Resposta antiagregant al clopidogrel:

són clínicament rellevants

els polimorfismes genètics?

D Tàssies

Servei d’Hemoterapia i Hemostasia.Hospital Clínic

Barcelona 27 de Gener de 2011

Metabolismo de clopidogrel

CYP 2C19

Tienopiridinas

Inhibición del receptor plaquetario del ADP P2Y12

Modifica afinidad de la GP II b/IIIa para el

fibrinógeno.

TIENOPIRIDINAS

Distribución de la respuesta antiagregante a clopidogrel

Serebruany VL et al. JACC 2005

VARIABILIDAD - RESPUESTA INADECUADA

Clínica:

Nuevos eventos cardiovasculares

Laboratorio:

Inadecuada modificación en las pruebas que

miden el efecto farmacológico

?

VARIABILIDAD RESPUESTA A FARMACOS

Factores

ambientales

Factores

genéticos

Factores de variabilidad en la respuesta a clopidogrel

Farmacocinética Farmacodinámica

Diana terapéutica

Señal Respuesta

Regulación

Dianas farmacológicas secundarias

Dianas tisulares no-específicas

Absorción

Eliminación

Transporte

Metabolismo

Concentración del fármaco

Metabolitos circulantes

Blood 2006

CYP 2C19*2

Menor respuesta a clopidogrel

N Engl J Med 2009

162 sanos: estudio farmacocinético y farmacodinámico

1477 pacientes (estudio TRITON-TIMI 38)

N Engl J Med 2009

IAM, Ictus, Muerte CV Trombosis stent

Shuldiner et al, 2009

Genome-wide association study (GWAS)

CYP2C19*2 relación con:

-respuesta antiagregante

-eventos cardiovasculares

Pharmacogenomics of Antiplatelet Intervention

(PAPI) Study

OR 2.42

IAM

Ictus

Muerte CV

Trombosis stent

CYP2C19*2

IMC>26

Diabetes

2010

Polimorfismo PON1 R192Q

2208 pacientes

Polimorfismos relacionados con:- absorción clopidogrel (ABCB1)- activación metabólica(CYP3A5 y CYP2C19)- actividad biológica(P2Y12 e ITGB3)

ABCB1 C/T

CYP2C19 *2, *3, *4, *5

Farmacocinética y farmacodinámica de Prasugrel no influenciada

por polimorfismos de CYP2C19 ni CYP2C9

No diferencias en eficacia clínica

de Prasugrel según polimorfismos

de CYP2C19

TRITON-TIMI 38

Mega JL et al. Circulation 2009

Brandt JT et al J Thromb Haemost

Prasugrel

Polimorfismo ABCB1 C3435T

clopidogrel prasugrel

Polimorfismos CYP2C19 + ABCB1 C3435T

No diferencias con prasugrel

clopidogrel

Ticagrelor (180mg/90 mg BID) N=92

Clopidogrel (600 mg/ 75 mg/d N=82

CYP2C19*1,*2,*,*4,*5,*6,*7,*8,*17

Ticagrelor mejor efecto farmacodinámico (reactividad plaquetaria)

que clopidogrel independientemente del genotipo CYP2C19.

Respuesta a Ticagrelor no influenciada por genotipo CYP2C19

• Determinats polimorfismes genètics (CYP2C19, ABCB1,

PON1(?)) determinen part de la variabilitat en la resposta a

clopidogrel.

• Les variants al·lèliques associades a una menor

resposta a clopidogrel s’associen amb un major risc

cardiovascular.

• El metabolisme dels nous fàrmacs inhibidors de P2Y12

esta menys influït per polimorfismes genètics.

Resposta antiagregant al clopidogrel: són clínicament

rellevants els polimorfismes genètics?