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TUMORES DE CABEZA Y CUELLO
ENFERMEDAD RECURRENTE/METASTASICA
QUIMIOTERAPIA + BIOLÓGICOS
Dra. Isabel Pajares Bernad
Sº Oncologia Médica. Hospital Ernest Lluch. Calatayud
QUIMIOTERAPIA
1- Monoterapia
2- Poliquimioterapia
Dobletes
Tripletes
TRATAMIENTOS BIOLOGICOS
1- Inhibidores EGFR
Anticuerpos monoclonales
Inhibidores TK
2- Antiangiogenicos
¿Cual es la situación actual del paciente con CECC/RM?
Elevada tasa de recurrencia local y metástasis a distancia. Supervivencia a 2 años < 50% de los pacientes.
- Argiris A et al:Head and neck cancer. Lancet 371:1695-1709, 2008.
- Seiwert TY et al. Br J Cancer 92:1341-1348, 2005. -Marur S et al. Head and neck cancer. Mayo Clin Proc 83:489-501, 2008.
“Gold standard” 1ª línea: Esquema EXTREME. SG de 10,1 meses (HR 0,8, IC95% 0,64-0,44 P = 0.04) y SLP de 5,6 meses (HR 0,54, 95% CI, 0.43-0.67; P<0.001).
- Vermorken et al. N Engl J Med. 2008 Sep 11;359(11):1116-27.
• 446 p (100 Ctx)
• Mediana de tratamiento de 29,9 semanas.
• En el 77%, la dosis de cetuximab fue ≥90%
• A los 2 años, 31p (14%) vivos y a los 5 6p(2,7%) •
• Una SLP mayor a 12 meses en 12p (5%)
“La existencia del subgrupo de largos respondedores o largos supervivientes
a Cetuximab”
• 255p Ctx
• Mediana de SG: 74,7 meses.
• A 5 años 7p vivos y en RC (3,1%).
Weaver et al. Mol Biol Cell. 2014 Sep 15;25(18):2677-81.
Rápido efecto sobre la mitosis celular provocando una
disregulación cromosómica con la posterior muerte celular
MUY ACTIVA
- Hitt et al. Annals of Oncology 23: 1016–1022, 2012.
CETUXIMAB: ERBITAX: RESULTADOS Estudio fase II del TTCC.
46p. RR 54% (IC 95% (39%-69%)) y un beneficio clínico de hasta 80% (Tasa de CR, PR y SD). Mediana SLP de 4,2 m (IC 95% 2.9–5.5 m). SG de 8.1 m (CI 95% 6.6–9.6 m).
Study and treatmentregimen Study type Year N OR Median
PFS
Median
OS
Hitt et al. TTCC. ERBITAX
Paclitaxel + Cetuximab
Phase II 2012 46 54% 4.2
months
8.1
months
Peron J et al
Paclitaxel + Cetuximab
Retrospective 2012 42 38% 3,9
months
7,6
months
Jiménez B et al
Paclitaxel + Cetuximab
Retrospective 2013 22 55% 5,4
months
9,1
months
Sosa el al
Paclitaxel + Cetuximab
Retrospective 2014 33 55% 4 months 10
months
Pajares et al
Paclitaxel + Cetuximab
Retrospective 2015 148 47.3% 7 months 10
months
Actividad sinérgica entre paclitaxel y cetuximab
Hitt R et al. Ann Oncol. 2012 Apr;23(4):1016-22. Péron J et al. Anticancer Drugs. 2012 Oct;23(9):996-1001.
Jiménez B et al. Oral Oncol. 2013 Feb;49(2):182-5. Sosa AE et al. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2014 Feb;271(2):373-8.
Bernad IP et al. Clin Transl Oncol. 2017 Jun;19(6):769-776.
Tasa de respuesta Nº de pacientes 148 (%)
Respuesta Objetiva (RO)
Respuesta Completa (RC)
Respuesta Parcial (RP)
70 (47,3)
13 (8,78)
57 (38,51)
Enfermedad Estable (EE) 30 (20,3)
Progresión (PR) 48 (32,4)
7 m (IC del 95%, 5,88-8,12) 10 m (95% CI, 8,31 a 11,69)
Beneficio clínico: 100 (67,56%)
La combinación es activa en 1ª línea
Opción de tratamiento muy recomendable ,
especialmente para pacientes “unfit”, no candidatos
a esquemas con platino
En un contexto paliativo, mejor tolerable y con
toxicidad manejable
Entidad heterogénenea, desencadenada por factores genéticos, metabólicos e inmunológicos que provocan una trasformación histológica
Inestabilidad y mutaciones en el genoma
Muerte celular.
La quimioterapia citotóxica
constituye un pilar fundamental en el tratamiento del CECC.
MUY ACTIVA
TCGA. Nature 2015
1- Actividad
Citotóxica
Tumor quimiosensible (mas que muchos otros)
• Elevado porcentaje de respuestas
•Monoterapia/poliquimioterapia •Porcentaje significativo de RC
•Alto nivel de evidencia •Alta experiencia en su manejo
Historia Natural del CECC • Enfermedad de control local • Área anatómicamente compleja • Área funcionalmente clave • Característica diseminación linfática • Importante control de síntomas.
Entidad heterogénea (Localización y comportamiento) Pacientes heterogéneos con Comorbilidades asociadas Factor etiopatogenia del VPH
Fármaco Tipo de estudio
Tasa Respuestas (RR)
SG (meses)
Cisplatino Fase III 40% 6-9
Metrotrexate Fase III 10-30% 5-8
Bleomicina Fase III 14% -
5-FU Fase III 13% -
Carboplatino Fase II 26% -
Paclitaxel Fase II 20-40% 7-11
Docetaxel Fase II 30-40% 9
Capecitabina Fase II 25% 7
Pemetrexed Fase II 26% -
Vinorelbina Fase II 7-25% -
Ifosfamida Fase II 4-25% -
Topotecan Fase II 0-14% -
Gemcitabina Fase II 0-13% -
Wittes R et al. Cancer Treat Rep. 1979 Morton RP et al. Cancer Chemother Pharmacol. 1985 Martinex Trufero et al. Anticancer Drug. 2010 sept 21 (8): 795-8. Mauras el tal. Mayo Clin Proc 83:489-501. 2008 Jacobs C et al. J Clin Oncol 10:257-263, 1992 Forastiere AA et al. J Clin Oncol 10:1245-1251, 1992 Schrijvers D et al. J Clin Oncol. 1998 Mar;16(3):1054-9
Esquema Año Tip0 n RR SG (meses)
Jacobs et al. Cisplatino+5FU Cisplatino 5FU
1992
Fase III
79 83 83
32 17 13
5,5 5 6,1
Forastiere et al. Cisplatino+5FU Carboplatino+5FU Metrotrexate
1992
Fase III
87 86 88
32 21 10
6,6 5 5.6
Gibson et al. Cisplatino+5F Cisplatino+Paclitaxel
2005
Fase III
109 109
27 26
8,7 8,1
Tasas de respuesta Monoterapia
Poliquimioterapia
Quimioterapia + Ac Monoclonales
Study and treatmentregimen Studytype Year No. of
patients
OR Median
PFS
Median
OS
Burtness et al
Cisplatin + Cetuximab
Cisplatin + Placebo
Phase III 2005 117 26% 4.2
months
9.2
months
Baselga et al
Platinum + Cetuximab
Phase II 2005 96 10% 85 days 183 days
Vermorken et al (26)
Cetuximab
Phase II 2007 103 13% 70 days 176 days
Vermorken et al. EXTREME
Platinum + 5FU + Cetuximab
Platinum + 5FU
Phase III 2008 442 36% 5.6
months
10.1
months
Hitt et al. TTCC. ERBITAX
Placlitaxel + Cetuximab
Phase II 2012 46 54% 4.2
months
8.1
months
Guygay et al
Docetaxel + Cisplatin + Cetuximab
Phase II 2015 54 44.4% 6.2
months
14 months
La inhibición del receptor EGFR actúa como bloqueo de la señal de
proliferación tumoral provocando un efecto antiproliferativo y proaptotico
de la célula
Cetuximab Quimerico IgG1 ADCC
Panitumumab Humano IgG2 No
Zalutumab Humizado IgG1 Si
Nimotuzumab Humanizado IgG1 Si
Matuzumab Humanizado IgG1 Si
2- Inhibición de la
vías de señalización
intracelular
AFATINIB Inhibidor irreversible pan HerB (EGFR, Her2 y Her4)
DACOMITINIB Inhibidor irreversible pan HerB (EGFR, Her2 y Her4)
LAPATINIB Inhibidor dual EGFR
–Her2
ERLOTINIB Inhibidor reversible EGFR
Soulières D et al. Lancet Oncol. 2017 Mar;18(3):323-335.
Buparlisib y paclitaxel demostro eficacia y seguridad en el CECC frente a Paclitaxel. • Mediana de PFS: 4,6 m vs 3,5 m (HR=0.65) • Mediana de OS 10,4 m vs 6,5 m (HR= 0,72) • ORR: 39% vs 14%.
La eficacia fue demostrada en todos los grupos pero principalmente en los subgrupos de peor pronostico (VPH negativo, progresión rápida).
PFS: 11,9 sem. SG: 10,25 meses. EE a las 4 sem27/36p. Población VEGF niveles en sangre
VEGF NGAL
Massarelli E et al. Ann Oncol. 2015 Jul;26(7):1476-80
Estimulación de la inmunidad innata (células natural Killers): • Interleukina
• Macrófagos
• Proteína inflamatoria 1 Alfa
• Proteína inflamatoria 1 Beta.
Mecanismo de acción sobre la inmunidad adquirida: • Linfocitos T CD8.
• Células dendríticas.
3- Mecanismo
Inmunológico
Jie HB et al. Cancer Immunol Res. 2017 May;5(5):408-416.
Dispersión estadística
VPH como factor pronóstico
Ang K et al. NEJM 2010
Mutaciones en p 53 poco frecuentes. Bajos niveles de EGFR. Proteinas oncogenicas
VPH como factor
predictivo de respuesta
Jie HB et al. Cancer Immunol Res. 2017 May;5(5):408-416.
Evasión de la acción
inmunológica tumoral mediante
niveles altos de PD-L1 y/o PD1
positivo
Atendiendo a diferentes subgrupos: VPH y PD-L1
Ferris RL et al N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1856-1867.
¿QUE NOS DICEN LAS GUIAS CLÍNICAS?
Conclusiones “Take home message”
1. La quimioterapia en el CECC es un tratamiento activo con un elevado
porcentaje de respuestas, alto nivel de evidencia y elevada
experiencia en su manejo
2. El tratamiento con quimioterapia basada en platino y anti EGFR
constituye la base de la primera línea de tratamiento sistémico
3. El CECC es un enfermedad heterogénea en la que intervienen
multitud de mecanismos genéticos, inmunológicos y metabólicos. Por
lo que se deduce que el tratamiento debe ser multifactorial.
4. Subgrupos de pacientes dentro de la misma enfermedad.
5. Investigación: Líneas activas con potencial.
Questions? 1. Pacientes sintomáticos con necesidad de una respuesta volumétrica.
2. Pacientes con progresión rápida a una primera línea de QT (platino)
3. Primera línea en pacientes unfit
4. Factores pronósticos y predictivos de respuesta : VPH, PDL1….
5. Largos respondedores a cetuximab
6. Secuencia de tratamiento: Inmunoterapia → QT biológico. QT biológico →
Inmunoterapia
