Raquitismo hipofosfatémico

16 Enero - Abril 2021 |

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Raquitismo hipofosfatémico Fernando Santos Rodríguez Hospital Universitario Central de Asturias, Universidad de Oviedo, Oviedo, Asturias.

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Este artículo revisa aspectos actuales relevantes del raquitis-mo hipofosfatémico ligado a X (XLH) como principal represen-tante de las hipofosfatemias de base genética producidas por exceso de factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) en población pediátrica. Además de recordar puntos clave esta-blecidos del XLH, esta revisión pretende trasladar inquietudes científicas y plantear perspectivas sobre otros elementos más de-batidos del XLH, como el mecanismo por el que la inactivación del gen PHEX causa elevación de FGF23, la variabilidad clínica de la enfermedad, la repercusión sobre el crecimiento y la base patogénica responsable de este, así como el tratamiento conven-cional con suplementos de fósforo y derivados de la vitamina D, y los resultados de la administración de burosumab.

'()(*+(,-.)(/01-Raquitismo, hipofosfatemia, FGF23, crecimiento, vitamina D, bu-rosumab.

2*+0/3(45+(,-PTH: Hormona paratiroidea

FGF23: Factor de crecimiento de fibroblastos 23

IGF-1: Factor de crecimiento semejante a la insulina 1

XLH: Hipofosfatemia ligada a X

1,25(OH)2D: 1,25-dihidroxivitamina D

GH: Hormona de crecimiento

67++0,879:09.3(1-Email: [email protected]

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La mineralización del hueso se produce por el depósito de hi-droxiapatita, constituida por dos moléculas de fosfato de calcio, sobre una matriz de osteoide adecuadamente formada. El tér-mino raquitismo define el defecto de mineralización del hueso en crecimiento y se produce básicamente por tres factores rela-cionados entre sí: déficit de calcio, déficit de fósforo y déficit de vitamina D.

En los raquitismos hipofosfatémicos, el trastorno primario es una concentración de fósforo crónicamente disminuida. El fós-foro circula en suero como anión fosfato, la mayor parte filtra-ble por el riñón, salvo un 12-15 % que está unido a proteínas, y se correlaciona con el fosfato corporal total, aunque representa solo un 1 % de este. Los niveles circulantes de fósforo varían en función de la edad, la dieta, el ritmo circadiano, el ayuno y la es-tación del año, y dependen de un balance externo, determinado por el aporte y las pérdidas, y un balance interno, resultante de la cantidad de fosfato cálcico que se deposita en el esqueleto y se libera del mismo. Si bien la mayor parte de las hipofosfatemias agudas obedecen a problemas relacionados con el aporte o la absorción intestinal de fósforo, las crónicas son más a menudo secundarias a una disminución de su reabsorción renal en el tú-bulo proximal, proceso que es el primer regulador del balance externo de fósforo. En los humanos, la entrada de fosfato des-de la luz tubular al interior de la célula tubular ocurre funda-mentalmente a través del cotransportador NaPiIIa y, con menor importancia fisiológica, del cotransportador NaPiIIc1. Diversos factores intervienen en la magnitud de la reabsorción tubular de fósforo, siendo la hormona paratiroidea (PTH) y el factor de cre-cimiento de fibroblastos 23 (FGF23) las hormonas fosfatúricas reguladoras más relevantes (tabla I).

Aunque el papel fisiológico de FGF23 está aún pendiente de definirse con claridad, el conocimiento de esta hormona y la po-sibilidad de medir su concentración en sangre ha llevado en el siglo XXI a clasificar las hipofosfatemias de origen renal según los niveles circulantes de FGF23. La tabla II muestra una re-lación actual de enfermedades genéticas, todas ellas raras, que cursan con hipofosfatemia y elevación de FGF23. Entre ellas, el raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X, o hipo-fosfatemia ligada a X (XLH), es la más frecuente y se tratará a continuación.

6(+(.40+@,43.(,-A090+()0,-Este artículo pretende discutir aspectos del XLH que sean de

particular interés para la comunidad de nefrología pediátrica, intentando no repetir la estructura y el contenido de excelen-tes revisiones recientemente publicadas a las que se remite al lector2-4.

El XLH se produce por defecto de función del gen PHEX, cau-sante de un aumento de las concentraciones de FGF23 que, a su vez, origina hiperfosfaturia, hipofosfatemia y disminución de la síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D [1,25(OH)2D]. Contribuye a la hipofosfatemia el hecho de que no se incremente la absor-ción intestinal de fósforo. La enfermedad sigue una herencia dominante ligada al cromosoma X, aunque muchas mutaciones en el gen PHEX aparecen de novo sin historia familiar positiva. Clínicamente, se manifiesta inicialmente en la edad pediátrica

An. nefrol. pediátr. 2021; 1(1): 10-15

Recibido: 14/11/20. Aceptado: 11/1/21

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por raquitismo activo, hipocrecimiento, deformidades óseas secundarias de extremidades inferiores y craneosinostosis con riesgo de enfermedad de Chiari, y alteraciones dentales que in-cluyen abscesos, caries y enfermedad periodontal (figura I). En el adulto, el defecto de mineralización del hueso se traduce en osteomalacia, y pueden aparecer nuevas manifestaciones como entesopatía, afectación estructural y funcional de la unidad musculoesquelética-articular e hipoacusia. Existe un modelo animal bien caracterizado y ampliamente utilizado en investi-gación de XLH, que es el ratón Hyp, cepa en la que se produjo espontáneamente una deleción del extremo 3’ del gen PHEX.

El tratamiento médico clásico y tradicional del XLH se basa en

la administración de suplementos de fósforo y derivados 1Į-hi-droxilados de vitamina D. La disponibilidad de burosumab in-troduce una nueva estrategia terapéutica y plantea perspectivas importantes de cambio en el curso evolutivo de esta enferme-dad. Los criterios diagnósticos de XLH y las pautas recomenda-das de tratamiento y seguimiento se han revisado y actualizado en unas guías clínicas de acceso libre, elaboradas por un consen-so multidisciplinar de expertos y publicadas en 20195.

")0/(.3B9-:0-CDCEF-Los osteoblastos maduros y osteocitos son la principal fuente

de FGF23 en la vida postnatal. Su producción está estimulada por 1,25(OH)2D, klotho soluble, calcio, PTH y fosfato. El gen PHEX inhibe la transcripción de FGF23, de modo que las muta-ciones inactivantes de PHEX causan elevación de FGF23 (tabla II). Sin embargo, el mecanismo por el que el gen PHEX regula la transcripción de FGF23 no es bien conocido. Diversos regu-ladores de la síntesis de FGF23 utilizan vías distintas de señali-zación intracelular. Así, experimentos recientes en el hueso del ratón Hyp indican que el aumento de síntesis de FGF23 ocurre por activación de enzimas del grupo proteína quinasa C o PKC y estimulación de la vía MAPK/ERK1/2, mecanismo diferente al que sigue la PTH mediado por la producción de AMPc6. Este

Tabla I. Factores que influyen en la reabsorción tubular proximal de fósforo.

Figura I. Espectro clínico del raquitismo hipofosfatémico ligado a X (XLH).


Fernando Santos Rodríguez


hallazgo bioquímico no tiene únicamente un interés teórico o conceptual, ya que se ha mostrado que la ablación funcional de determinadas proteínas específicas mejora el fenotipo de los ra-tones Hyp6 y puede dar lugar a nuevas dianas terapéuticas en pacientes con XLH.

Es interesante señalar que el gen PHEX recibe su nombre del término inglés phosphate regulating endopeptidase homolog, X-linked y, sin embargo, su déficit funcional no eleva la con-centración de FGF23 por disminución de su degradación, como podría parecer, sino por activación de su transcripción, tal como se acaba de señalar. El FGF23 sufre modificaciones post-tras-lacionales de las que depende su escisión proteolítica posterior, ocasionando que en el suero haya moléculas de FGF23 comple-tas, que son las biológicamente activas, y fragmentos N-termi-nales y C-terminales. Otras enfermedades como el raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante (tabla II), el fallo renal crónico y la administración de carboximaltosa férrica reducen la proteólisis de FGF23 y aumentan la concentración circulante de FGF23 bioactivo, desacoplando el balance entre producción y degradación posterior de FGF23 en formas inactivas7. Sin em-bargo, la deficiencia de hierro o la inflamación aumentan tanto la transcripción como la proteólisis y no condicionan aumento de FGF23 biológicamente activo7. Los rangos normales de refe-rencia de FGF23 dependen de la técnica de determinación, del empleo de plasma o suero y de la edad3. En el fallo renal crónico los niveles de FGF23 pueden ser hasta mil veces por encima de lo normal, valores mucho más altos que los observados en pa-cientes con XLH.-G(+3(*3)3:(:-.)@93.(H-'+0/()09.3(-

Es bien conocido que el espectro y la gravedad de las mani-festaciones clínicas del XLH pueden ser muy diferentes de unos pacientes a otros, incluso dentro de una misma familia entre in-dividuos que comparten la misma mutación o defecto genético. Es preciso tener presente esta característica al realizar valora-ciones basadas en la comparación de dos o más series de pacien-tes, ya que existe el riesgo de estar considerando cohortes con muy diferente expresividad clínica. La heterogeneidad clínica y

la falta de correlación genotipo-fenotipo se observan también en otras enfermedades mendelianas y la explicación de por qué se producen no es clara ni siempre la misma (figura II).

Además, hay que señalar que el diagnóstico y el subsecuente

tratamiento pueden hacerse e iniciarse antes o después, según exista o no historia familiar positiva. En la serie francesa, la edad media al diagnóstico de los casos fue de 1,3 años, mientras que en los casos de novo fue de 2,7 años8. Muestra de la variabilidad fenotípica es que en ambos grupos el rango de edad al diagnós-tico fue muy amplio, extendiéndose desde los primeros meses de vida hasta haber cumplido ya los 13 años8. El raquitismo con deformidades óseas y el hipocrecimiento son las manifestacio-nes de presentación más frecuentes, y bioquímicamente hay que recordar que, en las formas familiares, una concentración de fosfato normal en los primeros meses de vida no excluye el diagnóstico de XLH8.

Estudios recientes han encontrado que pacientes con XLH por mutación 3’-UTR c.*231A>G en el gen PHEX presentan una

Tabla II. Hipofosfatemias de origen renal y de base genética por exceso de factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23).

Figura II. Factores que se invocan en general para intentar explicar la variabi-lidad fenotípica de enfermedades genéticas, como la existente en el raquitismo hipofosfatémico ligado a X.


Raquitismo hipofosfatémico



na con una mayor intensidad de las deformidades óseas. En la placa de crecimiento del ratón Hyp se han demostrado marca-das alteraciones estructurales, y en la cinética de los condrocitos, anomalías asociadas a una hiperactivación inducida por FGF23 de la vía de las MAPK19. El bloqueo farmacológico de esta esti-mulación se sigue de una aceleración de la velocidad de creci-miento y de una mejoría manifiesta del aspecto microscópico del cartílago de crecimiento20.

<+(4(I30947-IJ:3.7H-K5+7,5I(*El tratamiento médico del XLH en niños ha consistido en las

últimas décadas en la administración oral y crónica de 1Į-hi-droxivitamina D o 1,25(OH)2D y suplementos de fosfato. Las bases de este tratamiento y su monitorización, consensuadas en unas guías clínicas recientemente publicadas5, se indican esque-máticamente en la figura III21 y en la tabla III22. La eficacia de esta terapia combinada es limitada: no corrige la hipofosfate-mia, cura habitualmente las lesiones radiológicas de raquitismo activo, no normaliza la talla final de los pacientes y, como se ha comentado en el apartado anterior, no evita la necesidad de me-didas de corrección quirúrgica u ortopédica de las deformidades óseas ni los problemas de dentición en un alto porcentaje de ca-sos, tampoco previene la entesopatía en el adulto y se desconoce su efecto sobre la aparición de hipoacusia16,23.

La introducción en el mercado del burosumab ha supuesto una aproximación terapéutica distinta en el XLH. El burosumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 que se une al FGF23 y blo-quea su actividad24. La Agencia Europea del Medicamento apro-bó la utilización de burosumab (Crysvita®) el 19 de febrero de 2018 para el tratamiento de XLH con evidencia radiográfica de enfermedad ósea en niños mayores de 1 año y adolescentes que no han finalizado su crecimiento. La información recogida en la ficha técnica de Crysvita® que se muestra en la Agencia Europea del Medicamento (EMA) señala que está indicado actualmente para el tratamiento de la hipofosfatemia ligada al cromosoma X en niños y adolescentes de 1 a 17 años con signos radiográficos de enfermedad ósea, y en adultosI.

Tabla III. Ajustes del tratamiento del raquitismo hipofosfatémico ligado a X con suplementos de fósforo y metabolitos 1Į-hidroxilados de vitamina D (1Į-OH-VD). Se sugieren modificaciones terapéuticas en función de variables clínicas y bioquímicas de eficacia y seguridad. Modificado de referencia 22.

forma de enfermedad más leve (considerada por manifestacio-nes clínicas, radiológicas, bioquímicas y necesidad de tratamien-to) que el resto de los pacientes con otros defectos en PHEX9. Este hallazgo indica que sí puede existir correlación genotipo-fe-notipo en algunos casos y, además, permite plantearse la hipó-tesis de si la discrepancia entre la prevalencia estimada de XLH de 1/20 000 individuos (siendo el raquitismo hereditario más común en humanos, y la menor prevalencia real frecuentemente observada en grandes grupos de población) no puede explicarse por una falta de diagnóstico de los casos más leves.

6+0.3I30947-La afectación del crecimiento es una de las manifestaciones

claves del XLH por ser, junto con el raquitismo, el síntoma de presentación que más frecuentemente conduce al diagnóstico de la enfermedad y por impactar adversamente en la calidad de vida de los pacientes pediátricos y adultos. A pesar de su im-portancia, su mecanismo de producción en el XLH no es cono-cido10,11 y no depende directamente del grado de curvatura de las extremidades inferiores, como podría suponerse, aunque sea un hipocrecimiento disarmónico por afectar más al segmento inferior corporal que al superior12. Los pacientes con XLH nacen con un tamaño normal y su longitud se va separando de la de la población de referencia durante los dos primeros años de vida, periodo en el que no pueden alcanzar la alta velocidad de cre-cimiento fisiológicamente requerida. El retraso de crecimiento adquirido durante estos primeros meses se mantiene posterior-mente durante la niñez y la pubertad. Este perfil se encuentra tanto en pacientes no tratados como en aquellos que reciben su-plemento oral con fosfato y derivados de vitamina D12,13. Recien-temente se han publicado curvas de crecimiento de referencia para varones y mujeres con XLH desde el nacimiento hasta los 13 años, la mayoría con tratamiento tradicional, no con burosu-mab, en función de un análisis observacional retrospectivo de 228 pacientes en Estados Unidos, Canadá y la Unión Europea14. Otro estudio retrospectivo realizado en Alemania, basado en tallas de pacientes pediátricos con XLH no tratados en 1991-92, encontró mayor afectación del crecimiento en varones que en niñas, -3,0±1,0 y -2,1±1,3 DE respectivamente en enfermos mayores de 5 años, y una recuperación de la estatura de aproxi-madamente +1,3 DE desde los 3 a los 10 años15. Datos franceses indican que la talla final media de pacientes con raquitismos hi-pofosfatémicos por aumento de FGF23, la gran mayoría XLH tratados con fosfato y análogos de vitamina D, se sitúa en 160 cm para los varones y 153 cm para las mujeres16.

La administración de hormona de crecimiento (GH) se ha preconizado en pacientes con XLH que crecen mal pese al tra-tamiento convencional, aunque con la preocupación de que la aceleración de la velocidad de crecimiento pudiera acentuar la desproporción corporal y las deformidades esqueléticas. Un en-sayo aleatorizado mostró aceleración de la velocidad de creci-miento en niños con XLH que tenían una talla por debajo de −2 DE de los valores de referencia, a pesar de recibir derivados de vitamina D y fosfato17. La mejoría del crecimiento no se acom-pañó de agravamiento de la disarmonía corporal. Sin embargo, el mismo grupo no pudo demostrar efectos beneficiosos del tra-tamiento con GH sobre la talla adulta final18, si bien la falta de significancia quizás pueda atribuirse al pequeño número de pa-cientes incluidos.

El mecanismo responsable de la afectación del crecimiento en niños con XLH, incluso después de haber curado las lesiones radiológicas de raquitismo activo, es desconocido. No guarda relación directa con el grado de hipofosfatemia ni se correlacio-



El medicamento se inyecta por vía subcutánea cada 2 sema-nas y hay disponibles guías clínicas elaboradas por expertos británicos sobre sus pautas de administración25,26. La eficacia y seguridad del medicamento fue validada en 3 ensayos clínicos promovidos por Kyowa Kirin y realizados en pacientes pediátri-cos, de hasta 12 años, con XLH. Los resultados de estos ensayos indican que la administración de burosumab mejora por encima del tratamiento convencional la reabsorción tubular de fosfato, las concentraciones circulantes de fósforo, el crecimiento lon-gitudinal, los hallazgos radiológicos de raquitismo y la función física, presentando además un buen perfil de seguridad27,28. Es-tudios en pacientes pediátricos españoles han corroborado los beneficios del tratamiento con burosumab durante un año en el contexto de la práctica clínica habitual, más allá de los estrictos criterios de selección y seguimiento requeridos por los ensayos clínicos29.

Las recomendaciones de las guías publicadas5,25 para iniciar tratamiento con burosumab indican básicamente la necesidad de un diagnóstico de XLH con confirmación genética, una edad superior a un año, la suspensión del tratamiento con su-plementos de fósforo y metabolitos activos de la vitamina D, y la valoración individual en base a criterios clínicos, sociales y económicos. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 0,8 mg/kg cada 2 semanas y titularse en función de las concentra-ciones séricas de fosfato sérico y de la respuesta clínica. Debe perseguirse mantener la concentración sérica en ayunas de fosfato en los valores inferiores dentro de los límites normales de referencia, aunque puede contemplarse prolongar la admi-nistración del fármaco en caso de que estos no se consigan tras haber aumentado progresivamente la dosis (máxima, 90 mg) en un periodo de 3-6 meses pero si la respuesta clínica es buena puede contemplarse el mantenimiento de la administración del fármaco a la misma dosis.

Los efectos adversos notificados más frecuentes del trata-miento con burosumab son reacciones locales en el sitio de in-yección, cefalea transitoria después de las primeras dosis, dolor en la extremidad, reducción de las concentraciones de 25-hi-

droxivitamina D, exantema, dolor y/o absceso dental, mialgia y mareo. Estas reacciones adversas habitualmente no obligan a suspender el tratamiento.

Este artículo no ha pretendido realizar una exposición acadé-mica exhaustiva del XLH, sino incidir en aspectos clínicos y ac-tuales de interés. El progresivo conocimiento de las acciones y la regulación del FGF23, los estudios genéticos y la disponibilidad de burosumab como nueva estrategia terapéutica han reavivado el interés por el XLH en la comunidad científica. Los próximos años permitirán ir contestando a los interrogantes aquí plantea-dos sobre la patogenia, la fisiopatología y la expresividad clínica del XLH, así como abordar otros aspectos importantes sobre riesgo cardiovascular, repercusión psicosocial de la enfermedad según el punto de vista los pacientes, tratamiento en adultos y efectos a largo plazo del burosumab, entre otros.

C39(9.3(.3B9

La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.

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Figura III. Tratamiento del raquitismo hipofosfatémico ligado a X con suplementos de fósforo y metabolitos 1Į-hidroxilados de vitamina D (1Į-OH-VD). Se indican recomendaciones orientativas de dosis y de estudios complementarios en el control evolutivo. Tomado de referencia 21.


Raquitismo hipofosfatémico


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