Resistencia Primaria de HIV-1: estado de situación en ... · los perfiles mutacionales de resistencia detectados contiene ... no necesariamente se reflejan en los niveles y perfiles

117RESISTENCIA PRIMARIA EN ARGENTINA Petroni A.

ISSN edición impresa 0327-9227ISSN edición en línea 1852-4001

actualizaciones EN SIDA . buenos aires . noviembre 2010 . volumen 18 . número 70:117-134.

*Doctor en Ciencias Químicas, Universidad de Buenos Aires. Laboratorio de Retrovirus, Fundación de Ayuda al Inmunodeficiente (FUNDAI).

Dirección para corresponDencia

Hospital de Enfermedades Infecciosas "Dr. FJ Muñiz" Pabellón de FUNDAI. Uspallata 2272, C1282AEN, CABA, [email protected].

Resumen La transmisión de virus resistentes (TVR, o resis-tencia primaria) a individuosno expuestos a drogas antirre-trovirales (naive), puede sermuy variable entre distintas re-giones,yesfuncióndemúltiplesfactores.Engeneral,laTVResmáxima en regiones con acceso universal al tratamientoantirretroviral(TARV)pormásde20años,comoEstadosUni-dos y Europa. En Sudamérica, los índices de TVR eran <5%alcomienzodeladécada,observándoseactualmentenivelesmayores,aparentementeestables,peroaúninferioresalosdeEstadosUnidosyEuropa,y conmayorprevalenciade resis-tencia a inhibidores no-nucleosídicos de la transcriptasa re-versa(INNTRs).EnArgentina,laprevalenciadeTVRestáentre3-6%,enpoblaciónnaive,yentre7-8%,eninfeccionesrecien-tes, pudiendo sermayor en poblacionesmás vulnerables alHIV-1,comotrabajadoressexuales(13%).Lagranmayoríadelos perfilesmutacionales de resistencia detectados contienesólo1-2mutacionesmarcadorasdeTVR,ylasmásfrecuente-mentedetectadasson:K103N(~50%deloscasosresistentes),M41L, M184V, V82A/S, M46I/L, L90M, G190A, T215Y, I54V yrevertantesdeT215Y/F.ElimpactodelaTVRenelTARVinicialparece ser cada vezmás relevante, y se traduce en una re-ducciónsignificativadelarespuestavirológica.Sinembargo,esteefectonoseobservasilaeleccióndelTARVestáguiadapormonitoreoderesistenciabasal.LosesquemasbasadosenINNTRssonmássensiblesalapresenciadeTVRylasvarian-tesresistentesaINNTRspuedenmantenerelimpactosobrelarespuestavirológicaaúnamuybajasfrecuencias,nodetecta-blesporsecuenciaciónpoblacional. Palabrasclave:VIH,naïve,resistencia,primaria,TVR,Argentina.

REVISIÓN

ResistenciaPrimariadeHIV-1:estadodesituaciónenArgentina

Recibido: 21/07/2010 Aceptado: 01/10/2010

Alejandro Petroni*.

118 ÁREA BIOMÉDICAPetroni A.



Introducción.Factoresquedeterminanlaresistenciaprimaria

Se denomina resistenciaprimaria a aquella observada en pacientes no expuestos a drogas antirretrovirales (naive). Existen 3 mecanismos que pueden generar resistencia primaria: (i) la existencia de polimorfismos naturales en codones que afectan la sensibilidad a drogas, como la resistencianatural de HIV-2 a inhi-bidores no-nucleosídicos de la transcriptasa reversa (INNTRs); (ii) la generación de variantes resistentes por mutaciónaleatoria (Darwiniana), las cuales son de muy baja prevalencia en ausencia de presión selectiva (individuo naive), y (iii) el mecanismo más relevante, la infección con, o transmisióndeunvirusresistente (TVR) (1). A los fines prácticos, la resis-tencia primaria y la TVR se considerarán sinónimos en este artículo.

Desde la primer publicación en 1993 (2), la TVR ha sido ampliamente documentada en todo el mundo (3-5). Su ocurrencia se demostró en infecciones por con-tacto sexual [tanto heterosexual como en casos de hombres que tienen sexo con hombres (HSH)], por el uso de drogas endovenosas y por transmisión vertical (1, 3). La TVR es una consecuencia de la emergencia de virus resistentes en pacientes bajo tra-tamiento antirretroviral (TARV) con falla terapéutica (resistencia secundaria), lo cual genera reservorios de resistencia en las poblaciones virales circulantes, con capacidad de transmitirse en las nuevas infecciones. De hecho, se demostró que una elevada proporción de individuos HIV positivos bajo atención médica y TARV que continuaban teniendo conductas con alto riesgo de transmisión de la infección, tenían virus resistentes al momento de la posible transmi-sión (5). Se considera que los primeros reservorios de resistencia se formaron inicialmente en los países desarrollados, debido al uso de mono y biterapia durante la era previa a la terapia antirretroviral de alta eficacia (HAART), seguido por la monoterapia funcional y la utilización de regímenes subóptimos de HAART, todo esto potenciado por las dificultades en adherencia y tolerancia y el acceso universal a los antirretrovirales (3). En este sentido, entonces, y en forma general, el nivel de resistencia primaria en una determinada región está relacionado con la prevalencia de resistencia secundaria en individuos de esa comunidad que tienen conductas de alto ries-go (5, 6). Más específicamente, se puede afirmar que la TVR es función de varios factores (1, 5):

- La clase y frecuencia de las conductas de riesgo.

- El grado de exposición al TARV, que involucra, por ejemplo, el número de pacientes bajo trata-miento y el tiempo, la clase y esquemas de TARV recibidos previamente.

- La prevalencia de resistencia secundaria en aque-llos individuos involucrados en conductas de alto riesgo. El nivel de resistencia secundaria, a su vez, es función de las recomendaciones y estrategias de TARV utilizadas localmente, que impactan directa-mente en el índice de éxito virológico obtenido. Por ejemplo, en un estudio español (7) se analizaron longitudinalmente desde 1997 hasta 2003, el nivel de resistencia primaria en seroconversores y la proporción de pacientes bajo TARV con carga viral indetectable. Se encontró una correlación inversa altamente significativa que, además, reflejaba las recomendaciones terapéuticas locales de cada momento. Sin embargo, también es importante recalcar el rol que puede desempeñar la pobla-ción de individuos recientemente infectados. En un estudio realizado en Ginebra se estimó que esta población podía ser responsable del 30% de las infecciones recientes (8). En estos casos, el nivel de resistencia primaria será también deter-minante de que infecciones recientes con virus resistentes puedan ser fuente de subsiguientes eventos de TVR.

- El grado de transmisión de las variantes resis-tentes. Varios estudios similares realizados en distintas regiones (Estados Unidos (9), Suiza (8), España (10), Canadá (11), Italia (12)), demostra-ron que las mutaciones asociadas a resistencia (MARs) se transmiten con diferente eficiencia, de modo que tanto la prevalencia como los per-files de resistencia secundaria de los potenciales transmisores (pacientes con falla terapéutica) no necesariamente se reflejan en los niveles y perfiles de resistencia primaria de individuos re-cientemente infectados que residen en la misma área. Esta transmisión diferencial podría estar mediada por diferencias en el fitness viral que produce cada MAR, probablemente a través de la carga viral antes que por un efecto perse (13). Por ejemplo, en varios estudios, la mutación M184V que produce una reducción importante en el fitness en ausencia de presión selectiva, tuvo el menor grado de transmisión y se asoció con los menores niveles de carga viral (8, 10-12).

- La persistencia y estabilidad de las variantes resistentes transmitidas. Se ha observado que las MARs transmitidas, a diferencia de las que emergen bajo TARV (resistencia secundaria), pueden permanecer detectables en plasma por meses, o incluso años, en ausencia de la presión




selectiva de las drogas. Este aparente efecto pa-radojal se ha explicado también desde el fitness viral, asumiendo que la infección es causada por una población resistente altamente homogénea, que puebla tanto las células mononucleares de sangre periférica y otros blancos celulares, como el plasma. En este escenario, la emergencia de una población sensible (virus “salvaje”) se produce por reversión (mutación restauradora) de la MAR, en un proceso en etapas que puede ser muy lento. El paradigma de este fenómeno lo constituyen las reversiones parciales de las mutaciones T215Y/F, que reducen fuertemente el fitness y confieren resistencia a análogos timidínicos. En ausencia de estos últimos, se originan las revertantes T215C/D/E/S/I/V (T215rev), de mayor fitness y sin efecto directo sobre la sensibilidad a análogos timidínicos. Estas variantes se denominan “muta-ciones centinela”, no sólo por ser marcadoras de TVR, sino por alertar sobre la posible coexistencia de T215Y/F archivadas, que pueden llevar a falla terapéutica con análogos timidínicos. Además, se ha demostrado que a partir de las T215rev se precisan menos etapas mutacionales para generar T215Y/F, con lo cual se acorta el tiempo necesario para la emergencia de resistencia clásica (ver revisiones recientes en ref. (1) y (3)).

- A los factores anteriores puede sumarse la posi-bilidad de adquirir la infección fuera de una po-blación dada, es decir, el grado de contacto que pueda tener una cohorte con otras poblaciones, en las cuales tanto el nivel de exposición a drogas antirretrovirales como la prevalencia de resis-tencia primaria y secundaria sean mayores (13). La interrelación de estos factores y su rápida variabilidad en tiempo y espacio, producen una dinámica propia de la TVR en cada población, e incluso en diferentes cohortes dentro de una dada población.

El objetivo de este artículo es dar una visión integral del fenómeno de resistencia primaria y su impacto en la pandemia desde la experiencia en Argentina y su área de influencia. Sin embargo, la variabilidad local propia de la TVR, sumada a la falta de estan-darización en la implementación de los estudios realizados en diferentes regiones, o aún en una misma región, hacen que los resultados sean difícil-mente comparables y menos aún extrapolables. Por lo tanto, en primer lugar, se discutirán los factores que determinan la variabilidad en los estimadores de TVR. Seguidamente, se analizará la prevalencia de resistencia primaria en distintos países de Suda-mérica, con especial énfasis en estudios realizados en nuestro país, y a continuación se presentarán

los perfiles de resistencia observados. Finalmente, se incluye una breve reseña sobre el impacto de la TVR sobre el TARV inicial.

EstimacióndeTVR:variabilidadentredistintosestudios

Desde el punto de vista técnico, la epidemiología de la resistencia primaria es compleja debido a las limitaciones propias de los estudios y a las dife-rencias en la metodología, en la jerarquización de la resistencia y en las poblaciones en estudio. Los factores de mayor impacto sobre la variabilidad entre los estudios, comprenden (3, 13):

- Diseño del estudio: concierne a todas las variables que puedan afectar la representatividad epidemio-lógica del estimador obtenido, como por ejemplo, número y clase de centros de reclutamiento, se-lección de pacientes (consecutiva, o no), número de casos y longitud del período de inclusión.

- Localización geográfica y elección de la población objetivo: ya se discutieron los factores que deter-minan variaciones en la TVR a nivel de poblaciones localizadas en diferentes áreas geográficas. Los estimadores de resistencia primaria también va-rían considerablemente si los estudios se basan en infecciones recientes (≤ 6 meses, o ≤ 1 año, según distintas definiciones), crónicas o de duración desconocida. En la infección crónica, en ausencia de la presión selectiva del TARV, puede ocurrir la reversión de variantes resistentes a sensibles, o bien, la repoblación por estas últimas en el caso de una infección con un inóculo mixto, con lo cual la probabilidad de detectar dichas variantes resis-tentes disminuye con el tiempo postinfección. Por lo tanto, la prevalencia de resistencia primaria es normalmente mayor en individuos con infección aguda/reciente que en aquellos con infección crónica. La elección de cohortes con infección aguda/reciente como población objetivo provee un estimador de TVR de mayor sensibilidad y con perfiles de resistencia más representativos, si bien produce un sesgo hacia individuos con presentación clínica de la infección. Esto a su vez puede introducir una tendencia a incluir sujetos más propensos a procurar atención médica.

Por su parte, la elección de cohortes con infección de duración desconocida conlleva una pérdida en los valores predictivos del estimador de TVR, tanto para infecciones agudas/recientes (subes-timación), como crónicas (sobreestimación), así




como una distorsión de los perfiles de resistencia primaria observados. Este efecto de “infección mixta” se puede observar, por ejemplo, en el análisis de TVR en individuos con diagnóstico re-ciente de infección por HIV, si no se incluye algún método serológico para diferenciar infecciones recientes de las de larga data (14, 15).

Además, es importante recalcar la necesidad de incluir en los estudios de resistencia primaria al-guna forma específica de determinar el carácter naive de los pacientes incluidos. Generalmente, en los estudios realizados no se verifica la posibilidad de exposición no declarada a drogas antirretrovi-rales (16). En este sentido, es útil incorporar a los criterios de inclusión la revisión médica obligatoria de historias clínicas, para lo cual puede resultar más provechoso realizar el reclutamiento en cen-tros de salud públicos o privados que dispongan de las mismas. Asimismo, cabe recordar la baja prevalencia de resistencia primaria esperada para mutaciones o perfiles de resistencia que afecten fuertemente el fitness, como M184V, con lo que debería ser sospechosa una frecuencia elevada en individuos naive.

- Metodología de ensayo: si bien para pacientes con fracaso virológico se pueden utilizar ensayos fenotípicos o genotípicos, las guías internaciona-les (17-19) y nacionales (20) de TARV y resistencia recomiendan la utilización del ensayo genotípico en individuos naive. Esta metodología permite je-rarquizar correctamente como “TVR” poblaciones virales fenotípicamente sensibles que contengan mutaciones centinela, posiciones ambiguas en codones asociados a resistencia (mezclas de va-riantes resistentes y sensibles), o MARs de muy bajo impacto en la sensibilidad (p.e., M41L en la transcriptasa reversa) (4, 19). Y a la inversa, el ensayo genotípico permite excluir de un estudio de TVR aquellos casos con mutaciones considera-das polimorfismos (21), que producen resistencia fenotípica sobre algunas drogas, como la mutación L33F en la proteasa (22).

Otro factor de variabilidad en cuanto a la meto-dología de ensayo es la utilización reciente de métodos de alta sensibilidad. La metodología convencional (secuenciación poblacional) subesti-ma la prevalencia de resistencia primaria, ya que no detecta variantes resistentes que constituyan menos del 20%, aproximadamente, de la pobla-ción viral total en la muestra. La existencia de estas “poblaciones minoritarias” fue demostrada mediante métodos de alta sensibilidad, como el análisis de múltiples clones a partir de ADN de células mononucleares de sangre periférica, la PCR

alelo-específica en tiempo real, la secuenciación de genoma único y la pirosecuenciación (o Ultra-deep pyrosequencing). La utilización de estas metodologías puede duplicar los índices de TVR estimados por secuenciación poblacional (23, 24). Si bien estas nuevas metodologías están aún en etapa de investigación, ya han demostrado excelente utilidad tanto en la vigilancia de TVR como en el impacto de las variantes minoritarias en la respuesta al TARV inicial (ver más adelante), disminuyendo el límite de detección de variantes minoritarias hasta un rango del 0,01% al 2% de la población viral total en la muestra (1, 23, 24).

- Definición de resistencia transmitida: no existe consenso internacional sobre cuales mutaciones deben ser consideradas marcadoras de TVR. Este hecho se suma al uso reciente de drogas más potentes, con barrera genética más alta (mayor número de MARs accesorias) y a la gran cantidad de polimorfismos de las variantes circulantes de HIV-1, algunos de los cuales también constitu-yen MARs accesorias. Estas variables hacen que la jerarquización de resistencia sea uno de los principales factores de confusión en la estimación de TVR (4, 25). Hasta hace algunos años, la gran mayoría de los estudios utilizaban el listado de MARs definido, y actualizado periódicamente, por un panel de expertos de la InternationalAIDSSociety (IAS)-USA (26) (Tabla 1). Sin embargo, este listado no fue diseñado específicamente para el análisis de TVR, y simplemente describe las MARs observadas bajo la presión de selección de distintas drogas antirretrovirales. Otros siste-mas de interpretación de perfiles de resistencia basados en algoritmos, como el de la Universidad de Stanford, Estados Unidos (27), presentan la misma limitación. Para estandarizar la definición de resistencia transmitida, en 2007 se propuso un sistema que define las mutaciones marcadoras de TVR, o SDRMs (por SurveillanceDrugResis-tanceMutations) (28), en base a un criterio tanto clínico-virológico como epidemiológico (1). Esta definición parece tener cada vez mayor consenso internacional y fue adoptada por la Organización Mundial de la Salud (OMS), elaborando el ListadodeMutacionesparalaVigilanciadelaTransmisióndeCepasResistentesdeHIV, con actualización periódica (21). En la Tabla 1, se presenta una comparación de las últimas actualizaciones de este listado y el de IAS-USA. Se puede apreciar, por ejemplo, la incorporación de T215rev y la ex-clusión de numerosas MARs accesorias para los inhibidores de proteasa (IPs), algunas de las cuales son polimorfismos naturales de varios subtipos y formas recombinantes circulantes (CRFs). Este




Tabla1.MARsySDRMs,definidasporIAS-USA(IAS)(26)yOMS(21),respectivamente.Mutación IAS OMS Mutación IAS OMS Mutación IAS OMS

Proteasa(IPs) T.Reversa,INTRs T.Reversa,INNTRs

L10C,I,F,R,V* X M41L X X V90I X

V11I* X A62V X A98G X

I13V* X K65R X X L100I X X

G16E* X D67E,G X K101E,P X X

K20I,M,R,T,V* X N X X H X

L23I X T69D X K103N X X

L24I X X inserción X X S X

D30N X X K70E,R X X V106A,M X X

V32I X X L74I X V108I X

L33F,I,V X V X X E138A X

E34Q* X V75A,M,S,T X V179D,T X

E35G* X I X F X X

M36I,L,V* X F77L X X Y181C,I,V X X

K43T* X Y115F X X Y188C,H,L X X

M46I,L X X F116Y X X G190A,S X X

I47A,V X X Q151M X X E X

G48M X M184I,V X X P225H X X

V X X L210W X X M230L X X

I50L,V X X T215C,D,E,I,S,V X

F53L,Y X X F,Y X X

I54A,L,M,S,T,V X X K219E,Q X X

Q58E* X N,R X

D60E* X

I62V* X

L63P* X

I64L,M,V* X

H69K* X

A71I,L,T,V* X

G73A,C,S,T* X X

T74P* X

L76V X X

V77I* X

V82A,F,L,S,T X X

C,M X

I X

N83D* X X

I84V X X

A,C X

I85V* X X

N88D,S X X

I89V* X

L90M X X

I93L,M* X

AbreviAturAs:INTRsoINNTRs:inhibidoresnucleosídicos,oNo-nucleosídicos,delatranscriptasareversa;IPs,inhibidoresdelaproteasa.*MARsaccesoriasparalosIPs.




último concepto es fundamental en Argentina, donde un 40-60% de los virus circulantes en pa-cientes naive son recombinantes B/F (29-31). Así, cualquier estudio que incluya la MAR accesoria M36I en la proteasa como marcadora de TVR je-rarquizará como casos de resistencia primaria a todos los individuos portadores de recombinantes B/F (sobreestimando enormemente el índice de TVR), ya que M36I es un polimorfismo natural de los mismos (29).

Epidemiologíadelaresistenciaprimaria

De acuerdo a los factores descriptos en el punto anterior, los índices de TVR varían ampliamente en diversas regiones del mundo. Sin embargo, una es-timación general indica que la resistencia primaria es mayor en aquellas regiones donde las drogas antirretrovirales han estado disponibles con acceso universal por más de 20 años (5). Por ejemplo, en Estados Unidos, para la población naive se observó un 9-13% de TVR en el período 2003-2006 (32, 33), y 13-14% en 2007-2009, con una mayor prevalencia en la zona oeste del país (33). Para infecciones recientes (<1 año) los índices son más elevados, alcanzándose máximos de 23% y 28% en Nueva York (34) y San Francisco (35), respectivamente, durante 2007-2008. En Europa, durante 1996-2002, se observó un 9% de prevalencia general en individuos con infección crónica de 19 países, con 14% en infecciones re-cientes (<1 año) (36). En otro estudio, que analizó el período 2002-2003 (17 países), se observó la misma prevalencia para infección crónica, pero un 11% en infecciones recientes, mostrando cierta tendencia a la disminución de la TVR (37). En cuanto a la resis-tencia primaria múltiple (2 o más clases de drogas), en ambas regiones los índices en individuos naive están entre 1,4-1,7% y 0,4-0,5%, para resistencia a 2 y 3 clases de drogas, respectivamente (32, 33, 36, 37), mientras que en infecciones recientes de Nueva York se observó 3,5% y 1,1%, respectivamente (34).

En Sudamérica, donde la cobertura universal de TARV se estableció más tardíamente, la prevalen-cia de resistencia primaria parece ser menor. En la Tabla 2, se han recopilado los estudios realizados en Argentina (incluyendo presentaciones relevantes a reuniones científicas) y los más representativos de otros países de la región, como por ejemplo, estudios de vigilancia a nivel nacional. En general, los primeros estudios realizados indican que hace aproximadamente 10 años atrás, los niveles de TVR

eran inferiores al 5%, como se puede apreciar en la Tabla 2 para Argentina (2,4%), Brasil (4,2%), Chile (1,7%) y Venezuela (3,2%), reflejando la baja exposi-ción a las drogas antirretrovirales de ese momento. Posteriormente, se observan incrementos en la pre-valencia de resistencia primaria, alcanzándose en la actualidad niveles similares para los distintos países, pero aún inferiores a los observados en Estados Unidos y Europa: 3-9% en Argentina, 5-8% en Brasil, 5% en Chile, 6% en Colombia, 7-11% en Venezuela (Caracas). En el caso de Perú es más difícil tener una estimación general, ya que sólo disponemos de un estudio no tan reciente, y realizado sobre una población con elevadas incidencia y prevalencia de infección por HIV-1 (HSH), que aún así, indicó un bajo índice de TVR (54).

En Argentina, diferentes estudios indican un 3-6% de TVR en individuos con diagnóstico reciente, y un 7-8% para infección reciente. Este último índice podría ser un poco mayor, llegando al 10%, si sólo se considera el área metropolitana de la Ciudad de Buenos Aires y alrededores (39), con elevada densi-dad poblacional. Algo similar se observó también en las ciudades brasileñas más populosas, como San Pablo (ver Barreto etal., Tabla 2) y Río de Janeiro (11% de TVR en 2007-2008) (58). La prevalencia de resistencia primaria también puede ser mayor en poblaciones con mayor vulnerabilidad, y con alta incidencia y prevalencia de infección por HIV-1, como se observó, por ejemplo, en trabajadores sexuales travestis o transexuales (13% de TVR) (31). Esto re-salta lo dicho anteriormente sobre la comparación de prevalencia de resistencia primaria entre poblaciones con muy distinto grado de conductas de riesgo, y la necesidad de realizar un análisis muy cuidadoso para evitar obtener conclusiones erróneas (44). Más aún, los altos índices de TVR obtenidos por Rotryng etal. (11% y 16% en individuos con infección crónica y reciente, respectivamente, Tabla 2) para una cohorte de un centro de salud privado de Buenos Aires, su-brayan este concepto de que algunas características propias de una cohorte pueden tener un impacto muy relevante en la TVR, apartándola del estimador general. Algo similar se observó en el estudio de Acevedo etal., realizado en Santiago de Chile, en el cual se obtuvo un 12% de TVR en individuos con infección reciente (≤ 1 año), un valor muy superior al 1,7% observado previamente por Afani etal., aún cuando estos últimos incluyeron pacientes con in-fección crónica (Tabla 2). Otras características, como región y período de relevamiento, metodología de ensayo, edad, sexo, conductas de riesgo y carga vi-ral de los pacientes incluidos, fueron muy similares entre ambos estudios. Sin embargo, Acevedo etal.,




observaron que los pacientes con variantes resisten-tes incluidos en su estudio tenían un nivel educativo superior, pertenecían a un estrato socioeconómico más alto, y referían haber mantenido, durante el año previo al enrolamiento, conductas de alto riesgo (sexo desprotegido y/o uso de drogas endovenosas) mientras visitaban Estados Unidos o países de Euro-pa Occidental. Los autores sugieren que el contacto con poblaciones extranjeras, con mayor prevalencia de resistencia primaria, fue responsable del elevado índice de TVR observado (51). Si bien es muy probable la existencia de estas “islas” con mayor prevalencia de resistencia primaria en varios países, su impacto en los índices nacionales a lo largo del tiempo no parece ser muy importante. Por ejemplo, en la vi-gilancia de resistencia primaria que se lleva a cabo en el Laboratorio de FUNDAI (infección reciente < 9 meses), no se observaron diferencias significativas en el índice de TVR a lo largo de los 67 meses del estudio (junio 2004 a diciembre de 2009) (39). Aná-logamente, en otro trabajo de nuestro país tampoco se observaron diferencias significativas cuando se analizó la prevalencia de TVR en HSH con diagnós-tico reciente, en dos períodos diferentes (8,7% vs 7,4%, 2003-2005 vs 2006-2008) (44). Y por último, un estudio donde se analizó la resistencia primaria en individuos con infección crónica de Río de Janeiro desde 1996 a 2009, indicó que, luego de un incre-mento a principios del año 2000 (como se comentó más arriba), el índice de TVR se mantuvo estable a lo largo de la década (58).

Otro aspecto de la evolución de la epidemiología de la resistencia primaria que es interesante destacar, sobretodo por su importancia a nivel terapéutico, es el cambio en los niveles de resistencia a distintas clases de drogas observado en varios países sudamericanos, en los últimos 10 años (Figura 1). Los relevamientos más antiguos (1997-2001) realizados en Argentina, Brasil y Venezuela (los únicos países en los que disponemos de estudios realizados a lo largo de la década), indicaron una prevalencia de resistencia a IPs similar a la de inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa reversa (INTRs), y muy baja, o nula, para INNTRs. En cambio, los últimos estudios de vigilancia muestran una situación inversa, con altos niveles de resistencia para INNTRs en comparación con INTRs e IPs. Este cambio en la epidemiología de la TVR, también se había observado en Europa (36) y Estados Unidos (1, 33, 59, 60) a partir de 1997, luego de que los INNTRs comenzaran a utilizarse masivamente. Sin embargo, el protagonismo de estas drogas en la TVR también podría deberse a otras causas, como la mayor facilidad de emergencia de MARs a INNTRs, dada su menor barrera genética con respecto a los

IPs y a varios INTRs, o bien, al hecho de que las variantes resistentes a INNTRs puedan tener mayor fitness, y por lo tanto mayor grado de transmisión que los virus con resistencia a IPs o INTRs.

Por último, en aquellos países de Sudamérica con alto grado de diversidad viral, como Argentina y Brasil (Tabla 2), varios grupos de investigación ob-servaron que la resistencia primaria era más común en pacientes infectados con virus del subtipo B. En Argentina, en el relevamiento de FUNDAI, se encontró un 13% de TVR en individuos con virus de subtipo B, comparado con sólo un 4% entre aquellos con virus de subtipos no-B (p=0,053) (39). Rotryng etal., en-contraron un 21% de resistencia para el subtipo B vs 3% para virus B/F recombinantes (p=0,021) (40); Patterson et al., 11% en subtipo B y ninguna variante resistente entre los B/F recombinantes (p=0,056) (41), y Pando etal., un 10% de resistencia en subtipo B, contra un 6% en B/F recombinantes, si bien esta úl-tima no fue significativa (31). Por último, en Brasil, Sprinz etal., observaron un 7% de TVR en subtipo B, contra un 2% para subtipos no-B (p=0,045). Este efecto se había detectado previamente en dos estu-dios paneuropeos (36, 37) pero en uno de ellos se observó que si sólo se consideraban los individuos incluidos en el estudio que se habían infectado en Europa, las variantes resistentes se distribuían por igual entre aquellos con subtipo B o no-B. Esto de-mostró que la diferencia observada no se debía a alguna característica virológica particular, sino a la mayor exposición a drogas antirretrovirales de los virus del subtipo B (37). Sin embargo, en el caso de los países sudamericanos, una hipótesis alternati-va, o paralela, podría basarse en la importación de virus resistentes de subtipo B, desde los mayores reservorios de Europa y Estados Unidos, y mediante cohortes con conductas de alto riesgo de infección, como parece haber sucedido en Chile (51). Un es-tudio filogenético más profundo, comparando virus resistentes del subtipo B locales y extranjeros, sería de gran utilidad para aclarar esta cuestión.

PerfilesmutacionalesderesistenciaprimariaenArgentina

Con el fin de tener una visión general de las muta-ciones que caracterizan la resistencia primaria en Argentina, se agruparon todos los casos incluidos en los estudios más recientes detallados en la Tabla 2. Como se observa en la Figura 2, la gran mayoría de los perfiles mutacionales detectados contiene sólo 1 ó 2




Tabla2.Estudiosdeprevalenciaderesistenciaprimariaenindividuosadulto

sdeArgentin

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Estudio(re

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iudadAutón

omadeBueno

sAires(áreametropo

litana,incluyendo

sub

urbios);INTR

soINNTR

s:inhibido

resnu

cleosídicos,ono-nu

cleosídicos,delatranscriptasareversa;IPs,inhibido

res

delaproteasa;ND:nodetallado

enelestud

io.

* Centrosdereclutam

iento:HPu

oHPr:hospitalpúb

licooprivado;CAMV:centrodeasesoramientoymon

itoreovoluntario;BS:bancodesang

re;M

C:m

ulticéntrico(≥4centros).

† Adu

ltos(>18años)H

IV-1+.Seindicanlosestudiosrealizadossob

repob

lacion

esespecíficas:EMB:embarazadas;HSH:hom

bresquetienensexoconho

mbres;TSX:trabajado

res/assexuales;UD:usuariosde

drog

as.Tam

biénseindicaeltiempo

deinfecciónalmom

entodelestud

io:A

GU:infección

agu

da;REC

:infección

agu

da/reciente(tiempo

,meses);CRO:infección

crónica;D

x:diagn

ósticorecientedeinfecciónpo

rHIV-1;D

xREC

oDxC

RO:casoscon

diagn

ósticoreciente,enloscualesseaplicóalgú

nmétod

oserológicoparadiferenciarinfeccionesrecientes(<4-6meses),odelargadata,respectivam

ente;N

aive:información

sobremom

entodeldiagn

ósticoytiempo

deinfecciónno

dispo

nibleenelestud

io.LaprevalenciadeTVReninfeccionesagud

as/recientesestáresaltadaenfond

ogris.

‡ BIS:bisexual;HET

:heterosexual;UDE:usodedrog

asend

ovenosas;(??):descon

ocida.

§ LosíndicesdeTVRdelosestudiosindicado

sfueron

recalculado

senesteartículoutilizand

oellistadodeSDRMs,definidopo

rlaOMS(21),afindefacilitarlacom

paración

con

losrestantesestudios,queutili-

zarondichadefinición.

|| Unadelaspacientesconinfecciónreciente(serocon

versióndu

ranteelembarazo).

¶ Lautilización

deun

métod

oserológicoparadiferenciarinfeccionesrecientes(<4-6m

eses),indicóun21,8%generalparaelestud

io(nosedetallaelporcentajeparacadapo

blaciónvulnerableestud

iada),ob

te-

niéndo

seíndicesdeTVRde8,3%

y7,5%,paraindividu

oscon

infecciónestablecidayreciente,respectivam

ente.

**Inform

acióndeperfilesderesistenciaob

servados(M

ARs:IA

S-USA)nodispon

iblesenlapub

licación,porlocualnosepud

orecalcularelínd

icedeTVR.




Tabla2.Estudiosdeprevalenciaderesistenciaprimariaenindividuosadulto

sdeArgentin

ayotrospaísesdeSu

damérica.

Estudio(re

ferencia)

Región

Perío

dode

inclusión

Clasede

Centros(n)*

Grupoen

estudio†

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Sexo

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SDRMs (80%, 100% y 84% de casos con infección aguda/reciente, crónica o totales, respectivamente), en concordancia con lo descripto en otras regio-nes (4). Es importante destacar que todos los casos con resistencia múltiple, que claramente contienen 5 o más SDRMs (Figura 2), se detectaron en indivi-duos con infección reciente, o bien en aquellos con diagnóstico reciente en los cuales no se dispone de información sobre el tiempo de infección, con lo cual podría tratarse de cohortes con infecciones mixtas.

En relación a la prevalencia de SDRMs detectadas en los estudios de la Tabla 2, cabe señalar la gran disminución en número y frecuencia de mutaciones que se observa normalmente en los casos con in-fección crónica, respecto de aquellos con infección aguda/reciente (Figura 3A). En este último grupo, las SDRMs prevalentes en la tanscriptasa reversa fueron: K103N; todas las asociadas a resistencia a análogos timidínicos (6 TAMs), encabezadas por M41L, y M184V, y las prevalentes en la proteasa: I54V, V82A/S, L90M y M46I/L. Si se considera el gru-po de todos los individuos incluidos en los estudios

(n=867), las 10 SDRMs que fueron detectadas más frecuentemente, son: K103N (3,1%), M41L (1,4%), M184V (1%), V82A/S y M46I/L (0,9%, cada una), L90M (0,8%), G190A y T215Y (0,7%, cada una), I54V y T215rev (0,6%, cada una) (Figura 3B). Estas figuras se correlacionan muy bien con las observadas en población naive de otras regiones (4).

También es interesante analizar la prevalencia de SDRMs dentro del grupo de todos los individuos con resistencia primaria (n=58). Aquí, casi la mitad (47%) de los pacientes tuvieron K103N (60% de prevalencia en infección aguda/reciente, y 38% en infección cró-nica), mientras que la prevalencia para otras SDRMs relevantes, como M184V, V82A/S, L90M y T215Y está entre el 16% y el 10%. Esto explica en gran parte los mayores niveles de resistencia primaria a INNTRs observados en nuestro país en los últimos años. Además, representa un alerta sobre la necesidad de mantener la vigilancia estricta y el monitoreo de TVR, a fin de preservar la eficacia del TARV inicial, que habitualmente se basa en esta clase de drogas. La comparación de la prevalencia de SDRMs, estimada

Figura1. Evolución en la prevalencia de resistencia primaria a distintas clases de drogas antirretrovirales en Sudamérica. Los estudios incluidos están resumidos en la Tabla 2. Para Argentina, sólo se consideraron los relevamientos con más de 50 individuos; para Brasil, los tres relevamien-tos nacionales. Para cada clase, se indica el porcentaje de individuos en el estudio que tuvieron por lo menos 1 SDRMs asociada a resistencia a esa clase, independientemente de la resistencia observada a las otras clases. Los porcentajes de resistencia de los estudios indicados (§) fueron recalculados como se indica en la Tabla 2.




mediante este análisis, con la de MARs observada en otros estudios de pacientes bajo TARV con falla terapéutica, es decir, la fuente más probable de TVR, permite ilustrar con un ejemplo local el concepto de grado de transmisión de las variantes resistentes. Por ejemplo, en dos estudios independientes de pacientes tratados de Buenos Aires, con resistencia a drogas, se observó un 33% (61) y un 45% (62) de prevalen-cia para K103N, es decir, valores muy similares al observado en los casos con TVR. Paralelamente, la prevalencia del grupo T215rev en pacientes tratados fue del 4% [(62) A. Petroni, datos no publicados], frente a un 9% en el grupo con resistencia primaria. Estos datos sugieren una transmisión eficiente de K103N y T215rev. Contrariamente, para M184V/I y T215Y/F se observó un 68% y un 41% de prevalencia en individuos tratados, mientras que estas mutacio-

nes sólo se detectaron en el 16% y 10% de los casos con resistencia primaria, respectivamente.

ImpactodelaresistenciaprimariaenelTARVinicial

Las variantes resistentes transmitidas pueden persis-tir por años como cuasiespecies dominantes, y aún más tiempo como variantes minoritarias en plasma, o archivadas como ADN proviral en células mononu-cleares de sangre periférica. Esto implicaría un impacto potencial perdurable sobre la respuesta al TARV de inicio que, de confirmarse en falla virológica, puede traducirse en evolución hacia mayor resistencia, o incluso resistencia múltiple. Esta hipótesis se confir-

Figura2. Distribución de SDRMs en variantes resistentes de Argentina. Se agruparon los casos con resistencia primaria detectados en los estudios detallados en la Tabla 2 (excepto Kijak et al.): (A) individuos con infección aguda/reciente (n=20) o crónica (n=16); (B) todos los casos resistentes detectados (n=58). Para cada grupo, se indica el porcentaje de secuencias (con respecto al total en el grupo) con un número dado de SDRMs. RM: resistencia múltiple (alta resistencia cruzada en 2 clases de drogas, o resistencia a por lo menos una droga en 3 clases distintas).




Figura3. Prevalencia de SDRMs detectadas en Argentina. Se agruparon los individuos incluidos en los estudios detallados en la Tabla 2 (excepto Kijak et al): (A) individuos con infección aguda/reciente (n=211), o crónica (n=386), y (B) todos los individuos incluidos (n=867). Para cada grupo, se indica el porcentaje de casos (con respecto al total en el grupo) con la SDRM indicada. Se muestran sólo los valores ≥ 0,9%.




mó en varios estudios comparativos entre individuos con y sin resistencia primaria, donde se demostró que pacientes con diversos tipos de variantes resis-tentes transmitidas tenían una respuesta reducida al HAART inicial, ya sea por un mayor tiempo necesario para supresión de la viremia; una menor proporción de pacientes con carga viral indetectable al cabo del seguimiento (mayor porcentaje de falla virológica), o un menor tiempo hasta un incremento en la viremia, luego de la supresión inicial. Estos trabajos incluyeron tanto estudios clínicos (63, 64), como de cohortes (nacionales) de Estados Unidos (65), Italia (66), Ale-mania (67), Francia (68) y Reino Unido (69).

En un estudio con cohortes de seroconversores de Australia, Canadá y 10 países europeos, no se observó diferencia significativa en el tiempo bajo HAART hasta supresión de la viremia, al comparar dos grupos de pacientes con resistencia primaria, uno con menos de 3 drogas activas en el TARV y otro con 3 o más drogas activas (70). Sin embargo, en este trabajo el monitoreo de TVR se realizó retrospectivamente, por lo cual sus resultados no se utilizaron para guiar la elección del esquema HAART. Precisamente en este sentido, en Nueva York (60) y un estado de Alema-nia (71) se realizaron dos estudios prospectivos, con diseños basados en la atención clínica de rutina. En ambos, se demostró que no había diferencias signi-ficativas en la respuesta virológica al TARV inicial, y aún en la recuperación de la función CD4+, entre individuos sin, y con resistencia primaria, siempre que en estos últimos, el esquema HAART estuviera diseñado en base a los resultados del monitoreo de resistencia basal. Este concepto se completa más aún, con un estudio muy reciente del Proyecto EuroCoord-CHAIN (800 centros de atención, en más de 30 países europeos) (72), en el cual se analizó la respuesta virológica en 10.458 pacientes bajo HAART inicial, estratificándolos en 3 grupos de acuerdo a la resistencia primaria detectada. (i) Pacientes sin SDRMs (WT, n=9.505); (ii) individuos con 1, o más SDRMs, pero que recibieron un TARV totalmente activo, de acuerdo a la predicción del algoritmo de la Universidad de Stanford (27) (R1, n=476), y (iii) pa-cientes con 1, o más SDRMs, y al menos bajo nivel de resistencia para 1 o más drogas prescriptas del TARV (R2, n=477). Los niveles de falla virológica observados a los 12 meses de TARV fueron: 6,0%, 6,3% y 16,2%, para los grupos WT, R1 y R2, respectivamente. Un análisis de regresión logística multivariada indicó que el riesgo de falla virológica para el grupo R2 era 2,6 veces mayor que para el WT (P<0,0001), mientras que no hubo diferencia significativa entre R1 y WT. Sin embargo, cuando se estratificó según las clases de drogas utilizadas en el HAART, 2 INTRs + 1 INNTRs,

ó 2 INTRs + 1 IP/ritonavir (r), se observó que el uso de INNTRs estuvo asociado a mayor proporción y riesgo de falla virológica, tanto en R2, como en R1 (6,4% vs 3,7% en el WT, y factor de riesgo de 2,3; p=0,02), con respecto al uso de IPs/r (3,7% vs 4,3% en el WT, y factor de riesgo de 0,7; NS).

El detrimento en la respuesta virológica con INNTRs en lugar de IPs/r en el esquema HAART de pacientes con algún grado de resistencia primaria podría expli-carse por la alta barrera genética de los últimos (el efecto de una sola mutación para IPs es mínimo, y más aún por el uso combinado con ritonavir) (73), o bien, por la presencia de cuasiespecies minoritarias resistentes a INNTRs (72). En este aspecto, las me-todologías de alta sensibilidad para el monitoreo de resistencia primaria, como la PCR alelo-específica en tiempo real y la pirosecuenciación, están haciendo un aporte substancial. Por ejemplo, Metzner et al., analizaron la evolución viral en pacientes con primo-infección (sin resistencia primaria por secuenciación poblacional), bajo un TARV inicial que consistía en 2 INTRs (lamivudina, en la mayoría) + 1 IP/r. Empleando PCR alelo-específica en tiempo real dirigida contra las mutaciones K103N y M184V, se observó que las variantes minoritarias (0,08-8,3%) detectadas con alguna de estas mutaciones, fueron eficientemente suprimidas en las primeras semanas del TARV, bajo la alta barrera genética determinada por el IP/r (74). Concordantemente, Lataillade etal., utilizando piro-secuenciación, realizaron un análisis tipo caso-control a partir del estudio CASTLE (tenofovir/emtricitabina, más atazanavir/r, o lopinavir/r, como HAART inicial), y no observaron diferencias significativas entre indi-viduos con, y sin variantes minoritarias resistentes. Sin embargo, sí se observó un alto grado de falla virológica en un pequeño grupo de pacientes con perfiles específicos de resistencia que afectaban conjuntamente la actividad de tenofovir y emtrici-tabina. Además, en la mayoría de los casos donde se detectaron SDRMs para IPs, se observó una sola de estas mutaciones, lo cual refuerza la idea de que los esquemas HAART con IPs/r pueden brindar éxito terapéutico en individuos con variantes minoritarias resistentes a INNTRs (75). Finalmente, y en relación a la combinación 2 INTRs + 1 INNTRs, también muy utilizada como TARV inicial, 4 estudios basados en PCR alelo-específica en tiempo real (76-79) y uno en pirosecuenciación (80), demostraron falla de trata-miento significativamente asociada a la presencia basal de variantes minoritarias resistentes a INNTRs, por ejemplo, con K103N en el rango 0,9-2%.

En conjunto, todos los estudios incluidos aquí indican claramente que los esquemas HAART basados en




INNTRs son sensibles a la presencia de resistencia primaria, y que las variantes resistentes a estas dro-gas pueden mantener el impacto sobre la respuesta virológica aun a muy bajas frecuencias, no detectables por secuenciación poblacional. Sin embargo, dado el índice muy significativo de éxito terapéutico que tienen estos esquemas, se debe concluir que las variantes minoritarias con resistencia a INNTRs estarían pre-sentes en una proporción baja, pero relevante, entre la población de pacientes bajo HAART (24).

Recomendacionesparaelmonitoreodelaresistenciaprimaria

Un análisis de costo-efectividad del monitoreo de la TVR realizado en Estados Unidos sugiere que se debería realizar el ensayo de resistencia en indivi-duos naive si la prevalencia es mayor al 5% (81). Este estudio fue realizado con estimaciones de los parámetros involucrados de hace casi 10 años, con lo cual, no sólo los costos en salud estimados, sino las recomendaciones terapéuticas y las drogas dis-ponibles (que determinan en gran parte el éxito del TARV y la morbi-mortalidad) han cambiado en forma relevante. Sin embargo, dadas las consideraciones sobre la prevalencia de resistencia primaria y su im-pacto en el TARV inicial mencionadas anteriormente, las guías de tratamiento y resistencia de Europa (17) y Estados Unidos (18, 19) recomiendan el monitoreo en población naive en infección reciente y crónica.

En Argentina, aún no se realizaron estudios de costo-efectividad, y las recomendaciones de la Sociedad Argentina de Infectología (20), indican que el ensayo de resistencia está recomendado (debe ofrecerse siempre) en individuos adultos con infección aguda, o reciente (<6 meses), aún cuando se decida postergar el inicio del TARV. El ensayo puede ser considerado (el ofrecimiento es optativo) en personas adultas con infección crónica, antes de iniciar la terapia. En ambos casos, si no se pudiera hacer el ensayo, es recomendable tomar una muestra de plasma lo antes posible y almacenarla convenientemente hasta que pueda ser realizado.

Conclusiones

Las variaciones locales en la epidemiología de la TVR son significativas y, si bien hay múltiples factores que determinan su prevalencia en diferentes regiones y poblaciones, es urgente la necesidad de estandarizar los estudios de vigilancia. Para este fin, una primera medida de relevancia es la adopción de un sistema único para jerarquizar la resistencia, como por ejem-plo la definición de SDRMs de la OMS. Debido a la desaparición de las variantes resistentes del plasma a lo largo del tiempo, es ideal el monitoreo de in-fecciones agudas/recientes, o bien implementar en el diseño de los relevamientos, medios específicos para estimar la duración de la infección en individuos sin seroconversión documentada. Entre estas medi-das están el uso de cuestionarios sobre conductas de riesgo y aparición de síntomas compatibles con síndrome retroviral agudo, o de métodos serológicos para diferenciar infección reciente de la de larga data.

Si bien en Sudamérica la prevalencia de resistencia primaria es un poco menor que en Estados Unidos y Europa, probablemente por un menor grado de expo-sición al TARV, es necesario mantener una vigilancia continua, aun cuando los índices de algunas regiones parezcan haberse estabilizado en los últimos años. Esto redundará en el beneficio de detectar cambios en la epidemiología de la resistencia, adaptando los TARV de inicio a la misma para minimizar la falla terapéutica temprana. Particularmente en nuestro país, la resistencia primaria es de un 10% en el área metropolitana de Buenos Aires, pudiendo alcanzar valores comparables a los de Europa en algunas co-hortes específicas, pero la situación merece especial atención en los grupos más vulnerables a la infección por HIV-1, como los trabajadores sexuales travestis o transexuales. Con el fin de limitar la expansión desde los reservorios de resistencia, es necesario profundizar las campañas de prevención y de toma de conciencia, sobretodo en pacientes bajo atención médica y TARV. De hecho, los dos casos con resisten-cia primaria a 3 clases de drogas que se detectaron en el estudio de vigilancia de FUNDAI (Petroni etal., Tabla 2) corresponden a mujeres infectadas por sus respectivas parejas, quienes estaban bajo falla viro-lógica con poblaciones virales resistentes (98,8% y 99,8% idénticas, respectivamente) durante los pe-ríodos de probable transmisión (82). Una situación muy similar se observó en el primer caso descripto en el país de resistencia primaria múltiple detectada durante el embarazo (83).

El impacto de la TVR en el TARV inicial parece ser cada vez más relevante, y se traduce en una reducción




significativa de respuesta virológica. En Argentina, la mayor prevalencia de resistencia primaria por clase de drogas corresponde a los INNTRs (5,6%, Pando etal., y 6,6%, Petroni etal., Figura 1), pudiendo alcanzar valores tan altos como un 11% (Rotryng etal., Figura 1). Estos niveles implican cierto impacto clínico negativo sobre un TARV inicial “a ciegas” basado en INNTRs, y si las únicas otras drogas en la combi-nación son INTRs. Sin embargo, la gran mayoría de los perfiles mutacionales de resistencia detectados contiene sólo 1 ó 2 SDRMs, y la resistencia múltiple es poco frecuente. Si a esto se suma la excelente respuesta al TARV inicial observada en individuos con resistencia primaria cuando el esquema HAART fue diseñado de acuerdo a las SDRMs detectadas, se deduce que se deben intensificar los esfuerzos para generalizar el uso del monitoreo de resistencia basal, realizándolo tan temprano como sea posible.

Finalmente, en los últimos dos años, la detección de resistencia primaria mediante metodologías de alta sensibilidad ha aportado valiosa información en gran cantidad de publicaciones sobre el rol de las variantes resistentes minoritarias, no detectables por secuenciación poblacional, y está abriendo un panorama nuevo de la TVR, que debe ser explorado cuidadosamente para poder delinear conclusiones válidas y aplicables a la rutina clínica. La primera de estas es que la selección de variantes resisten-tes minoritarias, preexistentes en individuos bajo HAART de baja barrera genética, puede llevar a falla virológica. Si bien los esquemas basados en INNTRs parecen ser los más sensibles, se requieren más estudios para definir el impacto de estas variantes resistentes minoritarias sobre el TARV inicial conte-niendo INNTRs de segunda generación.

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PrimaryResistanceofHIV-1inArgentina:Stateoftheart

Summary The transmissionof a drug-resistant virus (TDR, orprimary resistance) to individuals not previously exposed toantiretroviral drugs (naive subjects) may be highly variableamong different regions and is a function of a multitude offactors.Asageneralestimate,TVR ishigher in those regionswhere antiretroviral therapy (ART) has been widely availableformorethan20yearslikeUSAandEurope.Atthebeginningofthelastdecade,theTDRrateswerelowerthan5%inSouthAmericabutnowadaystheyhaverisentoanapparentlysteadylevel that is still lower than those fromUSAandEurope. Re-sistance to non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors(NNRTIs)ishigherthantootherdrugsinSouthAmerica.InAr-gentina,theTDRprevalenceisabout3-6%innaivepopulationand7-8%inrecentinfectionsbutitmaybehigheramongpopu-lationsatriskslikesexworkers(13%).Mostofthedetectedre-sistancemutationalpatternsharbored1-2TDRmutations.TheTDRmutationsmorefrequentlydetectedwere:K103N(~50%ofresistantcases),M41L,M184V,V82A/S,M46I/L,L90M,G190A,T215Y, I54VandT215Y/F revertants. TheTDR impacton first-lineARTseemsmorerelevantleadingtoasignificantreductionin virologic response. However, guided antiretroviral therapybasedonbaseline resistance testing canabrogate this limita-tion.NNRTI-basedregimensaremoresensitivetothepresenceofTDRandNNRTI-resistantvariantsmayretaintheirimpactonvirologicresponseevenifpresentatvery lowfrequenciesbe-lowthedetectionlimitbybulksequencing. Keywords:HIV,naive,resistance,primary,TDR,Argentina.

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Resistencia Primaria de HIV-1: estado de situación en ... · los perfiles mutacionales de resistencia detectados contiene ... no necesariamente se reflejan en los niveles y perfiles