Reguladores del ciclo celularClaudia Briones Arias

Introducción

Factores ambientales Temperatura

pHDisminución de los niveles de nutrientes

Tamaño de la célula Daño celular

Sistema de control

2. Genes que codifican proteínas que regulan positivamente el ciclo:

Protooncogenes: activan la

proliferación celular.

Ciclinas y quinasas dependientes de

ciclina (Cdk)

1. Genes que codifican proteínas

para el ciclo:

Enzimas y precursores de la síntesis de ADN,

enzimas para la síntesis y ensamblaje

de tubulina.

3. Genes que codifican proteínas

que regulan negativamente el

ciclo.

Antioncogenes o genes supresores de

tumores

Genes supresores de tumores• Codifican:• Productos que evitan mutaciones de genes reguladores del ciclo.• Proteínas que inactivan las CDK por fosforilacion/desfoforilacion.• Proteínas inhibidoras del ciclo como p53.• Proteinas que inducen la salida del ciclo hacia un estado celular.

Componentes principales del control del ciclo celular

• Promotores del ciclo:• Ciclinas• Quinasas dependientes de ciclinas CDK

• Inhibidores:• Familia Cip/Kip: p21, p27• Familia INK4/ARF, p16 INK4a, p14 ARF

• Componentes de los puntos de control:• p53• pRB

Ciclinas• Se unen y activan a las diferentes Cdks• Sus concentraciones se elevan en las distintas fases del ciclo.

CDKs• Catalizan la transferencia de un grupo fosfato del ATP al grupo

hidroxilo de serinas y treoninas de diferentes proteínas.

Activación de la división celular

Puntos de control o verificación del ciclo celular• Una función importante: • Determinar la presencia de daños en el ADN. • Cuando se detectan tales daños, los puntos de verificación utilizan

mecanismos de señalización para detener el ciclo hasta que se realice la reparación debida

• O en caso de que no se puedan repara los daños, destinar la célula para su muerte por apoptosis.

• Puntos de verificación del ciclo:• Punto de restricción (Punto R): ubicado al final de la fase G1, justo

antes de entrara en la fase S.• Punto de verificación G2: Al final de la fase G2.• Punto de verificación transición Metafase – Anafase: En la metafase,

luego del alineamiento de los cromosomas.

Control de G2 – M

Control entre Metafase - Anafase

Estímulos externos• Las sustancias inductoras externas pueden provenir de células

vecinas o de grupos celulares distantes (secreción endócrina). • Estas sustancias actúan a nivel del punto de control G1,

activan la síntesis de ciclinas y esta la de la fase S. • Mitógenos: Sustancias (mayormente proteínas) que estimulan la

división celular contrarrestando los mecanismos intracelulares de freno que bloquean la progresión del ciclo celular

• Factores de Crecimiento: Estimulan el crecimiento celular (aumento de la masa celular) mediante la promoción de la síntesis y la inhibición de la degradación de proteínas y otras macromoléculas.

• Factores de Supervivencia: Promueven la supervivencia celular por supresión de la apoptosis.

Inhibidores y CKIs• Proteína RB• p53• CKIs:• Familia INK 4: p15, p18, p19 y p16: ligan CDK 4 y 6 y no permiten

la adición de ciclina D y bloquea la actividad fosforilativa.• Familia CIP: p21, p27 y p57: inhibidor universal de las cinasas y

bloquean a las ciclinas A, B y E.

Frenos a la división celular• p53: • Control de tipo negativo• Frena la división a nivel de G1, antes del punto R.• Sintetizada por la propia célula en respuesta a alteraciones del ADN.• Codificada por el gen p53.• Se encarga de la muerte celular o apoptosis.

• p21 y p16:• Bloquean la actividad de la Cdk 2.• p21:

• Regulada por la proteína supresora de tumores p53.• Control de la integridad del ADN.• Terminación del crecimiento celular (duplicación celular) o senescencia.• Puesta en marcha del suicidio celular o apoptosis, cuando existe daño en el ADN o los

sistemas de control se desregulan.

• Rb:• Codificada por el gen Rb• Es un supresor de tumores

• p15 y p16:• Bloquean la actividad del complejo Cdk- ciclina D.