Radioinmunolocalización de tumores de cabeza y cuello con un nuevo anticuerpo monoclonal contra el receptor del EGF. Resultados preliminares

Resumen.—Objetivo: Mostrar los resultados de la Radioin-munolocalizacion (RIL) empleando el anticuerpo monoclonal(AcMo) cubano anti-EGF-ior-egf-r3 marcado con 99mTc parala deteccion de tumores primarios y/o metastasis de canceresepiteliales de la cabeza y el cuello por medio de esta tecnicade Medicina Nuclear.

Material y método: Evaluamos retrospectivamente 13 pa-cientes masculinos con edad entre 16-82 anios (media54,8 anios) portadores de tumores primarios y metastasis enlos ganglios linfaticos cervicales regionales. El rango de dosisde marcaje del AcMo fue de 1480-2220 MBq (40-60mCi). Lasimagenes planares fueron realizadas a los 10 minutos y repe-tidas de nuevo asi como imagenes de SPECT a las 18-24 ho-ras de administrado el AcMo.La matriz empleada fue de128 × 128. Las imagenes de SPECT fueron reconstruidas em-pleando el filtro Butterworth 4/16. Se considero respuesta exi-tosa cuando hubo vision gammagrafica de las lesiones.

Resultados: De los 13 pacientes estudiados la RID permi-tio la localizacion de los 11 tumores primarios conocidos y delos otros 2 pacientes los cuales no se conocia el sitio del tumorprimario pero si presentaban metastasis cervicales. En estasRID 3 resultaton ser Falsos Negativos en los restantes 10 pa-cientes la RIL localizo el tumor primario y/o los ganglios linfati-cos comprometidos.

La sensibilidad fue de 77 % y el valor positivo predictivo fuede 100 %.

Conclusiones: Los resultados del estudio demuestran queel AcMo cubano ior-egf-r3 puede ser empleado en la RIL delos tumores primarios de cabeza y cuello y sus metastasis. Ladosis de radiactividad administrada es adecuada. para la rea-lizacion de la RIL.

PALABRAS CLAVE: Inmunogammagrafía. Tumor de ca-beza y cuello. Anticuerpo monoclonal. Receptor EGF.

RADIOIMMUNOLOCALIZATION OF HEAD AND NECKTUMORS WITH A NEW MONOCLONAL ANTIBODY TOEGF RECEPTOR. PRELIMINARY RESULTS

Objective: To show the results of Radioimmunodetection (RID)using Cuban monoclonal antibody (MoA) anti-egf-ior-egf-r3 la-beled with 99mTc for the detection of primary tumors and/ormetastases of head and neck epithelial malignant tumors.

Material and methods: Thirteen patients aged from16-62 years (mean: 54.8 years) with primary tumors andmetastases in the regional cervical lymph nodes were retro-spectively evaluated. The labelling dose was 1480-2220 MBq(40-60 mCi). Planar images were performed after 10 minutesand together with SPECT images after 18-24 hours followingMoA administration. The matrix was 128 × 128. SPECT im-ages were reconstructed using the Butterworth 4/16 filter.A positive result was defined when the lesions were visualized.

Results: RID localized 11 of the known primary tumors inthe 13 patients studied.. In the two other patients, in whom theprimary tumor site was unknown, cervical lymph node metas-tases were found. The results of 3 of the RID were false nega-tive but in the other 10, RID was able to localize the primarytumor and cervical lymph node metastases. Sensitivity was77 % and the predictive positive value was 100 %.

Conclusions: The results of this study show that the CubanMoA ior-egf-r3 can be employed for RID of primary head andneck tumors and their metastases. The radiation dose is ade-quate for RID.

KEY WORDS: Radioimmunodetection. Head and necktumor. Monoclonal antibody. EGF receptor.

INTRODUCCIÓN

Los tumores de cabeza y cuello, en Cuba, ocupanel 4.ª lugar para ambos sexos1.

El Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) es unpéptido de 53 aminoácidos con una poderosa activi-dad mitótica in vitro sobre las células de origen ecto-dérmico y endodérmico2. Este efecto es producidopor medio de la interacción del EGF con un receptorde la membrana celular (EGFR), una glicoproteínacon un peso molecular de 170 kD compuesto por

originales

Radioinmunolocalización de tumores de cabeza y cuello con un nuevo anticuerpo monoclonal contra el receptor del EGF.Resultados preliminaresJ.P. OLIVAa, T. CRUZb, G. PIMENTELa, W. QUESADAa, R. ORTIZc, M. ABREUa, I. SÁNCHEZa, N. DÍAZa, R.P. BAUMd

aDepartamento de Medicina Nuclear, Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología (INOR). bServicio de Cabeza y Cuello (INOR).cSección de Ensayos Clínicos (INOR). dDepartamento de Medicina Nuclear y Centro PET. Central de Bad Berka. Bad. Berka. Alemania.

Recibido: 22-07-03.Aceptado: 27-02-04.

Correspondencia:

J.P. OLIVA GONZÁLEZ

Departamento Medicina NuclearInstituto Nacional de Oncología y RadiobiologíaCalle 29 y E. Vedado.10400 C. Habana. CubaE-mail: [email protected]

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MEDICINA NUCL v23 n4/2004 7/6/04 10:58 Página 273

1.186 aminoácidos, con una gran secuencia de homo-logía con el oncogen V-erb-B3-4.

La sobreexpresión del EGFR ha sido observadoen un amplio número de tumores malignos; un even-to que refleja el aumento de la transcripción o ampli-ficación del gen5. La expresión aumentada del EGFRen tumores humanos ha sido reportado por Gullic6.La sobreexpresión del EGFR está frecuentementeasociada a los gliomas7-10, tumores de la vejiga urina-ria11, carcinomas de células escamosas12 y carcinomasde mama13, de particular importancia diagnóstica esel hecho que la sobreexpresión del EGFR en muchostipos de tumores ha mostrado correlación con un pro-nástico pobre de los mismos14-16.

Loa Anticuerpos Monoclonales completos(AcMo) contra el EGFR han sido y continúan siendogenerados y aplicados en el diagnóstico por mediode la Radioinmunolocalización (RIL) y en Radioin-munoterapia (RIT) (a nivel de ensayos clínicos) de tu-mores que sobreexpresan el EGFR14-20.

El presente trabajo muestra los resultados prelimi-nares de un ensayo clínico Fase I-ll empleando el an-ticuerpo monoclonal cubano anti-EGFR-ior-egf-r3 marcado con 99mTc para la detección de tumoresprimarios y/o metástasis de cánceres epiteliales de lacabeza y el cuello por medio de la RIL.

MATERIAL Y METODOS

Protocolo de pacientes

Desde octubre del 2000 hasta agosto del 2001 seestudiaron 13 pacientes masculinos con una edad en-tre 16-82 años (media 54,8 años).

11 pacientes tenían un tumor primario y metástasisganglionares cervicales. En 2 pacientes el tumor pri-mario era desconocido pero ellos tenían metástasis enlos ganglios linfáticos cervicales.

La tabla 1 muestra los datos demográficos y la ta-bla 2 la histología, la localización del tumor y el re-sultado de la RIL.

Ninguno de los pacientes se encontraba bajo trata-miento al momento de realizar la RIL.

Los anticuerpos humanos anti-ratón (HAMA) fue-ron determinados de acuerdo a un ensayo indirecto in-munoenzimático en láminas recubiertas de 96 orificioscon ior-egf-r3. Muestras de suero fueron extraídas an-tes de la administración intravenosa del AcMo y des-pués de ello, en diferentes tiempos a lo largo de su se-guimiento. El nivel de corte de este ensayo es 0,35.

Todos los pacientes que participaron en este ensa-yo clínico firmaron su participación en el mismo deacuerdo a los criterios de la Agencia Reguladora paraNuevas Drogas en Cuba.

La correlación clínica entre los resultados de laRIL y la confirmación histológica de los diferentestumores fue establecida para poder determinar la sen-sibilidad y el valor predictivo positivo.

Anticuerpo

El anticuerpo monoclonal murino ior-egf-r3 fueproveído en solución con una concentración de5 mg/ml (en este momento está ya en existencia enforma liofilizada).Es una IgG y fue marcada con 99mTcempleando el Método de Schwarz20 (1242 MBq). Laeficiencia del marcaje fue controlada por ITLC (Gel-man), y fue siempre > 95 %.

Técnica de Imágenes

Cada paciente recibió 1 mg de proteína del AcMoy una dosis de 99mTc que varió entre 1480-2220 MBq(40-60 mCi) en una vena antecubital durante dos mi-nutos.

Imágenes planares lateral derecha e izquierda delcuello fueron realizadas a los 10 minutos de la inyec-ción i.v. del AcMo. Las mismas imágenes fueron re-petidas a las 18-24 horas posteriores. Una CámaraGamma Sophy equipada con un colimador de bajaenergía y alta resolución fue empleada para adquirirlas imágenes en una matriz de 128 × 128. Las imá-genes de SPECT fueron adquiridas en este momentopara aumentar la certeza del diagnóstico.

Oliva JP, et al. Radioinmunolocalización de tumores de cabeza y cuello con un nuevo anticuerpo monoclonal contra el receptor del EGF.Resultados preliminares

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Tabla 1

DATOS DEMOGRÁFICOS

Paciente N.º Paciente Edad Sexo

1 DTB 16 M2 EBL 77 M3 ASAL 82 M4 JGC 64 M5 RSC 67 M6 OEA 32 M7 AFN 55 M8 FMA 67 M9 EDT 53 M

10 JMR 47 M11 EBG 62 M12 ACG 48 M13 RPR 42 M

M: masculino.


La reconstrucción tridimensional de las proyec-ciones fue hecha empleando un filtro Butterworth4/16 para los cortes transversales, coronales y sagi-tales.

Interpretación de los resultados

Las imágenes fueron interpretadas por dos diferen-tes especialistas de Medicina Nuclear de acuerdo alcriterio siguiente:

– Identificación de “zonas calientes” (hot spots) enlas imágenes planas como un signo de positividad.

– Imágenes de SPECT fueron consideradas positi-vas cuando se encontró un área caliente en por lo me-nos 2 cortes tomográficos continuos y en dos diferen-tes planos de sección. El grueso del plano de secciónfue de 1,25 cm (2 pixeles).

Evaluación de eficacia

Calculando la sensibilidad y el valor predictivo po-sitivo.

RESULTADOS

Marcaje

La pureza radioquímica del AcMo marcado tuvoun rango de 97 % a 99,4 % como se comprobó porITLC y FPLC.

El AcMo marcado con 99mTc tiene la misma inmu-noreactividad que el AcMo nativo cuando esto se de-terminó por estudios inmunohistoquímicos.

HAMA

La respuesta HAMA estuvo presente en el 20 % delos pacientes estudiados y desapareció después de8 semanas.

Tumores primarios

Los tumores primarios fueron evaluados en un gru-po de 11 pacientes (pacientes n.º 1, 2, 3, 5, 7, 8, 9,10,11, 12, 13; tabla 2) todos ellos asociados con ganglioslinfáticos cervicales metastásicos. Estos 11 pacientes


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Tabla 2

DATOS DEL TUMOR Y LA RIL

N.º Localización del tumor primario y metástasis regional Tipo histológico Resultado de la RIL

1 TP Nasofaringe Carcinoma Indiferenciado (–)MR Cadena yugular interna derecha

2 TP Columela Carcinoma Epidermoide (+)MR Cadena yugular interna derecha Moderadamente diferenciado

3 TP Encia superior Carcinoma Epidermoide (–)MR Submaxilar izquierda

4 TP Adenopatia cervical metastásica Carcinoma Epidermoide (+)MR Cadena yugular interna izquierda

5 TP Paladar duro Carcinoma Epidermoide (+)MR Cadena yugular interna izquierda Moderadamente difereciado

6 TP Nódulo cervical Quemodectoma (+)MR Cadena yugular interna izquierda

7 TP Seno piriforme izquierdo Carcinoma epidermoide (+)MR Cadena yugular interna izquierda

8 TP Nasofaringe Carcinoma epidermoide (+)MR Cuello bilateral

9 TP Laringe Carcinoma Epidermoide (+)MR Cadena Yugular interna izquierda

10 TP Cara laríngea de la epiglotis Carcinoma epidermoide (–)MR Cadena yugular interna izquierda Poco diferenciado

11 TP Laringe Carcinoma epidermoide (+)MR Cadena yugular interna izquierda Moderadamente diferenciado

12 TP Seno piriforme derecho Carcinoma Epidermoide (+)MR Cadena yugular interna izquierda Moderadamente diferenciado

13 TP Labio superior Carcinoma epidermoide (+)MR Cadena yugular interna izquierda Bien diferenciado

TP: tumor primario; MR: metástasis regional.


fueron confirmados histologicamente por biopsiaspor ponches.

Solamente en 2 casos (pacientes n.º 4 y n.º 6) el si-tio del tumor primario era desconocido pero ellos te-nían nódulos cervicales, los cuales fueron confirma-dos histológicamente mediante la realización de unBAAF (tabla 2).

La localización de los 11 tumores primarios cono-cidos era similar, con la distribución siguiente: naso-faringe, laringe, seno piriforme, y otros.

Uno de los casos (paciente n.º 6, tabla 2), en elcual; el tumor primario era desconocido, fue diagnos-ticado como un quemodectoma después de la cirugía.La RIL realizada previamente a la intervención qui-rúrgica fue positiva (fig. 1).

El tipo histológico más frecuente fue el carcinomaepidermoide (12 de 13 pacientes) (figs. 2 y 3).

En esta serie no tuvimos ningún caso de resultadofalso positivo.

Nosotros tuvimos 3 estudios falso negativos (pa-cientes n.ºs 1, 3, 10). La RIL fue negativa pero el estudiohistopatologico confirmó la malignidad de estas lesio-nes (table 2). En estos tres casos, el paciente 1 tenía uncáncer indiferenciado de nasofaringe con metástasis enganglios cervicales. El paciente 3 fue diagnosticado deun cáncer epidermoide sin especificación del grado his-tológico. En el paladar duro, con metástasis en ganglioslinfáticos. El paciente 10 tenía un carcinoma epider-moide pobremente diferenciado, en la cara laríngea dela epiglotis con metástasis en ganglios linfáticos.

En los otros 10 pacientes la RIL mostró el tumorprimario y/o los ganglios linfáticos comprometidos.

La sensibilidad fue de 77 %, y el valor predictivopositivo fue de 100 %.

DISCUSIÓN

La introducción de los AcMo anti-EGF han abier-to una posibilidad para el estudio clínico de tumoresprimarios, recurrencias y metástasis de los tumoresde cabeza y cuello por medio de técnicas de Medici-na Nuclear21-25.

En nuestro grupo de 13 pacientes, el AcMoior-egf-R3 y la RIL fueron capaces de mostrar el tu-mor primario y/o las metástasis en ganglios linfáti-cos en 10 de ellos.

En los otros 3 pacientes (pacientes n.ºs 1, 3 y 10) laRIL no fue capaz de detectar el tumor primario o lasmetástasis en ganglios linfáticos.


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FIG. 1.—Paciente n.º 6, 24 horas RIL de un quemodectoma. A) Proyección lateral izquierda. B) SPECT cortes coronales.

A B

FIG. 2.—Paciente n.º 11, 24 horas RIL de un ganglio linfático.


El paciente n.º 1 tenía un carcinoma indiferencia-do de nasofaringe con una metástasis a ganglio linfá-tico Es posible que la indiferenciación del tumor nohaya permitido la acumulación del AcMo en el mis-mo. Esto ha sido descrito por otros autores16,25-27.

El paciente n.º 3 tenía un carcinoma epidermoidedel paladar. El grado de diferenciación del tumor eradesconocido. En este caso fue muy díficil de hacer unanálisis porque el AcMo no se acumulo en el tumorprimario ni en las metástasis en ganglios linfáticos.

El paciente n.º 10 tenía un carcinoma pobrementediferenciado cáncer de la cara laríngea de la epiglotiscon toma de ganglios linfáticos. En este caso nosotrospensamos como en el caso del paciente n.º 1, que laindiferenciación del tumor o problemas de angiogé-nesis como han sido descritos recientemente por va-rios autores no hayan permitido la acumulación delAcMo en el mismo28.

Es conocido que los AcMo que se unen al EGFRpueden prevenir la proliferación celular bloqueandoel acceso al EGF o a la TGF-�. Estos AcMo puedentener un papel significativo en el tratamiento de lostumores que expresan un aumento del EGFR, y en tu-mores que dependen de la secreción autocrina delEGF y la TGF-� para proliferar16. Puede ser posibleque los tumores pobremente diferenciados e indife-renciados no expresen un aumento en el número delos EGFR. Esto puede ser la causa porque la RIL nofue capaz de mostrar el tumor y sus metástasis en es-tos 3 pacientes. Tal vez con la humanización de esteAcMo pueda cambiar esta situación29-31.

En los otros 10 pacientes donde la RIL fue capazde detectar el tumor y las metástasis a ganglios linfá-ticos, 4 fueron moderadamente diferenciados (pa-cientes n.ºs 2, 5, 11, 12). En el resto de los pacientes

(pacientes n.ºs 4, 7, 8, 9) el grado de diferenciación fuedesconocido pero nosotros consideramos, de acuer-do a hallazgos previos, que estos pueden tratarse decarcinomas bien o moderadamente diferenciados,porque ellos fueron identificados por la RIL24-25.

Resultados similares fueron obtenidos por Baumy su grupo con el AcMo murino 174 H.64 en su seriede cánceres de cabeza y cuello14.

El paciente n.º 6 tenía clinicamente una metástasisa ganglio linfático sin tumor primario conocido. LaRIL fue positiva y mas tarde el tumor de cabeza ycuello fue diagnósticado histológicamente como unquemodectoma (fig. 1). Nosotros conocemos que estetipo de tumor expresa el EGFR.

CONCLUSIONES

Este estudio confirma que los tumores primarios ometástasis con células que expresan el EGFR puedenser detectadas por medio de la RIL.

Sin embargo, cuando la radiactividad dentro del tu-mor o la metástasis es similar a la del tejido adyacen-te puede ser muy díficil identificar hallazgos positivosen las imágenes obtenidas.

Este estudio demuestra que el AcMo cubanoior-egf-R3 puede ser empleado en la RIL de los tu-mores primarios de cabeza y cuello y sus metástasiscomo se ve en las figuras 1 y 3.

Nosotros estamos seguros que en un futuro cerca-no algunos de estos tipos de tumor podrán ser trata-dos por medio de este AcMo (RIT) y con mas certe-za en estos momentos donde ya contamos con suforma humanizada29 empleando protocolos estrictosde tratamiento, especialmente en aquellos pacientes


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FIG. 3.—Paciente n.º 9, 24 horas RIL de un tumor laríngeo. SPECT cortes sagitales.


donde la terapia convencional no puede ser aplicada(Estadíos III y IV), y donde nosotros podemos ser ca-paces de mostrar que el tumor y sus metástasis mues-tran alguna captación del AcMo30.

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