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Relación quantitativa
estructura-actividad
(QSAR)
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
El concepto del diseño cuantitativo de fármacos se basa en que :
Las propiedades biológicas de un compuesto son función de sus “parámetros
fisicoquímicos” (solubilidad, lipofilicidad, efectos electrónicos, ionización y estereoquímica )
Historia
●1893: Primer intento de relacionar un parámetro fisicoquímico con un efecto
farmacológico: Richet observa que la toxicidad de un grupo de compuestos
orgánicos estaba relacionada con su solubilidad en agua (Regla de Richet).
●1897/99:Meyer examinó una serie de compuestos y descubrió que dos de ellos no
obedecían a la regla de Richet. El hidrato de bromal era más tóxico y el metil
uretano era menos tóxico de lo esperado. Midió el coeficiente de partición agua-
aceite de todos los compuestos, y demostró que en todos los compuestos,
incluidos hidrato de bromal y el metil uretano, a mayor coeficiente de partición,
mayor efecto farmacológico.
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
El concepto del diseño cuantitativo de fármacos se basa en que :
Las propiedades biológicas de un compuesto son función de sus “parámetros
fisicoquímicos” (solubilidad, lipofilicidad, efectos electrónicos, ionización y estereoquímica )
Historia
●1939: Ferguson tomó la información de Meyer y generalizó la hipótesis a todos los
fármacos. El Principio de Ferguson establece que un parámetro importante para la
correlación de la actividad de los fármacos y de su efecto biológico es la
saturación relativa de dicha droga en la fase externa o en fluídos extracelulares
(actividad termodinámica).
alta actividad termodinámica → la actividad del fármaco se basa exclusivamente en las
propiedades fisicoquímicas. Agentes no
específicos (Ej: analgésicos gaseosos)
baja actividad termodinámica → Agente específicos, cuya actividad se basa en la
estructura más que las prop. fisicoquímicas
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
El concepto del diseño cuantitativo de fármacos se basa en que :
Las propiedades biológicas de un compuesto son función de sus “parámetros
fisicoquímicos” (solubilidad, lipofilicidad, efectos electrónicos, ionización y estereoquímica )
Historia
●1940 Hammett publica el libro “Physical Organic Chemistry” que marcó el comienzo de
la Química Orgánica Cuantitativa.
●1951 Hansch y colaboradores realizan los primeros intentos de cuantificar la relación
entre efectos biológicos y la densidad en la posición orto del anillo aromático de
los derivados del ácido fenoxiacético.
●1962 Hansch conceptualiza que la acción de un fármaco depende de dos procesos:
farmacocinética (el transporte desde el sitio de administración al sitio de acción) y
la farmacodinamia (interacción del fármaco con el sitio específico). Desarrolla la
escala octanol-agua, la ecuación de Hansch
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
1) DEFINICIÓN DE LOS PARÁMETROS FISICOQUÍMICOS
a) Efectos electrónicos: La ecuación de Hammet
b) Efectos de la lipofilicidad: la base de la ecuación de Hansch
c) Efectos estéricos: la ecuación de Taft
2) DESCRIPCIÓN DE LOS MÉTODOS UTILIZADOS PARA CORRELACIONAR
PARÁMETROS FISICOQUÍMICOS CON ACTIVIDAD BIOLÓGICA
a) Análisis de Hansch: análisis de regresión múltiple
b) Métodos Free-Wilson y de Novo
c) Factor de refuerzo (enhacement factor)
d) Paso a paso manual: Árbol de decisión de Topliss
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
a) Efectos electrónicos: La ecuación de Hammett
El postulado de Hammett se basa en que los efectos electrónicos (ambos, los inductivos y los
de resonancia) de un set de sustituyentes en reacciones orgánicas diferentes deben ser
similares.
Si podemos asignar valores a los efectos electrónicos de esos sustituyentes en una reacción
orgánica estándar, estos mismos valores pueden ser utilizados para estimar velocidades
en nuevas reacciones orgánicas.
Hammett eligió reacciones de los ácidos benzoicos como sistema estándar:
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
a) Efectos electrónicos: La ecuación de Hammett
Ec. 2.2
Intuitivamente vemos que si X es atractor de electrones, la constante de equilibrio Ka
debería incrementarse (favorecer el desplazamiento hacia la derecha) porque X
atraería los electrones del grupo carboxilo inductivamente haciéndolo más acídico
(argumento del estado fundamental) y también estabilizaría la carga negativa incipiente
del carboxilato en el estado de transición (argumento del estado de transición)
Sucedería lo contrario si X fuera un dador de electrones (Ka debería aumentar)
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
a) Efectos electrónicos: La ecuación de Hammett
CO2Et + H2O
k
CO2- + EtOH
Saponificación de benzoatos de etilo sustituídos
X X
X = aceptor de e más saponificable
X = dador de e menos saponif icable
Una relación similar se puede establecer para la constante de velocidad k de la
reacción siguiente, donde la carga se desarrolla en el estado de transición:
Ec 2.3
Si Ka se mide por la ecuación 2.2 y ka por la ecuación 2.3 para una serie determinada
de sustituyentes X y los datos se expresan en un esquema de doble logaritmo,
entonces podemos trazar una línea recta que una la mayoría de los datos:
“RELACIÓN DE ENERGÍA LIBRE LINEAL”
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
a) Efectos electrónicos: La ecuación de Hammett
Relación de Energía Libre lineal para la disociación de acidos
benzoicos sustituídos en agua a 25°C (Ka) contra el grado de
saponificación de benzoatos de etilo sustituídos en 85% etanol-agua a
30°C (k)
Los sustituyentes en orto se desvían
de la recta por factores estéricos y
polares.
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
a) Efectos electrónicos: La ecuación de Hammett
La correlación lineal observada para los sustituyentes meta y para, se observa para
las constantes de equilibrio K y para las de velocidad k de una variada gama de
reacciones orgánicas.
La recta puede expresarse como la siguiente ecuación:
Ec 2.1 log k = r log K + C
Cuando no hay sustituyentes, es decir cuando X = H entonces la ecuación es:
Ec 2.2 log k0 = r log K0 + C
La sustracción de la ecuación 2.2 de 2.1 da la ecuación siguiente
Ec 2.3 log k/ k0 = r log K/K0
Si definimos a log K/K0 como s , entonces la ecuación 2.3 e reduce a la:
ECUACIÓN DE HAMMET: log k/k0 = r s Ec 2.4
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
a) Efectos electrónicos: La ecuación de Hammett
Si definimos a log K/K0 como s, entonces la ecuación 2.3 e reduce a la:
ECUACIÓN DE HAMMET: log k/k0 = r s Ec 2.4
Donde s es el parámetro electrónico y depende de las propiedades electrónicas y la
posición de los sustituyentes en el anillo, también llamada “constante del sustituyente”
Cuando el sustituyente sea más electronegativo o atractor de electrones, más positivo
será s (relativo al H que es 0.0) contrariamente cuando más dador de electrones sea
el sustituyente, más negativo es s.
Las constantes s “meta” resultan de efectos inductivos solamente, pero las “para”
corresponden a los efectos netos de resonancia e inductivos. Entonces las s
“meta” y las s “para” generalmente no son las mismas.
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
a) Efectos electrónicos: La ecuación de Hammett
El valor de r depende del tipo de reacción y de las condiciones (temperatura, solvente,
etc.) y son llamados “constantes de reacción”
La importancia de r es que es una medida de la sensibilidad de la reacción a los
efectos electrónicos de los sustituyentes “meta” y “para”.
Valores grandes de r, ya sean positivos o negativos indican una gran sensibilidad a
los efectos del sustituyente
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de partición “P”, constante π
Hansch y colaboradores conceptualizaron la acción de una droga como dependiente de
dos procesos:
1) Trayectoria de la droga desde su punto de entrada en el organismo al que se
administra, al sitio de acción:
FARMACOCINÉTICA
2) Interacción de la droga con el sitio específico de acción:
FARMACODINAMIA
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de partición “P”, constante π
Hansch teorizó que asi como hay una relación entre el efecto de los sustituyentes y la
velocidad de reacción, debía haber una relación entre lipofilicidad y actividad
biológica.
Hansch propuso que el primer paso en realidad era una caminata al azar, un proceso
de difusión en el cuál la droga se hace camino de una solución diluída en el exterior
de la célula. Este es un proceso lento, de una velocidad que depende sobre todo de la
estructura molecular de la droga.
Para que una droga llegue a su sitio de acción debe poder interactuar con:
Membranas (medio lipofílico) y Citoplasma (medio acuoso)
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Membranas
● protección de las sustancias solubles en agua o de la difusión pasiva de sustancias
indeseables que existen en el torrente circulatorio (“barrera hematoencefálica” rodea
los capilares del sistema circulatorio del cerebro y lo protege, pero también impide el
acceso de medicamentos al mismo)
Modelo del mosaico fluído:
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de partición “P”, constante π
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Membranas
● formación de una superficie a la cual se pueden adherir las enzimas y otras
proteínas
● separación de soluciones de diferentes potenciales electroquímicos
Modelo del mosaico fluído:
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de partición “P”, constante π
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
La estructura de las membranas depende
de los lípidos que la forman:
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de partición “P”, constante π
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LAS MEMBRANAS
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de partición “P”, constante π
Todos los lípidos tienen una porción hidrofílica y otra hidrofóbica o LIPOFILICA.
El hidroxilo del colesterol, los grupos amonio en los fosfolípidos y el residuo azúcar o
inositol, son restos polares y terminales hidrofílicas, las porciones esteroidea e
hidrocarbonada, son los restos lipofílicos.
La porción hidrocarbonada R’ y R’’, pueden ser mezclas de cadenas de 14 a 24 átomos
de longitud (el 50% de las cadenas contiene insaturaciones)
Los grupos polares de la bicapa lipídica están en contacto con el agua.
Las porciones hidrocarbonadas se proyectan unas hacia otras en el interior, con un
espacio entre las capas y están relativamente libres de moverse, entonces el interior es
similar a un hidrocarburo líquido.
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
HANSCH, pensó que la fluidez de la región hidrocarbonada de las membranas podía
explicar la correlación notada por RICHET, OVERTON y MEYER, entre la solubilidad
en lípidos de algunas drogas y su actividad biológica.
Hansch sugirió que un modelo razonable para estudiar la farmacodinamia podía ser
la habilidad de un compuesto para particionarse entre el 1-octanol y el agua
Definió como una medida adecuada de lipofilicidad al “coeficiente de partición P”
entre el 1-octanol y el agua:
Compuestos hidrofóbicos → valores de P > 0
Compuestos hidrofílicos → valores de P < 0
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de partición “P”, constante π
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de partición “P”, constante π
Finalmente, P fue definido en base a la ecuación 2.5
P =[compuesto] octanol
[compuesto] agua (1-)
Donde es el grado de disociación del compuesto en el agua,
calculado a partir de las constantes de disociación.
ecuación 2.5
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Graficando P contra actividad variando el sustituyente:
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de partición “P”, constante π
Para valores de log P
entre 1 y 4 se obtiene
una recta
Puede ser expresada por la ecuación:
Donde k1 y k2 son constantes
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de partición “P”, constante π
El cálculo de P se realiza experimentalmente aplicando la ecuación 2.5.
P varía ligeramente con la T (+ 5ºC) y concentraciones del soluto, pero en moléculas
neutras y soluciones diluídas (< de 0.01M) y pequeñas variaciones de T las variaciones
de P son menores.
Collander demostró previamente que la velocidad de movimiento de una variedad de
compuestos orgánicos a través del material celular era proporcional al logaritmo de
sus coeficientes de partición entre un solvente orgánico y el agua
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de partición “P”, constante π
Como modelo para una droga atravesando un medio biológico determinado en camino
hacia su sitio de acción, la potencia de esa droga, expresada como log 1/C donde C es la
concentración de una droga que produce un efecto biológico estándar fue relacionada
por Hansch y colaboradores con su lipofilicidad por la expresión parabólica descripta
en la ecuación 2.6
Ecuación de Hansch 2.6: log 1/C= -k (log P)2+k’ (log P)+ k’’
Donde k, k’ y k’’ son constantes cuyos valores se determinan por Análisis de Regresión
u otros métodos estadísticos.
En las relaciones utilizadas en QSAR la actividad está normalmente expresada como
la inversa de C (1/C) donde usualmente C es la concentración mínima requerida para
causar una respuesta biológica definida. Este modo de expresarla ( 1/C) significa que
un aumento en la actividad biológica (es decir una disminución de C) correspondería
a un aumento del valor de 1/C.
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
para la unión de un fármaco a la albúmina sérica en relación con la lipofilicidad, la Ecuación
de Hansch es:
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de partición “P”, constante π
Esto implica que a más lipofilicidad, más afinidad por la albúmina…
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
En general cuanto más lipofílico es el fármaco, mayor es la actividad biológica ya que debe
atravesar las membranas que son barreras hidrofóbicas.
Pero…
llega un momento que una mayor
lipofilicidad no produce aumento en la
actividad e incluso lleva a disminución
de la misma.
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de partición “P”, constante π
Los gráficos que incluyen log P mayores
de 4, generalmente tienen una
forma parabólica:
Log P0 es el coeficiente de partición óptimo donde se logra la mayor actividad.
Esta curva fue expresada matematicamente por Hansch:
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Este análisis está basado en la relación parabólica (ec. de Hansch 2.6) entre la potencia de
una droga (log 1/C) y el log P (fig 2.4)
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de partición “P”, constante π
Nótese la correlación de la figura 2.4
con el gráfico que hemos visto anteriormente
sobre la longitud de las cadenas
carbonadas en la síntesis de
compuestos homólogos.
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
● P es una medida experimental
● “π” permite predecir la contribución de los sustituyentes a la lipofilicidad
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
b) Efectos de la Lipofilicidad:
Constante de lipofilicidad del sustituyente (π)
“π” es la contribución de átomos individuales y grupos al coeficiente de partición y fue
definida por Hansch a través de la ecuación:
PX = coeficiente de partición del compuesto con
el sustituyente X
PH = coeficiente de partición para la molécula
emparentada donde X=H.
Ejemplo:
π para el cloro de clorobenceno será:
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
b) Efectos de la Lipofilicidad:
Constante de lipofilicidad del sustituyente (π)
¿PUEDE PREDECIRSE QUÉ ANÁLOGO TENDRÁ EL MEJOR VALOR DE P?
De la misma forma que las “constantes de sustituyente s“de Hammet fueron
establecidas para predecir los efectos electrónicos para átomos y grupos podemos definir:
LA CONSTANTE DE LIPOFILICIDAD DEL SUSTITUYENTE, p:
Es la contribución de átomos individuales y grupos al coeficiente de partición y
está definida por la ecuación 2.7
Ecuación 2.7
p = log PX- log PH = log PX/PH
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
b) Efectos de la Lipofilicidad:
Ecuación 2.7
p = log PX- log PH = log PX/PH
El término PX es el coeficiente de partición del compuesto con el sustituyente X y PH
es el coeficiente de partición para la molécula emparentada donde X=H.
Como en el caso de la constante de Hammet s, p es ADITIVA y CONSTITUTIVA.
ADITIVA: muchos sustituyentes ejercen una influencia igual a la suma de los
constituyentes individuales.
CONSTITUTIVA: indica que el efecto de un sustituyente puede diferir dependiendo
de la molécula a la que esté unido o de su entorno.
Veamos ejemplos en de las variaciones de valores de p con la estructura química:
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
b) Efectos de la Lipofilicidad:
Veamos ejemplos en de las variaciones de valores de p con la estructura química:
Los grupos CH3 son algunos de los menos constitutivos. Por ejemplo:
Los grupos metilo unidos a las posiciones orto, meta o para de 15 derivados del benceno
diferentes, tienen p CH3 con una desviación estándar
de 0.5 + 0.04.
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
b) Efectos de la Lipofilicidad:
Debido a su aditividad, los valores de p CH2 pueden ser determinados
como se muestra en la ecuación 2.8 donde los valores de log P son
obtenidos de Tablas estándar.
Dado que, por definición p H = 0 entonces p CH2 = p CH3 = 0.51
Ecuación 2.8:
log p CH2 = log P nitroetano – log P nitrometano
= 0.18 – (-0.33) = 0.51
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
b) Efectos de la Lipofilicidad:
Efecto de la ramificación en la constante π
Ejemplo:
La ramificación de una cadena alquílica decrece el Log P ó π .
En general, el valor de Log P ó π desciende en 0.2 por ramificación
pipr en el ácido 3-isopropilfenoxiacético = 1.3
ppr = 3 x 0.5 (p CH3)= 1.5
pipr - ppr = 1.5 – 1.3 = 0.2
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
La incorporación de sistemas
conjugados (-CH=CH-CH=CH-)
generan valores de π muy similares:
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
b) Efectos de la Lipofilicidad:
Efecto de la ramificación en la constante π
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Resonancia: La deslocalización de los electrones no enlazantes en sistemas aromáticos
disminuyen la disponibilidad para formar puentes de hidrógeno con la fase acuosa e
incrementan los valores de p. Esto está refirmado por la observación de que los valores de px
aromáticos son mayores que los alifáticos, de nuevo enfatizando en la naturaleza constitutiva
de p y log P
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
b) Efectos de la Lipofilicidad:
Efectos de resonancia y estéricos en la constante π
Efectos estéricos: Si un grupo protege estéricamente los electrones no enlazantes, sus
interacciones con el medio acuoso dismuyen y los valores de p aumentan.
Sin embargo al amontonamiento de grupos funcionales envueltos en interacciones
hidrofóbicas tendrá un efecto opuesto
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
b) Efectos de la Lipofilicidad:
Efectos estéricos en la constante π
Efectos estéricos: Si un grupo protege estéricamente los electrones no enlazantes, sus
interacciones con el medio acuoso dismuyen y los valores de p aumentan.
Sin embargo al amontonamiento de grupos funcionales envueltos en interacciones
hidrofóbicas tendrá un efecto opuesto
Los valores de p X para Ph(CH2)3X son bastante menores (más solubles en agua)
que los valores de p X para CH3(CH2)3X
Por ejemplo para X= OH
p OH(aromático)= -1.80 y p OH (alifático) = -1.16
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
b) Efectos de la Lipofilicidad:
Efectos estéricos en la constante π
Este fenómeno se cree que es el resultado del plegamiento de las cadenas laterales
sobre el anillo aromático (fig. 2.39) lo que deja menores superficies no polares
expuestas a los solventes orgánicos.
Este plegamiento puede ser causado por la interacción del dipolo CH2-X formado
con los electrones p del fenilo y por interacciones hidrofóbicas intramoleculares
CH2
H2C
H2
C
X
Fig. 2.39
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
b) Efectos de la Lipofilicidad:
Veremos dos ejemplos para mostrar la aditividad de las constantes p para predecir
valores de log P:
El cálculo del log P para el anticancerígeno DIETHYLSTILBESTROL (2.40) se realiza
de acuerdo a lo observado en la ecuación 2.11:
HO
CH3CH2C
C
OH
CH2CH3
Fig. 2.40
Ecuación 2.11:
log P = 2 p CH3 + 2 p CH3 + p CH=CH + 2 log P PhOH – 0.40
= 2 (0.50) + 2 (0.50) + 0.69 + 2 (1.46) – 0.40
= 5.21
En la ec 2.11 , p CH=CH = ½ (p CH=CHCH=CH). Entonces = ½ (1.38);
0.40 se agrega a la ecuación por las dos ramificaciones del
alqueno.
El valor de log P calculado fue 5.21, que es remarcable ya
que el valor experimental para log P es de 5.07.
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
b) Efectos de la Lipofilicidad:
Cálculo de log P para el antihistamínico DIPHENYLHYDRAMINE (2.41)
Fig. 2.41
CH OCH2 CH2 NCH3
CH3
Calc log P = 2 p Ph + p CH + p OCH2 + p NMe2 + p CH3
= 2 (2.13) + 0.30 – 0.73 – 095 + 0.50
= 3.38
En esta ecuación, 2.13 es log P para el benceno que
es el mismo que p PH, 0.30 es p CH (0.50) – 0.20 por la
ramificación
-0.73 es obtenido sustrayendo 1.50 (2 p CH3 + p CH2)
de log P CH3CH2OCH2CH3 (= 0.77)
-0.95 es el valor de p NMe2 obtenido de Ph(CH2)3NMe2
El valor experimental de log P es 3.27
El sentido de calcular los
valores de log P ha disminuido
considerablemente por la
computarización de este
tipo de metodología.
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Cuantificar las propiedades estéricas es generalmente más dificultoso que cuantificar las
propiedades lipofílicas y electrónicas. Es una propiedad esencialmente tridimensional y muy
difícil de reducir a sólo números (parámetros bidimensionales). .
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
c) Efectos Estéricos: Parámetro de Taft, Refractividad Molar
Existen varias aproximaciones: Parámetro de Taft, parámetro estérico de Verloop,
Refractividad Molar, etc.
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Parámetro de Taft (Es): Fue el primero desarrollado para describir los efectos estéricos de
los sustituyentes:
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
c) Efectos Estéricos:
La constante Es se definió basándose en la hidrólisis catalizada por ácidos de los acetatos de
metilo α-sustituídos (XCH2CO2Me), esta hidrólisis es casi exclusivamente dependiente de
factores estéricos.
Esta constante es independiente de los efectos electrónicos, pero su uso es
cuestionable para sustituyentes no esféricos .
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Parámetro de estéricos de Verloop:
Se calculan teóricamente usando el programa llamado STERIMOL y determina los valores
estéricos de los sustituyentes en función de los ángulos de enlace, radios de Van der Waals,
longitud de enlaces y conformaciones.
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
c) Efectos Estéricos:
Es útil para sustituyentes no esféricos
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Refractividad Molar (MR) :
Es considerado un parámetro estérico mixto que, mide el volumen del compuesto y la
facilidad a polarizarse
Definición de los Parámetros Fisicoquímicos
c) Efectos Estéricos:
Ecuación de Lorentz-Lorentz:
Donde n es el índice de refracción, d es la densidad y MW es el peso molecular del compuesto.
A mayor MR del sustituyente, mayor es el efecto estérico.
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Parámetros fisicoquímicos
a) Análisis de Hansch
Las ecuaciones que buscan correlacionar el conjunto de parámetros fisicoquímicos de los
compuestos orgánicos con su actividad biológica se conocen como ecuaciones de Hansch .
Hansch postuló que podría realizarse una simple relación matemática entre la actividad y el
conjunto de parámetros de acuerdo al formato general:
Optimización de Comp. Líder
Por ejemplo:
En algunos casos se agrega un factor S que engloba una variedad de otros términos en
cuanto a la forma, tamaño y topografía de la molécula
Métodos para correlacionar los parámetros fisicoquímicos con la actividad biológica
Por Análisis de Regresión Lineal Múltiple se calculan estos parámetros y
se determinan los mejores cuadrados mínimos que ajusten la variable dependiente
(la actividad biológica) a una combinación lineal de variables independientes
(los descriptores).
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
a) Análisis de Hansch
Métodos para correlacionar los parámetros fisicoquímicos con la actividad biológica
El ANÁLISIS DE HANSCH llamado también MÉTODO EXTRATERMODINÁMICO
es una aproximación de energía libre lineal para el diseño de drogas en series de
compuestos en las cuales las ecuaciones se establecen a partir de diferentes
Combinaciones lineales de parámetros fisicoquímicos.
La metodología estadística permite elegir la mejor ecuación y el significado estadístico
que puede obtenerse luego de su uso.
Una vez que tenemos esta ecuación, puede utilizarse para predecir la actividad de
compuestos no testeados.
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
ANÁLISIS DE REGRESIÓN LINEAL MÚLTIPLE
Métodos para correlacionar los parámetros fisicoquímicos con la actividad biológica
En química medicinal muchas veces es deseable obtener relaciones matemáticas en
forma de ecuaciones entre conjuntos de datos que han sido obtenidos en base a
trabajos experimentales o calculados usando consideraciones teóricas.
El análisis de regresión es un grupo de métodos matemáticos que se utiliza para
obtener dichas relaciones.
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
ANÁLISIS DE REGRESIÓN LINEAL MÚLTIPLE
Métodos para correlacionar los parámetros fisicoquímicos con la actividad biológica
Los datos se ingresan en un programa de computación adecuado, que al ser ejecutado
produce una ecuación que representa la línea que mejor ajusta a todos esos datos.
Por ejemplo, una investigación indico que la relación entre la actividad biológica y el
coeficiente de partición de un número de compuestos relacionados es lineal. (Figura A6.1)
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
ANÁLISIS DE REGRESIÓN LINEAL MÚLTIPLE
Métodos para correlacionar los parámetros fisicoquímicos con la actividad biológica
Consecuentemente estos datos pueden ser representados matemáticamente bajo la
forma de la ecuación de una recta:
y = mx + c.
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
ANÁLISIS DE REGRESIÓN LINEAL MÚLTIPLE
Métodos para correlacionar los parámetros fisicoquímicos con la actividad biológica
El análisis de regresión calcularía los valores de m y c que den la mejor recta ajustando
los datos.
Cuando se esta frente a una relación lineal el análisis es usualmente llevado a cabo
utilizando el método de los cuadrados mínimos.
Las ecuaciones de regresión no indican la exactitud ni la dispersión de los datos.
Como consecuencia, están normalmente acompañados por datos adicionales que,
como requerimiento mínimo deberían incluir el número de observaciones
Empleadas (n), la desviación estándar de las observaciones (s) y el coeficiente de
relación (r).
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
ANÁLISIS DE REGRESIÓN LINEAL MÚLTIPLE
Métodos para correlacionar los parámetros fisicoquímicos con la actividad biológica
El valor del coeficiente de correlación es una medida de cuan exactamente los datos
concuerdan con la ecuación.
Varían de cero a uno y si r = 1 quiere decir que el ajuste es perfecto.
El valor del coeficiente de correlación es una medida de cuan exactamente los datos
concuerdan con la ecuación.
Varían de cero a uno y si r = 1 quiere decir que el ajuste es perfecto.
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
ANÁLISIS DE REGRESIÓN LINEAL MÚLTIPLE
Métodos para correlacionar los parámetros fisicoquímicos con la actividad biológica
El valor de 100 r 2 es una medida del porcentaje de los datos que pueden explicarse
satisfactoriamente por el análisis de regresión lineal.
Por ejemplo un valor de r = 0.90 indica que el 81% de los resultados pueden ser explicados
satisfactoriamente por análisis de regresión usando los parámetros especificados
Indica que solo un 19% de los datos no pueden explicarse satisfactoriamente por esos
parámetros y también indica que el uso de parámetros adicionales podrían explicar los
resultados con más exactitud.
Supongamos por ejemplo que el análisis de regresión usando un parámetro extra diera
una constante de regresión de 0.98.
Esto muestra que ahora el 96,04 % de los datos son ahora satisfactoriamente tenidos
en cuenta por el uso de los parámetros elegidos
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Química Medicinal, valores de r > 0.9 son aceptables si se obtienen usando un razonable numero
de observaciones (n) con desviaciones estándar aceptables (s).
a) Análisis de Hansch
Métodos para correlacionar los parámetros fisicoquímicos con la actividad biológica
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Las ecuaciones de Hansch pueden:
● predecir la actividad de un compuesto no sintetizado
● dar información acerca del mecanismo por el cual el fármaco actúa.
Por ejemplo la ecuación hipotética:
Determina que el coeficiente para σ es pequeño respecto el coeficiente para π, lo que
indica que el factor electrónico no es importante en la acción del fármaco
El Análisis de Hansch ha sido utilizado con éxito en el desarrollo de nuevos fármacos.
Métodos para correlacionar los parámetros fisicoquímicos con la actividad biológica
a) Análisis de Hansch
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Ventajas:
El uso de descriptores (p, s, Es, MR, etc.) permite recolectar datos a partir de
modelos orgánicos simples para realizar predicciones en sistemas más complejos.
Las predicciones son cuantitativas, dentro del límite de confiabilidad de los
métodos estadísticos.
El método es fácil de utilizar y barato
Las conclusiones que se sacan, pueden tener aplicación más allá de los
sustituyentes incluidos en un análisis en particular
Métodos para correlacionar los parámetros fisicoquímicos con la actividad biológica
a) Análisis de Hansch
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Desventajas:
Debe haber una gran disponibilidad de valores de parámetros e incluirse en el
análisis un gran número de compuestos.
Las reacciones orgánicas usadas para determinar los descriptores, usualmente
son estudiadas bajo condiciones acídicas o básicas donde los análogos están
completamente protonados o deprotonados, mientras que en los sistemas
biológicos las drogas pueden estar parcialmente protonadas.
Es una técnica de optimización de compuestos líderes y no de descubrimiento de
compuestos líderes.
Como otras relaciones empíricas, la extrapolación puede conducir a falsas
predicciones.
No se toma en cuenta los cambios conformacionales del receptor y la posibilidad
de interferencia del metabolismo
Métodos para correlacionar los parámetros fisicoquímicos con la actividad biológica
a) Análisis de Hansch
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
b) Métodos manuales progresivos.
i) Esquema Operacional de Topliss
Requisito: El compuesto líder debe contener un anillo bencénico no fusionado
Topliss desarrolló un método no-matemático, no-estadístico y no-computarizado como
guía para el uso de los principios de Hansch.
El diagrama de toma de decisión :
Métodos para correlacionar los parámetros fisicoquímicos con la actividad biológica
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Requisito: El compuesto líder debe contener un
anillo bencénico no fusionado
b) Métodos manuales progresivos.
i) Esquema Operacional de Topliss
Métodos para correlacionar los parámetros fisicoquímicos con la actividad biológica
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
b) Métodos manuales progresivos.
ii) Gráfico de Craig.
● Una vez que se tiene la ecuación de Hansch, ésta dirá si, para incrementar
actividad, π / σ deben ser positivo o negativo.
Ejemplo, si del análisis de Hansch surge la ecuación es:
Para mejorar actividad tendremos
que elegir del gráfico, sustituyen-
tes que tengan π positivos y σ ne-
gativos.
Métodos para correlacionar los parámetros fisicoquímicos con la actividad biológica
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
b) Métodos manuales progresivos.
ii) Gráfico de Craig. Ventajas: ● Demuestra que no hay una relación general entre π y σ, ya que hay sustituyentes
distribuidos en todos los cuadrantes
Métodos para correlacionar los parámetros fisicoquímicos con la actividad biológica
● Nos permite determinar a
simple vista cuales sustituyentes
tienen parámetros π y σpositi-
vos y cuales negativos, o uno
positivo y uno negativo.
● Es fácil ver cuales sustituyen-
tes tienen valores de π
similares.
● Es útil para planear los
sustituyentes a usar en un
estudio de QSAR. Para tener
una ecuación lo más exacta
posible se deberían sintetizar
análogos de cada cuadrante
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
QSAR 3D
El QSAR 3D es un método que considera las propiedades 3D de la molécula como un todo y no
como un conjunto de sustituyentes individuales relacionados.
QSAR 3D tiene en cuenta el tamaño y forma de la molécula y sus propiedades electrónicas.
QSAR 3D
CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis)
(Análisis Comparativo de Campos Moleculares)
Se basa en la asunción de que las interacciones droga-receptor no son
covalentes y que los cambios en la actividad se deben a cambios en los
campos electrostáticos y / o estéricos de la molécula del fármaco.
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
QSAR 3D
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
QSAR 3D
Cómo definir esos campos electrostáticos y estéricos de la molécula?
1. Se construye la molécula por
modelado y se minimiza su energía.
2. Se define un enrejado tridimensional
alrededor de la molécula.
3. Se mide las interacciones incluyendo
un átomo que actúa como sonda en
cada punto del enrejado.
Esto permite definir un contorno
que une los puntos de valores de
interacción similares
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
QSAR 3D
Cómo relacionar la forma y distribución electrónica con la actividad biológica?
De este análisis se obtiene una fórmula matemática, pero es más fácilmente entendida
por una representación gráfica que muestra las regiones que son importantes para la
actividad respecto a efectos electrónicos y estéricos (mapas de contorno)
En QSAR clásico: pocas las variables involucradas:
π, σ, Es y una relativa a la forma
de la molécula
En QSAR 3D: muchas variables:
interacciones estéricas y
electrónicas en los miles de
puntos del enrejado
Análisis de regresión
lineal múltiple
Procedimiento estadístico
(cuadrados mínimos
parciales)
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
QSAR 3D
MAPAS DE CONTORNO: representación gráfica de las regiones que son importantes
para la actividad respecto a efectos electrónicos y estéricos
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
QSAR 3D
Ventajas y desventajas del QSAR 3D
Ventajas:
La utilización de figuras para representar las interacciones (más fácil de visualizar que una
ecuación matemática)
Las moléculas no necesitan tener estructura similar, siempre y cuando compartan el mismo
farmacóforo e interaccionen en la misma forma con su objetivo.
La representación gráfica permite sacar conclusiones respecto a futuros mejoramientos del
fármaco. Por ejemplo: efecto estérico favorable en una determinada zona permitirá incluir
nuevos grupos, extender cadenas, etc. para una mejor interacción fármaco-receptor.
No se necesita saber la estructura del objetivo biológico (Ni QSAR ni QSAR 3D)
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
QSAR 3D
Ventajas y desventajas del QSAR 3D
Desventajas:
Las moléculas deben estar en su conformación activa. Problema: moléculas flexibles.
La identificación del farmacóforo es crucial, esto no siempre es fácil, especialmente para
estructuras flexibles.
Es necesario asegurarse que todos los compuestos del estudio interaccionan con el receptor de
la misma manera. Ej: Inhibidores de acetilcolinesterasa (Tacrina, Edrofonio y Decametonio) se
unen a la enzima de diferente manera. todos tienen interacciones diferentes.
Técnicas de diseño asistido por
computadora (CADD)
CADD
Receptor desconocido Receptor conocido
Técnicas basadas en el
LIGANDO
Técnicas basadas en el
RECEPTOR
QSAR
QSAR 3D
Mapeo del receptor
(Mapeo farmacofórico)
Screening Virtual basado
en el receptor
Técnicas de Docking-
Scoring
Técnicas de diseño asistido por
computadora (CADD)
Técnicas basadas en el LIGANDO.
Screening virtual basado en
el ligando (Mapeo del receptor)
Técnicas de diseño asistido por
computadora (CADD)
Técnicas basadas en el RECEPTOR.
Screening virtual basado en el receptor
DOCKING-SCORING
Conclusiones
Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)
QSAR, QSAR 3D y las técnicas de diseño asistido por computadora
son una herramienta más para el desarrollo de nuevos fármacos