RED CLOVER - ICU VITA · climaterio contribuye a crear condiciones aterogénicas . Otro sistema que involucra el climaterio es el óseo, siendo la oste- oporosis una condición asociada

TRATAMIENTO DEL CLIMATERIO1

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Tratamiento del climaterio

I - Introducción

1-1–Climaterio1-2 –Sintomatología1-3 –Encare terapéutico

II – Tratamiento natural del climaterio

2-1 –Fitoestrógenos2-2 – Acción farmacológica de los fitoestrógenos

III- Red clover

3-1 – Descripción3-2 – Formulación química3-3 – Farmacocinética y metabolismo3-4 – Usos clínicos y eficacia3-5 – Toxicidad y seguridad3-6 - Etudios clínicos

IV – Bibliografía


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1-1 Climaterio

Se define como el período de tiempo en el que comienza a declinar laproducción hormonal y que puede prolongarse hasta entrada lasenectud, siendo la menopausia en sentido estricto del término la últimamenstruación normal aunque corrientemente se asocia estadenominación a los cambios orgánicos y funcionales consecutivos alos descensos de niveles hormonales.

Los naturales cambios que ocurren en el organismo por el descensode producción hormonal (estrógenos y progesterona) se manifiestanen la mujer por una variedad de síntomas.

1-2 Sintomatología

El déficit estrogénico ocasiona manifestaciones en diferentes órganosy sistemas:

A nivel de piel conlleva a la pérdida de textura, humedad y elasticidad,en vagina determina sensación de sequedad, de igual forma que en eltracto urinario.El descenso de estrógenos determina que áreas del sistema nerviosopróximas al centro regulador de temperatura actúe en forma anárquicainduciendo aumentos de temperatura repentinos que se traducen porlos bochornos, ó sofocos acompañados o no de sudoración; dentro delsistema nerviosos central se destacan además los cambios en el humorasí como cierta tendencia a estados depresivos.Existen evidencias epidemiológicas del papel protector que ejercen losestrógenos en el aparato cardiovascular. Es notorio el aumento de latasa de enfermedades cardiovasculares en el sexo femenino a partir dela menopausia y que aquellas mujeres que sufrieron ooforectomía bi-lateral a temprana edad, previo a la menopausia tenían mayor riesgode desarrollar enfermedad arteriosclerótica y cardiopatía coronaria.A este respecto los estrógenos juegan un rol fundamental en lahomeostasia del perfil lipídico, en la menopausia existe un cambio enlas fracciones lipídicas con un incremento de los niveles de LDL-col y


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un descenso de HDL-col .Así mismo los estrógenos ejercen un rol protector contra la aterogénesisa nivel de la pared arterial produciendo una disminución de la rigidezvascular periférica .Estos dos hechos conllevan a que el descenso estrogénico en elclimaterio contribuye a crear condiciones aterogénicas .Otro sistema que involucra el climaterio es el óseo, siendo la oste-oporosis una condición asociada al déficit hormonal y siendo una causadesencadenante de las fracturas óseas.


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1-3 Revisión del encare terapéutico del climaterio

El tratamiento del climaterio conlleva varios items entre los que sedestacan:Tratamiento higiénico-dietético, donde se hace hincapié en la dieta, elejercicio, y la supresión de ciertos hábitos como tabaquismo, alcoholetc. Así como también dentro de la terapia farmacológica se destacanfármacos no hormonales, tendientes a disminuir síntomas molestos yotros para prevenir patologías futuras y fármacos hormonales, ya seade tipo local ó general (llamada terapia de reemplazo hormonal, TRH).En lo que concierne a ésta última, no está exenta de riesgos, ya que seha visto un riesgo aumentado de aparición de ciertos canceres y otraspatologías .El empleo de estrógenos aislados, sin la administración concomitantede progestágenos incrementa el riesgo de desarrollar cáncer deendometrio.Por su parte los estrógenos incrementan el desarrollo de cáncer demama.Así mismo se aumenta con la TRH el riesgo de fenómenostromboembólicos.Todos estos hechos, sumado a la baja incidencia de los mismos enzonas de oriente llevó a investigar factores dietéticos que conllevaríanun efecto protector para impedir el desarrollo del síndrome climatéricoy de sus riesgos.

Los síntomas climatéricos son mucho menos prevalentes en culturasasiáticas que en occidente, dichas evidencias sugieren que la cantidadde los llamados fitoestrógenos naturales en las dietas asiáticas jugaríanun rol en dicha diferencia.A estos hallazgos se añade el hecho que suplementos en la dieta de losmismos mejoran la sintomatología en aquellas mujeres que ya lospadecían.


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II-Tratamiento natural en el climaterio

2-1 FitoestrógenosSon componentes con actividad estrogénica presentes en ciertasplantas, los que pueden ser clasificados de la siguientes manera:

Fitoestrógenos

Esteroides Terpenoides Saponinas Phenolicos

Flavones Isoflavones Flavonoides Coumestanes

Lignanes Chalcones

2-2 Acción farmacológicaLa base del estudio de isoflavones en la postmenopausia viene dada ainstancias de culturas como la asiática donde sus dietas cuentan conun alto contenido de los mismos.Se han realizado estudios poblacionales que demuestran la diferenteincidencia de síntomas postmenopáusicos coincidentes con loscontenidos de isoflavones en sus dietas, a saber:

%INCIDENCIA DE SINTOMAS

85% América 14% Singapur18% China 57% Malasia70-80 % Europa 25% JapónLos isoflavones han sido los estudiados más extensamente por subiológica actividad estrogénica determinada por sus componentes:


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biochanin, formononetin, genistein y daidzein.La mayoría de los isoflavones obtenidos de la dieta son de la formaglicosido (Ej.soja), unidos a una molécula de azúcar. Los isoflavonesglicosidos necesitan pasar a la forma aglicona, sin el azúcar paradevenir biológicamente activos, dicho proceso ocurre en el intestino através de la flora intestinal.

La fuente de isoflavones proviene de la dieta y de suplementos, ladieta proporciona cantidades variables de los mismos por lo que seprefiere la forma de suplemento .

El extracto de Red clover es una rica fuente de los cuatro mayoresisoflavones (biochanin, formononetin, genistein y daidzein), ademáséstos isoflavones se encuentran en el Red clover en la formabiológicamente activa: aglicona.

El estradiol, ya sea sintético ó natural no es selectivo en la unión a losreceptores estrogénicos, de allí que posea efectos positivos y negativosen el organismo.

La estimulación estrogénica es buscada en hueso, corazón y tejidocerebral, no así en mama y útero.

En contraste, los isoflavones muestran una pequeña afinidad por losreceptores en mama y útero pero con una excelente adhesión enhueso, corazón y cerebro, lo que protege de efectos no deseados.

Los isoflavones y sus metabolitos activan preferencialmente a losreceptores estrogénicos de tipo β que son los dominantes en cerebro,hueso y corazón, con escasa actividad sobre los receptores α quedominan en tejido mamario y uterino. (figura)La actividad estrogénica de los isoflavones es del orden de 1000 vecesmenor a la del 17β estradiol, sin embargo cuando se consumencantidades suficientes los niveles plasmáticos de los metabolitosaumentan 1000 veces en relación a los niveles de la postmenopausia.

Receptores estragénicos


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brain

heart/arteriesbeast

bone

uterus

stabilisation stabilisation

recognitionrecognition

HO

CH2OH

HO

O

O

OH

17 β estradiol Isoflavone

Interacción de isoflavones con receptor estrogénico


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III -Red clover

(Trifolium pratense)

3 –1 Descripción

Red clover, (trébol rojo) es un producto natural, miembro de la familiaLeguminosae.Su nombre científico es Trifolium pratense.Es un arbusto originario de Europa y de regiones templadas del centroy norte de Asia y del nordeste africano. Tiene vida perenne, y presentafloración en verano con típicas flores color púrpura. Constituye uno delos más viejos cultivos agrícolas del mundo, de uso aprobado comoalimento humano y fuente de medicinas tradicionales en varios países.

Red clover posee la característica de agrupar cuatro isoflavones conlas propiedades biológicas que más interesan para el tratamiento delclimaterio, a saber:Biochanin A, Formononetin, Genistein y Daidzein.

Las propiedades de Red clover son:1- poseer los 4 isoflavones que tienen efectos estrogénicos2- contener los isoflavones en altas concentraciones


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3- es considerado seguro para el consumo humano4- no se le conoce ningún efecto deletereo ni induce alergias.

3-2 Formulación química

Extracto de Red clover

3-3 Farmacocinética y metabolismo

Biochanin, formononetin, genistein, y daidzein sufren una extensamodificación estructural en el organismo.Existen dos órganos que se encargan de dichos cambios, el intestino yel hígado.

El hígado es responsable por desmetilación del pasaje del 60 % debiochanin y formononetin a genistein y daidzein respectivamente, siendoéstos últimos los de mayor acción estrogénica.Aproximadamente 30-70 % de los isoflavones son convertidos ametabolitos activos por la flora intestinal .

Red clover

Formononetin Genistein Biochanin A Daidzein

HO O

O OMe

HO O

O OHOH

HO O

O OMeOH

HO O

O OH


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Formononetin Daidzein Biochanin Genistein

desmetilación HIGADO desmetilación

INTESTINO

Metabolitos activos

En cuanto al pico plasmático, el mismo se obtiene a las 5 horas de ladosis, siendo la cinética de las cuatro fracciones similar. La vida mediaplasmática varía entre 9 y 12 horas, aproximadamente, el 99% de losisoflavones están en la forma conjugada (glucurónidos y sulfonatos).

3-4 Usos clínicos y eficacia

La gran correlación entre la alta ingesta de isoflavones y la escasez desíntomas menopáusicos en comunidades asiáticas conllevó la atenciónen la terapia con dichas sustancias. Se vio que asiáticas que emigrabany bajaban el contenido de isoflavones en su dieta incrementaban elriesgo de padecer síntomas climatéricos.De la misma manera se demostró que extracto conteniendo los cuatroisoflavones reduce el número de bochornos ó sofocos en mujerespostmenopáusicas.

Existen evidencias epidemiológicas que muestran que la ingesta defitoestrógenos se correlaciona con bajo grado de incidencia deenfermedad cardiovascular .Dichos efectos cardiovasculares se producen por el efecto de isoflavonesen producir vasodilatación, e inhibición de agregación plaquetaria .Así mismo Red clover produce descenso de las cifras de LDL- colesteroly aumento de HDL-colesterol brindando un efecto protector en el


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proceso de aterogénesis.

Recientes estudios indican que Red clover incrementa la elasticidad dela pared arterial en un 23% en comparación con placebo, mejorandodicha propiedad diminuye la presión arterial sistólica y mejora el trabajoventricular izquierdo.

Otras de las propiedades del Red clover es en el metabolismo óseo, enel que se vio un papel protector en la pérdida de masa ósea. Esteefecto se obtiene mediante una inhibición de la actividad osteoclásticay manteniendo una buena mineralización disminuyendo la pérdida decalcio.

3-5 Toxicidad y seguridad

La dosis de 40 mg /d de extracto de Red clover refleja la cantidad deisoflavones comparable a la ingerida en la dieta tradicional asiática,considerando su ingesta como efectiva y segura.Se ha comprobado que la administración en ratas por vía oral durante28 días de 3000 mg/kg de los constituyentes de Red clover no reconocióanormalidades clínicas así como tampoco cambios histológicos en losdiferentes órganos.En los distintos estudios efectuados con extracto de Red clover no sevieron reacciones adversas ni intolerancias (cotejado por controlesbioquímicos y hematológicos).No se registraron sangrados uterinos como consecuencia deltratamiento.Dosis y precauciones: la dosis recomendada es entre 40-80 mg al día,pero se ha visto que dosis de hasta 160 mg/d no incrementaron ningúnefecto secundario.En cuanto a interacciones, se ha visto que ocurre una disminución dela acción de los fitoestrógenos cuando se usa en forma concomitantecon antagonistas H2 ó inhibidores de la bomba de protones.


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En embarazo, la seguridad de su uso aún no ha sido establecida, porlo que no se recomienda su consumo durante el mismo. Los isoflavonesse secretan por la leche materna.

3-6 Estudios clínicos de terapia con Red Clover

European Menopause Journal

El empleo de isoflavones de Red Clover reduce significativamentelos bochornos postmenopáusicos comparado con placebo-

Investiga la efectividad y seguridad de los isoflavones de Red clovercomo suplemento dietético en la forma de comprimidos versus placeboen el cambio de la frecuencia de bochornos en mujerespostmenopáusicas.

Se trata de un estudio randomizado, doble ciego, placebo controladoen 30 mujeres con más de 12 meses de amenorrea y experimentandomás de 5 episodios de bochornos diarios.Todas recibieron durante 4 semanas placebo, y fueronsubsecuentemente randomizadas en placebo u 80mg/d de isoflavonesdurante 12 semanas. La eficacia fue medida de acuerdo a la disminuciónde la frecuencia de bochornos diarios y los cambios en el score de laGreene Climateric Scale.Los resultados fueron con una significativa disminución de bochornosdel 44% en el grupo Red clover en contraposición al placebo. El scoreen Greene Climateric Scale fue del 13 % en el grupo Red Cloverpermaneciendo incambiado el grupo placebo.


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Nutritional Epidemiology

Estudio Framingham – la ingesta de fitoestrógenos está asociadaa un favorable perfil metabólico de riesgo cardiovascular

Hipertensión, obesidad central, y dislipemia están asociadas a riesgode enfermedades cardiovasculares. La terapia estrogénica tiene efectosbenéficos sobre algunos de dichos riesgo. Este estudio investiga larelación de la ingesta de fitoestrógenos y los factores de riesgometabólico cardiovascular en mujeres postmenopáusicas.Para dicho propósito 939 mujeres postmenopáusicas participaron endicho estudio.Se midieron la presión arterial, la relación cintura /cadera, y los nivelesde lipoproteínas siendo determinados en cuartiles las categorías dedietas con fitoestrógenos.Se concluye que alta ingesta de fitoestrógenos en la postmenopausiaaparece asociado a un efecto metabólico favorable reduciendo el perfilde riesgo cardiovascular.

Ingesta de isoflavones y PA, Rel Cin t/cadera y perfil lipídico

0

-10

-20

-30

-40

-50

-60

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

PLACEBORED CLOVER

% DE CAMBIOS EN INCIDENCIA DE BOCHORNOS

mesessemanas

Greene score

Hot flushes

Placebo (n=11) 13.75+9.5 15.08+12.87 13.45+11.6 14.55+11.8Promensil (n=15) 12.5+11.2 11.73+8.06 11.27+8.5 10.9 + 9.89

Placebo (n=11) 5.75+5 5.32+3.3 5.9+4.9 6.04+5.5 Promensil (n=15) 5.43+2.6 4.53+3.4 3.74+2.9 3.35+3

Randomization Week 4 Week 8 Week 12


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Score síndrome metabólico

MenopauseEfecto de isoflavones extraídos de Red Clover en elmetabolismo lipídico y oseo

El objetivo del estudio es evaluar los efectos de variadas dosis defitoestrógenos en el metabolismo lipídico y óseo en mujerespostmenopáusicas.El estudio fue realizado en 46 mujeres postmenopáusicas en protocolodoble ciego, randomizadas para recibir dosis de 28,5mg, 57 mg,u 85mg diarios de fitoestrógenos durante un período de 6 meses.

Al cabo de dicho lapso el nivel de HDL-col aumentó entre un 15,7 % y

isoflavones (mg/100 gr de alimentos)

PASmm/Hg PADmm/Hg Rel Cint/Cadera

0,1 mg/100 gr. 127,1 73,8 0,853

0,236 mg/100 gr. 125,1 73,2 0,847

Col Total LDL HDL Tg

0,1 mg/100 gr. 5,57 3,36 1,46 1,62

0,10 mg/0,15mg./100gr 5,54 3,35 1,51 1,48

2

1,5

1

0,5

0<0,101 0,010- 0,156- >0,236 0,155 0,236

isoflavones


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28,6% con las diferentes dosis, la apolipoproteína B calló entre 11,5%y 17 %.La densidad mineral ósea medida a nivel de la cortical del sector proxi-mal del radio aumentó en 3% con la dosis de 85 mg/d y 4,1 % con la de57 mg finalizado los 6 meses de estudio.

isoflavones meses mg

0 3 6 8

28,5 mg

col total 5,92 5,76 6,22 5,91HDL 1,75 1,77 2,01 1,85LDL 3,69 3,39 3,76 3,48Apo B 1,3 1,2 1,15 1,04Tg 1,05 1,2 1,12 1,37

57 mg


85 mg


VALORES LIPÍDICOS EN FUNCIÓN DE LA DOSIS DE ISOFLAVONES


RED CLOVER

0 3 6 8

2,1

2

1,9

1,8

1,7

1,6

HDL

HDL

Apo B

Apo B

HDL

HDL

1,5

1

0,5

0

1,9

1,8

1,7

1,6

1,5

Apo B

Apo B

1,3

1,2

1,1

1

0 3 6 8

0 3 6 8

0 3 6 8 meses

meses

meses

meses

Con 28,5mg.de isoflavones/día

Con 85mg.de isoflavones/día


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IV Bibliografía

The journal of Clinical Endocrinology & Metab ( March 1999) Vol84(3) 895-898- Nestel et al., demuestra que la elasticidad de la paredarterial que disminuye con la menopausia, se puede incrementar en un24% luego de 10 semanas de tratamiento con 40-80 mg /día de Redclover comparado con placebo. Los autores también reportan undescenso de 10% en la relación LDL-col/ HDL –col en los pacientesque recibieron isoflavones de Red clover.

Journal of the British Menopause Society (2001)Suppl S1-Nachtigallet al.Reporta un significativo descenso en los sofocos (hot flushes) conun tratamiento de 40 mg/día durante 2-3 meses. El número de sofocosdiarios disminuyó de 8,1 a 3,6.

The Lancet (October 1997)350:990- Ingram et al. encuentran quemujeres expuestas a fitoestrógenos de tipo isoflavones disminuyen elriesgo de desarrollar cáncer de mama.

Menopause (july 2001)Vol 8(4)259-265–Clifton –Bligh et al. Efectosde isoflavones extraídos de Red clover en el perfil lipídico y metabolismoóseo. Los resultados demuestran un incremento de HDL-col, una caídade los niveles de apolipoproteína B y un considerable incremento delhueso cortical a nivel del radio proximal, todo ello consecutivo a untratamiento de 6 meses con Red clover.

Arteriosclerosis, Thrombosis and vascular Biology: Journal ofAmerican Heart Association (August 2002)Vol 22(8) 1316-1322- Vander Schouw et al.-Concluyen que altos consumos de fitoestrógenos seasocia a una disminución de la rigidez de la pared aortica en mujerespostmenopáusicas.

Nutritional Epidemiology- Kleijn et al.J.Nut 132:276-282–Dietas concontenido en fitoestrógenos se asocia a un favorable perfil de riesgo


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cardiovascular y metabólico en mujeres postmenopáusicas en US(Estudio Framighan).

British Medical Journal-January 2002 Vol324(7328) –Fitoestrógenosy menopausia, de acuerdo a los resultados los pacientes tratados confitoestrógenos reducen los sofocos, demostrado por la relación entre ladisminución de síntomas y el contenido de isoflavones urinarios.Así mismo la resistencia arterial mejoró en aquellas pacientes tratadascon Red clover, aumentó el HDL-col y mejoró la densidad ósea luegode 12 meses de tratamiento

University of Viena School of Medicine, Dep. Of obstetric andGynecology- Stonek et al - Demuestran una reducción de síntomasclimatéricos, y disminución del colesterol total con extracto de Redclover.

Journal of the American College of Cardiology 2000,35:1043 –Lissinet al.-Isoflavones poseen un efecto benéfico en el perfil lipídico,reactividad vascular, angiogenesis y tumorogénesis mejorando el riesgode morbimortalidad cardiovascular y de generar canceres,fundamentalmente mamario y uterino.

Maturitas, The European Menopause Journal 42(2002)187-193 –Van de Weijer el al.- demuestra que la ingestión de isoflavones (de Redclover) proporciona un significativo descenso de los sofocos (44%)comparado con el grupo placebo.

Circulation- 2001,103:258-262-Walker et al . El fitoestrógeno Genisteinproduce liberación de oxido nítrico, del que depende el efecto dedilatación de vasos sanguíneos humanos de antebrazo de forma simi-lar y con potencia comparable al 17β estradiol, siendo una manera deaumentar el flujo y prevenir la aterosclerosis.


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Clinical Management Guidelines for Obstetrician –Gynecologist(June 2001) N°28La terapia de reemplazo hormonal (HRT) está asociada a varios efectossecundarios por lo que la Sociedad de Menopausia norteamericanaindica en más de 30% de pacientes estrógenos naturales, productosbotánicos, vitaminas, minerales etc. Los fitoestrógenos han demostradotener una estructura similar a los estrógenos y pueden ser empleadospara el tratamiento de síntomas menopáusicos. Las dietas asiáticascontienen en promedio 40-80 mg de isoflavones diariamente, mientrasque las europeas y americanas no superan 3 mg/día. Red clover esuna rica fuente de isoflavones y es manofacturado como suplemento.Existen evidencias del efecto favorable en el control del perfil lipídico loque reduciría el riesgo de enfermedad cardiovascular, además mejorala elasticidad vascular. También se vio un efecto favorable sobre lamasa ósea. Ciertos isoflavones han sido aprobados en Japón y Europapara el tratamiento de osteoporosis.

Varios estudios realizados en Brasil avalan los isoflavones, entre ellosel realizado por el equipo de climaterio del departamento de Ginecologíade la Universidad Federal de San Pablo. Dicho estudio revela los efectospositivos de los fitoestrógenos en la prevención de ciertos cáncerescomo mama, disturbios cardiovasculares y osteoporosis.


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