Embed Size (px)
Citation preview
Universitas Scientiarum
ISSN: 0122-7483
Pontificia Universidad Javeriana
Colombia
Meléndez-Gómez, C.; Kouznetsov, V.
Alcaloides quinolínicos: importancia biológica y esfuerzos sintéticos
Universitas Scientiarum, vol. 10, núm. 2, julio-diciembre, 2005, pp. 5-18
Pontificia Universidad Javeriana
Bogotá, Colombia
Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=49910201
Cómo citar el artículo
Número completo
Más información del artículo
Página de la revista en redalyc.org
Sistema de Información Científica
Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal
Proyecto académico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto
5
julio-diciembre de 2005UNIVERSITAS SCIENTIARUMRevista de la Facultad de Ciencias
Vol. 10, N° 2, 5-18
ALCALOIDES QUINOLÍNICOS:IMPORTANCIA BIOLÓGICA Y ESFUERZOS SINTÉTICOS
C. Meléndez-Gómez, V. Kouznetsov
Laboratorio de Química Orgánica y Biomolecular, Escuela de Química,
Universidad Industrial de Santander, A.A. 678, Bucaramanga, Colombia
RESUMEN
Los compuestos quinolínicos tanto naturales como sintéticos son de gran interés debido a su amplio rangode actividades biológicas, así como al estudio de su modo de acción, además de las diversas estrategias desíntesis utilizadas en su preparación. Se discuten las propiedades químicas y biológicas de cuatro alcaloidesmuy famosos (quinina, estreptonigrina, criptolepina y camptotecina) que contienen el sistema quinolínicocomo su base molecular, por otra parte, se realiza un pequeño estudio de algunos de los métodos sintéticosde obtención de estos compuestos en el laboratorio.
Palabras clave: alcaloides, síntesis total, agentes antimaláricos, agentes anticancerígenos.
ABSTRACT
Both natural and synthetic quinoline compounds are of great interest due not only to their wide range ofbiological activities, but also because of the investigation of their mode of action, as well as the study ofthe diverse synthetic strategies used in their preparation. The chemical and biological properties of fourvery famous alkaloids are discussed (quinine, streptonigrin, cryptolepine and campotothecin), whichcontain the quinoline ring system as their basic molecular structure. Some of the methods of theirsynthetic preparation in the laboratory are also given.
Key words: alkaloids, total synthesis, antimalarial agents, anticancer agents.
INTRODUCCIÓN
La esencia de la naturaleza se refleja en sucapacidad para crear estructuras de fastuo-sa arquitectura y poderosa actividad, la quí-mica orgánica y su “corazón” la síntesisorgánica, tratan de reproducir estas crea-ciones e intentan mejorarlas. La reflexiónanterior enmarca la relación existente en-tre los productos naturales (compuestosfenólicos, alcaloides, terpenos, entre otros)
y la ciencia orgánica, que busca la cons-trucción de moléculas, que presenten ma-yor actividad y que pueden convertirse ensoluciones definitivas para diferentes en-fermedades. Una de las familias dealcaloides más estudiada, debido a sus in-teresantes propiedades farmacológicas esla de los compuestos quinolínicos; muchosde sus derivados pueden actuar como agen-tes analgésicos potentes, hipertensores,amebicidas, virucidas, entre otros. Por talrazón, el desarrollo de nuevas rutas sintéti-
6
Universitas Scientiarum Vol 10, N° 2, 5-18
cas que permitan construir este sistema esobjeto constante de estudio para los quí-micos orgánicos (Kouznetsov et al., 2005).La ejecución de dichas rutas tiene comoobjetivo acceder a las estructuras de los mo-delos descubiertos en la naturaleza y quehan demostrado ser efectivos. Sin embar-go, también se busca la realización de mo-dificaciones estructurales que ayuden amejorar los parámetros fisicobioquímicosde estos modelos.
ALCALOIDE QUININA
Uno de los casos más importante a nivelbiológico y sintético, es el de los alcaloidesaislados de la corteza de la quina, que pro-viene de la familia Rubicaceas del géneroCinchona. Los extractos de esta planta fue-ron introducidos como agentes médicos enel siglo XVII en Europa, cuando la condesade Cinchon fue tratada y curada de malariaen el año 1638 (Epperson et al., 1995).
El análisis detallado del extracto de quinapermitió a los químicos identificar más de20 alcaloides, de los cuales la quinina (1),la cinconidina (2), la quinidina (3) y lacinconina (4) son las sustancias de mayoractividad biológica (Kouznetsov y Palma,1997) (figura 1).
La quinina fue aislada en 1820 de la cor-teza del árbol Cinchona oficianilis porlos científ icos franceses Pelletier yCaventou y desde entonces se ha conver-tido en parte integral del desarrollo de laquímica orgánica y la medicina. Desde ladeterminación de su estructura, la quini-na era (y sigue siendo) un desafío paralos químicos orgánicos, por eso se reali-zaron muchos intentos para obtenerla yasí competir con la misma naturaleza. Sinembargo, sólo hasta el año 2000 se logróla primera síntesis estereoespecífica, lle-vada a cabo por el prof. G. Stork y cola-boradores (Stork et al., 2001). El pasoprincipal de esta ruta consiste en la adi-ción de las sales de litio de la 6-metoxi-4-metilquinolina (7) al grupo carbonilodel aldehído (6), sintetizado a partir de la4-vinilbutirolactona (5). Posteriormentese realizaron diversas transformacionesque condujeron a la preparación de laquinina con un rendimiento del 78 %(Esquema 1).
Recientemente, el prof. E. Jacobsen y sugrupo reportaron la síntesis asimétrica dela quinina que consta de 16 etapas conse-cutivas a partir de la 4-metoxianilina(Raheem et al., 2004).
FIGURA 1. Moléculas quinolínicas con mayor actividad biológica aisladas del extractode la quina.
7
julio-diciembre de 2005
Aunque la quinina ha presentado una ac-tividad potente, también ha mostrado unalto grado de toxicidad, razón por la cualse inició la búsqueda de nuevos agentes,más efectivos y menos tóxicos, que po-seen como base estructural el sistemaquinolínico. Fue asi como fueron sinteti-zados los nuevos fármacos 8-aminoquino-línicos - primaquina (8), plasmoquina (9),t- butilprimaquina (10) y fármacos 4-ami-noquinolínicos - cloroquina (11) y amo-diaquina (12) (figura 2).
La cloroquina (11) fue sintetizada en 1934por químicos alemanes y desde entoncesha sido considerada como un agenteantipalúdico de alta eficacia y toxicidadrelativamente baja (Egan et al., 2000; O´Neill et al., 2003; Kaschula et al., 2002).Este fármaco fue utilizado extensamentepor más de 50 años en varios programas deerradicación mundial de la malaria. Sinembargo, en los últimos años se ha obser-vado una disminución en la efectividad delfármaco en África, América del Sur y el su-reste asiático, principalmente por el desa-rrollo de resistencia a la cloroquina (11)por parte del parásito Plasmodiumfalciparum. La búsqueda constante de nue-vos análogos de la cloroquinina (11) es unatarea importante de los químicos medici-
nales (Biot et al., 1997; Sánchez-Delgadoet al., 1996). Tal es el caso de la amodia-quina (12) que posee alta eficacia, pero quetiene algunos efectos tóxicos. Por eso suuso se limitó a mediados de los años ochen-ta. Sin embargo, debido a su gran actividadcontra los parásitos resistentes a la cloro-quina, recientemente se ha incrementadosu uso (Wiesner et al., 2003). Por otra parte,en el arsenal de fármacos efectivos contramalaria se encuentra la t-butilprimaquina(10) que ha mostrado excelente eficaciaantimalárica (Jain et al., 2004) (figura 2).
Anteriormente se pensaba que el mecanis-mo de acción de estos compuestos estabaasociado con la formación de complejoscon el ADN del parásito, y cuya actividadestaba asociada con la estabilidad de estecomplejo (Bass et al., 1971; Bolte et al.,1977; Bolte et al., 1982). Sin embargo,numerosas investigaciones han demostra-do la invalidez de este modelo. En la actua-lidad se acepta que las 4-aminoquinolinasinterfieren con la desoxificación de lahematina libre (ferroprotoporfirina IX,Fe(III)FPIX), generada durante la degrada-ción de hemoglobina dentro de la vacuoladigestiva central. En este proceso, la he-moglobina es “transformada” en péptidospequeños que a su vez son transportados
ESQUEMA 1. Síntesis estereoespecífica de la quinina.
8
Universitas Scientiarum Vol 10, N° 2, 5-18
hacia el citoplasma de los parásitos. Estosfragmentos pueden tener un efecto tóxico,por lo cual son convertidos (vía mecanis-mo oxidativo) en cristales insolubles, lla-mados hemozoin o pigmento de malaria.Aunque este pigmento es un cristal, estemecanismo es conocido como la polimeri-zación de hematina (Wiesner et al., 2003).Como mecanismo adicional, la hematinaes degradada por la reacción con peróxidode hidrógeno (H
2O
2) que es generado por la
oxidación espontánea de la hematina des-de el estado Fe2+ hasta el estado Fe3+. Elfármaco inhibe tanto la degradaciónoxidativa como la polimerización, forman-do un complejo con la hematina, desenca-denando un efecto tóxico por el aumentode la concentración de ésta, resultando enla muerte del parásito (Stocks et al., 2002).
ALCALOIDE ESTREPTONIGRINA
Una de las contribuciones más importan-tes de los compuestos quinolínicos es suconocido aporte en la lucha contra el cán-cer. El alcaloide como estreptonigrina (13)(figura 3) ha sido de interés especial parabioquímicos y químicos orgánicos. Esta
fue aislada de la especie Streptomycesflocculus en 1959 y ha demostrado poseerpropiedades citotóxicas potentes, amplioespectro antitumoral, además de propie-dades antimicrobianas y antivirales. Aun-que su uso, ha sido limitado al de un agenteantitumoral debido a su toxicidad. Sin em-bargo, sigue siendo de gran interés, debi-do a la capacidad, común a un número deantibióticos quinónicos, de degradar elADN (Shaikh et al., 1986). Es interesantecomentar que sus análogos estructurales,lavendamicina (14) y estreptonigrona (15)(figura 4) fueron aisladas mucho despuésen otras cepas de Streptomyces (Boger,1989). Los productos naturales propor-cionan excelentes oportunidades a losquímicos orgánicos para desplegar su crea-tividad en la construcción de moléculascomplejas. En el caso de la estreptonigri-na y compuestos relacionados se han de-sarrollado algunas rutas sintéticas paraobtener este sistema (Bringman et al.,2004).
Los químicos medicinales, guiados por losestudios de relación estructura-actividad,han mostrado que la estructura mínima que
FIGURA 2. Compuestos aminoquinolíticos derivados de la quinina con excelenteactividad antipaulúdica
9
julio-diciembre de 2005
se requiere para conservar la actividad ydisminuir los efectos tóxicos es el fragmen-to ABC de la 2-(2-piridil)quinolin-5,8-diona (Boger et al., 1987; Rao, 1977; Rao,1975). Una de las primeras síntesis de estefragmento, se describió en 1975 por el prof.K. Rao, quien propuso una modificaciónde la síntesis de Friedländer como paso prin-cipal para obtener el sistema ABC de la es-treptonigrina (Rao, 1977). La síntesis de 5pasos consiste en la nitración inicial de lachalcona (16) para dar el derivado mono-nitrado (17), el cual se transforma en la 2-piridilquinolina (18) por medio de unareducción con hidrosulfito de sodio. Lanitración de este compuesto produce la 6-hidroxi-7-nitro-2-(2-piridil)quinolin-5,8-diona (19), que por medio de una reduccióny posterior O-metilación rinde el 6-metoxi-derivado (20) (Rao, 1975) (Esquema 1).
En los años sesenta cuando fue descubier-to el alcaloide estreptonigrina (13), la sín-tesis total del mismo fue considerada comouna tarea monumental (si no imposible)debido a su alto grado de funcionalidadacoplado con un arreglo complicado deanillos aromáticos. Sólo 20 años despuéslos orgánicos sintéticos osaron a construir
este alcaloide: el prof. M. Weinreb comple-tó la primera síntesis total de la moléculade cuatro anillos ABCD (13) que consistióen una reacción imino Diels-Alder comoestrategia principal para la construcción delanillo CD y una modificación de la reac-ción de Friedländer para formar el sistema
ESQUEMA 2. Esfuerzos sintéticos para obtener el sistema ABC de la estreptonigrina.
FIGURA 3. Alcaloides quinolínicos aisladosde diferentes especies de Streptomyces.
10
Universitas Scientiarum Vol 10, N° 2, 5-18
quinolínico AB. El aldehído α,β-insaturado(22) fue obtenido a partir del compuesto(21). El tratamiento del último con eltrifenilfosforano etilideno, seguido con n-butillitio y t-butóxido de potasio enbutanol, rindió el dieno (23). La reacciónentre este dieno y el dienófilo (24) generóuna mezcla 3:1 de los cicloaductos regio-isoméricos (25) y (26), que son transforma-dos en el derivado (27) por una síntesisconsecutiva de 17 etapas. La reacciónde Wordwost-Emmons-Horner entre elcompuesto (27) y (28) permite obtenerel derivado de la chalcona (29), que estransformado en la estreptonigrina (13), poruna síntesis de 8 etapas (Weinreb, 1984)(Esquema 3).
La estreptonigrina (13) induce la ruptura yseparación de las dos hebras del ADN(Shaikh et al., 1986). Estudios realizadosmuestran que este hecho está relacionadocon la reducción “in situ” del sistema AB-quinolina-5,8-quinona presumiblemente ala correspondiente hidroquinona o radicalsemiquinona, la presencia de cationes me-tálicos incluyendo Cu(II) y Fe(II), ademásde la activación por parte del oxígeno mo-lecular (Shaikh et al., 1986; Boger etal.,1987). En consecuencia, el mecanismo
propuesto para explicar la ruptura de lashebras de ADN, la citotoxicidad ypresumiblemente el mecanismo de la acti-vidad antitumoral, es la participación di-recta de la estreptonigrina (13) y suhidroquinona en la generación del radicalhidroxilo (.OH) o superóxido (O
2-.) a partir
del oxígeno próximo o distante al ADN(Bringman et. al., 2004; Yasuda y Boger,1987).
ALCALOIDES CRIPOLEPINAY CAMPTOTECINA
Otros derivados quinolínicos que se en-cuentran en un gran número de productosnaturales son compuestos basados en el sis-tema heterocíclico de indoloquinolina.Éstos han sido muy importantes debido asus actividades biológicas, entre los másrelevantes se encuentran los alcaloides tipocriptolepina (30) (indolo[2,3-b]quinolina)y camptotecina (31) (indolo[2,3-c] quino-lina) (figura 4).
La criptolepina (30) es un ejemplo anóma-lo de producto natural, pues su síntesis fuereportada en 1906 por los profs. Fichter yBoheringer, 23 años antes que su aislamien-to en la especie Criptoleps triangularis(Bierer et al., 1998). Sus derivados han sido
ESQUEMA 3. Síntesis total de la estreponigrina, propuesta por Weinreb.
11
julio-diciembre de 2005
encontrados en diferentes especies deCriptolepis, como es el caso de laCryptolepis sanguinolenta (Hadden et al.,1999), una planta originaria del oeste afri-cano (Cimanga et al., 1996). Los extractosde esta planta han sido utilizados tanto parael tratamiento de la malaria (Wright et al.,2001; Cimanga et al., 1997), así como paraun gran número de enfermedades (por ejem-plo, cáncer) (Yang et al., 1999).
La síntesis total de este compuesto fue pro-puesta por Holt y Petrow en 1947, consis-tió en la adaptación del método dePfitzinger para obtener derivados
quinolínicos. Así, la condensación inicialde la isatina (32) con O,N-acetilindoxilo(33) en presencia de KOH dio lugar al áci-do quindolin-11-carboxílico (34), el cualfue descarboxilado por calentamiento endifénil éter obteniéndose la quindolina(35), que a su vez fue metilada utilizandoyoduro de metilo en tetrametilenosulfona,obteniendo la criptolepina (30) (Esquema4).
Diferentes estudios muestran que el mate-rial genético es el blanco principal de lacriptolepina (30) (Wright et al., 2001;Bonjean et al., 1998). Se ha encontrado que
FIGURA 4. Alcaloides indoloquinolínicos extraídos de fuentes naturales.
ESQUEMA 4. Síntesis de la criptolepina, propuesta por Holt y Retrow.
12
Universitas Scientiarum Vol 10, N° 2, 5-18
este alcaloide posee una marcada capaci-dad para concentrarse selectivamente en elnúcleo celular, intercalarse dentro del ADNy bloquear el ciclo celular al inicio de lafase de replicación del ADN (Bonjean etal., 1998). La criptolepina parece ser unpotente inhibidor de la enzima topoisome-rasa II (Topo II), estabilizando el complejocovalente Topo II-ADN (Dassonneville etal., 1999), lo que la convierte en unpromisorio agente anticancerígeno. Sinembargo, se tiene evidencia de que su acti-vidad antipalúdica no está relacionada consu capacidad para interactuar con el ADN,sino que se encuentra relacionada con laforma de acción de la cloroquina (9).
La camptotecina (31) es un potente agenteanticancerígeno, aislado en 1966 del árbolCamptotheca acuminata (Wall et al., 1966).Desde su descubrimiento se convirtió enuno de los compuestos más importantespara el tratamiento del cáncer, además delcentro de atención de muchas investigacio-nes que pretendían encontrar tanto el modode acción, como la forma de sintetizar deri-vados que fuesen agentes anticancerígenospromisorios (Oberlies y Kroll, 2004). Elestudio clínico de este alcaloide se com-plicaba por su poca solubilidad en agua.Por eso, fue sintetizada la primera genera-ción de análogos sintéticos de la campto-tecina (31): el topotecan (hycamtim, 36) yel irinotecan (camptosar, 37), los cuales sonusados actualmente para el tratamiento del
cáncer de ovario y de colon (figura 5). Tam-bién se encuentran otros derivados muyimportantes como la 9-nitro-camptotecina(38), y los compuestos conocidos comolurtotecan y CDK602 que se producen aescala industrial. Sin embargo, se estudianotras posibilidades de mejorar lasolubilidad de la camptotecina (Liu et al.,2002).
En la literatura química existen muchosenfoques sintéticos para la construcción dela camptotecina, molécula pentacíclica(Schultz, 1978). Aquí solamente se cita eltrabajo reciente (Comins y Nolan, 2001).La síntesis de esta molécula se realiza en 6etapas, utilizando la 2-metoxipiridina (39)para obtener el intermediario (40) en trespasos, el cual es transformado en el com-puesto (41) en dos etapas. Este último reac-ciona con la quinolina sustituida (43),lograda a partir de la 2-cloro-3-formilqui-nolina (42), obteniéndose de esta manerael compuesto (44) que fue ciclado utilizan-do la reacción de Heck, para alcanzar deesta manera la (S)-camptotecina con un ren-dimiento del 64% (Esquema 5).
Se ha descubierto que el modo de acciónde la camptotecina (32) consiste en inhibirla topoisomerasa I (Topo-I) del ADN huma-no (Yang et al., 1998; Perzyna et al., 2002).La Topo-I es una enzima celular esencialen los procesos de replicación y transcrip-ción del ADN. La actividad catalítica de
FIGURA 5. Primera generación de derivados sintéticos de la camptotecina.
13
julio-diciembre de 2005
esta enzima consiste en un proceso de 3pasos: a) apertura de una hebra de ADN,cortando el esqueleto fosfodiéster del ADNen modo independiente del ATP; b) enla-zamiento covalente a la cadena “rota” con laformación de un nuevo segmento de ADN; c)re-enrollamiento de la hebra “rota” (Hsianget al., 1985). La camptotecina (31) y com-puestos análogos inhiben este proceso enla-zándose al complejo covalente Topo -I - ADN,con la formación de un aducto (Camptoteci-na-Topo-I-ADN) que causa la estabilizaciónde éste e impide el re-enrollamiento de lahebra de ADN (Matteucci et al., 1997; Wangy Dervan, 2001).
CONCLUSIÓN
Aunque los modelos anteriormente men-cionados han mostrado una gran eficaciaen el ámbito biológico y han marcado unaetapa significativa en la química orgánicaque ha dejado una gran cantidad de méto-dos sintéticos importantes. En la actuali-dad las investigaciones apuntan a labúsqueda de nuevos modelos, tanto en lasfuentes vegetales que sigue siendo el “gran
abastecedor” de prototipos de fármacos,como en los diferentes métodos sintéticos,que permiten tanto modificar los modelosexistentes, así como diseñar modelosnovedosos. Siempre en busca de sustanciasque posean una mayor actividad y menortoxicidad, es decir, en busca de agentes másefectivos. De estas tareas se ocupa el Labo-ratorio de Química Orgánica y Biomolecu-lar (LQOBio) de la UIS. En este laboratoriose han realizado toda una serie de investi-gaciones que tienen como objetivo la bús-queda de nuevos compuestos quinolínicos.De esta forma se han sintetizado 2-piridil(fenil)-4-metilquinolinas, vía homoa-lilaminas (45) y posterior ciclación queconlleva a la formación de las tetrahidro-quinolinas (46), que son transformadas enlas respectivas 4-metilquinolinas 2-piridil(fenil) sustituidas (47) (Esquema 6).
Los compuestos sintetizados por esta rutahan mostrado actividades potentes antifún-gica (Urbina et al., 2000; Kouznetsov etal., 2000; Vargas et al., 2003; Villagra etal., 2003) y antiparasitaria (Kouznetsov et.al., 2004) lo que los convierte en blancos
ESQUEMA 5. Síntesis de la (S)-camptotecina en 6 etapas.
14
Universitas Scientiarum Vol 10, N° 2, 5-18
atractivos para el desarrollo de nuevos agen-tes farmacológicos. Buscando una síntesismás efectiva de estas quinolinas, en elLQOBio se han desarrollado otras rutas quese basan en metodologías modernas (la eco-nomía atómica, reacciones tandem, conden-saciones multicomponentes) para laconstrucción rápida de estas moléculas. Lasdos rutas se basan en las reacciones decicloadición, principalmente, en la reac-ción de Povarov (reacción imino Diels-Alder). La primera (Ruta A) consiste en lautilización de acetales y aldiminas prefor-madas (Meléndez, 2004), la segunda (RutaB) usa la metodología de condensaciónmulticomponente entre varias anilinas yaldehídos en presencia de un alqueno acti-vado (Romero, 2004). Ambos métodos re-quieren catalizadores ácidos (Esquema 6).Los químicos orgánicos de este laborato-rio siempre están mirando con mucha ad-miración y mucho respeto el inacabablesurtido de moléculas que provee la impre-decible naturaleza e intentan aportar sumodesto trabajo al descubrimiento de mo-léculas pequeñas moduladoras para cada
función individual de cualquier proteínahumana.
AGRADECIMIENTOS
Los autores presentan sus agradecimientosal Instituto Colombiano para el Desarrollode la Ciencia y la Tecnología “FranciscoJosé de Caldas” (COLCIENCIAS, proyec-to CENIVAM) por su constante apoyo fi-nanciero.
LITERATURA CITADA
BASS, G.E.; HUDSON, D.R.; PARKER, J.E.;PURCELL, W.P. 1971. Mechanism ofantimalarial activity of chloroquineanalogs from quantitative structure-activity studies. Free energy relatedmodel. Journal of Medicinal Che-mistry, 14: 275-283.
BIERER, D.E.; DUBENKO, L.G.; ZHANG, P.; LU,Q.; IMBACH, P.A.; GAROFALO, A.W.; PHUAN,P.; FORT, D.M.; LITVAK , J.; GERBER, R.E.;SLOAN, B.; LUO, J.; COOPER, R.; REAVEN,G.M. 1998. Antihyperglycemic activi-
ESQUEMA 6. Síntesis de compuestos 2-piridil(fenil)-4-metilquinolínicos.
15
julio-diciembre de 2005
ties of cryptolepine analogues: an eth-nobotanical lead structure isolatedfrom Cryptolepis Sanguinolenta. Jour-nal of Medicinal Chemistry, 41: 2754-2764.
BIOT, C.; GLORIAN, G.; MACIEJEWSKI, L.A.;BROCARD, J.S.; DOMARLE, O.; BLAMPAIN, G.;MILLET, P.; GEORGES, A.J.; ABESSOLO, H.;DIVE, D.; LEBIBI, J. 1997. Synthesis andantimalarial activity in vitro and in vivoof a new ferrocene-chloroquine ana-logue. Journal of Medicinal Chemis-try, 40: 3715-3718.
BOGER, D.L. 1989. Strategies and tactics inorganic synthesis, vol. 2. Lindbery, T.,ed., Academic Press, N.Y. 2-51.
BOGER, D.L.; YASUDA, M.; MITSCHER, L.A.;DRAKE, S.D.; KITOS, P.A.; THOMPSON, S.C.1987. Streptonigrin and lavendamycinpartial structures. probes for the mini-mum, potent pharmacophore of strep-tonigrin, lavendamycin, and syntheticquinoline-5,8-diones. Journal of Me-dicinal Chemistry, 30: 1918-1928.
BOLTE, J.; DEMUYNCK, C.; LHOMME, F. 1977.Synthetic models of DNA complexwith antimalarial compounds. 2. Theproblem of the guanine specificity inchloroquine binding. Journal of Me-dicinal Chemistry 20: 106-113.
BOLTE, J.; DEMUYNCK, C.; LHOMME, F.; LHOMME,J.; BARBET, J.; ROQUES, B.P. 1982. Syn-thetic models related to DNA interca-lating molecules: comparison betweenquinacrine and chloroquine in theirring-ring interaction with adenine andthymine. Journal of the AmericanChemical Society 104: 760-765.
BONJEAN, K.; DE PAUW-GILLET, M.C.; DEFRESNE,M.P.; COLSON, P.; HOUSSIER, L.; DASSON-NEVILLE, L.; BAILY , C.; GREIMERS, R.;WRIGHT, C.; QUENTIN-LECLERCQ, J.; TITS,
M.; ANGENOT, L. 1998. The DNA inter-calating alkaloid cryptolepine inter-feres with topoisomerase II and inhibitsprimarily DNA synthesis in B16 mela-noma cells. Biochemistry 37: 5136-5146.
BRINGMAN, G.; REICHERT, Y.; KANE, V.V. 2004.The total synthesis of streptonigrinand related antitumor antibiotic natu-ral products. Tetrahedron 60: 3559-3574.
CIMANGA , K.; DE BRUYNE, T.; PIETERS, L.;VLIETINCK A. 1997. In vitro and in vivoantiplasmodial activity of cryptol-epine and related alkaloids fromCryptolepis Sanguinolenta. Journal ofNatural Products 60: 688-691.
CIMANGA , K:, DE BRUYNE, T.; PIETERS, L. et. al.1996. New alkaloids from CryptolepisSanguinolenta. Tetrahedron Letters37: 1703-1706.
COMINS, D.L.; NOLAN, J.M. 2001. A practicalsix-step synthesis of (S)-Camptothecin.Organic Letters 3: 4255-4257.
DASSONNEVILLE, L.; BONJEAN, K.; DE PAUW-GILLET, M.-C.; COLSON, P.; HOUSSIER, C.;QUENTIN-LECCLERCQ, J.; ANGENOT, L.;BAILLY , C. 1999. Stimulation of topoi-somerase II-mediated DNA cleavage bythree DNA-Intercalating plant alka-loids: cryptolepine, matadine andserpetine. Biochemistry 38: 7719-7726.
EGAN, T.J, HUNTER, R.; KASCHULA, C.H.;MARQUES, H.M.; MISPLON, A.; WALDEN, J.2000. Structure-function relationshipsin aminoquinolines: effect of aminoand chloro groups on quinoline-hema-tin complex formation, inhibition ofb-hematin Formation, and antiplasmo-dial activity. Journal of MedicinalChemistry 43: 283-291.
EPPERSON, M.T.; HADDEN, C.E.; WADDELL, T.G.1995. Mechanistic basis for rate en-
16
Universitas Scientiarum Vol 10, N° 2, 5-18
hancements in the methanolysis of ali-phatic esters of quinine. Journal ofOrganic Chemistry 60: 8113-8114.
HADDEN, C.E.; SHARAF, M.H.M.; GUIDO, J.E.;ROBINS, R.H.; TACKIE, A.N.; PHOEBE,C.H.; SCHIFF, P.L.; MARTIN, G. 1999.11-Isopropylcryptolepine: a novelalkaloid isolated from Cryptolepissanguinolenta characterized usingsubmicro NMR techniques. Journal ofNatural Products 62: 238-240.
HOLT, S.J.; PETROW, V. 1947. Carbazoles,carbolines, and related compounds.Part 1. Journal of Chemical Society:607-611.
HSIANG, Y.H.; HERTZBERG, R.; HECHT, S.; LIU,L.F. 1985. Camptothecin inducesproteine-linked DNA breaks via mam-malian DNA topoisomerase I. Journalof Biological Chemistry 260: 14873-14878.
JAIN, M.; VANGAPANDU, S.; SACHDEVA, S.; SINGH,S.; SINGH, P.P.; JENA, G.B.; TIKOO, K.;RAMARAO, P.; KAUL, C.L.; JAIN, R. 2004.Discovery of a Bulky 2-tert-Butylgroup containing primaquine ana-logue that exhibits potent blood-schizontocidal antimalarial activitiesand complete elimination of methemo-globin toxicity. Journal of MedicinalChemistry 47: 285-287.
KASCHULA, C.H.; EGAN, T.J.; HUNTER, R.;BASILICO, N.; PARAPINI, S.; TARAMELLI , D.;PASINI, E.; MONTI, D. 2002. Structureactivity relationships in 4-amino-quinoline antiplasmodials. The role ofthe group at the 7-position. Journal ofMedicinal Chemistry 45: 3531-3539.
KOUZNETSOV, V.V.; VARGAS MÉNDEZ, L.Y.;MELÉNDEZ GÓMEZ, C.M. 2005. Recentprogress in the synthesis of quinolines.Current Organic Chemistry 9: 141-161.
KOUZNETSOV, V.; PALMA , A.R. 1997. Químicabásica de los heterociclos y suimportancia práctica. 1a Ed., EdicionesUIS, Bucaramanga, Colombia, 196.
KOUZNETSOV, V.; URBINA, J.; PALMA , A.; LÓPEZ,S.; DEVIA, C.; ENRIZ, D.; ZACCHINO, S.2000. Synthesis and in vitro antifun-gal properties of 4-aryl-4-N-arylamino-1-butenes and related compounds.Molecules 5: 428-430.
KOUZNETSOV, V.V.; VARGAS MÉNDEZ, L.Y.;TIBADUIZA , B.; OCHOA, C.; MONTERO
PEREIRA, D.; NOGAL RUIZ, J.J.; PORTILLO,C.F, GÓMEZ, A.B.; BAHSAS, A.; AMARO-LUIS, J.. 2004. 4-N-Aryl(benzyl)amino-4-Hetarylbut-1-enes as building blocksin heterocyclic synthesis. 4. Synthesisof 4,6-dimethyl-5-nitro(amino)-2-pyridylquinolines and their antipara-sitic activities. Archive der Pharmazie337: 127-132.
LIU, X.; LYNN, B.C, ZHANG, J.; SONG, L.; BOM,D.; DU, W.; CURRAN, D.P.; BURKE, T.G.2002. A versatile prodrug approach forliposomal core-loading of water-in-soluble camptothecin anticancerdrugs. Journal of the American Chemi-cal Society 124: 7650-7651.
MATTEUCCI, M.; LIN, K.-Y.; HUANG, T.; WAGNER,R.; STENBACH, D.D.; MEHROTRA M.;BESTERMAN, J.M. 1997. Sequence-Spe-cific Targeting of Duplex DNA using acamptothecin-triple helix FormingOligonucleotide Conjugate and To-poisomerase I. Journal of the Ameri-can Chemical Society, 119: 6939-6940.
MELÉNDEZ, C. 2004. Síntesis de 2-(4-piridil)quinolinas 8-sustituidas víacicloadición [4+2] aza-Diels-Alder yanálisis de los productos de la reacciónde nitración. Búsqueda de nuevosderivados de la serie quinolínica conpotencial actividad antiparasitaria.
17
julio-diciembre de 2005
Trabajo de grado. Universidad Indus-trial de Santander, Bucaramanga, Co-lombia.
O´NEILL, P.M.; MUKHTAR, A.; STOCKS, P.A.;RANDLE, L.E.; HINDLEY, S.; WARD, S.A.;STORR, R.C.; BICKLEY, J.F.; O´NEILL, I.A.;MAGGS, J.L.; HUGHES, R.H.; WINSTANLEY,P.A.; BRAY, P.G.; PARK, B.K. 2003.Isoquine and related amodiaquine ana-logues: a new generation of improved4-aminoquinolines antimalarials. Jour-nal of Medicinal Chemistry 46: 4933-4945.
OBERLIES, N.H.; KROLL, D.J. 2004. Camptoth-ecin and taxol: historic achievementsin natural products research. Journalof Natural Products, 67: 129-135.
PERZYNA, A.; MARTY, C.; FACOMPRÉ, M.;GOOSSENS, J.F.; POMMERY, N.; COLSON, P.;HOUSSIER, C.; HOUSSIN, R.; HENICHART J.P.;BAILLY , C. 2002. Formaldehyde-in-duced DNA cross-link of indolizino[1,2-b]quinolines derived from the A-D rings of camptothecin. Journal ofMedicinal Chemistry, 45: 5809-5812.
RAHEEM, I.T.; GOODMAN, S.N.; JACOBSEN, E.N.2004. Catalytic asymmetric total syn-theses of quinine and quinidine. Jour-nal of the American Chemical Society,126: 706-707.
RAO, K.V. 1975. Streptonigrin and relatedCompounds. I. Some 2-phenyl- and2,2-pyridylquinoline-5,8-diones. Jour-nal of Heterocyclic Chemistry, 12: 725-730.
RAO, K.V. 1977. Streptonigrin and relatedCompounds. III. Synthesis and micro-biological activity of destrioxyphenyl-streptonigrin and analogues. Journalof Heterocyclic Chemistry, 12: 653-659.
ROMERO, A. 2004. Síntesis efectiva en dospasos de 2-(m-aminoaril)-4-(2-
oxopirrolidinil-1)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolinas, precursores de potencialesagentes antifúngicos, vía metodologíade imino-Diels-Alder utilizando lareacción de condensación de trescomponentes. Trabajo de grado.Universidad Industrial de Santander,Bucaramanga, Colombia.
SÁNCHEZ-DELGADO, R.A.; NAVARRO, M.; PÉREZ,H.; URBINA, J.A. 1996. Toward a novelmetal-based chemotherapy againsttropical diseases. 2. Synthesis and an-timalarial activity in vitro and in vivoof new ruthenium- and rhodium-chlo-roquine complex. Journal of Medici-nal Chemistry, 39: 1095-1099.
SCHULTZ, A.G. 1978. Camptothecin. Chemi-cal Reviews, 73: 385-405.
SHAIKH , I.A.; JOHNSON, F.; GROLLMAN, A.P.1986. Streptonigrin. 1. Structure activ-ity relationships among simplebicylcic analogues. Rate dependenceof DNA Degradation on quinone re-duction potential. Journal of Medici-nal Chemistry, 29: 1329-1340.
STOCKS, P.A.; RAYNES, K.J.; BRAY, P.G.; PARK,K.; O´NEILL, P.M.; WARD, S.A. 2002.Novel short chain chloroquine ana-logues retain activity against chloro-quine resistant K1 PlasmodiumFalciparum. Journal of MedicinalChemistry, 45: 4975-4983.
STORK, G.; NIU, D.; FUJIMOTO, A.; KOFT, E.;BALKOVEC, J.; TATA, J.; DAKE, G. 2001.The first stereoslective total synthesisof quinine. Journal of the AmericanChemical Society, 123: 3239-3242.
URBINA, J.; CORTÉS, J.; KOUZNETSOV, V. et. al.2000. Inhibitors of the fungal cell wall.Synthesis of 4-aryl-4-N-arylamine-1-butenes and related compounds withinhibitory activities on b (1-3) glucanand chitin synthases. Bioorganic andMedicinal Chemistry, 8: 691-698.
18
Universitas Scientiarum Vol 10, N° 2, 5-18
VARGAS M.L.Y.; CASTELLI M.V.; KOUZNETSOV,V.V.; URBINA G.J.M.; LÓPEZ S.N.; SORTINO
M.; ENRIZ, R.D.; RIBAS J.C.; ZACCHINO
S.A. 2003. In vitro antifungal activityof new series of homoallylamines andrelated compounds with inhibitoryproperties of the synthesis of fungalcell wall polymers. Bioorganic andMedicinal Chemistry, 11: 1531 -1550.
VILLAGRA , S.E.; BERNINI, M.C.; RODRÍGUEZ,A.M.; ZACCHINO, S.A.; KOUZNETSOV, V.V.;ENRIZ, R.D. 2003. Conformational andelectronic study of homoallylamineswith inhibitory properties againstpolymers of fungal cell wall. JournalMolecular Structure (Theochem), 666-667: 587-598.
WALL , M.E.; WANI M.C.; COOK C.E.; PALMER,K.H.; MCPHAIL, A.T.; SIM, G.A. 1966.Plant Antitumor Agents. I. The isola-tion of campthotecin, a novel alkaloi-dal leukemia and tumor inhibitor fromCamptotheca acuminata. Journal ofthe American Chemical Society, 88:3888-3890.
WANG, C.C.C.; DERVAN, P.B. 2001. Sequence-specific trapping of topoisomerase I byDNA binding polyamide-camptoth-ecin conjugates. Journal of the Ameri-can Chemical Society, 123: 8657-8661.
WEINREB, S.M. 1984. Strategies and tacticsin organic synthesis. Lindbery, T., ed.,Academic. Orlando, 325-345.
WIESNER, J.; ORTMANN, R.; JOMAA , H.;SCHLITZER, M. 2003. New antimalarial
drugs. Angewandte Chemie, Interna-tional Edition, 42: 5274-5293.
WRIGHT, C.W.; ADDAE-KYEREME, J.; BREEN,A.G.; BROWN, J.E.; COX, M.F.; CROFT,S.L.; KENDRICK, H.; PHILLIPS, R.M.;POLLET, P.L. 2001. Synthesis and evalu-ation of cryptolepine analogues fortheir potential as new antimalarialAgents. Journal of Medicinal Chem-istry, 44: 3187-3194.
YANG, D.; STRODE, J.T.; SPIELMANN, H.P.; WANG,A.H.J.; BURKE, T.G. 1998. DNA interac-tion of two clinical camptothecin drugsstabilize their active lactone forms.Journal of the American ChemicalSociety, 120: 2979-2980.
YANG, S.-W.; ABDEL-KADER, M.; MALONE, S.;WERKHOVEN, M.C.M.; WISSE, J.H.;BURSUKER, I.; NEDDERMANN, K.; FAIRCHILD,C.; RAVENTOS-SUÁREZ, C.; MENÉNDEZ, A.T.;LANE, K.; KINGSTON, D.G.I. 1999. Syn-thesis and biological evaluation ofanalogues of cryptolepine, an alkaloidisolated from the suriname rainforest.Journal of Natural Products, 62: 976-983.
YASUDA, M.; BOGER, D.L. 1987. Streptoni-grin and lavendamycin partial struc-tures. Preparation of 7-amino-2-(2’-pyridyl)quinoline-5.8-quinone-6’-car-boxylic acid: a probe for the minimum,potent pharmacophore of the naturallyoccurring antitumor-antibiotics. Jour-nal of Heterocyclic Chemistry, 24:1253-1260.
Recibido: 15.03.2005Aprobado: 11.12.2005
