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¿QUÉ SE SABE DE LOS NUEVOS ANTIDIABÉTICOS EN RELACIÓN A SU EFICACIA Y SEGURIDAD?
Patxi Ezkurra Loiola Arritxu Etxeberria Agirre
The Diabetes Epidemic: Global Projections, 2010–2030
Incretinas: mecanismo de acción
Saliva “incretínica” del
Monstruo de Gila
Incretinas: mecanismo de acción
GLP-1 Secretado por
células L intestinales
Estimula la secreción de insulina glucosa dependiente
Suprime secreción glucagón
• Enlentece el vaciamiento gástrico
Efectos a largo plazo en animales
Reduce ingesta de comida y disminuye el peso.
Ingestión alimentos…
Mejora sensibilidad insulina
Incrementa masa de células beta y mantiene la eficiencia de éstas
Incretinas: Acciones del GLP1
6
SGLT2Disminución de la reabsorción de la glucosa
Excreción urinaria del exceso de glucosa (≈ 70 g/día equivalentes a 280 kcal/día*) 1
Túbulo proximal
Filtración de la
glucosa
SGLT2
Glucosa
DAPAGLIFLOZINA
i-SGLT-2: actúa mediante un mecanismo independiente de la insulina2
Actúa con independencia de la funcionalidad de las células β2-6
Complementa los mecanismos de acción basados en la insulina2-6
SGLT2: Cotransportador sodio-glucosa tipo 2
i-SGLT-2: mecanismo de acción
Tercera línea: Efecto sobre HbA1c asociado a metformina + SU (CADTD, 2010 y 2012)
http://www.cadth.ca/en/products/optimal-use/diabetes-month/second-and-third-line-therapy
BMJ 2012;344:d7771 dEfecto sobre el peso
Segunda línea: Efecto sobre el Peso asociado a metformina (CADTD 2010 y 2012)
http://www.cadth.ca/en/products/optimal-use/second-line-therapies
Resultados: • Reducción en la HbA1c de −0.78% ( -0.87 a −0.69)• Reducción de peso: −0.59 kg ( -0.65 a −0.52) • Reducción de la presión arterial
BMC Endocrine Disorders 2013, 13:58
Ann intern Med. 2013 (159):262-274.
Conclusiones: el tratamiento con i-DPP-4 reduce el riesgo de eventos cardiovasculares (particuarmente infarto de miocardio) y mortalidad total en pacientes con diabetes tipo 2. La reducción en la incidencia de infarto de miocardio es mayor que la predicha en base a los factores de riesgo convencionales, sugiriendo el papel de otros mecanismos.
Diabetes, Obesity and Metabolism 15; 112-120, 2013
Beneficios cardiovasculares de las incretinas
Nauck. Diabetes Care. 2013
Seguridad cardiovascular de i-DPP-4
• Saxagliptina es segura a nivel cardiovascular (SAVOR-TIMI 53, NCT01107886) – HR de muerte cardiovascular, infarto no mortal, ictus no mortal=
1,00 (0,89- 1.12); P = 0.99 para superioridad, P<0.001 para no inferioridad).
• Alogliptina es segura a nivel cardiovascular (EXAMINE, NCT00968708)– HR de muerte cardiovascular, infarto no mortal, ictus no mortal=
0.96 (límite superior 1,16) P<0.001 para no inferioridad).
DIABETES CARE, VOLUME 35, JUNE 2012
Lesiones en páncreas exocrino en animales tratados con GLP-1
BMJ 2013;346:f3680 doi: 10.1136/bmj.f3680 (Published 10 June 2013)
BMJ 2013;346:f3617 doi: 10.1136/bmj.f3617 (Published 10 June 2013)
BMJ 2013;346:f3692 doi: 10.1136/bmj.f3692 (Published 10 June 2013)
BMJ. 2010: 340:c1344
Los datos de seguridad en mayores de 75 años son muy limitados para
las terapias basadas en incretina
i-SGLT-2 y efectos adversos• Infecciones urinarias y genitales• Diuresis osmótica: hipotensión, alteraciones
electrolíticas, caídas, posible aumento de fracturas óseas
• Reducen la sensación de sed e ingesta de líquidos• No recomendados en pacientes mayores de 75 años• No recomendados en FG < 60 ml/min• Perfil de seguridad muy poco conocido
CADTH Optimal Use Report Second-Line Pharmacotherapy for Type 2 Diabetes — Update
(2013)
http://www.cadth.ca/en/products/optimal-use/second-line-therapies
Obesidad como problema de salud pública vs individual
Control glucémico y complicaciones de la diabetes
Control glucémico intensivo
Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 6. Art.No.: CD008143. DOI: 10.1002/14651858.CD008143.pub2.
Ensayos con resultados cardiovasculares
Estudio (año) Poblacion/Intervencion Estudio (año) Poblacion/Intervención
UKPDS (1998) DM2 recién diagnosticadosControl intensivo vs. habitual
RECORD(2009)
DM2 Met/SURosiglitazona vs. Met+SU
DIGAMI 2 (2005)
DM2 + IAMControl intensivo vs. habitual
BARI 2D(2009)
DM2 + enf. CoronariaSensibilización a insulina
PROactiv (2005)
DM2 + enf. MacrovascularPioglitazona vs. placebo
ADDITION(2011)
DM2 detectado por cribadoIntervención multifactorial vs. habitual
ADVANCE (2008)
DM2 + FR CVControl intensivo vs. habitual
ORIGIN(2012)
DM2 o prediabetes + FRInsulina vs. Metformina
ACCORD (2008)
DMC + ECV o FRControl intensivo vs. habitual
SAVOR-TIMI53 (2013)
DM2 + ECV o alto riesgoSaxagliptina vs. placebo
HEART2D (2009)
DM2 + IAMInsulina prandial vs. basal
EXAMINE(2013)
DM2 + síndrome coronario agudoAlogliptina vs. placebo
VADT (2009) DM2 hombresControl intensivo vs. habitual
LOOK-AHEAD(2013)
DM2 sobrepeso/obeso, +/- ECVEstilos de vida intensivo vs. habitual
Lancet 2014; 383: 2008–17
Costes comparativos(Euros/28 días)
143,19
124,57
128,95
124,47
55,95
55,95
30,08
3,12
3,72
0 25 50 75 100 125 150
Exenatida semanal (2 mg)
Exenatida diaria (20 µg)
Liraglutida (1,2 mg)
Lixisenatida
Dapagliflozina (10 mg)
Gliptinas (monoterapia)
Pioglitazona (30 mg)
Glimepirida (2 g)
Metformina (2 g)
• En una RS y metaanálisis de 55 ECA (33.350 pacientes) no se observó un incremento de los casos de pancreatitis asociado al uso de las incretinas (OR 1,11 IC 95% 0,57-2,17) y se observaron 37 casos de pancreatitis. Li, BMJ;2014. 348:g2366.
• En un nuevo estudio observacional tampoco se ha visto una mayor riesgo de pancreatitis en pacientes tratados con incretinas.
Faillie. Diabetes Care 2014. 37 (Suppl 1):s14-80.
Nuevos datos de seguridad de s incretinas
Nuevos datos de seguridad de las incretinas
BMJ 2014;348:g2779 doi: 10.1136/bmj.g2779
Diabetes, Obesity and Metabolism 2014.
El uso a largo plazo (más de 5 años) de sulfonilureas se asoció a un riesgo significativamente mayor de desarrollar cardiopatía isquémica en mujeres con diabetes tipo 2.
Diabetes Care. 2014. DOI: 10.2337/dc14-1306
Diabetes Care. 2014. DOI: 10.2337/dc14-1459
La ausencia de evidencia, ¿es evidencia de ausencia?
PETER C. BUTLER
Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online May 6, 2013
Diabetes Care ublish Ahead of Print, published online May 6, 2013
¿Y la insuficiencia cardiaca?
• Saxagliptina se asoció a mayor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca (SAVOR-TIMI 53, NCT01107886) – 3,5% vs. 2,8%, HR = 1,27 (1,07- 1,51), p=0,007
• Metaanálisis (2014): los datos de ECA sugieren que los iDPP4 podrían asociarse a un mayor riesgo de ICC, sin evidencia clara de que existan diferencias entre ellos. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases, 2014
Hay evidencia de que el efecto de los i-DPP-4 en pacientes con diabetes tipo 2 declina significativamente durante el segundo año de tratamiento. [HbA1c: 0,22% (IC95%: 0,15% a 0,29%)]
Se requieren nuevos estudios para determininar qué pacientes pueden beneficiarse más (de los i-DPP-4) en términos de durabilidad del efecto hipoglucemiante.
BMJ Open 2014;4:e005442.doi:10.1136/bmjopen-2014005442
Ensayos registrados con resultados cardiovasculares
Estudio (año) Poblacion/Intervencion Estudio (año) Poblacion/Intervención
TECOS Sitagliptina vs. placebo REWIND Dulaglutida vs placebo
TOSCAIT Pioglitazona vs. sulfonilurea MK-3102 MK-3102 vs placebo
CANVAS Canagliflozina vs placebo SUSTAOMG Semaglutida vs placebo
ELIXA Lixisenatida vs placebo ITCA650 IT650 (exenatida DUROS) vs placebo
EXSCEL Exenatida semanal vs placebo DECLARE-TIMI 58
Dapagliflozina vs placebo
BI 10773 Empagliflozina vs placebo CARMELINA Linagliptina vs placebo
LEADER Liraglutida vs. placebo DEVOTE Insulina degludec vs. glargina
CAROLINA Linagliptina vs glimepirida Ertuglifloina Ertufliflozina vs placebo
Lancet 2014; 383: 2008–17
Sostenibilidad del sistema sanitarioGasto en antidiabéticos en la CAPV
Lugar en terapéutica
Primum non nocere