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REPÚBLICA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA
DIVISIÓN DE ESTUDIOS PARA GRADUADOS SERVICIO AUTÓNOMO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO
POST‐GRADO DE HEMATOLOGÍA
CARACTERIZACIÓN DE MARCADORES INMUNOLÓGICOS DE LEUCEMIA Trabajo Especial de grado presentado ante el Consejo Técnico de la División de Estudios para Graduados de la Facultad de Medicina para optar por el grado de Especialista en
Hematología Autora: Yasmin Susana Borjas Chirinos* Especialista en Medicina Interna C.I: 14.306.862 Tutor: Dr. Jesús Weir Medina C.I: 1.645.425 Especialista en Hematología Profesor Titular de LUZ Email: [email protected]
Maracaibo, Octubre de 2012
3
CARACTERIZACIÓN DE MARCADORES INMUNOLÓGICOS DE LEUCEMIA
4 Dedicatoria: A mi mamá, que cómo sabe y nunca pierde la humildad. A mi Hada Madrina, que siempre está pendiente de mí. A todos aquellos que he querido ayudar, pero no ha sido su tiempo.
5 Agradecimiento: A Dios y a mis Maestros, por acompañarme siempre. Al Dr. Weir, mi tutor, por su dedicación y lecciones durante estos 3 años. Al Dr. Luigi y todos los del Laboratorio de Citometría por su apoyo moral y logístico
ÍNDICE DE CONTENIDO
6
VEREDICTO
DEDICATORIA
AGRADECIMIENTO
ÍNDICE
ÍNDICE DE ILUSTRACIONES
RESUMEN
ABSTRACT
INTRODUCCION……………………………………………….………………….…………………….…………10
MATERIALES Y MÉTODOS…………………….………………………….………………………….……….16
RESULTADOS……………………………………..………………………………………..…………………......17
DISCUSIÓN……….……………………………………………………………………………….………….……..19
CONCLUSIONES………….…………………………......………………………………………………….……23
RECOMENDACIONES……….…………………….…………………………………………………….………24
BIBLIOGRAFÍA……………………………………..……………………………………………………………….39
7 INDICE DE ILUSTRACIONES GRÁFICO 1: FRECUENCIA DE LEUCEMIAS MIELOIDES Y LINFOIDES…….…..…………..25 GRÁFICO 2: FRECUENCIA DE LEUCEMIAS LINFOIDES………………….……………………….26 GRÁFICO 3: FRECUENCIA DE LEUCEMIAS MIELOIDES………………….………………………27 GRÁFICO 4: FRECUENCIA DE LLA POR EDAD...........................................................28 GRÁFICO 5: FRECUENCIA DE LLC POR EDAD……………………………………………..………..29 GRÁFICO 6: FRECUENCIA DE LMA POR EDAD………………………………………..…………...30 GRÁFICO 7: FRECUENCIA DE LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA POR EDAD…………………31 GRÁFICO 8: FRECUENCIA DE LMC POR EDAD………………………………………………………32 GRÁFICO 9: FRECUENCIA DE SMD POR EDAD……………………………………………..………33 GRÁFICO 10: LEUCEMIAS MIELOIDES Y LINFOIDES POR SEXO……..………………………34 GRÁFICO 11: LEUCEMIAS MIELOIDES POR SEXO……………………………….…………………35 GRÁFICO 12: LEUCEMIAS LINFOIDES POR SEXO…………………….…………………………….36 GRÁFICO 13: EDAD PROMEDIO DE LEUCEMIAS LINFOIDES…………..…….……………….37 GRÁFICO 14: EDAD PROMEDIO DE LEUCEMIAS MIELOIDES………………..……………….38
8 Borjas Chirinos, Yasmin Susana, Caracterización de marcadores inmunológicos de leucemia”. Trabajo Especial de Grado presentado ante el Consejo Técnico de la División de Estudios para Graduados de la Facultad de Medicina para optar por el grado de Especialista en Hematología. Universidad del Zulia, Facultad de Medicina. Postgrado de Hematología Servicio Autónomo Hospital Universitario de Maracaibo. Maracaibo, Venezuela, 2012. pp. 44.
RESUMEN
La leucemia es una enfermedad maligna, progresiva, de los órganos hematopoyéticos caracterizada por la proliferación y desarrollo distorsionados de los leucocitos (ya sean mieloides o linfoides) y sus precursores en la sangre periférica y médula ósea y es un problema de salud pública global. Objetivo: En la presente investigación se realizó la caracterización inmunológica por registros de citometria de flujo del Banco de Sangre del Estado Zulia ‐ Instituto Hematológico de Occidente, desde el año 2001 a 2011, de los pacientes del Estado Zulia, Venezuela. El estudio es de tipo poblacional, descriptivo, retrospectivo. Resultados: Se diagnosticaron 579 nuevos casos de leucemia provenientes de todo el Estado Zulia. Según frecuencia, las leucemias se distribuyeron así: Leucemia Mieloide Aguda (LMA) 39,03% (226 casos), leucemia linfoide aguda (LLA) 27,65% (158 casos), Síndrome Mielodisplásico (SMD) 15,2% (87 casos), Leucemia Linfoide crónica (LLC) 12% (69 casos) y por último la Leucemia Mieloide Crónica (LMC) con el 6,1% (37 casos), siendo la más frecuente de los subtipos de leucemia la LMA promielocítica. Las patologías linfoides fueron más frecuentes en hombres, mientras que las patologías mieloides fueron más comunes en las mujeres. Conclusiones: Se evidenció una mayor incidencia del SMD y de la leucemia promielocítica (M3), en pacientes más jóvenes de lo descrito mundialmente. Se desconoce si la influencia de factores ambientales, genéticos y étnicos en nuestra población contribuye a la alta incidencia de patologías hematológicas. Palabras clave: Leucemia; Marcador inmunológico; Citometría de flujo; Síndrome mielodisplasico.
9 BORJAS CHIRINOS, Yasmin S, “CARACTERIZACIÓN DE MARCADORES INMUNOLÓGICOS DE LEUCEMIA”. Trabajo Especial de Grado presentado ante el Consejo Técnico de la División de Estudios para Graduados de la Facultad de Medicina para optar por el grado de Especialista en Hematología. Universidad del Zulia, Facultad de Medicina. Postgrado de Hematología Servicio Autónomo Hospital Universitario de Maracaibo. Maracaibo, Venezuela, 2012. pp. 44.
ABSTRACT
Leukemia is a progressive, malignant disease of the blood‐forming organs, characterized by distorted proliferation and development of leukocytes and their precursors (myeloid or lymphoid) in the blood and bone marrow. In this study we characterized immunologically patients by using flux cytometry registers, from the Zulia State Blood Bank ‐ Western Hematological Institute from 2001 to 2011, including patients from whole Zulia State in Venezuela. The study is descriptive, population based, retrospective. Results: 579 leukemia new cases were diagnosed, which frequency we describe: Acute Myeloid Leukemia (AML) 39.03% (226 cases), Acute lymphoid leukemia (ALL) 27.65% (158 cases), Myelodysplastic Syndrome (MDS) 15.2% (87 cases), Chronic Lymphoid Leukemia (CLL) 12% (69 cases) and Chronic Myeloid Leukemia (CML) 6.1% (37 cases) being Acute Promyelocytic Leukemia (ALM M3) the most frequently diagnosed between all subtypes of leukemia. Lymphoid pathologies were most frequent in men and myeloid pathologies were more frequent in women. Conclusions: We observed an important incidence in MDS and promyelocytic leukemia in patients younger than described worldwide. It is unknown if environmental, genetic and ethnic factors in our population contribute to the high incidence of hematologic malignancies. Keywords: Leukemia; Immunologic marker; Flux cytometry; Myelodysplastic syndrome.
10
INTRODUCCIÓN
La leucemia es una enfermedad maligna, progresiva, de los órganos hematopoyéticos
caracterizada por la proliferación y desarrollo distorsionados de los leucocitos (ya sean
mieloides o linfoides) y sus precursores en la sangre periférica y médula ósea (1). Ocurre
por conversión de la célula madre hematopoyética en la cual se da una transformación
clonal, sufriendo rearreglos cromosómicos y múltiples mutaciones genéticas, con
capacidad variable de diferenciación (2).
Las leucemias se clasificaron inicialmente en agudas y crónicas basadas en la expectativa
de vida de los pacientes, pero actualmente se clasifican de acuerdo con las características
morfológicas de madurez o inmadurez celular en crónicas y agudas, respectivamente. (1).
Las leucemias agudas (LA) son proliferaciones clonales malignas de células
hematopoyéticas inmaduras de tipo blástico, que se originan en la médula ósea afectando
a ésta, a la sangre periférica y a otros órganos. La incidencia de LA en la población es de 1
a 3 casos por cada 100.000 habitantes y año, con un ligero predominio masculino (3).
El 75% de los casos de leucemia linfoblástica aguda (LLA) se producen en niños menores
de 6 años de edad y en el 80‐85% de los casos se trata de precursores de fenotipo B. La
LLA en el adulto constituye aproximadamente el 15‐20% de las LA. . La leucemia mieloide
aguda (LMA) tiene una incidencia que aumenta exponencialmente con la edad, de menos
de 1 caso por 100.000 habitantes y año para personas menores de 30 años, a 14 por
100.000 a los 75 años. La incidencia de leucemias mieloblásticas secundarias relacionadas
con la quimioterapia parece ir en aumento y representan entre el 10 y el 20% de los casos
de LMA del adulto. (3). Los neoplasmas mieloides, tienden a evolucionar con el tiempo a
formas más agresivas de la enfermedad. En particular, el síndrome mielodisplásico y los
desórdenes mieloproliferativos frecuentemente se “transforman” a una LMA (4).
Las LA, fueron clasificadas en varios subtipos según la Clasificación de Trabajo FRANCO
AMERICANA BRITANICA (o FAB) en mieloides (M0 a la 7); más específicamente: M0: LMA
mínimamente diferenciada, M1: LMA sin diferenciación, M2: LMA con maduración, M3:
11 LMA promielocítica, M4: Leucemia mielomonocítica aguda, M5: Leucemia monocítica
aguda, M6: Eritroleucemia aguda y M7: Leucemia Megacariocitica aguda (5).
Las leucemias linfoides se clasifican en L1, L2 y L3. (5). La clasificación FAB divide a la
leucemias agudas en subtipos, basada en el grado de diferenciación y en el linaje de los
blastos leucémicos y es básicamente morfológica. Ésta clasificación ha sido utilizada
ampliamente desde su creación por su practicidad y aplicabilidad, y es la que se utilizará
en la investigación. Posteriormente, se creó la Clasificación de la Organización Mundial de
la Salud (OMS) en 1997, la cual divide las LMA en 4 categorías: LMA que están asociadas a
aberraciones genéticas particulares, de importancia pronóstica y terapéutica; LMA con
características del síndrome mielodisplásico; LMA relacionadas con el tratamiento y las
LMA sin especificación (6).
Respecto a los neoplasmas linfoides, la clasificación de la OMS los divide según sus
características morfológicas, inmunofenotípicas, genéticas y clínicas en 5 categorías:
Neoplasmas de células B precursoras (o inmaduras); Neoplasmas B periféricos (o de
células B maduras); Neoplasmas de células T precursoras; Neoplasmas de células T y NK
periféricos y linfoma de Hodgkin (14). La clasificación de la OMS abarca subtipos celulares
más específicos e incluye la clasificación genética, la cual ha sido revisada en varias
oportunidades, y en 2008; se realizó una última actualización que incluye el aspecto
molecular, pero ésta última lejos de esclarecer, hace más laboriosa la clasificación de las
leucemias en países subdesarrollados en donde todavía no se encuentran disponibles los
métodos diagnósticos correspondientes para cada caso (7 y 8).
Las leucemias crónicas, son más comunes en el adulto y están caracterizadas por la
proliferación clonal maligna de células hematopoyéticamente maduras (9). Según su tipo
celular (mieloide o linfoide) existe una tendencia epidemiológica y tratamientos distintos.
La leucemia linfoide crónica (LLC) tiene una incidencia que varía entre <1 a 5,5 por
100.000 personas a nivel mundial. (10). El riesgo para desarrollar LLC se incrementa
12 progresivamente con la edad y es 2,8 veces mayor para los hombres ancianos que para las
mujeres ancianas (11).
Por su indolencia relativa, ésta enfermedad cuenta con aproximadamente el 0,8% de
todos los cánceres y el 30% de aproximadamente de todas las leucemias en cualquier
punto en el tiempo. Es la leucemia del adulto más prevalente en las sociedades
occidentales. Generalmente, los linfocitos neoplásicos son de linaje B. En menos del 2% de
los casos son de linaje T (12). A diferencia de los demás subtipos de leucemia, no hay una
evidencia firme de alguna exposición ocupacional ligada a una incidencia incrementada de
LLC, sin embargo, se estima que 1 de cada 10 pacientes con LLC tiene historia familiar de
LLC o cualquier otro desorden linfoproliferativo (13).
La leucemia mieloide crónica (LMC) tiene una incidencia que se incrementa con la edad,
con un pico a los 53 años. Los hombres se ven más afectados que las mujeres en una
proporción 3:2 y raramente puede ocurrir en los niños (9). Aunque la LMC ocurre en niños
y adolescentes, menos del 10% de todos los casos ocurren en sujetos entre 1 y 20 años de
edad. La LMC representa aproximadamente el 3% de las leucemias de la niñez (14). La
etiología es desconocida en la mayoría de los casos, aunque puede desarrollarse después
de la exposición a radiación (9). Este tipo de leucemia ha tenido un avance importante en
su tratamiento a partir del descubrimiento de las vías celulares implicadas en el desarrollo
de la misma. Desde el punto de vista molecular ha sido dividida en BCR‐ABL positiva o
negativa, lo cual tiene correspondencia genética con la presencia o ausencia del
cromosoma Philadelphia, respectivamente (14).
El síndrome mielodisplásico (SMD) es un conjunto de desórdenes clonales del stem cell
hematopoyético, caracterizado por una hematopoyesis inefectiva, que conlleva a
citopenias periféricas (15). La hematopoyesis inefectiva se piensa que es en parte a un
incremento en la apoptosis de las células de la médula ósea, balanceada con un
incremento en la proliferación. La inhibición de la apoptosis está asociada con una
transformación a una enfermedad más agresiva, que un 20 a 40% progresa a una
leucemia mieloide aguda, mientras que un grupo mayor sucumbe a causa de una falla en
la médula ósea (16). El síndrome mielodisplásico es básicamente una enfermedad de la
13 vejez, la incidencia se incrementa con la edad siendo en los Estados Unidos tan alta como
75 por 100.000 habitantes en personas de 65 años o más (17).
Según la OMS, la leucemia es la novena causa de cáncer y de mortalidad en el mundo
(18). En la infancia, la leucemia es la causa más común de cáncer, siendo las LA las más
frecuentes en ésta población (19). La leucemia se ha estudiado como un ente muy común
en la población infantil de países como Estados Unidos, México y Costa Rica. En los
adultos, las leucemias crónicas son las malignidades hematológicas más comunes. La LMC
representa el 20% de las leucemias del adulto (20) mientras que la LLC es la más común en
la población adulta de las sociedades occidentales (21). En Venezuela, el cáncer
representa la segunda causa de mortalidad (12% de todas las defunciones), y la leucemia
la quinta y séptima causa de cáncer en hombres y mujeres, respectivamente (22).
Anteriormente, el diagnóstico de las leucemias se realizaba por medio de la morfología,
las técnicas de tinción policromáticas y la reacciones histoquímicas. Posteriormente se
utilizó la genética, intentando buscar ciertas anormalidades cromosómicas repetidas en
las células leucémicas y posteriormente, se utilizó la citometría de flujo, la cual es capaz
de cuantificar el número de células clonales utilizando marcadores inmunológicos
El inmunofenotipeaje es el proceso de clasificación de células del sistema inmune basado
en diferencias estructurales y funcionales (23). Se realiza mediante el marcaje de los
leucocitos con anticuerpos monoclonales dirigidos contra las proteínas de superficie en
sus membranas, de tal manera que escogiéndose los anticuerpos apropiados, la
diferenciación de las células leucémicas es muy acertada. Las células marcadas son
procesadas por el citómetro de flujo. La citometria, es una técnica que simultáneamente
mide y analiza múltiples características físicas de las células, mientras fluyen en una
corriente líquida que es atravesada por un rayo de luz. Las propiedades medidas incluyen
el tamaño relativo de la célula, la granularidad relativa o la complejidad interna y la
intensidad fluorescente de las células. Estas características son determinadas utilizando un
sistema óptico y electrónico acoplado, que graba cómo las células al azar inciden en la luz
del láser y emiten fluorescencia (24). Por tanto, la citometría permite analizar y clasificar
14 millones de células por segundo y distribuirlas por grupos, utilizando métodos
moleculares, cosa que no es posible para el ojo humano.
A partir del año 1968, que se inicia la era de la citometría, ésta comenzó a ser un factor
fundamental en el diagnóstico de la leucemia a nivel mundial. Las moléculas CD (o
marcadores inmunológicos) son utilizadas ubicuamente en la investigación médica
humana, inmunodiagnóstico y seguimiento. Actualmente se conocen aproximadamente
400 moléculas de superficie de los leucocitos, las cuales se resumen en el Sistema CD (25).
El diagnóstico de leucemia por medio de la citometría requiere de la presencia o expresión
de un conjunto de marcadores específicos en la superficie celular, y ya que ésta analiza
millones de células por segundo, las células son divididas en subgrupos en un plano de
coordenadas, de tal manera que si existe una célula clonal, éstas células serán clasificadas
y aisladas en un grupo aparte. Los marcadores CD aunados a la clasificación de la FAB se
utilizarán para clasificar las leucemias en esta investigación.
Iniciada comercialmente en el año 1968; el análisis del inmunofenotipo de una célula por
citometría de flujo, se mantiene como una herramienta indispensable para el diagnóstico,
clasificación, estadiaje y monitorización de las leucemias (26).
En Venezuela, el diagnóstico de leucemia mediante el uso del citómetro de flujo comenzó
en 1992, siendo el Dr. Luigi de Salvo el primer citometrista en nuestro país (27). Desde la
era de la citometría, no se ha hecho ningún estudio que permita discernir las
características epidemiológicas por inmunofenotipo de la leucemia en el estado Zulia.
En el siguiente proyecto se propone dar a conocer la incidencia de la leucemia en el
estado Zulia, así como su caracterización inmunofenotípica, mediante el uso de registros
detallados de citometría de flujo, realizados en el Instituto Hematológico de Occidente de
2001 a 2011.
15 En la actualidad no se cuenta con información sobre las tasas de incidencia de la leucemia
en el Estado Zulia, Venezuela, sin embargo, se cuenta con el número de casos de leucemia
registrados en el laboratorio de Citometría de Flujo del Banco de Sangre de Occidente.
16
MATERIALES Y MÉTODOS
El presente fue un estudio retrospectivo, descriptivo, poblacional, no experimental. Para
realizar la siguiente investigación se revisaron los registros de citometría de todas las
muestras que fueron enviadas al laboratorio de Citometría de Flujo, del Banco de Sangre
del Estado Zulia ‐ Instituto Hematológico de Occidente. Se recopilaron los datos de las
muestras registradas en el período del año 2001 al 2011, incluyendo pacientes de todas
las edades y de ambos sexos, con diagnóstico de leucemia y SMD, provenientes de todo el
Estado Zulia, Venezuela. Estos pacientes fueron referidos de las siguientes instituciones:
Servicio Autónomo Hospital Universitario de Maracaibo (SAHUM) (149 casos), todas las
clínicas privadas en conjunto (86 casos), Banco de Sangre del Estado Zulia – Instituto
Hematológico de Occidente (54 casos), IVSS Dr. Manuel Noriega Trigo (47 casos), del
Municipio Lagunillas (43 casos), del Municipio Cabimas (41 casos), IVSS Adolfo Pons (37
casos), Hospital Coromoto (35 casos), Hospital del Especialidades Pediátricas (25 casos),
Hospital General del Sur (25 casos), el Hospital Central (11 casos), Hospital de Niños (11
casos), el Hospital Chiquinquirá (8 casos), Hospital Militar (6 casos) y del Municipio Rosario
de Perijá (1 caso).
Las muestras de sangre de médula ósea, fueron procesadas en el Laboratorio de
Citometría, fueron teñidas y luego leídas por el citómetro Beckman Coulter® con
capacidad para 6 colores simultáneos. Una vez leídas, los resultados del citómetro fueron
registrados en libros, así como la historia de cada paciente. Simultáneamente, se hicieron
láminas de frotis de todas las muestras para obtener las características morfológicas y
citoquímicas para cada caso.
Los datos fueron digitalizados a partir de libros que estaban escritos a mano, procesados
y convertidos en tablas y gráficos por medio de programas estadísticos computarizados y
los resultados fueron expresados en edad promedio ± desviación estándar, moda y
frecuencia según la variable analizada. No se recogió muestra, ya que se realizó un censo
estadístico.
17
RESULTADOS:
En el decenio de 2001 a 2011 se diagnosticaron 579 nuevos casos de leucemia
provenientes de todo el Estado Zulia; por el método de Citometria de flujo, realizado en el
Laboratorio de Citometría del Banco de Sangre del Estado Zulia – Instituto Hematológico
de Occidente.
En orden de mayor a menor frecuencia, el conjunto de leucemias agudas y crónicas
estudiadas va representado así: LMA 39,03% (226 casos), mientras que la LMC fue la
menos diagnosticada con 6,1% (37 casos). El 15,2% (87 casos) se clasificaron como SMD
(ver gráfico 1).
Dentro del grupo de las leucemias linfoides; la LLA L2 fue la más frecuente con 35% (81
casos). La leucemia bifenotípica se encontró en sólo 2 casos (0,8%); como se observa en el
gráfico 2.
En el gráfico 3 se puede observar que la LMA tipo M3 fue la más frecuente de las
patologías mieloides con 28,8% (101 casos); mientras que la menos frecuente fue la M6
con 0,5% (2 casos)
El grupo etario más afectado por LLA fue entre 0 y 10 años con el 34,86% (53 casos); como
se sugiere en el gráfico 4. La edad más frecuente al diagnóstico fue la de 4 años.
En el gráfico 5 se puede observar en cuanto a las LLC que la población más afectada
estuvo entre los 51 a 60 años representado el 30,43% (21 casos). La edad más frecuente
de aparición fue a los 60 años.
Las LMA fueron diagnosticadas con mayor frecuencia en el grupo entre 41‐50 años,
representando el 16,21% (36 casos) como se observa en el gráfico 6. La edad más
frecuente al diagnóstico fue de 19 años.
Los de 21 a 30 años fueron los más afectados por la LMA tipo M3 con el 16,83% (17 casos)
(ver gráfico 7), mientras que la edad de aparición más frecuente fue a los 10 años.
18 En la LMC, no se registró casos en menores de 10 años. El grupo más afectado está entre
los 41 y 50 años, representando 24,32% (9 casos) (ver gráfico 8) y la edad más frecuente a
la que se hizo el diagnóstico fue a los 51 años. Al igual que en la LMC no hubo casos de
SMD en menores de 10 años; pero en este caso la mayor frecuencia se presentó entre los
individuos con edades de 51 ‐ 60 años con 28,73% (25 casos) (ver gráfico 9). La edad más
frecuente de diagnóstico de esta patología fue de 60 años.
En cuanto a la distribución según género y el tipo de leucemia, se observó que las linfoides
fueron más frecuentes en el sexo masculino con 56,57% (129 casos); mientras que para las
patologías mieloides el sexo femenino fue el más afectado con 53% (186 casos), como se
observa en el gráfico 10. En general, el sexo más afectado fue el masculino, con una
relación de 1,03 (289 / 285 casos).
Al considerar las patologías mieloides se puede observar que el SMD, LMC, LMA M5, LMA
M3 y LMA M1 fueron más frecuentes en mujeres. Las bifenotípicas se distribuyeron por
igual en ambos sexos (ver gráfico 11). Para las linfoides tanto agudas como la crónica
fueron más frecuentes en hombres (gráfico 12).
La edad promedio para cada uno de los subtipos de las leucemias linfoides y mieloides
tanto agudas como crónicas se muestra en los gráficos 13 y 14, respectivamente.
19
DISCUSIÓN
La LLA tiene una incidencia global de 1 a 1,5 en 100.000 personas y una distribución
bimodal: un pico a los 4 años, seguido de un incremento alrededor de los 50 años y
representa el 80% de las leucemias de la niñez y el 20 % de las leucemias del adulto. La
edad promedio de los pacientes con leucemia es de 25 a 35 años (28). En Latinoamérica,
Costa Rica tiene la más alta incidencia registrada en niños: 56 por millón de niños menores
de 15 años (29). La incidencia suele ser ligeramente mayor en hombres que en mujeres;
por ejemplo, en un estudio hecho en niños en El Salvador y México se detectó 1,18 en el
Salvador contra 1,01 en México (29) En Estados Unidos, la relación es de 1,48:1 (30). En el
presente estudio se observó un comportamiento similar con una proporción de 1,31:1. La
LLA fue la leucemia más común en la niñez en este estudio, siendo la edad de aparición
más frecuente los 4 años y los pacientes por grupo etario entre 0 y 10 años los más
afectados, pero se observa un pico en los adultos jóvenes entre los 31 y 40 años, un poco
más jóvenes de lo reportado en los Estados Unidos (28).
La LLC ocurre principalmente en la vejez y es el tipo de leucemia más común en el mundo
occidental (31, 32). Generalmente representa el 30% de todos los tipos de leucemia. Sin
embargo, el porcentaje en Dinamarca puede ser tan alto como el 35‐40% comparado con
las poblaciones china y japonesa, donde sólo es del 3 al 5%. (33). En algunos estudios, la
edad promedio del diagnóstico es de 72 años (34), aunque un tercio de los pacientes es
<60 años al diagnóstico (39). La incidencia es mayor en hombres que en mujeres, en la
población Europea varía entre 3.35 a 3.69 en hombres contra 1,61‐1,92 en mujeres (33) y
en Estados Unidos la relación es 2:1 (35). En la presente investigación la LLC representó el
12% de todas las leucemias; no existen casos observados en pacientes menores de 20
años, siendo la menor edad de diagnóstico 24 años. La edad promedio al diagnóstico fue
de 62 años, siendo más temprana que lo visto en otras series, incluso en un estudio checo,
en donde se evidenció que la edad promedio al diagnóstico era de 65 años (33). De los 69
casos reportados, 46,35% fueron menores de 60 años; un porcentaje más alto al
observado en otros estudios, evidenciándose un aumento de casos entre los 51 y los 60
años, en contraposición a lo descrito en otros estudios, donde el pico ocurre entre los 70 y
20 80 años. El 53,6% de los pacientes eran mayores de 60 años. La incidencia fue de 1,2:1
casos masculinos contra femeninos.
La incidencia real de la Leucemia Promielocítica Aguda (LPA o M3 de la clasificación FAB)
no se conoce aún (36). Los datos obtenidos de diferentes estudios en todo el mundo
soportan el resultado de la alta incidencia de la LPA en la población latinoamericana (36,
37), tal como se ha evidenciado en este trabajo. La LPA es un tipo distinto de leucemia
mieloide caracterizado por su asociación invariable con traslocaciones cromosómicas que
involucran al receptor del ácido retinoico α (RAR‐ α) en el cromosoma 17, existiendo la
traslocación genética 13:17 PML‐RARalfa en un 98% de los casos (37), para la cual existe
tratamiento especifico desde hace 18 años aproximadamente con ácido all‐trans retinoico
(ATRA) y trióxido de arsénico (ATO), siendo curable en un 70 a 80% de los casos si se
detecta a tiempo (36, 38, 39). Es rara en caucásicos, pero común en chinos 26 a 31% (33).
En la casuística mundial de esta enfermedad, la incidencia suele ser muy baja en niños
menores de los 10 años, se incrementa constantemente durante la adolescencia, llega a
una meseta durante la adultez que se mantiene, hasta que disminuye después de los 60
años (36), lo cual es similar a lo observado en este estudio, aunque hubo un pico entre los
71 y 80 años. La edad promedio de diagnóstico en esta investigación fue de 40,11 años, lo
cual se corresponde con los resultados de otros estudios poblacionales, como por
ejemplo, en Brasil donde la edad promedio de diagnostico fue de 37 años (38). Aunque la
incidencia es baja en niños menores de 10 años (41), en nuestro estudio se detectó que la
edad de aparición más frecuente fue a los 10 años. La relación entre pacientes masculinos
y femeninos fue de 48,51% hombres contra 51,48 en mujeres, es decir: 1,06:1
mujer:hombre. En otros estudios la incidencia es un poco mayor en hombres que en
mujeres (45,8% contra 54,8%) (38).
En las otras LMA la incidencia general aumenta proporcionalmente hasta la edad de 55
años, y después se incrementa exponencialmente (36, 42). A diferencia de lo descrito
mundialmente, en éste estudio se observaron 3 picos: uno entre los 11 y 20 años
(14,86%), otro entre los 41 y 50 años (16%) y el tercero entre los 71 y 80 años (13%)
Debido a que el presente estudio es de tipo poblacional, en esta investigación no se
21 tomaron en cuenta factores ambientales, laborales, genéticos y étnicos; tales como la
exposición a tóxicos o metales pesados, considerando que el Estado Zulia es el principal
estado petrolero de Venezuela, y que la etnia wayuu está asentada en la región zuliana, lo
cual es un factor étnico muy importante.
La LMC es una enfermedad cuya incidencia varía notablemente según la región (43). La
edad más frecuente de diagnóstico descrita en USA es de 65 años (44). Al parecer, esto
también varía según la raza de la población estudiada. Por ejemplo, en otras regiones tales
como Brasil, África Central, India y Pakistán, la edad promedio al diagnóstico es de 41,
38,9, 38 y 35 años, respectivamente; mientras que en Asia oscila entre 37 y 50 años (45,
46, 47, 48, 49). En esta investigación la edad promedio al diagnóstico fue de 48,32 años,
siendo la edad más frecuente al momento del diagnóstico 51 años, con una incidencia
pico entre los 41 y 50 años. La LMC suele ser siempre ligeramente más frecuente en
hombres que en mujeres, con una relación que va desde aproximadamente los 1,2:1 a 2,1
(49, 50, 51). En nuestro estudio llama la atención la existencia de una ligera inversión de la
incidencia según género, evidenciándose una relación 1,17:1 a favor del sexo femenino.
El SMD comprende un grupo heterogéneo de malignidades del stem cell hematopoyético
con una morbilidad significativa y una alta mortalidad, siendo básicamente una
enfermedad propia de la vejez. La incidencia del SMD se incrementa marcadamente con
la edad, y la enfermedad es más prevalente en hombres caucásicos (52). Se incluyó el
SMD en nuestro estudio por ser una patología que tiende a evolucionar a una LMA; la otra
razón es porque se observó una casuística importante en nuestra población (89 casos). En
los Estados Unidos, aproximadamente 86% de los pacientes con SMD, tenían al menos 60
años al momento del diagnóstico, (con un promedio de 76 años) y sólo el 6% de los casos
fue diagnosticado en menores de 50 años (53). Por el contrario, en ésta investigación el
SMD resultó ser más frecuente en mujeres, la edad promedio al diagnóstico fue 56 años,
mientras que la edad de diagnóstico más frecuente fue 60 años, siendo el 32,18% de los
pacientes menores de 50 años; todo lo cual indica que al menos en el Estado Zulia, hay
una casuística importante de SMD en personas jóvenes. Se desconoce la etiología del SMD
en nuestra región, aunque algunos estudios sugieren la asociación del SMD con
22 exposiciones ocupacionales o ambientales, incluyendo vapores del petróleo y de diesel,
amonio, radiaciones, metales, pesticidas, solventes y consumo de alcohol (54). También
puede desarrollarse como segunda malignidad a partir del tratamiento con ciertos
agentes quimioterapéuticos y radioterapia (55), siendo muy frecuente posterior al cáncer
de mama (56).
23
CONCLUSIONES En la región zuliana existe una incidencia particular para algunas patologías
hematológicas, lo cual se demuestra en la LPA y el SMD, hay una población más joven
afectada en comparación con las estadísticas mundiales. Una edad promedio menor al
diagnóstico, podría reflejarse en una expectativa de vida disminuida para la población.
Existe una incidencia significativa de patologías mieloides en mujeres, tal como se
demostró con la LMC, SMD, LPA, LMA M5 y LMA M1.
En los países subdesarrollados existen pocos datos epidemiológicos disponibles de los
diferentes tipos de leucemia debido a varias razones. Una de las razones primordiales, es
la falta de recursos e infraestructura para poder elaborar eficazmente los registros de
morbilidad, de tal manera que se considera que existen subregistros de leucemia en toda
América Latina. La otra razón, es la falta de laboratorios de citometría y de citogenética,
entre otros métodos, necesarios para el diagnóstico preciso de leucemias.
Esta investigación nos ha provisto de información importante de la situación actual de las
leucemias en la región zuliana y del problema de salud pública que representan. A pesar
de que los casos fueron recopilados en una sola institución, esta institución es centro de
referencia para toda la parte occidental del país y en especial del estado Zulia.
24
RECOMENDACIONES
Se recomienda realizar estudios en donde se investigue la relación entre factores
ocupacionales, ambientales, genéticos, étnicos en la incidencia de algunas patologías,
tales como el SMD y la LPA y la efectividad y porcentaje de curación con los esquemas de
tratamiento aplicados actualmente. Aún existen muchas variables por ser estudiadas en la
región zuliana y en Venezuela.
25 GRÁFICO 1: FRECUENCIA DE LEUCEMIAS MIELOIDES Y LINFOIDES
26
GRÁFICO 2: FRECUENCIA DE LEUCEMIAS LINFOIDES
27
GRÁFICO 3: FRECUENCIA DE LEUCEMIAS MIELOIDES
28
GRÁFICO 4: FRECUENCIA DE LLA POR EDAD
* Los datos entre paréntesis expresan el número de casos
29
GRÁFICO 5: FRECUENCIA DE LLC POR EDAD
* Los datos entre paréntesis expresan el número de casos
30
GRÁFICO 6: FRECUENCIA DE LMA POR EDAD
* Los datos entre paréntesis expresan el número de casos
31
GRÁFICO 7: FRECUENCIA DE LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA POR EDAD
* Los datos entre paréntesis expresan el número de casos
32
GRÁFICO 8: FRECUENCIA DE LMC POR EDAD
* Los datos entre paréntesis expresan el número de casos
33
GRÁFICO 9: FRECUENCIA DE SMD POR EDAD
* Los datos entre paréntesis expresan el número de casos
34
GRÁFICO 10: LEUCEMIAS MIELOIDES Y LINFOIDES POR SEXO
* Los datos entre paréntesis expresan el número de casos
35
GRÁFICO 11: LEUCEMIAS MIELOIDES POR SEXO
NÚMERO DE CASOS
PATOLOGIA MASCULINO FEMENINO BIFENOTIPICA 3 3
SMD 33 54 M7 5 2 M6 2 0 M5 1 8 M4 16 14 M3 49 52 M2 25 13 M1 8 16 M0 6 4
36
GRÁFICO 12: LEUCEMIAS LINFOIDES POR SEXO
NÚMERO DE CASOS
PATOLOGIA MASCULINO FEMENINO L1 40 27 L2 42 39 L3 5 0
BIFENOTIPICA 1 1 LLC 40 31
37
_
_
GRÁFICO 13: EDAD PROMEDIO DE LEUCEMIAS LINFOIDES
* Datos expresados en promedio (X) ± desviación estándar
38
_
GRÁFICO 14: EDAD PROMEDIO DE LEUCEMIAS MIELOIDES
* Datos expresados en promedio (X) ± desviación estándar
39
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