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¿Qué se le debe pedir a un antibiótico de uso parenteral
para ser validado?
Omar Vesga, MD Director GRIPE y Profesor Titular
Sección de Enfermedades Infecciosas Departamentos de Medicina Interna y Farmacología
Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia Jefe, Unidad de Enfermedades Infecciosas
Hospital Universitario de San Vicente Fundación Medellín, Colombia.
Sinopsis (1)
La insospechada importancia de los medicamentos genéricos
Estrategias que han fallado
Estrategias exitosas para detectar la ausencia de equivalencia terapéutica
Genéricos = Sistema de Salud
US$1,000,000,000,000 / década
US$3,000,000,000 / semana
Estrategia
$$$
FDA
BE Fácil
10 PG
Credibilidad
Glantz LH & Annas GJ. NEJM 2011; 365:681-3.
Sinopsis (2)
La insospechada importancia de los medicamentos genéricos
Estrategias que han fallado
Estrategias exitosas para detectar la ausencia de equivalencia terapéutica
“Bioequivalencia”
Methods to determine Pharmaceutical Equivalence
In vitro susceptibility testing by
broth microdilution (MIC & MBC)
Microbiological assay to determine
concentration and potency of the
API and serum drug levels (PK)
Bennett JV et al. Applied Microbiol 1966; 14:170-7 CLSI 2010; 30:M100-S20 10:24 8
Vancomycin MIC & MBC against S. aureus GRP-0057
Vancomycin against S. aureus GRP-0057 in the thigh model
P<0.0001
Equivalencia Farmacéutica
Rodriguez CA et al. BMC Infect Dis 2010; 10:153.
Oxacillin innovator against S. aureus: reproducibility of the NMTIM results in different experiments
12 10:24
Oxacillin generics against S. aureus: TE in the NMTIM (sc)
P<0.0001 (CFA)
13 10:24
Vancomycin generics bioequivalence: single-dose PK (thigh-infected mice)
14 10:24
Vancomycin Therapeutic Nonequivalence
Evolution of Therapeutic Equivalence of Vancomycin
2008 2009
Estrategia
$$$
FDA
BE Fácil
10 PG
¿Bioequivalencia? No para los medicamentos parenterales
Sinopsis (3)
La insospechada importancia de los medicamentos genéricos
Estrategias que han fallado
Estrategias exitosas para detectar la ausencia de equivalencia terapéutica
Therapeutic Equivalence in Vitro 2 (Standard TKC against S. aureus)
Vancomycin MIC (1 mg/L) Vancomycin MBC (2 mg/L)
Therapeutic Equivalence in Vitro 3 (Modified TKC against S. aureus)
Vancomycin TKC against S. aureus cultured in mouse serum (P=0.027)
Therapeutic Equivalence1 (sc)
Udea:ICR(CD-1)
Animal models of human infection
23 10:24
In Vivo TKC
Metronidazol: modelo de infección sinergista (B. fragilis + E. coli)
Agudelo M et al. AAC 2012; 56:2659-65.
Pip-Taz: modelo del muslo (sepsis)
Pip-Taz: neumonía por aerosol
Cavia porcellus: colonia Udea:Crl(HA)
P˂0.0001 (CFA)
P˂0.0001 (CFA)
Innov.
Gen A Gen C
Gen B (azul).
Innov. (Rojo).
Meropenem Dosis total 24h (mg/kg) Meropenem Dosis total 24h (mg/kg)
Efe
cto
An
tim
icro
bia
no
(Δ
log
10
CFU
/g.
at 2
4h
)
Efe
cto
An
tim
icro
bia
no
(Δ
log
10
CFU
/g.
at 2
4h
)
Innovador vs. tres genéricos de meropenem en el modelo caviano
Tiempo (min)
Mer Original
Mer Gen A.
Control sin AB
Un
ida
de
s d
e a
bu
nd
an
cia
Cuantificación mediante HPLC de la concentración de meropenem original y genérico post-exposición a mDHP-I.
Química Analítica: HPLC
384.1
358.2
384.1
230.9/274 359.1
Producto Innovador
Análisis cualitativo de la forma farmacéutica de meropenem original y genérico mediante espectrometría de masas (muestra fresca)
Producto Genérico
Meropenem
Wang L. Anal Bioanal Chem 2013: April 13 (paop). PMID: 23584712
Wang L. Anal Bioanal Chem 2013: April 13 (paop). PMID: 23584712
NMTIM
Female MPF ICR mice 23-27g
IP cyclophosphamide 150 and 100 mg/kg
~107 CFU S. aureus in thighs
4 Vancomycin products 1200 mg/kg/d
SC q3h
Control: Sterile saline q3h
24h
Tissue homogenizing
CFU recovery
+
Re-inoculation
34 10:24
Do ineffective generics cause resistance? PAP of S. aureus GRP-0109 before and after 12 days of in vivo exposure to vancomycin:
proportion of cells able to grow at 2 µg/mL (MBC)
Initial Saline-6.5
-5.5
-4.5
-3.5
-2.5
SM
R (
log
10)
Initial Innov-6.5
-5.5
-4.5
-3.5
-2.5
Initial Gen 1-6.5
-5.5
-4.5
-3.5
-2.5
Initial Gen 2-6.5
-5.5
-4.5
-3.5
-2.5
SM
R (
log
10)
Initial Gen 3-6.5
-5.5
-4.5
-3.5
-2.5
P=0.036 P=0.061 P=0.017
P=0.004 P=0.0004
35 10:24
Síntesis
Estrategias Fallidas
Equivalencia Farmaceutica
Bioequivalencia
MIC, MBC, MBC/MIC
TKC tradicional in vitro
HPLC a muestras frescas
Estrategias Exitosas
Equivalencia Terapeutica
TKC modificada in vitro
TKC in vivo
HPLC + estrés molecular
LC/MS
Resonancia Magnetica
Resistencia in vivo (selec.)
Gracias!
38 10:24