-IFN +
RBV2–4
63–79%*
IP+
Peg‐IFN +
RBV5,6
1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–823. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55
5. Telaprevir EU SmPC; 6.Boceprevir EU SmPC
*Pacients naïve
El tractament triple (TVR o BOC) incrementasignificativament la RVS en pacients naïve G1
ADVANCE e ILLUMINATE: Taxes eficàcia amb Telaprevir
0
20
40
60
80
100
AR
N-V
HC
Inde
tect
able
(%)
.Jacobson IM et al. N.Eng J Med 2011; 364: 2405-2416
P<0.0001
P<0.000175
69
44
ADVANCE
T12/PR48 T8/PR48 SOC
271/363 250/364 158/361
Global T12/PR
Sherman KE et al. N Engl J Med 2011;365:1014-1024
72
389/540
ILLUMINATE
SPRINT-2: Taxes eficàcia amb Boceprevir
0
20
40
60
80
100
4-Setm PR + Resposta-Guiada
BOC/PR
RVS
(%) 63
4-Setm PR + 44-Setm BOC/PR
48-Setm PR
66
38
P < 0.0001 per ambdós braços de tractament amb BOC vs control
n/N = 233/368 242/366 137/363
Poordad F et al. N Engl J Med 2011; 364: 1195-1206
Taxes globals de RVR i RVRe més elevades
Què aporten els nous IP del VHC en pacients naïve?
ADVANCE i ILLUMINATE (Telaprevir):ARN-VHC indetectable setmanes 4 i 12
Sherman KE et al. N Engl J Med 2011;365:1014-1024
9
70
8
63
0
20
40
60
80
100
PR48 T12PR PR48 T2PR
AR
N-V
HC
Inde
tect
able
(%)
Setmana 4: RVR Setmana 4 i 12: RVRe
Pacients candidats a rebre 24 setmanes tractament
Jacobson IM et al. N.Eng J Med 2011; 364: 2405-2416.
SPRINT-2 (Boceprevir): ARN-VHC indetectable setmana 8 i setmanes 8 a 24
Poordad F et al. N Engl J Med 2011; 364: 1195-1206
17
PR48
12
57 56
0
20
40
60
80
100
AR
N-V
HC
Inde
tect
able
(%)
Setmana 8 Setmana 8 a 24
PR48BOCTGR
BOC44 /PR48
4444
BOC44 /PR48
BOCTGR
Pacients candidats a rebre 28 setmanes tractament
Reducció duració del tractament en un 44 -
65% dels pacients naïve
Què aporten els nous IP del VHC en pacients naïve?
65%
0
20
40
60
80
100
TelaprevirT12/PR
El 58%-65% dels pacients tractats amb TELAPREVIR són candidats a rebre 24 setmanes de tractament
Sherman KE et al. N Engl J Med 2011; 365: 1014-1024
TelaprevirT12/PR
212/363 352/540
58%
ADVANCE ILLUMINATE
Percentatge de pacients amb ARN-VHC indetectable a les setmanes 4 i 12
65%
0
20
40
60
80
100
TelaprevirT12/PR
Un número elevat de pacients tractats amb TELAPREVIR presenten RVS en la meitat de temps
Sherman KE et al. N Engl J Med 2011; 365: 1014-1024
TelaprevirT12/PR
212/363 352/540
58%
ADVANCE ILLUMINATE
Percentatge de pacients amb ARN-VHC indetectable a les setmanes 4 i 12
92%(195/212) d’aquests pacients amb RVS amb un total de 24
setmanes de tractament
92%(149/162) dels
pacients aleatoritzats per acabar tractament en la setmana 24 va
presentar RVS
0
20
40
60
80
100
Un 44% de pacients tractats amb BOCEPREVIR són candidats a rebre 28 setmanes de tractament
Percentatge de pacients amb ARN-VHC indetectable a les setmanes 8 a 24
4444
BOC44/PR48BOC- TGR
Pacients candidats a rebre 28 setmanes tractament
Poordad F et al. N Engl J Med 2011; 364: 1195-1206
0
20
40
60
80
100
Un número elevat de pacients tractats amb BOCEPREVIR presenten RVS en la meitat de temps
Percentatge de pacients amb ARN-VHC indetectable a les setmanes 8 a 24
4444
BOC44/PR48BOC- TGR
Pacients candidats a rebre 24 setmanes tractament
Poordad F et al. N Engl J Med 2011; 364: 1195-1206
96% (156/162) d’aquestspacients amb RVS
després de 24 setm de BOC i 28 setm totals de
tractament
96% (155/161) d’aquests pacients amb RVS
després de 44 setm de BOC i 48 setm totals
de tractament
Tractament amb inhibidors de la proteasa en pacients amb fracàs a un
tractament previ amb PegIFN/RBV
Patrons de resposta viral
Límit de detecció
Recidiva
Resposta Nul·la
“Breakthrough”
Resposta parcial
Tractament
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72
AR
N-V
HC
Setmanes
Descens de 2 log10
No
responedors
Adaptat de Shiffman M. Curr Gastroenterol Rep 2006;8:46–52Neumann A et al. Science 1998;282:103–7; De Bruijne J et al. Neth J Med 2008;66:311–22
Tractament amb PegINF + RBV en HC‐C
• Al voltant del 50% dels pacients amb HC-VHC genotip 1 no responen al tractament amb PegINF + RBV
• La RVS en pacients recidivants a PegINFα-2a o α-2b + RBV retractats amb PegINFα-2a + RBV durant 72 setmanes és del 51%(1)
• Les taxes de RVS en pacients responedors nuls a un tractament previ amb PegINF + RBV són del 9% al 16% quan són re-tractats durant 48 o 72 setmanes(2)
1.Kaiser S et al. AASLD 2008. Abs 1860 2. Jensen D et al. Estudi REPEAT. Ann Intern Med 2009.
Augment eficàcia amb RVS fins el:- 75-86% en recidivants- 52-57% en responedors parcials- 33% en responedors nuls
Què aporten els nous IP en pacients amb fracàs a un tractament previ?
REALIZE: RVS segons el tipus de resposta al tractament previ
31
57
86
515
24
0
20
40
60
80
100
Recidivants ResponedorsParcials
Responedors Nuls
P<0.0001
P<0.0001
P<0.001
245/286 16/68 55/97 4/27 45/147 2/37
T = TelaprevirPR = Peg IFN-α2a + Ribavirina Zeuzem S. N Engl J Med 2011; 364: 2417-2428
T/PR PR
RVS
(%)
RESPOND-2: RVS segons tipus de resposta al tractament previ
4 setmanes PR + 44 setmanes BOC + PR (n=161)48 setmanes de PR (n=80)
4 setmanes de PR + BOC + PR guiat per la resposta (n=162)
Bacon BR et al. N Engl J Med 2011; 364: 1207-1217
0
20
40
60
80
100
RVS
(%)
Responedors parcials
40
52
723/57
30/58 2/29
Recidivants
75
29
69
72/ 105
77/ 103
15/51
n/N =
*46% dels pacients del braç guiat per la resposta van
complir criteris per escurçar durada del tractament, amb
una taxa de RVS del 86%
Responedors nuls exclosos estudi
PROVIDE: Eficàcia del tractament amb Boceprevir en responedors nuls
Vierling J et al. AASLD 2011. Abstract 931
*Of 48 previous null responders, 3 discontinued during lead-in, 2 are in ongoing treatment, and 1 is in follow-up phase.
100
80
60
40
20
0
4738
16
3/1916/4220/43
EOT SVR Relapse
Patie
nts
(%)
n/N =
Reducció duració del tractament amb Telaprevir en pacients amb recidiva prèvia
Què aporten els nous IP del VHC en pacients amb fracàs a tractament previ?
TELAPREVIR: En pacients amb recidiva prèvia també és possible reduir duració total tractament a la meitat
240 4812 364Setmanes
Telaprevir+ PR
Peg-IFN alfa + Ribavirina
Peg-IFN alfa + RibavirinaSi detectable en Setmana 4 o 12
Telaprevir+ PR
Peg‐IFN alfa + ribavirina
Pacients amb recidiva prèvia
Pacients responedors nuls, parcials i tots els pacients amb cirrosi
Telaprevir EU SmPC
*In Phase III studies, a sensitive real‐time PCR assay with a limit of quantification of 25 IU/mL and a limit of detection of 10–15 IU/mL was used to determine whether HCV RNA levels were undetectable. Detectable HCV RNA below the lower limit of assay quantification should not be used as a substitute for ‘undetectable’ for making decisions on treatment duration, as this may lead to an insufficient duration of therapy and higher relapse rates. In prior null responders, consideration should be given to conducting an HCV RNA test between Weeks 4 and 12 and if HCV RNA >1000 IU/mL all drugs should be stopped
ARN-VHC
Suspendre el tractament en setmana 24 si ARN-VHC
indetectable en setmanes 4 i 12*
Si ARN-VHC>1000 UI/mL en Setmana 4 o 12: discontinuar tots els tractaments
Si ARN-VHC detectable en Setmana 24 o 36: discontinuar PR
PRlead-in
0 48Setmanes 284 8 24
BOC + PR
36
PR
12
ARN‐VHC
PRlead-in BOC + PR
Boceprevir EU SmPC
Pacients amb recaiguda prèvia i pacients responedors parcials
Pacients responedors nuls i pacients amb cirrosi
Si ≥100 UI/mL:Discontinuar
tots els tractaments
Si detectable:Discontinuar
tots els tractaments
BOCEPREVIR en pacients amb fracàs a un tractament previ amb PegINF‐RBV
Què aporten els nous inhibidors de la proteasa del VHC?
Augment complexitat tractaments• Desenvolupament de resistències
• Augment d’efectes adversos
• Disminució adherència?
• Interaccions farmacològiques
Augment costos
• No administrar el Boceprevir ni el Telaprevir en monoteràpia– Si pegIFN/RBV s’han de discontinuar, el IP també s’ha de parar
• Mai s’ha de reduir la dosi o parar el tractament amb Boceprevir o Telaprevir i després reiniciar‐lo
• Emfatitzar la importància de l’adherència al tractament als pacients
• Aplicar de forma estricta les regles de parada del tractament: interrompre sempre el tractament si l’ARN‐VHC comença a augmentar
Estratègies per minimitzar aparició de resistències als IP
0 48Setmanes
284 8 24 3612
Si ARN-VHC >1000 UI/mL en setmana 4 o 12: Es paren tots els tractaments
Si ARN-VHC ≥100 UI/mL
en setmana12
Si ARN-VHC detectable en setmana 24
Es paren tots els tractaments
TELAPREVIR
BOCEPREVIR
Telaprevir EU SmPC; Boceprevir EU SmPC
Regles de interrupció Telaprevir i Boceprevir
Què aporten els nous inhibidors de la proteasa del VHC?
Augment complexitat tractaments• Desenvolupament de resistències
• Augment d’efectes adversos
• Disminució adherència?
• Interaccions farmacològiques
Augment costos