Resumen Pancreas

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resumen de la fisiologia, histologia y anatomia del pancreas

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  • 4A Fisiologa II. Dr. Juan Jos Acevedo Fernndez Unidad V. Pncreas endocrino: Metabolismo celular 5.1 Localizacin e Histologa Es una glndula de secrecin mixta y se encuentra relativamente fija en el retroperitoneo por detrs del piso peritoneal de la trascavidad de los epiplones. Se encuentra por delante de los grandes vasos abdominales y corresponde a L1 y L2. Colocado transversalmente entre la 2 porcin del duodeno y el bazo. Se fija al duodeno por medio de tractos conjuntivos; tambin por medio de los vasos que lo irrigan y de sus conductos excretores. El peritoneo lo fija a la pared posterior del abdomen, principalmente la cabeza y el cuerpo, ya que la cola es relativamente mvil unida al bazo por medio por los vasos esplnicos y el epipln pancretico-esplnico. Su coloracin es blanco rosada o amarillenta, con un peso de 60-90 gramos. Mide 15-20cm de longitud, con una altura de 3-7cm y su espesor es de 1-1.5cm. Para procesos descriptivos se ha dividido en 5 partes: cabeza, proceso uncinado, cuello, cuerpo y cola.

    Cabeza: Se encuentra justo a la derecha de L2. De forma cuadrangular irregular, se encuentra alojada en una forma ntima a la concavidad del duodeno, sin que exista peritoneo entre ambos. El conducto coldoco generalmente pasa a travs de la sustancia de la cabeza del pncreas, aunque en 15% de los casos pasa por un surco en su superficie posterior. Su superficie anterior es ligeramente convexa y esta cruzada por el mesocolon transverso. La porcin supramesoclica est cubierta por peritoneo y se relaciona con las arterias pancreaticoduodenal superior y gastroepiploica derecha. La inframesoclica tambin est cubierta por peritoneo, se relaciona con los vasos mesentricos superiores. La superficie posterior se relaciona con el coldoco, pilar derecho del diafragma, vena cava inferior y aorta.

    Proceso uncinado: Corresponde a la proyeccin inferior de la cabeza del pncreas que pasa por detrs de la arteria mesentrica superior y de la vena porta, est situada por delante de la vena cava y la aorta.

    Cuello: Tambin llamado istmo, es una porcin estrecha y aplanada. Su superficie anterior cubierta por peritoneo se relaciona con el ploro. La superficie posterior se relaciona con la vena mesentrica superior la cual se une al tronco de la vena mesentrica y esplnica para formar la vena porta. El borde superior se relaciona con la primera porcin del duodeno, vena porta y arteria heptica; mientras que el inferior se relaciona con la emergencia de los vasos mesentricos superiores.

    Cuerpo: Alargado en forma transversal, se sita a la altura de L1 y L2. Su superficie anterior se encuentra cubierta por peritoneo y se relaciona con la 4a porcin del duodeno y superficie posterior del estmago. La superficie posterior se relaciona con la aorta, vasos mesentricos superiores, vena renal izquierda, vena mesentrica inferior y superficie anterior del rin izquierdo y su glndula suprarrenal, con los pilares del diafragma y columna vertebral. El borde superior se relaciona con el tronco celaco y plexo solar y los vasos esplnicos. El borde inferior con el borde posterior de la hoja superior del mesocolon transverso, 4a porcin del duodeno y ligamento de Treitz.

    Cola: Sin una demarcacin definida el cuerpo termina en una cola relativamente mvil, cubierta en su superficie anterior y posterior por el peritoneo del ligamento esplenorenal o si es larga dentro del epipln pancretico-esplnico.

    Los conductos consisten en un conducto pancretico principal o de Wirsung y un accesorio o de Santorini.

    El principal inicia en la cola y se dirige a la cabeza, est situado ms cerca de la parte posterior que de la anterior y aproximadamente a la mitad de su altura por lo que ocupa el eje longitudinal. Al llegar al cuello cambia de direccin hacia abajo hasta que alcanza al coldoco al cual se une para desembocar en el mpula de Vater. Su dimetro es de 3-4.5mm en su porcin ms ancha cerca del duodeno. El conducto accesorio de Santorini por lo general drena la porcin anterior y superior de la cabeza del pncreas, alcanza el duodeno y desemboca en la carncula menor o de Santorini, la cual se encuentra a 2-3cm por arriba de la de Vater. Irrigacin: Recibe sangre arterial de la pancreaticoduodenal derecha superior e inferior, ramas de la gastroduodenal, las cuales se

  • anastomosan en la superficie posterior del pncreas con la pancreaticoduodenal izquierda rama de la mesentrica superior. El cuerpo y la cola reciben sangre arterial de la esplnica y de la pancretica inferior rama de la mesentrica superior. El retorno venoso de la cabeza es por medio de las panceaticoduodenales derechas superior e inferior. La primera desemboca en la porta y la segunda en la mesentrica superior. Las venas del cuerpo y cola desembocan en la esplnica. La parte exocrina contiene clulas acinosas que, por da, sintetizan unos 1.500ml, de jugo pancretico que se vaca en el duodeno a travs del sistema de conductos excretores. La parte endocrina se compone de las clulas de los islotes de Langerhans. Pncreas exocrino. Tejido acinoso. El pncreas es una glndula tubuloacinosa. Los cinos son redondeados u ovales y se componen de una nica capa de clulas epiteliales piramidales, cuyo pice se orienta hacia la luz. La parte apical est ocupada por grnulos de zimgeno. La primera porcin del sistema de conductos excretores llega hasta el centro del cino y est limitada por las clulas centroacinosas, las cuales son el comienzo de los conductos intercalares que, fuera de los cinos, presentan epitelio cbico o cilndrico bajo. Los conductos intercalares se vacan en los conductos interlobulares con epitelio cilndrico. Los conductos interlobulares desembocan en los 2 conductos excretores principales antes citados. El jugo pancretico contiene varias enzimas [proteolticas (tripsina, quimiotripsina y carboxipeptidasas); ribonucleasa y desoxirribonucleasa; amilasa pancretica; lipasa pancretica], adems de abundantes iones bicarbonato. Pncreas endocrino. Las clulas endocrinas se acumulan en grupos pequeos, los islotes de Langerhans, que se encuentran dispersos en el tejido exocrino. Las clulas de los islotes estn limitadas en forma incompleta por una delgada capa de tejido conectivo reticular que continua en el interior de los islotes en escasa cantidad. El humano cue - se organizan en torno a pequeos capilares hacia los que vierten sus hormonas y contienen 4 tipos fundamentales de clulas: (secretan glucagn y representan un 20% de las clulas), (secretan insulina y amilina y representan un 70%), (secretan somatostatina y representan el 5-10%) y clulas F (secretan polipptido pancretico y representan el 1-2%). Los 4 tipos celulares contienen grnulos limitados por membrana de distinto tamao y electrodensidad p p caracterizan por contener uno o varios cristales de tamao y forma variables. Las clulas endocrinas de los islotes, del mismo tipo o de tipos distintos, estn unidas mediante desmosomas y nexos. Las clulas de los islotes siempre estn separadas del endotelio de los capilares fenestrados por una lmina basal.

  • El tejido acinoso tiene muy escasa capacidad de regeneracin, mientras que se pueden formar islotes nuevos por proliferacin y diferenciacin del epitelio de los conductos excretores ms pequeos. Esto da origen a todos los tipos celulares del tejido de los islotes. 5.2 Hormonas pancreticas La organizacin tridimensional del islote tiene importancia fisiolgica y los estudios experimentales q p funcin, que se recupera cuando se reagrupan las mismas. Las clulas del islote se encuentran reguladas de manera paracrina, ya que todas ellas reconocen las hormonas insulares como elementos del sistema de seales. Por otro lado, tambin existen uniones tipo gap, las cuales son uniones intercelulares tipo hendidura entre clulas tanto homlogas como heterlogas del islote que permiten el pasaje de dichas seales. Cada una de las hormonas insulares del islote es capaz de influir en la secrecin de las restantes. As, la somatostatina (SST) suprime la secrecin de las otras tres. La insulina suprime la secrecin de glucagn. El glucagn estimula la secrecin de insulina y SST y, cada una de ellas, es capaz de suprimir su propia secrecin (accin autocrina). Adems de estas cuatro hormonas clsicas, los islotes de Langerhans tambin secretan otros pptidos con funcin endocrina como la amilina, la adrenomedulina, el pptido relacionado con el gen de la calcitonina, el pptido C, la pancreostatina, la secretoneurina, la ghrelina, la resistina, la urocortina y el factor relacionado con la corticotrofina. El pncreas endocrino, aunque constituye slo un 1% del tejido pancretico, recibe entre el 5 y el 15% del flujo sanguneo, lo que indica la enorme vascularizacin del componente endocrino. 5.3 Insulina, de la qumica a su accin celular

    Banting y Best aislaron por primera vez la insulina del pncreas en 1922. En humanos, la insulina es una protena pequea con un peso molecular de 5808 Da. Se compone de 2 cadenas unidas entre s por enlaces disulfuro. Se z : P b p lo endoplsmico traducen el ARN para la insulina y forman una preprohormona insulnica. sta se desdobla en el retculo endoplsmico para formar la proinsulina con un peso molecular de 9.000 y consistente en 3 cadenas de pptidos A, B y C; casi toda sta sigue escindindose en el complejo de Golgi a insulina y fragmentos peptdicos antes de empaquetarse en los grnulos secretores. La insulina y el pptido C se empaquetan en grnulos secretores y son secretados en cantidades equimolares. Aproximadamente el 5-10% del producto final secretado persiste en forma de proinsulina. La mayor parte de la insulina liberada hacia la sangre circula de forma no ligada; desaparece de la circulacin en unos 10-15 minutos. Con excepcin de la parte de insulina que se une a receptores de las clulas efectoras, el resto se degrada por efecto de la enzima insulinasa, sobretodo en el hgado y, en menor medida, en los riones y en los msculos.

    En todos los mamferos, incluyendo seres humanos, la secrecin de insulina postprandial est regulada en una forma bifsica por seales nutricionales y hormonales, pero el principal regulador es la glucosa. p p (G UT-2), gracias a los cuales, la entrada de glucosa en ellas es proporcional a su [ ] en la sangre dentro de lmites fisiolgicos. Otros secretagogos, tales como los cidos grasos libres, aminocidos o el regulador de la incretina, como glucagn pptido-1 (GLP1) sirven como potenciadores, que requieren un nivel de umbral de estimulacin de la glucosa en el torrente sanguneo antes de que sus efectos estn comprometidos. p p p b glucosa, lo que conduce a un aumento de la relacin ATP: ADP, lo que resulta en el cierre de los canales de

  • K+ sensibles al ATP que origina la despolarizacin de la membrana plasmtica y la activacin por voltaje de los canales de Ca++, lo que permite la unin de los grnulos a la membrana para la liberacin de su contenido por exocitosis. El mecanismo dependiente de los canales KATP, tambin conocido como la seal de disparo, parece ser particularmente importante para la primera fase aguda de la liberacin de insulina que se produce en los primeros 10 minutos despus de la estimulacin por glucosa. Por el contrario, en la segunda fase y sosteniendo la secrecin de insulina, el ATP y Ca++ pueden ser ms limitados cumpliendo papeles permisivos, permitiendo que otros segundos mensajeros derivados de la glucosa (tambin conocidos como amplificadores de seales) tengan accin en primer plano. El metabolismo mitocondrial de la glucosa genera otras seales que cambian la relacin ATP: ADP, que son importantes para el control de la liberacin de insulina. La regulacin de la secrecin de insulina la glucosa se complementa con diversos potenciadores fisiolgicos. Por ejemplo, como la comida es digerida y absorbida, las clulas enteroendocrinas del intestino delgado y grueso (clulas L) son estimulados para liberar las hormonas incretinas, como el glucagn pptido-1 (GLP1) y polipptido gastrointestinal inhibidor (GIP), los cuales potencian la secrecin de insulina. Estas hormonas activan la adenilato ciclasa y aumentan los niveles de AMPc e G P v : KATP, los canales de Ca++ dependientes de voltaje, y los canales de K+ dependientes de voltaje (canales Kv). Los canales Kv se cree que repolarizan potenciales de accin estimulados por glucosa e inhiben la entrada de Ca++ a travs del cierre de los canales de Ca++, por lo tanto, los canales Kv sirven como reguladores negativos de la secrecin de insulina. La secrecin de insulina estimulada por glucosa (GSI) es tambin potenciada por los combustibles metablicos, cidos grasos y aminocidos sobretodo. Recientemente, varios grupos mostraron que el receptor acoplado a protena G, GPR40 (tambin conocidos como cidos grasos libres del receptor-1; FFAR1), es un p q xp p f p y estimulacin de FFAR1 con cidos grasos de cadena media o larga result en el aumento de Ca++ intracelular y la potenciacin de GSI. La arginina es un potente secretagogo de insulina, que probablemente afecta directamente a la polarizacin de la membrana, de forma anloga a los efectos de las altas K+ p f -cetoisocaproato, y luego catabolizada a acetil-CoA, que puede entrar en el ciclo de Krebs y contribuir a la produccin de ATP. La leucina tambin sirve como un activador alostrico de la glutamato deshidrogenasa, potenciando as el efecto insulinotrpico de glutamina.

  • Se conocen como mnimo otras 4 hormonas que tambin influyen en este control: la hormona del crecimiento de la adenohipfisis, el cortisol de la corteza suprarrenal, la adrenalina de la mdula suprarrenal y el glucagn Langerhans. Tanto la hormona del crecimiento como el cortisol se liberan en respuesta a la hipoglucemia y ambos inhiben la utilizacin celular de la glucosa, mientras fomentan el uso de lpidos. Sin embargo, los efectos de estas 2 hormonas se instauran lentamente y suelen tardar varias horas en alcanzar su expresin mxima. La adrenalina resulta muy necesaria para elevar la glucosa plasmtica en los periodos de estrs, cuando se excita el Sistema Nervioso Simptico. Sin embargo, la adrenalina opera de forma distinta a otras hormonas, puesto que aumenta al mismo tiempo la [ ] plasmtica de los cidos grasos. Las causas de estos efectos son: 1) la adrenalina ejerce un efecto glucogenoltico muy potente en el hgado y a los pocos minutos libera grandes cantidades de glucosa hacia la sangre; 2) adems, posee un efecto lipoltico directo sobre las clulas adiposas, porque activa a la lipasa sensible a la insulina de los tejidos adiposos y provoca asimismo un gran incremento de la [ ] sangunea de cidos grasos. As pues, la adrenalina estimula en particular la utilizacin de los lpidos en situaciones tan estresantes como el ejercicio, el shock circulatorio y la ansiedad. Para que la insulina inicie sus efectos en las clulas efectoras, ha de unirse primero y activar una protena receptora de la membrana, con un peso molecular de unos 300.000 Da. Este receptor activado, y no la insulina, es el que desencadena los efectos posteriores. El receptor de insulina es una combinacin de 4 subunidades enlazadas a travs de p f : b q f b y b q v b y b p b x p b las porciones de estas ltimas que se introducen en el interior de la clula se autofosforilan. La f f b p v q v z f f otras muchas, entre ellas a un grupo llamado sustratos del receptor de insulina (IRS, de insulin-receptor substrates). En los distintos tejidos se expresan tipos diferentes de IRS. El efecto neto es la activacin de algunas de estas enzimas y la inactivacin de otras. Por este mecanismo, la insulina dirige la maquinaria metablica intracelular para provocar los efectos deseados sobre el metabolismo de los carbohidratos, los lpidos y las protenas.

    Pocos segundos despus de la unin de la insulina a sus receptores de membrana, se produce un notable incremento de la captacin de glucosa por las membranas del 80%, sobretodo de las clulas musculares y adiposas, pero no de la mayora de las neuronas enceflicas. La glucosa, que se transporta en mayor cantidad a la clula, se fosforila de inmediato y sirve de sustrato para todas las funciones metablicas habituales de los carbohidratos. La membrana celular se hace ms permeable para muchos aminocidos y para los iones K+ y fosfato, cuyo transporte al interior de la clula se incrementa. En los 10-15 minutos siguientes se observan efectos ms lentos que cambian la actividad de muchas ms enzimas metablicas intracelulares. Estos efectos se deben, sobre todo, a una variacin de la fosforilacin enzimtica. Durante algunas horas e incluso das tienen lugar otros efectos, mucho ms lentos, que se deben a cambios de la velocidad de traduccin de los mARN dentro de los ribosomas para dar lugar a nuevas protenas e incluso a variaciones de las velocidades de transcripcin del DNA del ncleo celular. Efecto de la insulina en el metabolismo de carbohidratos La insulina favorece la captacin y el metabolismo musculares de la glucosa. Durante gran parte del da la energa utilizada por el tejido muscular no depende de la glucosa, sino de los cidos grasos. La razn principal es que la membrana muscular en reposo es muy poco permeable a la glucosa, salvo que la fibra reciba el estmulo de la insulina. Existen 2 situaciones en las que el msculo consume mucha glucosa: 1) En el ejercicio moderado e intenso, pues no se necesitan grandes cantidades de insulina porque las fibras musculares que se ejercitan se hacen permeables a la glucosa por la simple contraccin. 2) Las horas siguientes a la comida, ya que la [ ] sangunea de glucosa se elev y p x transporte rpido de la glucosa al miocito y ste utiliza glucosa en lugar de cidos grasos durante ese periodo. Si el msculo no se ejercita despus de una comida, pero la glucosa se transporta en abundancia a su interior, la mayor parte de ella se depositar como glucgeno muscular y no se emplear como sustrato energtico, hasta un lmite del 2-3% de su [ ]. El glucgeno se aprovechar ms tarde para fines energticos.

  • Facilita la captacin, el almacenamiento y la utilizacin de glucosa por el hgado. Uno de los efectos ms importantes de la insulina es el depsito casi inmediato de glucgeno en el hgado a partir de casi toda la glucosa absorbida despus de una comida. El mecanismo: 1. La insulina inactiva a la fosforilasa heptica, la enzima principal encargada de degradar el glucgeno

    heptico a glucosa. 2. Aumenta la captacin de glucosa sangunea por el hepatocito. Para ello, aumenta la actividad de la

    enzima glucocinasa, que es una de las enzimas que causa la fosforilacin inicial de la glucosa tras su difusin al hepatocito. La glucosa, una vez fosforilada, queda atrapada de forma transitoria dentro del hepatocito.

    3. Fomenta asimismo la actividad de las enzimas que sintetizan el glucgeno, glucgeno sintetasa, responsable de la polimerizacin de los monosacridos para formar molculas de glucgeno.

    El efecto neto de todas estas acciones es el incremento del glucgeno heptico hasta representar entre 5-6% de la masa heptica. El hgado libera glucosa entre las comidas. Cuando termina una comida y la glucemia empieza a descender hasta niveles bajos, el hgado vuelve a liberar glucosa a la sangre: 1. El descenso de glucemia hace que el pncreas reduzca la secrecin de insulina 2. La falta de insulina anula todos los efectos enumerados anteriormente con respecto al depsito de

    glucgeno; interrumpe la nueva sntesis de glucgeno en el hgado y evita la captacin de nuevas molculas de glucosa sangunea

    3. La falta de insulina, junto con el incremento de glucagn, activa a la enzima fosforilasa, que produce la degradacin de glucgeno a glucosa fosfato

    4. La enzima glucosa fosfatasa, inhibida previamente por la insulina, se activa y provoca la separacin entre la glucosa y el radical fosfato por lo que puede difundir de nuevo a la sangre.

    Casi el 60% de la glucosa de la dieta se deposita en el hgado y luego se libera. La insulina favorece la conversin del exceso de glucosa en cidos grasos e inhibe la gluconeogenia heptica. Cuando la cantidad de glucosa que entra en el hepatocito es superior a la que se puede depositar como glucgeno, la insulina favorece esta conversin. Luego estos cidos grasos se empaquetan como triacilglicridos dentro de lipoprotenas de muy baja densidad, que son transportadas por la sangre al tejido adiposo para depositarse como grasa. Inhibe la gluconeogenia y para ello reduce la cantidad y la actividad de las enzimas hepticas necesarias para este proceso. Sin embargo parte del efecto est mediado por una accin de la insulina que reduce la liberacin de aminocidos del msculo y de otros tejidos y, a su vez, la disponibilidad de los precursores necesarios para la gluconeogenia. El encfalo se diferencia mucho de casi todos los dems tejidos del organismo en que la insulina ejerce escaso efecto sobre su captacin o utilizacin de la glucosa. Por el contrario, las clulas enceflicas son permeables a la glucosa y pueden aprovecharlas sin intermediacin de la insulina. Tambin, para conseguir energa, slo consumen glucosa. Por tanto, resulta esencial mantener la glucemia por encima de determinados valores crticos, y sta es una de las funciones principales del sistema regulador de la glucemia. Cuando la glucemia desciende en exceso, hasta lmites de 20-50mg/100ml, se manifiestan los sntomas del shock hipoglucmico, caracterizados por irritabilidad nerviosa progresiva con lipotimia, crisis convulsivas e incluso coma. Efecto de la insulina sobre el metabolismo de los lpidos Destaca el efecto a largo plazo de la falta de insulina, que produce una aterosclerosis marcada, a menudo con infartos de miocardio, ictus cerebrales y otros accidentes vasculares. La insulina favorece la sntesis y el depsito de lpidos. En primer lugar, aumenta la utilizacin de glucosa por casi todos los tejidos orgnicos y reduce automticamente la utilizacin de la grasa, es decir, ahorra lpidos. No obstante, la insulina tambin fomenta la sntesis de cidos grasos, en mayor medida cuantos ms carbohidratos se ingieran, dado que stos no se emplean de inmediato para producir energa y aportan el sustrato para la sntesis de grasas. Gran parte de esta sntesis tiene ligar en los hepatocitos; luego los cidos grasos son transportados por las lipoprotenas de la sangre a las clulas adiposas donde se almacenan. Los factores que incrementan la sntesis de cidos grasos en el hgado son: 1. La insulina acelera el transporte de glucosa a los hepatocitos. Cuando la [ ] heptica de glucgeno

    alcanza el 5-6%, esta misma [ ] inhibe la nueva sntesis de glucgeno. A continuacin, toda la glucosa

  • adicional que ingresa en el hepatocito est disponible para la sntesis de grasas. Primero, la glucosa se degrada a piruvato por la va glucoltica; el piruvato se convierte despus en acetil-CoA, el sustrato necesario para la sntesis de cidos grasos.

    2. Con el Ciclo de Krebs se forma un exceso de iones citrato isocitrato, cuando se utilizan cantidades exageradas de glucosa con fines energticos. Estos iones ejercen despus un efecto directo de activacin de la acetil-CoA carboxilasa, enzima necesaria para formar malonil-CoA.

    3. A continuacin, casi todos los cidos grasos se sintetizan en el propio hgado y se emplean para formar triacilglicridos, la forma en que se deposita la grasa. stos se liberan desde los hepatocitos a la sangre con las lipoprotenas. La insulina activa a la lipoprotena lipasa de las paredes capilares del tejido adiposo, que desdobla de nuevo los triacilglicridos a cidos grasos, requisito imprescindible para su absorcin en las clulas adiposas, donde se transforman otra vez en triacilglicridos y se almacenan.

    La insulina ejerce otros dos efectos importantes necesarios para que la grasa se deposite en las clulas adiposas: 1. La insulina inhibe la accin de la lipasa sensible a esta hormona. Se trata de la enzima que hidroliza a los

    triacilglicridos ya depositados en las clulas adiposas. Inhibe la liberacin de cidos grasos del tejido adiposo a la sangre circulante.

    2. La insulina fomenta el transporte de glucosa a las clulas adiposas a travs de la membrana celular, al igual que en los miocitos. Parte de la glucosa se emplea despus para la sntesis de diminutas cantidades p q p b f -glicerol fosfato. ste suministra glicerol, que se une a los cidos grasos para formar triacilglicridos. As pues, cuando falta insulina, incluso el depsito de grandes cantidades de cidos grasos transportados desde el hgado con las lipoprotenas queda bloqueado.

    La deficiencia de insulina aumenta el uso de la grasa con fines energticos. Este hecho sucede incluso en condiciones normales entre las comidas, porque la secrecin de insulina es mnima, pero puede agravarse en la diabetes mellitus, dado que en ella la secrecin de insulina es casi nula. El dficit de insulina provoca liplisis de la grasa almacenada, con liberacin de cidos grasos libres (AGL). Cuando falta insulina se invierten todos los efectos promotores del depsito de la grasa descritos con anterioridad. El ms importante es que la enzima lipasa sensible a la insulina de las clulas adiposas experimenta una gran activacin. Con ello se hidrolizan los triacilglicridos almacenados y se liberan enormes cantidades de cidos grasos y glicerol a la sangre circulante. La consecuencia es que las concentraciones plasmticas de AGL empiezan a ascender a los pocos minutos. Estos AGL transforman luego en el sustrato energtico principal de casi todos los tejidos orgnicos, salvo el encfalo. El exceso de cidos grasos del plasma, junto con la falta de insulina, favorece tambin la conversin heptica de algunos de los cidos grasos en fosfoglicridos y colesterol. Estas dos sustancias, junto con el exceso de triacilglicridos producido al mismo tiempo en el hgado, se liberan hacia la sangre junto con las lipoprotenas. A veces, las lipoprotenas del plasma se triplican cuando falta insulina, por lo que la [ ] total de lpidos plasmticos alcanza varias unidades porcentuales en lugar de la cifra habitual del 0.6%. Este incremento de los lpidos, sobre todo del colesterol, acelera el desarrollo de aterosclerosis en enfermos con diabetes grave. El consumo exagerado de grasas durante la falta de insulina provoca cetosis y acidosis. La falta de insulina tambin causa una sntesis exagerada de cido acetoactico en los hepatocitos, con el efecto: en ausencia de insulina pero en presencia de un exceso de cidos grasos en los hepatocitos, se activa mucho el mecanismo de la carnitina para el transporte de los cidos grasos a la mitocondria. Dentro de -oxidacin tiene lugar con gran rapidez y se liberan enormes cantidades de acetil-CoA. Gran parte de este exceso se condensa despus para formar cido acetoactico que pasa a la sangre circulante. Casi todo este cido penetra en las clulas perifricas convirtindose de nuevo en acetil-CoA y utilizndose con fines energticos de la manera habitual. Al mismo tiempo, la falta de insulina reduce la utilizacin del cido acetoactico por los tejidos perifricos. As pues, el hgado libera tal cantidad del cido que los tejidos no llegan a metabolizarlo. Su [ ] aumenta en los das que siguen al cese de la secrecin de insulina y a veces alcanza cifras de 10mEq/l o ms, que representa un grave estado de acidosis orgnica. Parte del cido actico tambin se convierte en -hidroxibutrico y acetona. Estas dos junto con el cido acetoactico se denominan cuerpos cetnicos y su exceso en los lquidos corporales se conoce como cetosis.

  • Efecto de la insulina sobre el metabolismo de las protenas y el crecimiento. La insulina facilita la sntesis y el depsito de protenas. En las horas que siguen a una comida, no slo se depositarn carbohidratos y lpidos en los tejidos, sino tambin protenas: 1. La insulina estimula el transporte de muchos aminocidos al interior de las clulas. Entre stos destacan

    la valina, la leucina, la isoleucina, la tirosina y la fenilalanina. As pues, la insulina comparte con la hormona del crecimiento la capacidad de incrementar la entrada de aminocidos en la clula.

    2. La insulina aumenta la traduccin del mARN para la sntesis de nuevas protenas. sta activa la maquinaria ribosmica, cuando falta, los ribosomas dejan de trabajar, actuando as como un mecanismo de On/Off

    3. Durante un periodo an ms largo, la insulina acelera adems, la transcripcin de determinadas secuencias genticas del DNA de los ncleos celulares haciendo que se formen mayores cantidades de RNA y prosiga la sntesis de protenas.

    4. La insulina inhibe el catabolismo de las protenas por lo que amortigua la velocidad de liberacin de los aminocidos de las clulas, sobre todo de las musculares. Este fenmeno parece deberse a la capacidad de la hormona para reducir la degradacin habitual de las protenas por los lisosomas celulares.

    5. Dentro del hgado, la insulina deprime el ritmo de la gluconeogenia. En consecuencia, reduce la actividad de las enzimas neoglucogenticas. Como los sustratos ms utilizados para la sntesis de glucosa mediante gluconeogenia con los aminocidos del plasma, la supresin de la gluconeogenia hace que stos se conserven para su depsito corporal en forma de protenas.

    La carencia de insulina provoca el descenso de las protenas y el incremento de los aminocidos en el plasma. Cuando falta insulina, el depsito de protenas se interrumpe casi por completo. El catabolismo de las protenas aumenta, la sntesis de protenas cesa y se vierten enormes cantidades de aminocidos al plasma. La [ ] plasmtica de aminocidos aumenta mucho y casi todo el exceso se emplea bien directamente como fuente enrgica, bien como sustrato de la gluconeogenia. Esta degradacin de los aminocidos provoca en ltima instancia una mayor eliminacin de urea en la orina. La prdida resultante de las protenas es una de las secuelas ms grave de la diabetes mellitus. Puede causar debilidad extrema, as como la alteracin de numerosas funciones orgnicas. La insulina se necesita para la sntesis de las protenas y por tanto, resulta tan esencial para el crecimiento de los animales como la propia hormona del crecimiento. La administracin de hormona del crecimiento o de insulina, cada una por separado, apenas favorece el crecimiento, pero la combinacin de ambas induce un crecimiento espectacular. Parece que ambas hormonas operan de manera sinrgica en la promocin del crecimiento y que cada una cumple una funcin especial diferente de la otra. 5.4 Glucagn, de la qumica a su accin celular E p y y cumple varias funciones diametralmente opuestas a las de la insulina. La ms importante consiste en elevar la [ ] sangunea de glucosa. Como la insulina, el glucagn es un polipptido grande, con un peso molecular de 3485 Da, compuesto por una cadena de 29 aminocidos. Basta con 1g/kg de glucagn para elevar la [ ] sangunea de glucosa unos 20mg/100ml de sangre, un incremento igual al 25%, en 20 minutos. Por este motivo tambin se le conoce como hormona hiperglucemiante. El glucagn provoca glucogenlisis y aumenta la glucemia. Esta secuencia: El glucagn activa a la adenilato ciclasa de la membrana de los hepatocitos lo que determina la sntesis de cAMP que activa a la protena reguladora de la proteincinasa, que a su vez activa la proteincinasa, que activa a la fosforilasa b cinasa, que transforma la fosforilasa b en a, lo que estimula la degradacin del glucgeno a glucosa-8-fosfato, que por ltimo, se desfosforila para que el hepatocito libere glucosa. Esta secuencia de acontecimientos reviste una enorme importancia por diversos motivos. En primer lugar, es una de las mejor conocidas funciones del cAMP en su papel como segundo mensajero. En segundo lugar, pone de relieve un sistema de cascada en el que cada producto sucesivo se fabrica en cantidad superior a la de su precursor. As pues, representa un

  • mecanismo de amplificacin muy poderoso. La infusin de glucagn durante unas 4 horas puede causar tal glucogenlisis heptica que agote todos los depsitos de glucgeno del hgado. El glucagn fomenta la gluconeogenia. Esto se debe a que el glucagn estimula la velocidad de absorcin de los aminocidos por los hepatocitos y la conversin posterior de muchos de ellos en glucosa a travs de gluconeogenia. Otros efectos son: La activacin de la lipasa de las clulas adiposas, con lo que aumenta la disponibilidad de cidos grasos para su consumo energtico. Adems, inhibe el depsito de triacilglicridos en el hgado, lo que impide la extraccin heptica de los cidos grasos de la sangre; con ello, la cantidad de cidos grasos disponibles para los dems tejidos asciende. Las concentraciones muy elevadas de glucagn tambin estimulan la contraccin cardiaca, aumentan el flujo sanguneo de algunos tejidos, sobre todo en los riones, favorecen la secrecin biliar e inhiben la secrecin de HCl por el estmago. La hiperglucemia inhibe la secrecin de glucagn. El efecto de la [ ] b x p q b E v y ( f p v v plasmtica de glucagn. En cambio, el incremento de la glucemia reduce el glucagn del plasma. El incremento de los aminocidos en la sangre estimula la secrecin de glucagn. La importancia de la estimulacin radica en que el glucagn fomenta la rpida conversin de los aminocidos en glucosa y pone ms de sta a disposicin de los tejidos. El ejercicio estimula la secrecin del glucagn. El ejercicio agotador cuadruplica o quintuplica la [ ] sangunea de glucagn debido al incremento de los aminocidos circulantes o b p -adrenrgica de los islotes de Langerhans. 5.5 Somatostatina, de la qumica a su accin celular Proceden de un precursor comn: la preprosomatostatina, que es procesada a presomatostatina, y posteriormente por vas alternativas a somatostatina-14 o somatostatina-28. La primera predomina en el pncreas y los nervios del intestino, mientras que la segunda lo hace en la mucosa digestiva; adems ambas formas se encuentran en el cerebro. La secrecin pancretica de SST es estimulada por ciertos nutrientes (glucosa y aminocidos), pptidos digestivos (CCK, secretina, gastrina, VIP, GIP y GLP-1), el glucagn y la acetilcolina y es inhibida por s misma. Tiene una vida de tan solo 3 minutos en la sangre. Las acciones biolgicas de la somatostatina (SST) se encuentran mediadas por receptores, que son glucoprotenas y de los que existen 5 subtipos diferentes codificados por 5 genes que se localizan en cromosomas diferentes (sst1, sst2, sst3, sst4 y sst5). Todos ellos ligan SST-14 y SST-28 con alta afinidad, pero muestran especificidad de unin a diferentes agonistas de la SST. Los receptores de SST son receptores acoplados a protena G que activan un complejo sistema de segundos mensajeros que incluye la inhibicin de la adenilato ciclasa/ AMPc, la reduccin del calcio intracelular, por efecto directo sobre los canales del calcio y la inhibicin de la exocitosis. En el hipotlamo la SST inhibe principalmente la secrecin de GH y TSH. En el pncreas la SST inhibe la secrecin de insulina, glucagn y polipptido pancretico por una accin paracrina; tambin es capaz de autorregularse inhibiendo su propia secrecin mediante una accin autocrina. Adems tiene efecto sobre el pncreas exocrino, ya que disminuye la secrecin de bicarbonato y enzimas digestivas. La depresin de la secrecin de insulina y de glucagn reducira la utilizacin de los nutrientes absorbidos por los tejidos y evitara su desaparicin rpida prolongando su disponibilidad. 5.6 Fisiopatologa y enfermedades pancreticas: Diabetes B q M C S pp y J y A F k y D b f q consiste de una carencia de insulina, que acta sobre los tejidos, brindando como resultado anormalidades de los hidratos de carbono, protenas y grasas del metabolismo. Se caracteriza por una elevada concentracin de glucosa en la sangre. Esto resulta en los sntomas clsicos de sed, poliuria e hiperglucemia. Existen cambios bioqumicos de gran importancia tales como la prdida de peso, a y

  • E D M A pz S z f D b M p q z como una alteracin en el metabolismo de las protenas, grasas y carbohidratos. Se manifiesta principalmente como hipergluc q p x p p

    Clasificacin

    La clasificacin actual de la Diabetes Mellitus segn la ADA (American Diabetes Association) (1999):

    I. Diabetes tipo I ( conduce a un dficit absoluto de insulina) A. Mediada por mecanismos inmunes B. Idioptica II. Diabetes tipo II (puede oscilar desde la resistencia insulnica predominante con relativa deficiencia insulnica a un defecto secretor predominante con resistencia insulnica)

    III. Otros tipos especficos

    A. D f f 1. Cromosoma 12, HNF-1 (Mody 3) 2. Cromosoma 7, glucokinasa (Mody 2) 3. Cromosoma 20, HNF-4 (Mody 1) 4. ADN mitocondrial

    B. Defectos genticos en la accin de la insulina 1. Resistencia insulnica tipo A 2. Leprechaunismo 3. Sndrome de Rabson-Mendenhall 4. Diabetes lipoatrfica

    C. Enfermedades del pncreas exocrino 1. Pancreatitis 2. Trauma/pancreatectoma 3. Neoplasia 4. Fibrosis qustica 5. Hemocromatosis

    D. Endocrinopatas 1. Acromegalia 2. Sndrome de Cushing 3. Glucagonoma 4. Feocromocitoma 5. Hipertiroidismo 6. Somatostatinoma

    E. Inducida por drogas o sustancias qumicas 1. Vacor 2. Pentamidina 3. cido nicotnico 4. Glucocorticoides 5. Hormona tiroidea 6. Diazxido 7 A -adrenrgicos 8 I f

    H. Otros sndromes genticos a veces asociados a diabetes 1. Sndrome de Down 2. Sndrome de Klinefelter 3. Sndrome de Turner 4. Sndrome de Wolfram 5. Diastrofia miotnica

    F. Infecciones 1. Rubola congnita 2. Citomegalovirus

    G. Formas infrecuentes de diabetes inmune 1. Sndrome del hombre rgido 2. Anticuerpos antirreceptor de la insulina

    La Diabetes de tipo II es mucho ms frecuente que la de tipo I y representa alrededor del 90% de todos los casos. En la mayora de los pacientes, la diabetes de tipo II se manifiesta despus de los 30 aos, sobre todo entre los 50 y 60 aos, y se desarrolla de forma gradual. Sin embargo, desde hace unos aos se asiste a un nmero progresivo del nmero de pacientes ms jvenes, algunos menores de 20 aos, con diabetes de tipo II. Parece que esta tendencia obedece sobre todo a la creciente prevalencia de la obesidad, el factor de riesgo ms importante para la diabetes de tipo II, tanto en nios como adultos. El desarrollo de la diabetes tipo II suele ir precedido de obesidad, resistencia a la insulina y sndrome metablico. La diabetes tipo II se asocia a un aumento de la concentracin plasmtica de insulina ( p q p p p sensibilidad de los tejidos efectores a los efectos metablicos de la insulina, fenmeno conocido como resistencia a la insulina. La reduccin de la sensibilidad a la insulina altera la utilizacin y el almacenamiento de los carbohidratos, eleva la glucemia e induce un incremento compensador de la secrecin de insulina.

    IV. Diabetes Mellitus gestacional

  • El desarrollo de resistencia a la insulina y la alteracin del metabolismo de la glucosa suelen ser procesos graduales que comienzan con una ganancia de peso que conduce a la obesidad. Algunos estudios indican que el nmero de receptores de insulina es menor en las personas obesas que en las delgadas, sobre todo en el msculo esqueltico, el hgado y el tejido adiposo. Sin embargo, parece que la mayor parte de la resistencia a la insulina se debe a anomalas de las vas de sealizacin que relacionan la activacin del receptor con mltiples efectos celulares. Existe una estrecha relacin entre la alteracin de la sealizacin insulnica y los efectos txicos de la acumulacin de lpidos en tejidos tales como el msculo esqueltico y el hgado, que se debera a la excesiva ganancia de peso. La resistencia a la insulina forma parte de una serie consecutiva de trastornos que se conoce como sndrome metablico que se caracteriza por: obesidad, sobre todo con acumulacin de grasa abdominal; resistencia a la insulina; hiperglucemia en ayunas; anomalas de los lpidos, con aumento de los triacilglicridos en la sangre y disminucin del colesterol unido a la lipoprotena de alta densidad; e hipertensin. Todas las manifestaciones del sndrome metablico estn estrechamente relacionadas con la ganancia excesiva de peso, sobre todo cuando se asocia a una acumulacin del tejido adiposo en la cavidad abdominal, alrededor de las vsceras. La consecuencia adversa principal del sndrome metablico es la enfermedad cardiovascular, con aterosclerosis y lesiones de varios rganos de todo el cuerpo. Aunque la mayora de los pacientes con diabetes tipo II tienen sobrepeso o una acumulacin importante de grasa visceral, tambin pueden encontrarse casos graves de resistencia a la insulina o de diabetes de tipo II debido a otros cuadros adquiridos o genticos que alteran la sealizacin de la insulina en los tejidos perifricos. Cuando la resistencia a la insulina es prolongada y grave, ni siquiera las concentraciones elevadas de insulina bastan para mantener una regulacin normal de la glucemia. Cuando la diabetes de tipo II progresa, p y p p f p v hiperglucemia ms grave, sobre todo cuando el paciente consume comidas ricas en carbohidratos. Algunas personas obesas, a pesar de tener una notable resistencia a la insulina y presentar cifras de glucemia superiores a las normales tras las comidas, nunca llegan a desarrollar una diabetes mellitus clnicamente significativa. Parece que, en ellas, el pncreas produce insulina suficiente para evitar las alteraciones graves del metabolismo de la glucosa. Sin embargo, en otros casos, el pncreas deja de secretar gradualmente las grandes cantidades de insulina necesarias y aparece la diabetes plenamente desarrollada. Algunos estudios indican que los factores genticos son importantes para determinar si el pncreas de un paciente podr mantener durante muchos aos la elevada produccin de insulina necesaria para evitar los trastornos graves del metabolismo de la glucosa en la diabetes de tipo II. Adipocinas y resistencia a la insulina. Los adipocitos tienen un papel regulador en el desarrollo de resistencia a la insulina, ya que pueden producir adipocinas (un grupo de hormonas y citoquinas) y debido a su capacidad para almacenar el exceso de lpidos puede llegar a saturarse en la obesidad, lo que resulta en una redistribucin anormal de lpidos en otros rganos y tejidos. Una nueva apreciacin de las funciones endocrinas del tejido adiposo se inici con el descubrimiento de que el gen mutado en los ratones ob / ob, que exhibe la hiperfagia, hiperlipidemia y resistencia a la insulina, es la molcula de citoquinas relacionadas con leptina. La siguiente dcada de la investigacin ha revelado que las clulas adiposas producen tambin otras hormonas peptdicas, como la adiponectina (Acrp30), protena fijadora de retinol-4 (RBP4) y la resistina, y las citosinas proinflamatorias como la interleucina IL-6 y TNF. La leptina y la adiponectina se han clasificado como "anti-diabetgeno 'en f p p (TG -oxidacin y mejorar la accin de la insulina, tanto en el msculo esqueltico y el hgado. Estos efectos se pueden explicar en parte por su habilidad comn para activar 5'-AMP-protena quinasa activada por AMP (AMPK), una enzima que responde a una cada de la ATP y un aumento en los niveles de AMP mediante la activacin de la glucosa y la oxidacin de cidos grasos. Curiosamente, los niveles de leptina se incrementan y los niveles de adiponectina estn disminuidos en resistencia a la insulina en los seres humanos y animales obesos, lo que sugiere que la obesidad conduce a un estado de resistencia a la leptina y la deficiencia de adiponectina.

  • Papel de los mediadores de la inflamacin. La comunicacin entre rganos que conducen a la resistencia a la insulina tambin puede incluir un componente inflamatorio. De hecho, se ha reconocido durante el siglo pasado que las dosis altas de salicilatos (aspirina) invierten la resistencia de insulina y la diabetes, y los salicilatos tambin parecen conservar la f p b f p D b resultan en la activacin del factor de transcripcin NF-kB y sus objetivos en el hgado, y los salicilatos suprimen la actividad de NF-kB. La sobreexpresin de una versin constitutivamente activa de la quinasa de activacin del NF-kB, subunidad IkB quinasa cataltica- (IKK en la resistencia heptica y muscular a la insulina y diabetes. Adems, tanto la alimentacin alta en grasas y b xp IKK p p I -6, IL- y TNF. En general, se est acumulando evidencia de que la resistencia de insulina se debe en parte causada por cambios en la produccin de hormonas y citoquinas en el hgado, tejido adiposo y la infiltracin de clulas inmunes en respuesta a la exposicin crnica a los lpidos y otros combustibles metablicos. Sobrecarga metablica en el hgado. Una teora popular actual sobre la resistencia heptica a la insulina es que las especies de lpidos se acumulan como resultado de la alteracin de la oxidacin de cidos grasos, lo que resulta en la reorientacin de los acil-CoA de cidos grasos de cadena larga (LC-CoA) en especies de lpidos ER-localizada y citoslica, como diacilgliceroles (DAG), ceramidas y TGS. Esto se cree que es regulado principalmente por el aumento de inductor de glucosa en los niveles de malonil-CoA, que sirve como el precursor inmediato de la lipognesis y como un importante inhibidor alostrico de la carnitina palmitoil-1 (CPT1), la enzima que limita la velocidad a la importacin de LC-CoA p -oxidacin. Adems, la insulina inhibe la expresin p z - x v f PGC (p x p f activador del receptor- (PPAR - v E p p se mantiene an como desarrollo a la resistencia a la insulina, mientras que su papel para suprimir la gluconeognesis se desvanece. En conjunto, esto sienta las bases para el desarrollo de esteatosis heptica durante perodos prolongados de sobrealimentacin, lo que lleva a la intolerancia a la glucosa. Un gran cuerpo de evidencia apoya la idea de que el deterioro de la oxidacin mitocondrial de cidos grasos y el desvo de las especies de lpidos citoslicos tiene un papel importante en el desarrollo de resistencia a la insulina heptica (Fig. 1a) . Por el contrario, que existan demasiados lpidos en el msculo puede dar lugar tanto a una desviacin del aumento de la LC-CoA en los productos citoslicos tales como TG, DAG y ceramidas, y en una mayor incompleta oxidacin de cidos grasos debido a la regulacin transcripcional y el incremento en el suministro de sustrato (Fig. 1B). Ante la falta de ejercicio, este incremento en la oxidacin de cidos grasos no se corresponde con un aumento de la actividad del ciclo de Krebs. Como resultado, los derivados de lpidos se acumulan en las mitocondrias, que podra contribuir al estrs mitocondrial, y en ltima instancia a la resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina del msculo se ha relacionado con una forma de disfuncin mitocondrial que se caracteriza por alteraciones morfolgicas y metablicas, disminucin de la capacidad de fosforilacin oxidativa, disminucin de la actividad de la cadena de transporte de electrones y los bajos niveles de expre PGC p b E caractersticas se han observado en asociacin con la edad, la inactividad, la obesidad y la diabetes tipo II, y tambin son evidentes en los jvenes resistentes a la insulina descendiente de padres con diabetes. Por lo tanto, las insuficiencias mitocondrial de diversos orgenes parece que se producen en estrecha relacin con la accin de la insulina deteriorada. Una pregunta importante que queda es si el deterioro de la funcin mitocondrial es un prerrequisito necesario para el desarrollo de resistencia a la insulina del msculo. Por el contrario, la sobrecarga de las mitocondrias del msculo con los combustibles metablicos podra ser suficiente para lanzar una seal de socorro que con el tiempo se detiene la absorcin de glucosa en personas con la funcin mitocondrial robusto. Es evidente que estos modelos no son mutuamente excluyentes, y no sera de extraar que la mayor susceptibilidad que existe en los casos de baja funcin intrnseca mitocondrial y la mala alimentacin.

  • Insuficiencia de las clulas en la diabetes tipo II Aunque la obesidad a menudo conduce a resistencia a la insulina, slo un subconjunto de obesidad, produce resistencia a la insulina que da progreso a la diabetes tipo 2. En modelos animales y los seres humanos, el f f q p a masa de clulas y p p f p (GSI f b v z y diferente en comparacin con el desarrollo de resistencia a la insulina en el hgado y el msculo.

    Figura 1 | Sobrecarga metablica en el hgado y el msculo esqueltico. a | En el hgado, la sobrealimentacin crnica aumenta los niveles

    de malonil CoA (ver texto principal), que promueve la sntesis de cidos grasos e inhibe la actividad CPT1. Como resultado de ello, LC-CoA se desvan de la oxidacin mitocondrial (el ciclo de Krebs y la ETC) a las enzimas biosintticas (por ejemplo, GPAT1, DGAT1 y SPT1) que producen TG y productos intermedios de sealizacin, como DAG y ceramida. La sobrealimentacin tambin impone una carga pesada anablicos en el ER, causando mal plegamiento de protenas y la activacin de IRE1. En conjunto, estos eventos adversos convergen en una familia de quinasas Ser inducido por el estrs que impiden que la insulina mediada por la supresin de la gluconeognesis, al tiempo que permite la sntesis de lpidos y -oxidacin. b | sobrecarga metablica en el msculo esqueltico. Durante las condiciones de la sobrealimentacin, el influjo de cidos grasos y PPARa / d mediada por la activacin de los genes diana (amarillo) promueven -oxidacin, sin un aumento coordinado en el flujo del ciclo de Krebs. Como resultado, los subproductos metablicos de oxidacin de grasas incompleta (acilcarnitinas, ROS) se acumulan en la mitocondria. Estas tensiones podran activar quinasas Ser que impiden la sealizacin de la insulina y la translocacin de GLUT4 (azul). El ejercicio combate el estrs de lpidos mediante el aumento de flujo del ciclo de Krebs y de acoplamiento inducida por ligandos PPAR v PGC p elacin de las vas metablicas hacia abajo (naranja). El rendimiento mejorado mitocondrial entonces restaura la sensibilidad de insulina. Carboxilasa ACC, acetil CoA, AKT2, Ser / Thr protena quinasa; CPT1, carnitina palmitoil-1, DAG, diacilglicerol, DGAT1, diacilglicerol aciltransferasa-1, ER, el retculo endoplsmico, ETC, cadena de transporte electrnico, FAS, la sintasa de cidos grasos; GLUT4 , transportador de glucosa-4; GPAT1, glicerol-3-fosfato aciltransferasa-1, IL-6, IL-; IRE1, inositol requieren quinasa-1, LC-C A C A PEPCK f f p v b x q PGC PPAR - v -, PPAR, peroxisome proliferador activado del receptor- ROS p v x RXR X p SPT p f sa-1, ciclo de K b b x TF f p TG TNF f

  • Sobrecarga metablica de las clulas La exposicin crnica de los islotes pancreticos a niveles elevados de nutrientes induce disfuncin de las y a instancia provoca su muerte. La exposicin de los islotes aislados de roedores a la hiperglucemia durante varios das aumenta la secrecin de insulina basal, pero anula la secrecin de insulina en respuesta a la glucosa estimulante. Del mismo modo, la exposicin de los islotes a niveles elevados de cidos grasos no pone en peligro el GSIS a menos que los islotes se cultiven en o por encima de un umbral de concentracin de glucosa (por lo general ~ 8 mM). Estas y otras conclusiones han llevado al concepto q f " p x q xp f En este modelo, la glucosa aumenta los niveles de malonil CoA, lo que conduce a la inhibicin de CPT1 y oxidacin de cidos grasos, y el desvo de los metabolitos de los lpidos en productos citoslicos como ceramidas o lpidos esterificados, similar a lo que se ha descrito anteriormente como el mecanismo comnmente metablico de resistencia a la insulina. Sin embargo, una vez ms, estudios recientes sugieren q f p f p consecuencia del aumento ms que por la disminucin en la oxidacin de cidos grasos. M q by y p p y b p p p S b v p p reveladas por el trabajo reciente, y los contornos de una posible va estn surgiendo (Figura 3). Curiosamente, el estrs del RE podra tener un papel. La protena quinasa RNA (PKR) como ER-quinasa asociada (PERK) es un importante regulador de la traduccin de protenas en clulas de mamferos, ya que fosforila e inhibe la iniciacin de traduccin eucaritica del factor-2a (eIF2a). La regulacin de PERK-eIF2a es importante porque vincula el estrs RE para el control de la traduccin de protenas. Los humanos y los ratones que carecen de PERK tienen di f y b v q f f PERK IF y b deficiencia de insulina. Por otra parte, la alimentacin de los ratones heterocigotos con eIF2a mutante en una p v RE insulina del islote y diabetes. Aunque las mutaciones en PERK-eIF2a u otros componentes de la va estrs del ER no se han descrito en la diabetes humana, los estudios mencionados anteriormente sugieren una va por la que la exposicin crnica de los islotes a un aumento de los niveles de nutrientes podra causar la desaparicin gradual de las clu Por lo tanto, la ingestin de un exceso de caloras y aumento del peso corporal requerir un aumento en la biosntesis y secrecin de insulina con el fin de mantener la homeostasis de combustible. Ya que esta condicin se vuelve crnica, la demanda de biosntesis puede llegar a exceder la capacidad de plegamiento de las protenas en el RE, lo que lleva a la activacin de la UPR, que a su vez conduce a la activacin de PERK y la inhibicin de la traduccin de protenas (figura 3). El dao acumulativo de este modelo es atractivo porque podra ayudar a explicar por qu los humanos pueden permanecer obesos y resistentes a la insulina p p q p f transicin a la verdadera diabetes. Por ltimo, el depsito de fibrillas amiloide txicas puede ser un mecanismo ms que une la sobrealimentacin y p v p f Secciones de los islotes tomadas de seres humanos con diabetes tipo 2 contienen depsitos de fibrillas amiloide, que ahora se sabe que se componen de polipptido amiloide (IAPP), tambin conocida como amilina. La amilina se sintetiza y se secreta a partir de los islotes de cl y primates no humanos y los gatos, tiene una propensin a formar fibrillas amiloides debido, en gran parte, a la hidrofobicidad de los aminocidos en la protena. Por el contrario, los roedores tienen tres Pro-sustituciones en esta regin de la amilina y, por tanto, la amilina en roedores no forma fibrillas amiloides. As, los primeros estudios con transgnicos que sobreexpresan amilinas en ratones no se revela, pero estudios ms recientes en modelos de roedores de la sobreexpresin de la amilina humana demostraron el desarrollo de una patologa en un islote que es similar a la de la diabetes humana. En un ejemplo reciente, la sobreexpresin de v p p a disminucin de la primera f y p intolerancia a la glucosa y la diabetes. Una vez ms, la acumulacin gradual de depsitos de amiloide sera

  • consistente con la b v p p b y v b f S p p q este mecanismo podra trabajar en conjunto con insuficiencia metablica inducida por la deteccin de la glucosa y el estrs RE acumulado para crear una "tormenta perfecta" que provoca una descompensacin de (F

    Diagnstico La DM es un sndrome heterogneo en el que existe una alteracin comn que la define: la elevacin de la glucemia. Los sntomas clsicos de la DM se deben a la propia hiperglucemia: poliuria, polidipsia, polifagia, prdida de peso, visin borrosa e infecciones recurrentes, aunque en la mayor parte de los casos, sobre todo en las fases iniciales de la DM2, el paciente se encuentra asintomtico. El diagnstico se debe realizar mediante la determinacin de glucemia basal (en ayunas de 12 h) en plasma venoso o mediante la glucemia a las 2 h de la sobrecarga oral de glucosa (SOG) con 75 g. Los valores de glucemia obtenidos mediante tiras reactivas ledas en reflectmetro son tiles para el tratamiento clnico de la diabetes o en caso de sospecha clnica. Sin embargo, por su menor exactitud y precisin, no deben ser utilizadas para el diagnstico.

    Figura 3 | Mecanismos de insuficiencia de las clulas en la diabetes tipo 2. El modelo incluye la sobrecarga metablica (mitocondrias), el estrs endoplasmtico (ER) y el depsito de fibrillas amiloide nocivas. La sobrealimentacin y el suministro de aumento de los lpidos z -oxidacin, como la carnitina palmitoil-1 (CPT1), lo que resulta en un aumento en los niveles de acetil CoA, la activacin alostrica de la piruvato carboxilasa (PC) y la sobrerregulacin constitutiva del ciclo del piruvato. Esto lleva a la hipersecrecin de insulina basal y la prdida de los niveles de glucosa estimulada por el incremento en el flujo del ciclo del piruvato, por lo que disminuyen la secrecin de insulina estimulada por glucosa. El aumento de la demanda para la biosntesis de la insulina aumenta la demanda (carga de trabajo) en el RE, poco a poco el estrs del RE resulta en el mal plegamiento de protenas. El estrs RE es inicialmente aliviado por la respuesta de la protena desplegada (UPR), mediada por el factor de transcripcin XBP, pero con el tiempo, la UPR se vuelve menos efectiva y efecto perjudicial del estrs del RE lleva a la muerte celular mediada por IRE1. Por ltimo, la hipersecrecin de insulina se acompaa de la secrecin de la amilina, que en los seres humanos pueden formar fibrillas amiloides que se p f p inducir a la disfuncin y la muerte por apoptosis. eIF2a, la iniciacin traduccin eucaritica factor-2a; IRE1, quinasa-1 que requieren inositol; LC-CoA, acil-CoA de cadena larga; PERK, la protena quinasa RNA (PKR)-como el ER-quinasa asociada.

  • Los criterios diagnsticos son los propuestos por la Asociacin Americana de Diabetes (ADA) en 1997 y que han sido aceptados por el comit asesor de la OMS y el Consenso Europeo:

    G b p v 6 (7 mmol/l). Debe realizarse una segunda determinacin en un da diferente para confirmar el diagnstico.

    Sn p b y z mg/dl (11,1 mmol/l). No es necesaria una segunda determinacin

    G SOG 75 200 mg/dl (11,1 mmol/l).

    La SOG se debera realizar en caso de glucemias basales entre 110-125 mg/dl, aunque actualmente no existe acuerdo respecto a su indicacin. Mientras que la ADA la desaconseja para la prctica clnica, el Consenso Europeo y la OMS mantienen su vigencia. El GEDAPS propone valorar su necesidad en casos seleccionados. En caso de practicarse deben respetarse escrupulosamente las condiciones para su realizacin y repetirse en otra ocasin para confirmar el diagnstico de diabetes (OMS, 1985; ADA, 1997). Tratamiento Dieta y ejercicio son la base fundamental del plan teraputico y, en algunos pacientes, la nica intervencin necesaria. Los objetivos de la alimentacin del diabtico son: proporcionar un buen estado nutricional y contribuir a prevenir y tratar las complicaciones, tanto agudas como crnicas. Una alimentacin correcta conseguir estos objetivos al ayudar a:

    Alcanzar la normalidad bioqumica (glucemia y lpidos plasmticos).

    Minimizar las fluctuaciones de glucemias posprandiales.

    Conseguir y mantener el normopeso. Para poder establecer el aporte calrico en la dieta debemos determinar previamente el estado nutricional del paciente mediante el clculo del ndice de masa corporal (IMC). El GEDAPS propone que para calcular las necesidades calricas se utilice, en lugar del peso ideal, el peso mximo aceptable de cada persona:

    En la mujer: peso mximo aceptable = 25 (talla en m2).

    En el varn: peso mximo aceptable = 27 (talla en m2). Mediante las tablas de la FAO/OMS se calculan las necesidades a partir del peso mximo aceptable en funcin de la actividad fsica y el sexo, aplicndose una reduccin segn la edad. En caso de sobrepeso se practicar una reduccin adicional del 10-20% y en caso de obesidad del 30-40%. La mayor parte de los pacientes con DM2 presentan sobrepeso u obesidad, lo que conlleva una restriccin calrica que dificulta notablemente el cumplimiento de la dieta prescrita. En estos casos se debe tener en cuenta las siguientes recomendaciones:

    No deben utilizarse dietas muy hipocalricas (menos de 1.000 caloras/da).

    La reduccin de la ingesta calrica debe ser fundamentalmente a expensas de grasas y protenas manteniendo un mnimo de hidratos del 50% del aporte calrico.

  • Una vez conseguidos los objetivos pactados debe mantenerse un seguimiento activo con refuerzos peridicos para evitar la recuperacin del peso.

    Cuando se han agotado todas las posibilidades de prdida de peso, no se debe insistir innecesariamente en este aspecto.

    En estos casos es preferible pactar con el paciente el mantenimiento del peso actual y asegurarse de que la alimentacin es cualitativamente correcta. Aunque no se alcance el normopeso, las prdidas mantenidas de 5-10 kg han demostrado ser efectivas para mejorar el control metablico, el riesgo cardiovascular y aumentar la esperanza de vida. La prctica de ejercicio regular constituye una parte del plan teraputico que no debe ser descuidado. Mejora el metabolismo hidrocarbonado, contribuye a reducir peso o mantener el peso normal, mejora los factores de riesgo cardiovascular, aumentando las HDL y reduciendo las LDL, los triglicridos y la presin arterial, mejora el rendimiento fsico, la calidad de vida y el bienestar. La mejora sobre el metabolismo de los HC se produce por un aumento de la sensibilidad a la insulina, una disminucin de la glucemia (durante y despus del ejercicio) y una disminucin de la glucemia basal y postprandial. Los beneficios se manifiestan a los 15 das pero desaparecen a los 3-4 de no realizarlo. El tipo de ejercicio a realizar depender de la edad, preparacin fsica y preferencias del paciente. Es conveniente que sea de tipo aerbico y de intensidad moderada (caminar, nadar, etc.). Un ejercicio intenso y desacostumbrado en un corto espacio de tiempo puede provocar una hipoglucemia o empeorar el control metablico en las horas siguientes, obtenindose un resultado contrario al esperado. En general, la intensidad mxima de esfuerzo a realizar se controla mediante la frecuencia cardaca mxima (FMC) que se debe alcanzar durante el ejercicio y que se calcula restando a 220 la edad (p. ej., 220 60 aos = 160 lat/min). Si no es posible tomar el pulso se aconsejar al paciente una intensidad que permita hablar durante el ejercicio sin dificultad respiratoria. Segn el tipo de ejercicio, la frecuencia podr ser de una hora diaria (andar) o de una hora tres veces por semana (gimnasia, natacin). El ejercicio fsico ideal para la mayora de los diabticos ser caminar de 45-60 min/da, 3-5 das por semana. Aunque no existe contraindicacin formal para la prctica deportiva, deben desaconsejarse aquellos que conllevan un riesgo intrnseco (boxeo, submarinismo, alpinismo). En caso de neuropata o pie diabtico es importante evitar ejercicios que pueda suponer algn traumatismo en los pies, como saltar, carrera, ftbol o bicicleta de montaa, siendo preferibles los ejercicios en medio acutico. Si existe macroangiopata y se pretende realizar un esfuerzo intenso es preciso realizar una prueba de esfuerzo o un registro electrocardiogrfico ambulatorio (Holter). El tratamiento farmacolgico debe plantearse cuando tras un perodo razonable de 3 a 4 meses de tratamiento higienicodiettico no se consiguen los objetivos de control (HbA1c > 8%). Es importante mantener cualquier tratamiento durante un perodo mnimo de 3-6 meses y comprobar su efecto sobre la HbA1c antes de cambiar de escaln teraputico. El registro de autoanlisis nos permitir realizar modificaciones en las dosis de frmaco, pero ser la HbA1c la que nos indique un cambio de escaln teraputico. Los cambios en el tratamiento deberan ser precoces para prevenir las complicaciones o enlentecer su progresin si ya estn presentes. Actualmente se considera que en gran parte de pacientes es necesario el tratamiento combinado, por lo que no se debe perder demasiado tiempo probando diferentes frmacos en monoterapia. Conclusiones

    Se deduce que la insulina fomenta la utilizacin de los carbohidratos y reduce el uso de los lpidos. A la inversa, la falta de insulina favorece la utilizacin de los lpidos y la exclusin de la glucosa, salvo por el tejido enceflico. Ms an, la seal que controla este mecanismo de cambio es la [ ] sangunea de glucosa. Si la glucemia desciende, se suprimir la secrecin de insulina y los tejidos utilizarn las grasas con fines energticos, con excepcin del encfalo. Si la glucemia asciende, se estimula la secrecin de insulina y se utilizarn los carbohidratos en lugar de lpidos; el exceso de glucosa se depositar en forma de glucgeno heptico, grasa heptica y glucgeno muscular.

    Otros secretagogos, tales como los cidos grasos libres, aminocidos o el regulador de la incretina, como glucagn pptido-1 (GLP1) sirven como potenciadores, que requieren un nivel de umbral de estimulacin de la glucosa en el torrente sanguneo antes de que sus efectos estn comprometidos

  • El metabolismo mitocondrial de la glucosa genera otras seales que cambian la relacin ATP: ADP, que son importantes para el control de la liberacin de insulina.

    Para que la insulina inicie sus efectos en las clulas efectoras, ha de unirse primero y activar una protena receptora de la membrana, con un peso molecular de unos 300.000 Da. Este receptor activado, y no la insulina, es el que desencadena los efectos posteriores

    Diabetes se define como una enfermedad que consiste de una carencia de insulina, que acta sobre los tejidos, brindando como resultado anormalidades de los hidratos de carbono, protenas y grasas del metabolismo. Se caracteriza por una elevada concentracin de glucosa en la sangre. Esto resulta en los sntomas clsicos de sed, poliuria e hiperglucemia. Existen cambios bioqumicos de gran importancia tales como la prdida de peso, acetonuria y acidosis

    La clasificacin actual de la Diabetes Mellitus es la propuesta por la ADA (American Diabetes Association) (1999)

    Se est acumulando evidencia de que la resistencia de insulina se debe en parte causada por cambios en la produccin de hormonas y citoquinas en el hgado, tejido adiposo y la infiltracin de clulas inmunes en respuesta a la exposicin crnica a los lpidos y otros combustibles metablicos.

    El diagnstico se debe realizar mediante la determinacin de glucemia basal (en ayunas de 12 h) en plasma venoso o mediante la glucemia a las 2 h de la sobrecarga oral de glucosa (SOG) con 75 g.

    El tratamiento farmacolgico debe plantearse cuando tras un perodo razonable de 3 a 4 meses de tratamiento higienicodiettico no se consiguen los objetivos de control (HbA1c > 8%).

    Bibliografa 1. Michael C. Sheppard & Jayne A. Franklyn. Clinical Endocrinology and Diabetes. Churchill Livingstone.

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    Moderno. Mxico, DF (2001). Pg. 5 Fascculo 1 3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and

    Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care; 20, 1183-1197 (1997) 4. GUYTON, C.G. and HALL, J.E. Tratado de Fisiologa Mdica. 12 Edicin. Elsevier, 2011. 5. Finn Geneser. Histologa. Editorial Mdica Panamericana. 3a edicin. 2009 6. Sarah W. Stedman Nutrition and Metabolism Center, Department of Pharmacology and Cancer Biology

    and Department of Medicine, Duke University Medical Center, 4321 Medical Park Drive, Durham, North Carolina 27704, USA. Correspondence to C.B.N. e-mail: [email protected] doi: 10.1038/nrm2327. Molecular and metabolic mechanisms of insulin resistance and -cell failure in type 2 diabetes. Published online 17 January 2008

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    8. NELSON, David L. & Michael M. Cox. Lehninger: Principios de Bioqumica. Ed. Omega. 4a ed (2005) 1152 pgs.

    9. Mecanismos Moleculares de resistencia a la insulina. Disponible en Internet, sitio web: http://www.medigraphic.com/pdfs/medsur/ms-2004/ms043b.pdf