R. Lecumberri Servicio de Hematología. Clínica Universidad ...€¦ · Brazo comparador warfarina en lugar de HBPM. En marcha estudios específicos. Potencial utilidad en la extensión

R. Lecumberri Servicio de Hematología. Clínica Universidad de Navarra.

Cáncer y Trombosis

  Epidemiología y Fisiopatología: w  Nuevas dianas terapéuticas

  Prevención: w  Paciente ambulatorio: selección población de alto riesgo (biomarcadores) w  Paciente hospitalizado: cómo favorecer cumplimentación/eficacia

  Tratamiento:

w  Incidencia de hemorragias a lo largo del tratamiento y factores de riesgo w  Tratamiento a partir del 6º mes w  Identificación pacientes con riesgo de recurrencia. Manejo de recurrencia

durante el tratamiento. w  Seguimiento del paciente. Unidades de Tratamiento Antitrombótico w  Situaciones especiales: trombopenia, tumores SNC, sangrado reciente…

  Otros: w  Papel antitumoral de las HBPM w  Cribado de neoplasia oculta en pacientes con TEV no provocado

Epidemiología

w  Incidencia 13 casos/1000 personas-año (x 6-10 veces) w  En algunos tumores hasta 20% w  2ª causa de mortalidad en pacientes con cáncer

GomesM.SeminThrombHaemost2014;40:319-24.TimpJF.Blood2013;122:1712-23.

20,7% (95% CI, 15,6-25,8) vs 6,8% (95% CI, 3,9-9,7)

HR 3,2 (95% CI, 1,9-5,4) 12,4% (95% CI, 6,5-18,2) vs 4,9% (95% CI, 3,5-7,4)

HR 2,2 (95% CI 1,2-4,1)

Pronóstico del TEV en pacientes con cáncer

PrandoniP.Blood2002;100:3484-8.

Supervivencia a 1 año 12% vs 36% (p<0,001)

Ratio Mortalidad (todo seguimiento) 2,20 (95% CI 2,05 – 2,40)

TEV empeora el pronóstico del cáncer

SorensenHT.NEnglJMed2000;343:1846-50.

Triada de Virchow en cáncer

Abnormal blood flow

Abnormal blood constituents

Abnormal blood vessel wall

Increased viscosity

Increased stasis

Increased platelet activation and aggregation

Increased procoagulant factors

Decreased anticoagulant and

fibrinolytic factors

Damaged or dysfunctional endothelium

Loss of anticoagulant

nature

Angiogenesis?

Situaciones concomitantes de morbilidad: encamamiento, infecciones, catéteres venosos centrales, quimioterapia, cirugías, etc.

LipGYHetal.LancetOncol2002;3:27-34.

Fisiopatología de la Trombosis asociada a Cáncer

FACTOR TISULAR

TROMBINA

FIBRINA

Fisiopatología de la Trombosis asociada a Cáncer

Nuevos mecanismos fisiopatológicos

D’AsLE.SeminThrombHaemost2014;40:319-24.

Oncogenes y Coaguloma


DemersM.ProcNatlAcadSciUSA2012;109:13076-81.

NETs


Prevención

Escenarios para la profilaxis antitrombótica

  Cirugía oncológica

  Paciente hospitalizado

  Paciente en tratamiento ambulatorio

  Catéter venoso central

AgnelliG.AnnSurg2006;243:89-95.

Cirugía oncológica

w  Riesgo trombótico > pacientes sin cáncer (x 2-3 veces) w  Dosis profilácticas de alto riesgo (HBPM) w  Medidas físicas si contraindicación para profilaxis farmacológica w  El riesgo persiste varias semanas tras el alta (estudio @ristos)

BerqvistD.NEnglJMed2002;346:975-80.RasmussenMS.JThrombHaemost2006;4:2384-90.KakkarVV,etal.JThrombHaemost2010;8:1223-9.VedovaLM.AnnSurg2014;259:665-9.

Cirugía oncológica

w  Prolongación profilaxis hasta 4 semanas en cirugía oncológica abdominal y pélvica (¿y tal vez otras?) en pacientes de alto riesgo (estudios ENOXACAN II, FAME, CANBESURE).

w  Mismas recomendaciones en caso de cirugía laparoscópica

Pacientes hospitalizados Administrar profilaxis con HBPM a todo paciente con cáncer

hospitalizado por patología médica aguda o con movilidad reducida y ausencia de contraindicación.

  Infrautilización tromboprofilaxis adecuada: w  USA: 74% de los pacientes sin contraindicación

Contraindicación (32%) % Trombopenia<50.000 65,2 Hemorragia activa 17,4 Alto riesgo hemorrágico (excluyendo trombopenia)

13,8

Historia de hemorragia 6,1 Rechazo del paciente 4,9 Paciente con medidas de confort

4,5

Alergia a HBPM / TIH 0.8

Variables predictivas de tromboprofilaxis

OR (IC 95%)

Historia previa TEV 5,8 (2-17,1) Tumor de órgano sólido 2,3 (1,4-3,8) Infección aguda 1,9 (1,1-3,3) Trauma/cirugía (6 meses previos)

1,7 (1,0-3,0)

Ingreso exclusivo para Qt 0,4 (0,2-0,6) Catéter venoso central 0,6 (0,3-0,9)

ZwickerJ,etal.JClinOncol2014;32:1792-96.

Pacientes hospitalizados

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

Active malignancy No malignancy

20052006-2010

VTE

rate

(/100

0 pa

tient

s)

2005* 2006-2010* OR(CI95%)(pre-post)

N(Ac:veMalignancy) 2384 9265 0.89(0.42-1.86)

p=0.90VTEevents 9 31Incidence/1000pa:ents 3.8 3.3

2005* 2006-2010* OR(IC95%)(pre-post)

N(Noac:vemalignancy) 4061 22902 0.31(0.15-0.64)

p<0.01VTEevents 11 19Incidence/1000pa:ents 2.7 0.8

60% of VTE events in cancer patients in the last years occurred despite appropriate prophylaxis

LecumberriR,etal.ThrombHaemost2013;110:184-90.

Pacientes hospitalizados

AgnelliG.LancetOncol2009;10:943-49.AgnelliG.NEnglJMed2012;366:601-9.KhoranaAA.Blood2008;111:4902-7.

w  Estudios PROTECHT y SAVE-ONCO w  RRR 50% y 64%, pero baja incidencia de eventos en grupo control (3%) w  Mejorar selección de pacientes: escala Khorana

0 puntos: 0,3%

1-2 puntos: 2%

≥3 puntos: 7%

SAVE-ONCO Bajo riesgo: 1% vs 1,3% Alto riesgo: 1,4% vs 5,4%

Pacientes en tratamiento ambulatorio

Biomarkers as predictors of VTE Características ideales: estandarizable, sencillo de medir, alta S, E y VPP

Aisladamente ninguno resulta suficientemente bueno

SSC Haemostasis and malignancy 2016

DHACS study (Thromb Res 2017) - Dalteparina en pacientes con Khorana ≥ 3 - Parado por bajo reclutamiento (N=98) - VTE (sintomática o asintomática)12% vs 21%. HR 0,64; p=ns - Aumento de sangrado clínicamente relevantes (x7)

-  Estudios en cáncer único: -  Glioblastoma (-) -  Fragem y Conko004 (páncreas avanzado) + -  Topic y Protecht (pulmón) +

FargeD,etal.JThrombHaemost2013;11:56-70.



TEV (6 meses) •  AAS: 5,4% •  WAR: 8,2% •  HBPM: 2,7%

TEV (6 meses) •  AAS: 2,8% •  HBPM: 1,2%

PalumboA,etal.JClinOncol2011;29:986-93.

LaroccaA,etal.Blood2012;119:993-9.

MIELOMA MÚLTIPLE

•  N=1108 •  Profilaxis ambulatoria HBPM seguimiento (3 meses): 157 (14%)

•  Mediana: 42 días

•  TEV durante seguimiento: 58 (5,2%) •  Predictores TEV:

•  Páncreas: OR, 3.04; 95%CI, 1.20-7,71 •  Pulmón: OR, 2.47; 95%CI, 1.21-5.01 •  TEV previo: OR, 4.23; 95%CI, 1.26-14.27 •  Profilaxis ambulatoria: OR, 0.30; 95%CI, 0.10-0.95

PanizoE,etal.ThrombRes2015.

Characteristics OR 95% CI pAge (>70) 1.61 0.99 – 2.62 0.053Tumor site: - Gastrointestinal - Gynecologic - Hematologic

1.76 2.34 0.19

1.11 – 2.80 1.05 – 5.26 0.04 – 1.03

0.017 0.039 0.054

No previous chemotherapy 1.48 0.97 – 2.23 0.072

Past history of VTE 19.11 9.61 – 37.98 <0.001Intercurrent hospitalization 5.40 3.57 – 8.16 <0.001



Questions for future research: -  What is minimal absolute risk reduction considered as clinically

significant to make thromboprophylaxis appealing for physicians, patients and health authorities?

- High risk patients with various cancers or one single cancer type?

- Does one dose fits all or need to adjust the dosage to different cancers? - Use of systematic assessment of VTE or symptomatic+incidental VTE?

Asumiendo reducción absoluta del riesgo del 10% al 3% NNT: 14

Prevención ≈4.000 € Costes directos TEV (población no oncológica)≈ 7.000 € (6.000 TVP / 9.000 EP)

Prevención de TV-CVC

DebourdeauP,etal.JThrombHaemost2013;11:71-80.

Tratamiento

Tratamiento del TEV asociado a cáncer

CANTHANOX y ONCENOX (enoxaparina), CLOT (dalteparina), CATCH (tinzaparina): HBPM los primeros 3-6 meses

LeeA,etal.JAMA2015.LeeA,etal.NEnglJMed2003,MeyerG,etal.ArchInternMed2002.

Tratamiento del TEV asociado a cáncer: cuestiones con menos evidencia

w  ¿Prolongación del tratamiento anticoagulante?, ¿Con qué? •  Prolongar >6 meses si cáncer activo. ¿Qué es cáncer activo? •  Estudio Daltecan (JTH 2015): disminución de hemorragias entre

6º y 12º mes. •  ¿Rol de ACODs?

w  ¿Tratamiento del TEP incidental? •  Sí (excepción EP subsegmentario aislado y ausencia de TVP)

w  ¿Tratamiento TEV agudo en pacientes con afectación del SNC?

•  Sí (práctica habitual: reducción de dosis de HBPM si escasa carga trombótica)

w  ¿Tratamiento del TEV agudo en pacientes con trombopenia? •  >50.000 plaquetas: dosis terapéuticas •  30.000-50.000 plaquetas: reducción dosis •  <30.000 plaquetas o sangrado activo: valorar filtro temporal VCI

Cohort Study on the Management of Cancer-Associated Venous Thromboembolism Aimed at the Safety of Stopping Anticoagulant Therapy in Patients Cured of CancerTom van der Hulle, MD,et al. Chest. 2016;149(5):1245-1251.

-  Recurrencia TEV = 3,2 x 100 pacientes-año (IC 95% 1,5-5,9) si remisión -  Mayoría de recaídas (70%) asociadas con recidiva de la neoplasia

-  Recurrencia TEV = 19 x 100 pacientes año (IC95% 9,3-33) si cáncer activo

-  Recurrencia de TEV asociado a cirugía oncológica 3%-año vs 16%

w  ¿Tratamiento recurrencia en paciente ya anticoagulado?

•  Si en tratamiento con AVK, cambiar a HBPM •  Si en tratamiento con HBPM, aumentar un escalón

terapéutico •  HNF inicial en algunos casos •  Valorar filtro en VCI (evitar en la medida de lo posible)

Tratamiento del TEV asociado a cáncer: cuestiones con menos evidencia

Papel de los ACODs en la prevención y tratamiento del TEV asociado a cáncer

  Prevención en pacientes quirúrgicos No existen estudios fuera de la cirugía ortopédica   Prevención en pacientes hospitalizados

Estudios en pacientes con patología médica con resultados negativos (aumento de hemorragias vs HBPM)   Prevención en pacientes ambulatorios

No existen estudios   Tratamiento del TEV en pacientes con cáncer

Escaso número de pacientes oncológicos en los estudios Brazo comparador warfarina en lugar de HBPM. En marcha estudios específicos. Potencial utilidad en la extensión del tratamiento >6 meses

Otros aspectos de interés

HBPM y supervivencia en cáncer

Ch

Ch

Ch

ChChP-Gp

Tumor cell

ProliferationAngiogenesis

Immune response

Migration

MestastasisDrug resistance HEPARIN

LecumberriR,etal.Haematologica2005;90:1258-66.

HBPM y supervivencia en cáncer

SandfordD,etal.JThrombHaemost2014;12:1-10.

Mortalidad a 1 año

Cribado de neoplasia oculta

Prevalenciaacumuladaaldiagnós:co(%)

Prevalenciaacumuladaalos12meses(%)

Global 4,1(3,6-4,6) 6,3(5,6-6,9)

TEVProvocado 1,9(1,3-2,5) 2,6(1,6-3,6)

TEVIdiopáLco 6,1(5,0-7,1) 10(8,6-11,3)

SorensenHT.NEnglJMed2000.CarrierM.AnnInternMed2008.


  ¿Qué pruebas?, ¿A quién?.   Hasta la fecha no se ha demostrado impacto positivo en términos de supervivencia.


7 neoplasias confirmadas

0 neoplasias 2 neoplasias en el

seguimiento

PET+n=31

PET-n=68

7neoplasias(6estadiolimitado)

24nocáncer

2añosdeseguimiento(media655±201días)

n=99

N=11010pacientesnoPET1pacienteAPcáncer

• Adenocarcinomadepróstata(4m)• MielomaMúlLple(18m)

AlfonsoA,etal.IntJCancer2013;133:2157-64.




PET

S 78%

E 73%

VPP 23%

VPN 97%

NNC 14

NND 3

COSTETOTALDELAESTRATEGIA:1.464€/pacienteCOSTEPARAELDIAGNÓSTICODEUNANEOPLASIA:20.711€

PET FT+PET

S 78% 67%

E 73% 88%

VPP 23% 38%

VPN 97% 96%

NNC 14 7

NND 3 2

FT+PET COSTETOTALDELAESTRATEGIA:707,25€/pacienteCOSTEPARAELDIAGNÓSTICODEUNANEOPLASIA:11.670€

PET COSTETOTALDELAESTRATEGIA:1.464€/pacienteCOSTEPARAELDIAGNÓSTICODEUNANEOPLASIA:20.711€

AUC:0,72(IC95%0,58-0,86)

2,8pMàS89%E56%


Multivariable analysis for hidden cancer within 24 months after VTE 95% CI β Odds ratio Lower Upper p value Points Underlying conditions Male gender .378 1.46 1.19 1.79 <0.001 +1 Age >70 years .642 1.90 1.55 2.33 <0.001 +2 Chronic lung disease .338 1.40 1.07 1.84 .015 +1 Anaemia .539 1.71 1.38 2.13 <0.001 +2 Platelets ≥350 .334 1.40 1.03 1.90 .034 +1 Risk factors for VTE Postoperative -.722 .49 .32 .73 <0.001 -2 Prior VTE -.392 .68 .51 .89 .006 -1

risk of occult cancer. We built a prognostic score assigning points to each variable. The

proportion of patients scoring ≤2 points who had cancer was 5.8% (241 of 4150) and in

those scoring >2 points of 12% (203 of 1713). C-statistic was 0.64 (95% CI, 0.61-0.66). In

men, the most common sites were: lung (26%), prostate (17%) and colorectal (12%). In

women, the most common sites were colorectal (19%), breast (12%), uterus (9.1%),

hematologic (8.6%), pancreas (7.6%) and stomach (6.1%).

DEBATE: Cribado cáncer oculto en TEV


Why not? Anxiety No proven patients-important benefits May lead to unnecesary invasive procedures Costs

Why? Earlier detection

- Curable cancer - > survival - < morbidity

Treatment with LMWH - < recurrences - > survival in patients without metastasis

¿Preferencias del paciente?

En el corazón de la hemostasia

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