Receptores catalticos
Receptores catalticosSimn Almanza MendozaDepartamento de
Farmacologa, FACMEDContenidoDefinicinCaractersticas
estructuralesClasificacinFuncionalidadBiotecnolgicosReceptores con
actividad enzimtica intrsecaSon complejos proteicos con dominios
intra y extracelulares, unidos a una maquinaria enzimtica
(cinasas).
EstruturalidadDominios: Extracelulares (amino terminal/ligando)
e intracelulares (actividad enzimtica).
FosfoliracinEs un mecanismo clave en el control de las funciones
de enzimas, canales, protenas transportadoras, factores de
transcripcin.CinasasResiduos de serina, treonina, tirosina.
Regulacin del metabolismo, la diferenciacin celular,
proliferacin, apoptosis y la transcripcin (cncer, procesos
inflamatorios, neurodegenerativos)Clasificacin1.- Receptor con
actividad de tirosina-cinasa intrnseca.2.- Receptor con actividad
de tirosina-cinasa extrnseca.
Receptor de tirosina-cinasa intrnsecaFosforilan residuos de
tirosina de su propia estructura (autofosforilacin)
La familia est integrada por:Receptores de insulinaReceptores de
factores de crecimiento: PDGF, EGF y NGF.
FuncionalidadSe forman por una nica subunidad, que al unirse el
ligando se dimeriza.La dimerizacin desencadena la actividad de
tirosina-cinasa.Los dominios citoslicos de tirosina fosfolirados se
unen a protenas citoplamticas: Protenas con dominio SH2.Protenas
SH2. Son protenas variadas que pueden ser cinasa, PL, PA. Sitios de
fosforilacin que unen a protenas puenteFuncionalidadProtenas con
dominio SH2 y SH3, interacciona el receptor con otras protenas
transductoras: Ras (PGm), que requiere ser activada por Grb2 y
SOS..Ras: activa cinasas como Raf, Mek MAPK que fosforilan a
factores que regulan la trascripcin de genes.
Va de sealizacin Ras/RAF/MAPKUna de las protenas de sealizacin
rica en dominios SH2 es la Grb2 implicada en la ruta:
Ras/Raf/MAPK.Grb2: es una molcula adaptadora que se asocia con un
nucleotido denominado Sos que intercambia GDP por GTP.La asociacin
Grb2 y Sos interacciona con Ras (Protena G) que al activarse
recluta a Raf (cinasa) que fosforila a MAPK
Receptor de insulinaEs una glucoprotena transmembrana
consistente en 4 subunidades. 2 alfa extracelulares y 2 beta que
tiene segmento transmembrana e intracelular.Las alfa se unen entre
si y las beta, para formar un heterotetramero.Al unirse insulina,
una de las beta actua como TK.Se fosforilan la IRS-1: se unen con
protenas SH2 PI3-kinasa, SHPTP2, GRB2, y a otras SH2.
Receptor de insulina
Receptores tirosina-cinasa extrnsecaCarecen de actividad
intrnseca, pero se asocian a protenas con actividad de cinasa.
(citocinas, implicadas en la inflamacin e inmunidad)Son receptores
dimricos en ausencia de ligando. La ruta de sealizacin ms
importante es la JAK/STAT.Va de sealizacin jak/statAl unirse un
ligando favorece la fosforilacin de residuos de tirosina por las
cinasas janus (JAK) se crean puentes de fofotirosina con protenas
con dominio SH2. STAT son protenas con dominio SH2 que son
trasductoras y activadoras de la transcripcin.Las protenas STAT
activadas viajan al ncleo y reconocen sitios GAS y transcriben
genesVa de JAK/stat
Receptores de guanilato ciclasaSon receptores capaces de
transformar el GTP en GMPc.Estn implicados en la homeostasis
cardiovascular frente a cambios de volumen o de presin
arterial.Tipos: A y B: intrnseca y C: extrnseca.La dimerizacin es
fundamental para el funcionamiento.Vasodilatacin, aumento de la
diuresis, netriuresis y disminucin de la sntesis de renina y
aldosterona.
Biotecnolgicos vs Frmacos qumicosFrmaco qumicoBiotecnolgicosBajo
peso molecular, NI y liposolublesCierto grado de
inespecificidadFacilidad de sntesis.Mayor peso de 1000Da
Alto peso molecular.Altamente especficos (anticuerpos
monoclonales)Dificilmente para sisntetizar por mtodos
convencionalesInsulina es la ms pequea con 6000Da
Biotecnolgicos en farmacologaInsulina
Somatropina
BiotecnologaEs la produccin de algo por clulas vivas.Es muy
antigua: cerveza, el yogur, vino, compostas (abonos),
energa.Recienemente se emplea la biotecnologa para:Eliminar
contaminantesInsecticidasArmasMedicamentosMediador qumico endgeno
G-CSF
Neutropenia, Filgrastim
Produccin de Filgrastim por biotecnologaPaso 1- Identifica el
gene productor
Paso 2: Produccin por biotecnologa del Filgrasmtim
Terapias moleculares (blanco) el nuevo paradigma en oncologa y
reumatologa. Anticuerpos monoclonales
Ejemplos de MABsRituximab. Anti CD20. QuimricoInfliximab. Anti
TNF-alfa. QuimricoBasiliximab. Anti L-2. QuimericoCertolizumab.
Anti-TNFalfa. HumanizadoBevacizumab. Anti VEGF.
HumanizadoTrastuzumab. Anti HER-2. HumanizadoTocilizumab. Anti
IL-6. HumanizadoAdalimumab. Anti TNF-alfa. HumanoGolimumab. Anti
TNF-alfa. HumanoCncer de mama
Linfoma y rituximab.
Bevacizumab
Omalizumab
