RESUMEN PSICOFARMACOLOGIA

Psicofarmacologiacutea para el Equipo de Salud Mental

DEFINICION PSICOFARMACOLOGICA psicofarmacologiacutea es el estudio de las drogas que ejercen su funcioacuten primordial sobre el Sistema Nervioso Central evidenciaacutendose su accioacuten baacutesicamente en el aacuterea del comportamiento

DEFINICION BIOPSICOLOGICA psicofarmacologiacutea es el estudio de los mecanismos del comportamiento a traveacutes de la manipulacioacuten de la actividad nerviosa superior por medio de faacutermacos en experimentos controlados

DEFINICION CLINICA En este caso hablamos de psicofarmacologiacutea como el estudio de los faacutermacos que se utilizan para el tratamiento de los trastornos mentales en el hombre y de los principios fundamentos y reglas que determinan su aplicacioacuten

El plena deacutecada del 50 y pisando los recor-dados antildeos sesenta ya se perfilaba el pano-rama de los cuatro grandes grupos originales de la psicofarmacologiacutea fundacional 1048729 Neuroleacutepticos 1048729 Antidepresivos 1048729 Ansioliacuteticos 1048729 Antirrecurrenciales o estabilizadores del aacutenimo

Los mismos apuntaban a cuatro grandes en-claves de la psicopatologiacutea tradicional 1048729 Trastornos Psicoacuteticos 1048729 Trastornos Depresivos 1048729 Trastornos de Ansiedad 1048729 Trastornos Bipolares y Unipolares de caraacutecter ciacuteclico yo recurrencial

Consideraciones Introductorias en Cliacutenica Psicopatologiacutea Nomenclatura y Clasificacioacuten

La cliacutenica consiste en el estudio del enfermo y su tratamiento Es esencialmente praacutectica y personalizada Acostumbramos a decir que el diagnoacutestico es el paso inicial de un adecuado tratamiento Esos primeros elementos nos permiten construir hipoacutetesis sobre un maacutes allaacute de lo observable

Veamos en el siguiente cuadro el resumen de aquello que estamos diciendo Cliacutenica

bull CAPTACIOacuteN DE INDICIOSbull DE UNA REALIDAD COMPLEJA

bull PRODUCCIOacuteN DE CONOCIMIENTO INTEGRADO Y ABDUCTIVObull FORMULACIOacuteN DE HIPOacuteTESIS SOBRE ORGANIZACIONES

O EN SUPERFICIE Y PROFUNDIDADo DE FORMA TRANSVERSAL Y LONGITUDINAL

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El indicio es un signo Es algo que significa otra cosa que denominamos objeto Vale decir que un signo es un representante de un objeto de conocimiento En medicina se habla de siacutentomas y signos Tradicionalmente se distinguioacute entre siacutentomas que son los referidos por el paciente como fruto de su experiencia subjetiva y signos propiamente dichos que son aquellos que el meacutedico identifica y reconoce durante el examen del paciente ha sido propulsado por el fundador de la semioacutetica Charles Peirce quien planteoacute tres formas de conocimiento

bull Deduccioacuten bull Induccioacuten bull Abduccioacuten

Sabemos que mediante la deduccioacuten vamos desde premisas generales al hecho singular y que mediante la induccioacuten los hechos singulares nos permiten construir formulaciones de caraacutecter general La abduccioacuten constituye el conocimiento conjetural el nexo posible entre un observable y un inferible Es la base del acto de conocer en cliacutenica

un juego dialeacutectico de idas y vueltas de construcciones y deconstrucciones hipoteacuteticas Se busca el diagnoacutestico y esto exige un conocimiento de lo general una psicopatologiacutea en el sentido del estudio de la vida psiacutequica anoacutemala En psicopatologiacutea procuramos conocer las leyes generales que rigen la patologiacutea de los fenoacutemenos psiacutequicos o mentales a traveacutes de la investigacioacuten Dividimos la psicopatologiacutea en dos grandes sectores psicopatologiacutea descriptiva y psicopatologiacutea analiacutetica

Patologiacutea analiacutetica 1 La psicopatologiacutea descriptiva procura caracterizar con precisioacuten los hechos de la vida psiacutequica anoacutemala

tanto desde el punto de vista general estudiando las grandes funciones (atencioacuten memoria percepcioacuten etc) cuanto desde el punto de vista especial estudiando los cuadros en que se organizan regularmente los fenoacutemenos patoloacutegicos su presentacioacuten y evolucioacuten Estos cuadros han merecido diferente concepcioacuten de acuerdo al nivel epistemoloacutegico que los define Se habla a veces de enfermedad y otras de trastorno Ambos teacuterminos son diferentes y merecen alguna precisioacuten que haremos maacutes adelante

2 La psicopatologiacutea analiacutetica trata de establecer las leyes que rigen la produccioacuten de los fenoacutemenos que nos presenta la psicopatologiacutea descriptiva Estudia causas y mecanismo de accioacuten de dichas causas (etiopatogenia) La etiopatogenia nos remite a la integracioacuten de factores bioloacutegicos psicoloacutegicos y sociales

La psicopatologiacutea es una ciencia La cliacutenica es una actividad profesional ejercida por el psiquiatra o psicoacutelogo en un viacutenculo con otro paciente con el fin de proporcionarle una ayuda particular que denominamos cura Pues bien una vez arribado al diagnoacutestico hemos de establecer un tratamiento que corrija las anomaliacuteas evidenciadas en el examen del paciente Llamamos terapeacuteutica al estudio metoacutedico y cientiacuteficamente fundado del tratamiento que proporcionamos a las evidencias psicopatoloacutegicas llamadas enfermedades o trastornos La terapeacuteutica se compone de diversas ramas neuropsicofarmacologiacutea psicoterapia musicoterapia etc

La cliacutenica que es el acontecer del proceso diagnoacutestico-terapeacuteutico en el seno del viacutenculo terapeuta-paciente singular y concreto se nutre pues de dos cuerpos referenciales de base cientiacutefica

bull Psicopatologiacutea bull Terapeacuteutica

Pero su vez el hecho cliacutenico ocurre en un determinado contexto sociocultural dentro del marco institucional pertinente (coacutensul-torio servicio hospitalario etc) Es imposible atender debidamente a un paciente de manera vaacutelida y confiable sin tener como sosteacuten un marco referencial constituido por Una base psicopatoloacutegica amplia Conocimiento de los fundamentos cientiacuteficos de la terapeacuteutica y de las reglas de aplicacioacuten de sus componentes Adecuado manejo de los aspectos institucionales Comprensioacuten de los elementos sociales y culturales indispensables

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B Dantildeo diagnoacutestico enfermedad y trastorno diagnoacutestico Se trata de una representacioacuten sinoacuteptica de una condicioacuten cliacutenica eficiente informativa y terapeacuteuticamente uacutetil enfermedad entendida coacutemo una alteracioacuten en el curso de la vida humana que implica siempre las mismas causas (etiologiacutea) actuando con iguales mecanismos (patogenia) con motivo de lo cual se afecta alguacuten aspecto de la base orgaacutenica (alteracioacuten orgaacutenica evidenciable) producto de lo cual la alteracioacuten se expresa a traveacutes de un lenguaje tiacutepico (cuadro cliacutenico) librada a su fuerza espontaacutenea tiende a un determinado curso (evo-lucioacuten) y ademaacutes responde a la implementacioacuten de un conjunto de medios de trata-miento (terapeacuteutica)

EnfermedadConcepto unitario en lo referente a

bull Etiologiacuteabull Patogenia

bull Alteracioacuten orgaacutenica evidenciablebull Cuadro cliacutenico

bull Evolucioacutenbull Terapeacuteutica

iquestQueacute es un trastorno Baacutesicamente en forma primera y elemental un siacutendrome conformado por un conjunto tiacutepico de siacutentomas que aparecen de ordinario con caracteriacutestica regularidad El trastorno implica tres cosas

1 Presencia de un malestar un grado de sufrimiento psiacutequico que constituye el factor subjetivo referido por el propio paciente

2 Alteracioacuten de los rendimientos del individuo por cuestiones deficitarias y que es el factor objetivo develado por el examinador

3 Existencia de un riesgo Riesgo de sufrir mayor malestar mayores alteraciones en el rendimiento y auacuten el riesgo de perder la vida Se trata del factor potencial ligado a las posibilidades evolutivas

Tendremos pues dos tipos diferentes de diagnoacutestico cliacutenico y epidemioloacutegico seguacuten podemos ver en este graacutefico

Diagnoacutestico Proceso de construccioacuten conceptual a punto de partida de la experiencia

- Enfermedades- Trastornos

Proceso de identificacioacuten de los casos susceptibles de caber en dicha construccioacuten- Cliacutenico (Reconocimiento de casos en la consulta)

- Epidemioloacutegico (Reconocimiento de casos en la comunidad)

C Nomenclatura y Clasificacioacuten La nomenclatura es un listado de nombres de siacutentomas trastornos yo enfermedades Llamamos clasificar a una actividad consistente en el hecho de ordenar fenoacutemenos u objetos de acuerdo a sus caracteriacutesticas La clasificacioacuten de los trastornos mentales persigue el objetivo de ser sistemaacutetica una clasificacioacuten permite favorecer la comunicacioacuten dentro de una ciencia facilitando el trabajo con aquellos objetos que se estudian A traveacutes de la nomenclatura y la clasificacioacuten se transmite informacioacuten a la par que en virtud de lo expuesto se posibilita la investigacioacuten

Nomenclatura y ClasificacioacutenNomenclatura

Listado de nombres de siacutentomas trastornos yo enfermedadesSistema clasificatorio

Conjunto de clases en las que pueden ubicarse fenoacutemenos u objetos

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ClasificacioacutenOrdenamiento de determinados objetos de estudio basaacutendose en sus

relaciones

Propoacutesitos de una clasificacioacuten

bull Comunicacioacuten dentro de una cienciabull Facilitar el trabajo con los objetos de estudio

bull Constituye una fuente de conceptos para la teoriacuteabull Reduce la carga cognitiva de los conocimientos

bull Transmite eficientemente informacioacutenbull Posibilita la investigacioacuten

El sistema CIE (Clasificacioacuten Internacional de las Enfermedades) obra de la Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

bull El sistema DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) realizado por la Asociacioacuten Americana de Psiquiatriacutea (APA)

Caracteriacutesticas de los Sistemas Diagnoacutesticos Operativos Internacionales (SDO) Tanto el DSM como la CIE son herramientas sistemaacuteticas para trabajar en diagnoacutestico estadiacutestico de la consulta y diagnoacutestico epidemioloacutegico comunitario Ademaacutes sirven como criterios operativos en cliacutenica e investigacioacuten y tienen por su alcance caraacutecter internacional En siacutentesis podemos decir que son o pretenden ser

bull Categoriales bull Nomoteacuteticos bull Politeacuteticos bull Multiaxiales bull Ateoacutericos (o plurales)

Enfoque categorial Gracias a las categoriacuteas es posible clasificar los hechos los objetos y las ideas y transformar asiacute en conocimiento el material recibido por los sentidos singular universal fenoacutemeno etcrdquo El enfoque categorial en psicopatologiacutea persigue el reconocimiento de clases diagnoacutesticas precisas homogeacuteneas con liacutemites precisos y susceptibles de pertenecer a un orden clasificatorio El enfoque categorial de los SDO es nosograacutefico y tiene como objeto a los trastornos iquestCuaacuteles son las condiciones que favorecen el enfoque categorial Mencionaremos tres bull La homogeneidad de todos los miembros de una clase diagnoacutestica bull Presencia de liacutemites claros entre las diversas clases bull Las diferentes clases deben ser mutuamente excluyentes

Homogeneidad liacutemites precisos y criterios de exclusioacuten concluyentes son metas o aspiraciones no concretadas en todos los casos o maacutes bien logradas en variable proporcioacuten en cada una de las categoriacuteas

Enfoque dimensional Podemos decir que una dimensioacuten en psicopatologiacutea es un atributo o rasgo de variable magnitud que presentan algunas o todas las personas y cuyo caraacutecter patoloacutegico estaacute vinculado a la medida de la magnitud

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Criterios Nomoteacuteticos Un criterio nomoteacutetico es un criterio estaacutendar vale decir un criterio que supone cierto teacutermino medio de la poblacioacuten de cuyo apartamiento depende la inclusioacuten del caso en el criterio En oposicioacuten al criterio nomoteacutetico estaacute el criterio idiograacutefico Este uacuteltimo es personalizado y tiene en cuenta la caracteriacutestica uacutenica e irrepetible de la persona humana Dice mucho pero es difiacutecil de comparar para la elaboracioacuten de conclusiones generales Sin duda el criterio nomoteacutetico es maacutes apropiado para el trabajo estadiacutestico y el idiograacutefico para el desempentildeo cliacutenico

Multiaxialidad Otra forma de proporcionar mayor informacioacuten es la organizacioacuten de los elementos cliacutenicos en diferentes facetas que se denominan ejes el sistema DSM se basa en cinco ejes a saber bull Eje I Trastornos cliacutenicos y Otros problemas que pueden ser objeto de atencioacuten cliacutenica bull Eje II Trastornos de la personalidad y Retraso mental bull Eje III Enfermedades meacutedicas bull Eje IV Problemas psicosociales y ambientales bull Eje V Evaluacioacuten de la actividad global

Por otro lado la versioacuten multiaxial de la CIE-10 considera solamente tres ejes Eje I Todos los trastornos Mentales de la personalidad y somaacuteticos Eje II Discapacidades evaluadas en ordm Cuidado personal

ordm Funcionamiento ocupacional ordm Funcionamiento en la familia ordm Comportamiento social en general

Eje III Factores ambientales y circunstanciales incluyendo problemas relacionados con el estilo de vida y con el manejo de las dificultades de la vida

iquestCuaacuteles son los objetivos del diagnoacutestico multiaxial Seguacuten nuestro modo de ver enumeramos los que siguen bull Reflejar diferentes facetas cliacutenicas bull Procesar informacioacuten en distintos niveles bull Enriquecer el diagnoacutestico bull Conservar precisioacuten bull Favorecer la operatividad bull Facilitar el trabajo interdisciplinario

Otros aspectos iquestQueacute pasa cuando un caso presenta particularidades que lo hacen caer en maacutes de un criterio rigurosamente considerado Vale decir ante la presencia simultaacutenea de maacutes de un diagnoacutestico Hay dos formas de ver la cuestioacuten y ellas son La jerarquiacutea diagnoacutestica La comorbilidad Desde el punto de vista mencionado en primer teacutermino se considera que algunos cuadros presentan mayor jerarquiacutea que otros y que en caso de presencia simultaacutenea se debe efectuar el diagnoacutestico de aquel que posee el atributo de mayor jerarquiacutea Feistein en 1970 introdujo el concepto de comorbilidad Se trata de la coexistencia de entidades cliacutenicas en un mismo paciente que puede ser de naturaleza diagnoacutestica pato-geacutenica o pronoacutestica Tradicionalmente imperoacute en la psiquiatriacutea el criterio de jerarquiacutea diagnoacutestica Con el DSM paulatinamente se fueron introduciendo crite-rios de coexistencia sindromoloacutegica Sin embargo la profusa conjuncioacuten de comorbilidades justifica en ocasiones las criacuteticas de quienes sentildealan la inconsistencia de determinados

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diagnoacutesticos y ven en esta circunstancia una muestra de la falta de rigor de las categoriacuteas creadas por las actuales construcciones

Trastornos de AnsiedadTerapeacuteutica Farmacoloacutegica de los Trastornos de Paacutenico

de Ansiedad Generalizada y de Estreacutes Postraumaacutetico

El Trastorno de Paacutenico o Trastorno de Angustia tiene como caracteriacutestica principal la aparicioacuten de crisis de angustia inesperadas recidivantes que llevan al paciente a presentar un estado de preocupacioacuten permanente por el temor de volver a padecer un ataque El trastorno de angustia puede presentar o no agorafobia La agorafobia es el miedo a padecer un ataque de angustia en una situacioacuten donde no pueda escapar o no pueda ser ayudado Esto provoca en el paciente situaciones de ansiedad y de evitacioacuten de tipo foacutebica

Tratamiento del Trastorno de Paacutenico Generalidades Para el tratamiento farmacoloacutegico del trastorno de paacutenico se utilizan benzodiazepinas y antidepresivos Los objetivos del tratamiento son

1 Actuar sobre las crisis de paacutenico para impedir que aparezcan o para disminuir su intensidad y su frecuencia 2 Actuar sobre la ansiedad anticipatoria para que desaparezca o disminuya 3 Actuar sobre las conductas foacutebicas de evitacioacuten (hasta la de agorafoacutebia) para que desaparezcan o

disminuyan

El tratamiento farmacoloacutegico se realiza de manera combinada una benzodiazepina y un antidepresivo En teacuterminos generales la utilizacioacuten de las benzodiazepinas van a estar dirigidas a la supresioacuten de los siacutentomas (tratamiento sintomaacutetico) y el uso de antidepresivos a solucionar el problema que sustenta el trastorno (tratamiento de base) Se comienza con las dos drogas Una vez que la accioacuten del antidepresivo es efectiva se puede empezar a suspender la benzodiazepina Esto sucede alrededor de las 6 u 8 semanas (es decir entre un mes y medio y dos meses) Una vez que se disminuyeron las benzodiazepinas (o no porque el cuadro cliacutenico no lo permitioacute) el antidepresivo se va a mantener entre 9 y 12 meses para poder fortalecer la remisioacuten del cuadro cliacutenico Es preciso recordar que la realizacioacuten de psicoterapia en tratamiento combinado con los psicofaacutermacos presenta mayores iacutendices de mejoriacutea que el tratamiento hecho soacutelo con drogas Para el trastorno de paacutenico se utiliza la terapia cognitiva y conductual

Benzodiazepinas Las benzodiazepinas maacutes utilizadas en el trastorno de paacutenico son el alprazolaacutem y el clonazepaacutem Con estas drogas se obtienen raacutepidamente y con baja probabilidad de efectos adversos los efectos antipaacutenico buscados El efecto adverso maacutes frecuente es una transitoria sedacioacuten diurna

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Cuando administramos una benzodiazepina para tratar la sintomatologiacutea del paacutenico debemos tener en cuenta que el paciente debe estar cubierto con una concentracioacuten efectiva de esta droga en plasma de manera permanente

Antidepresivos El tratamiento de base de los trastornos de paacutenico se realiza principalmente con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) Estos son eficaces sobre los ataques de paacutenico sobre la ansiedad anticipatoria sobre los temores agorafoacutebicos y sobre los posibles siacutentomas de depresioacuten acompantildeantes Se va a comenzar con una dosis baja ya que pueden producir un primer efecto de incremento de la ansiedad Pasada la primera semana se comienza a aumentar la dosis hasta llegar a la dosis de mantenimiento que es la estimada como cliacutenicamente efectiva Esta dosis se va a mantener entre 9 y 12 meses Los IRSS utilizados son 1 Fluoxetina (Neupaxreg Foxetinreg) 10 mg en la primera semana y despueacutes subir hasta 20 - 80 mg 2 Fluvoxamina (Luvoxreg) comenzar por 25 mg y llegar a 50 - 300 mg

3 Paroxetina (Aropaxreg Psicoastenreg)) de 10 mg en la primera semana llegar a 20 y hasta 50 mg 4 Sertralina (Zoloftreg Atenixreg)) comenzar con 25 mg y llegar a 50 ndash 300 mg como dosis de mantenimiento 5 Citalopraacutem (Humorapreg Seropraacutemreg) comenzar por 10 mg e ir aumentando la dosis a partir de la primera

semana de 20 a 50 mg 6 Escitalopraacutem 5 mg los primeros 7 diacuteas y despueacutes llegar a 10 o 20 mg

Dada la posibilidad de que al comienzo del tratamiento con IRSS se produzca ansiogeacutenesis de causa farmacoloacutegica muchas veces se manejan las dosis de benzodiazepina para mitigar la ansiedad

Trastorno de ansiedad generalizada El Trastorno de Ansiedad Generalizada es un estado croacutenico de malestar con siacutentomas de ansiedad y preocupaciones intensas (expectacioacuten aprensiva) relacionadas con variadas situaciones y con nerviosismo excesivo presente durante un periacuteodo de maacutes de 6 meses que no estaacute relacionado con otro trastorno del estado del aacutenimo o de ansiedad Su curso es croacutenico y fluctuante y es frecuente que el estreacutes lo agrave

Benzodiazepinas La mayor parte de las benzodiazepinas son medicaciones efectivas en el tratamiento del TAG Estas moleacuteculas son muy uacutetiles para limitar o interrumpir los siacutentomas de ansiedad Las benzodiazepinas que maacutes se utilizan son aquellas que tienen un perfil de duracioacuten de accioacuten mayor y de efectos adversos maacutes leves y acordes a la presentacioacuten habitual de este trastorno (ansiedad persistente diurna y a largo plazo) Dentro de las benzodiazepinas maacutes utilizadas estaacuten 1 el clordiazepoacutexido (LIBRAXreg ndashPLAFONYLreg) 10 a 50 mgdiacutea 2 el clorazepato (TRANXILIUMreg ) 5 a 60 mgdiacutea

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3 el diazepaacutem (VALIUMreg ndashSAROMET reg) 15 a 60 mgdiacutea 4 el alprazolaacutem (TRANQUINALreg ndash ALPLAXreg) 1 a 4 mgdiacutea 5 el lorazepaacutem (TRAPAXreg ndashEMOTIVAL reg) 2 a 8 mgdiacutea

El tratamiento con benzodiazepinas tiene que tender a ser de mediano plazo (entre 2 a 6 semanas) pero es habitual que haya que continuarlo a largo plazo (maacutes de 6 a 12 meses) ya que muchas veces el paciente con TAG tiene recaiacutedas Tambieacuten se prolongan los tratamientos en pacientes con recursos intrapsiacutequicos limitados En los casos de tratamientos que se prolonguen en el tiempo hay que controlar la posibilidad de aparicioacuten de tolerancia a la medicacioacuten lo que va a provocar la necesidad de ajustes de las dosis hacia arriba De tiempo en tiempo se debe tratar de disminuir la medicacioacuten para ver si los siacutentomas vuelven a aparecer De no ser asiacute se intentaraacute disminuirla hasta suspender la benzodiazepina Otras medicaciones que se utilizan para el TAG son Otras medicaciones que se utilizan para el TAG son 1 La buspirona (Besparreg) 2 Los IRSS antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina 3 La venlafaxina (Efexorreg)

Trastorno por estres post-traumaacutetico Este trastorno de ansiedad se caracteriza por que la persona ha tenido una exposicioacuten a una situacioacuten traumaacutetica y reexperimenta el acontecimiento con siacutentomas de ansiedad y con siacutentomas de evitacioacuten de los estiacutemulos que esteacuten en relacioacuten con el trauma y presenta tanto un embotamiento general como un aumento de la activacioacuten o alerta Los objetivos del tratamiento del trastorno por estreacutes postraumaacutetico son

1 Disminuir los siacutentomas intrusivos 2 Impedir la reactivacioacuten de la situacioacuten traumaacutetica a partir de asociaciones a otros estiacutemulos 3 Actuar sobre las conductas de evitacioacuten 4 Actuar sobre la depresioacuten y la anestesia afectiva 5 Reducir la hiperactivacioacuten por evocacioacuten del trauma 6 Disminuir la hetero y auto agresioacuten y de la explosividad

Las medicaciones utilizadas en el tratamiento del trastorno por estreacutes postraumaacutetico son IRSS Los faacutermacos de primera eleccioacuten en el trastorno por estreacutes postraumaacutetico son los inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) Los IRSS maacutes evaluados son 1 Sertralina (Zoloftreg)2 Paroxetina (Aropaxreg) 3 Fluoxetina (Neupaxreg)

Benzodiazepinas Las benzodiazepinas utilizadas son las de alta potencia y larga vida media Se utiliza el clonazepaacutem Presenta en dosis de 1 a 6 mg diarios una mejoriacutea en el insomnio las pesadillas las ideas intrusivas la ansiedad y los flashbacks

Trastorno Obsesivo-Compulsivo (TOC)

Breve Revisioacuten Bibliograacutefica El Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC) se clasifica en el DSMIV como un Trastorno de Ansiedad manifestado con obsesiones compulsiones o ambas que causan perturbacioacuten significativa en el aacuterea social o personal Interfiere marcadamente en las relaciones laborales del individuo Deteriora sus viacutenculos interpersonales aislaacutendolo de la Sociedad

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El Trastorno Obsesivo Compulsivo suele iniciarse en los primeros antildeos de la vida adulta pero tambieacuten puede tener inicio en la infancia La mitad de los pacientes tiene siacutentomas a los 25 antildeos y las tres cuartas partes a los 30 Se halloacute un inicio maacutes precoz en los hombres

Hipoacutetesis sobre bases neurobioloacutegicas del TOC Estudios por neuroimaacutegenes funcionales y no funcionales y pruebas farmacoloacutegicas nos dan informacioacuten a tener en cuenta para pensar en una hipoacutetesis neurobioloacutegica en el TOC hay una fisiopatologiacutea en comuacuten entre TOC y T DM En estudios de neuroimaacutegenes cerebrales (PET)en pacientes con TOC sin Depresioacuten Mayor(LRBaxter) se vioacute elevado el metabolismo de glucosa y aumento del flujo sanguiacuteneo cerebral en corteza orbitofrontal (Baxter)cabeza del caudado taacutelamo y corteza ciacutengular anterior En la DM en PET mostraron disminucioacuten del metabolismo de glucosa y de flujo sanguiacuteneo en corteza prefrontal dorsolateral izquierdo nuacutecleo caudado comparados con sujetos control-normales Baxter en 1989 refiere que la disminucioacuten del metabolismo o flujo sanguiacuteneo cerebral en corteza prefrontal dorsolateral izquierda es comuacuten en los tres tipos de depresioacuten 1-Trastorno Depresivo Mayor 2-Depresioacuten en Trastorno Bipolar 3-TDM con comorbilidad con TOC Baxter concluye que en la Depresioacuten disminuye la actividad de la corteza prefrontal dorsolateral y que en el TOC solo aumenta el metabolismo de la glucosa en corteza prefrontal caudado y taacutelamo Dichos estudios por neuroimagenes funcionales y estructurales muestran compromiso de corteza prefrontal y ganglios de la base En el TOC se produciriacutea un disbalance funcional en el sistema cortico-limbico-basoganglionar-talamico

Criterios diagnoacutesticos del TOC seguacuten el DSM-IV y el DSM-IV TR A- Se cumple para las obsesiones y compulsiones Las obsesiones se definen como pensamientos impulsos o imaacutegenes recurrentes y persistentes que se experimentan en alguacuten momento del trastorno como intrusos e inapropiados y causan ansiedad o malestar significativos Los pensamientos impulsos o imaacutegenes no se reducen a simples preocupaciones excesivas sobre problemas de la vida real La persona intenta ignorar o suprimir estos pensamientos impulsos o imaacutegenes o bien intenta neutralizarlos mediante otros pensamientos o actos La persona reconoce que estos pensamientos impulsos o imaacutegenes obsesivos son el producto de su mente Las compulsiones se definen por comportamientos o actos mentales de caraacutecter repetitivo que el individuo se ve obligado a realizar en respuesta a una obsesioacuten o con arreglo a ciertas reglas que debe seguir estrictamente El objetivo de estos comportamientos u operaciones mentales es la prevencioacuten o reduccioacuten del malestar o la prevencioacuten de alguacuten acontecimiento o situacioacuten negativos B- En alguacuten momento del curso del trastorno la persona a reconocido que estas obsesiones o compulsiones resultan excesivas o irracionales C- Las obsesiones o compulsiones provocan malestar cliacutenico significativo representan una peacuterdida de tiempo (suponen mas de una hora diaria) o interfieren marcadamente con la rutina diaria del individuo sus relaciones laborales (o acadeacutemicas)o su vida social D- Si hay otro trastorno del Eje I el contenido de las obsesiones o compulsiones no se limita a eacutelE-El Trastorno no se debe a los efectos fisioloacutegicos directos de una sustancia (por ejemplo drogas faacutermacos) o de una enfermedad meacutedica

Caracteriacutesticas Cliacutenicas Los comportamientos obsesivos ndashcompulsivos suelen existir muchos antildeos antes del que paciente llegue a la consulta con un profesional El inicio de los siacutentomas generalmente es gradual pero a veces es brusco Las obsesiones y compulsiones pueden ser maacutes de una y pueden cambiar en el transcurso del tiempo Los siacutentomas muacuteltiples son la norma

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Tipo de obsesiones bull de contaminacioacuten (miedo a la suciedad o a contraer enfermedades) bull de agresioacuten bull de temores corporales bull de simetriacutea orden bull de exactitud

Los temores obsesivos caen dentro de dos tipos principales bull temor al dantildeo (a siacute mismo o a los demaacutes) bull sensacioacuten de intranquilidad (amenaza inminente inespeciacutefica)

Tipo de compulsiones bull compulsioacuten a la limpieza (lavado de las manos reiterados) bull de chequeo y control (llaves de gas desenchufar plancha bull apagar y encender luces varias veces cerrar con llave la puerta en forma reiterada leer el mismo paacuterrafo varias

veces etc)

La compulsioacuten puede aliviar parte de la ansiedad generada por una obsesioacuten Las compulsiones cognitivas igual que las compulsiones manifiestas tratan de reducir la ansiedad (contar hasta un numero especiacutefico antes de apagar el gas o la llave de luz rezar etc) El reasegurarse cualquier hecho ocurrido en la realidad a traveacutes de preguntas a un familiar o persona de confianza suele ser otra forma de conducta compulsiva Las obsesiones yo compulsiones en el TOC causan un deterioro social y ocupacional marcado acompantildeaacutendose de intenso malestar caracteriacutesticas que las diferencian de pensamientos intrusivos en los demaacutes sujetos

Comorbilidad Es importante establecer la comorbilidad con otros trastornos antes de comenzar el tratamiento del Trastorno obsesivo-compulsivo ya que en determinados casos la terapia cognitiva-conductual de los pensamientos obsesivos deberiacutea demorarse o podriacutea estar contraindicada Pacientes con Depresioacuten Mayor Trastorno por estreacutes pos traumaacutetico o Trastorno por angustia Pacientes con abuso de sustancias psicoactivas Alcoholismo Otros Trastornos de Ansiedad Social Trastornos Alimentarios Trastorno obsesivo compulsivo Personalidad Esquizofrenia Sindrome de la Tourette

Diagnoacutestico diferencial 1 Fenoacutemenos obsesivoides normales

Requieren tratamiento cuando son lo bastante perturbadores o consumen mucho tiempo interfiriendo en el funcionamiento cotidiano del paciente

2 Trastorno obsesivo ndashcompulsivo de la Personalidad Este trastorno puede ser diagnosticado erroacuteneamente como TOC Se distingue del TOC por la falta de obsesiones compulsiones rituales y ansiedad grave

3 Trastornos Depresivos 4 Otros Trastornos de Ansiedad

Fobia simple Trastorno de ansiedad generalizada

5 Esquizofrenia

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Trastorno Bipolar Trastorno Limiacutetrofe de la Personalidad

Psicofarmacologiacutea

Trastorno Bipolar

El cuadro otrora conocido como Psicosis Maniacuteaco Depresiva (PMD) queda englobado ahora en un espectro de desoacuterdenes al que se denomina Trastornos Bipolares (TBP) Estos abarcan una serie de situaciones cliacutenicas que tienen en comuacuten la existencia de ciclos alternantes sobre todo y por definicioacuten de los estados afectivos Estadiacutesticamente los pacientes que al comienzo de su enfermedad han debutado con maniacutea (el primer diagrama) son mejores respondedores al tratamiento con Litio que aquellos que debutan con depresioacuten (el segundo diagrama) Cuando el paciente padece menos de cuatro ciclos por antildeo el TBP I es llamado de ciclado lento Cuando el paciente padece maacutes de cuatro ciclos por antildeo el TBP es llamado de ciclado raacutepido Los pacientes de ciclado lento son estadiacutesticamente mejores respondedores al tratamiento con litio que los de ciclado raacutepido Estos uacuteltimos responden estadiacutesticamente al tratamiento con valproato o carbamazepina Las sucesiones de depresiones y de maniacuteas producen deterioro de las funciones cognitivas muchas veces irreversibles relacionadas con atrofias de las cortezas hipocampales y de los loacutebulos prefrontales destruccioacuten y apoptosis neuronales aumento de factores neurotoacutexicos y disminucioacuten de factores neurotroacuteficos Dicho en pocas palabras ciclar mata neuronas Existen otros cuadros que se incluyen dentro del espectro del TBP Si el paciente tiene depresioacuten alternante con episodios de hipomaniacutea un cuadro de similares caracteriacutesticas a la maniacutea pero de menor intensidad se dice que tiene un TBP de tipo II Al igual que el TBP I puede comenzar con depresioacuten o puede comenzar como hipomaniacutea puede ser de ciclado lento o de ciclado raacutepido Un solo ciclo maniacuteaco ya determina que la enfermedad es de tipo I aunque todos los ciclos posteriores sean de hipomaniacutea casi todos los antirrecurrenciales tienden a estabilizar al paciente como si ldquoestuviera regulando a bajas revolucionesrdquo Los nuevos antirrecurrenciales tienden a solucionar esto De ellos actualmente tenemos ya alguna experiencia con lamotrigina primer anticiacuteclico con perfil antidepresivo que tiende a estabilizar a los pacientes ldquoregulando en altardquo

Drogas y esquemas de tratamiento En una maniacutea aguda el tratamiento comienza con un antipsicoacutetico y una benzodiacepina Se puede usar cualquier antipsicoacutetico aunque loacutegicamente ahora preferimos los atiacutepicos Luego se inicia el antirrecurrencial que tarda unos diacuteas a semanas en comenzar a actuar generalmente semanas Cuando el paciente ya estaacute estabilizado se retira con prudencia el antipsicoacutetico y queda con el antirrecurrencial De por vida en TBP I y estaacute en discusioacuten cuaacutento tiempo en el TBP II con episodio uacutenico

Litio La droga de primera eleccioacuten sigue siendo el litio Se absorbe muy bien no tiene metabolismo hepaacutetico no viaja unido a proteiacutenas y se elimina por rintildeoacuten Por lo tanto para dar litio el rintildeoacuten debe funcionar bien Su vida media es aproximadamente de 24hs por lo que se alcanza la meseta plasmaacutetica en 5 a 6 diacuteas En la praacutectica pedimos Esto significa que entre la dosis maacutes pequentildea que produce efecto y la dosis toacutexica hay muy poca distancia Por lo tanto el litio se comienza a dar uno o dos comprimidos y a la semana se hace una litemia Se busca una litemia de entre 07 y 12 Menos de 07 no actuacutea Maacutes de 12 intoxica Los primeros siacutentomas de intoxicacioacuten por litio son diarrea erupciones en la piel una cierta dificultad para pronunciar las palabras (disartria) y dificultades en la marcha Si el paciente toma maacutes litio que el indicado se puede morir Bien administrado el litio es muy seguro y es muy eficaz contra la maniacutea y su recurrencia

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El paciente que toma litio no puede tomar analgeacutesicos ni antinflamatorios ni antifebriles porque aumentan la concentracioacuten de litio en sangre con el consiguiente riesgo de intoxicacioacuten El uacutenico que puede tomar es la aspirina Tampoco puede tomar diureacuteticos por la misma razoacuten Si con litio el paciente no ha mejorado y hay que cambiarlo o agregar otro antirrecurrencial o es de esos TBP que de antemano pensamos que seraacuten malos respondedores al litio los dos siguientes en la lista son el valproato (o su moleacutecula perfeccionada para mejor tolerancia digestiva el divalproato) y la carbamazepina

Valproato y Carbamazepina Ambas se absorben muy bien pero el divalproato y mucho maacutes el valproato suelen ocasionar algunas molestias digestivas que suelen mejorar si se lo toma con las comidas Ambas tienen metabolismo hepaacutetico (cuidado si el hiacutegado estaacute enfermo) y ambas pueden tener toxicidad sobre el hiacutegado aunque el divalproato es maacutes agresivo para el hiacutegado que la carbamazepina Pedir hepatogramas con periodicidad Ambas se inician a dosis bajas y se van aumentando de a poco buscando el efecto estabilizador Ambas pueden interactuar a nivel del hiacutegado interfiriendo con el metabolismo de otros faacutermacos

Lamotrigina Es una droga nueva que estaacute dando muy buenas resultados Incluso hay quien sostiene que se puede dar durante el embarazo Todos los otros antirrecurren-ciales son muy teratogeacutenicos y por lo tanto es muy riesgoso darlos durante el embarazo Se absorbe bien casi no tiene metabolismo hepaacutetico y no produce aumento de peso (como casi todos los otros antirrecurren-ciales) Tiene un efecto antidepresivo Se va dando de a poco Se comienza con una dosis miacutenima de 25 mg y se va aumentando de a 25 mg recieacuten cada 15 diacuteas Esto se hace para disminuir el riesgo de reacciones aleacutergicas

Oxcarbacepina Es un derivado de la carbamazepina que tiene la virtud de tener menos riesgo de reacciones aleacutergicas Parece ser eficaz en el TBP pero es un faacutermaco nuevo y se necesita maacutes tiempo para estar seguros de su perfil de eficacia anticiacuteclico

Topiramato No es gran cosa como estabilizador de modo que uno no lo indica en monoterapia pero siacute en terapia combinada iquestPor queacute Porque tiene una ventaja que lo hace uacutenico hace perder peso Otra ventaja del topiramato es que se puede dar en pacientes con insuficiencia hepaacutetica ya que no se metaboliza en hiacutegado y se elimina por rintildeoacuten El rintildeoacuten tiene que funcionar bien

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NEUROTRANSMISION

comunicacioacuten quiacutemica entre las neuronas mediante la liberacioacuten en el espacio intersinaacuteptico de sustancias quiacutemicas los neurotransmisores

La definicioacuten claacutesica de lo que es un neurotransmisor requiere el cumplimiento de cinco criterios1) Debe ser sintetizado y liberado por una neurona 2) debe ser liberado por el axoacuten de la neurona de una manera quiacutemica o farmacoloacutegicamente identificable esto es debe poder ser identificado y medida su concentracioacuten 3) debe interactuar con receptores postsinaacutepticos produciendo su liberacioacuten el mismo efecto que la estimulacioacuten de las neuronas presinaacutepticas 4) su accioacuten en el receptor postsinaacuteptico es vulnerable a determinada farmacologiacutea esto es puede ser bloqueada por la accioacuten de antagonistas y 5) su accioacuten es terminada mediante un proceso activo habitualmente recaptacioacuten o destruccioacuten enzimaacutetica

Neurotransmisores ldquoclaacutesicosrdquo

La Dopamina y la Noradrenalina tienen un origen comuacuten Son fabricadas a partir del aminoaacutecido tirosina abundantemente presente en la dieta Las neuronas transforman la tirosina en dopa esta transformacioacuten estaacute mediada por la enzima tirosina hidroxilasa La dopa es a su vez metabolizada y transformada en dopamina por la enzima decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos Esta es una enzima muy promiscua ya que metaboliza numerosos substratos La cantidad de dopamina que hay en la neurona que la fabrica es lo que regula a la actividad de la primera enzima de la cadena la tirosina hidroxilasa La disponibilidad de esta enzima la tirosina hidroxilasa es el principal regulador de la produccioacuten de dopamina (y tambieacuten de noradrenalina que es un derivado de la dopamina) Si falta dopamina aumenta la actividad de la tirosina hidroxilasa y maacutes tirosina es transformada en dopa y eacutesta en dopamina Si aumenta la dopamina eacutesta inhibe a la tirosina hidroxilasa y la cadena de produccioacuten se detiene Cuando la dopamina se fabrica la neurona debe protegerla de la enzima que tiene la funcioacuten de destruirla cuando sobra que no es otra que la famosa MAO (monoamino oxidasa) Para proteger su dopamina de la MAO la neurona la empaqueta en vesiacuteculas donde la MAO no puede alcanzarla Son tambieacuten las mismas vesiacuteculas donde se realmacena la dopamina cuando es recaptada por la bomba de recaptacioacuten al terminar la accioacuten sinaacuteptica De esta manera la neurona ahorra una enorme cantidad de energiacutea y de tiempo reutilizando la mayor parte de la dopamina infinitas veces Esta cantidad de neurotransmisor siempre re envasado en vesiacuteculas y siempre disponible se llama ldquopool caliente del neurotransmisorrdquo Todo esto que se ha dicho aquiacute sobre recaptacioacuten realmacenamiento y reliberacioacuten para la dopamina vale tambieacuten para la noradrenalina y la serotonina

RECEPTORES DOPAMINEacuteRGICOS

VIAS DOPAMINERGICAS 1) Viacutea Tubero Infundibular El bloqueo de los receptores dopamineacutergicos en esta viacutea (por ejemplo por antipsicoacuteticos tiacutepicos o risperidona) produce aumento de prolactina secrecioacuten laacutectea trastornos de los ciclos menstruales y de la libido

2) Viacutea Nigro Estriatal El bloqueo en este lugar de los receptores dopamineacutergicos produce los sindromes extrapiramidales y trastornos de movimientos

3) Viacutea Meso Liacutembica A este nivel la hiperdopaminergia produce siacutentomas psicoacuteticos productivos (alucinaciones y delirio)

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Para bloquear los receptores dopamineacutergicos en este lugar es que se administran los antipsicoacuteticos precisamente

4) Viacutea Meso Cortical La cantidad de dopamina en esta viacutea estaacute en relacioacuten directa con la atencioacuten las funciones ejecutivas la memoria de trabajo la organizacioacuten y la motivacioacuten En la esquizofrenia hay una hiperdopaminergia meso liacutembica y una hipodopaminergia cortical lo que explicariacutea los siacutentomas positivos y los negativos El antipsicoacutetico ideal seriacutea el que actuacutee como antagonista dopamineacutergico en la viacutea meso liacutembica y como agonista dopamineacutergico en la viacutea meso cortical Ese es justamente el perfil teoacuterico de accioacuten del aripiprazol es agonista dopamineacutergico parcial Por lo tanto donde hay mucha dopamina como en la Viacutea meso liacutembica actuacutea como antagonista y donde hay poca como en la Viacutea meso cortical actuacutea como agonista

Otros trastornos donde aparecen disfunciones dopamineacutergicas en la viacutea meso cortical En el Trastorno por Deacuteficit Atencional hay un deacuteficit local de dopamina lo que produce alteraciones ejecutivas caracteriacutesticas Una de las liacuteneas de tratamiento es dar drogas que aumenten la concentracioacuten de dopamina (bupropion atomoxetina metilfenhidato)

La Neurotransmisioacuten Noradreneacutergica

Las neuronas noradreneacutergicas fabrican dopamina exactamente de la misma manera que las dopamineacutergicas e igualmente la almacenan en vesiacuteculas para protegerla Pero en el interior de sus vesiacuteculas de almacenamiento de neurotransmisor las neuronas poseen una enzima que soacutelo estaacute presente en las ceacutelulas noradreneacutergicas la dopaminabeta hidroxilasa quien transforma la dopamina en noradrenalina dentro de la misma vesiacutecula Luego la noradrenalina sigue los mismos destinos que su prima la dopamina ser liberada ser agonista terminar su accioacuten ser recaptada y reempaquetada o destruiacuteda Lo que hay que subrayar es que utiliza una bomba de recaptacioacuten propia la bomba de recaptacioacuten de noradrenalina Tambieacuten la noradrenalina al igual que la dopamina regula su propio fabricacioacuten mediante el sistema de ldquoproducto finalrdquo la cantidad de neurotransmisor regula la actividad del ldquopaso limitanterdquo que se recordaraacute es la primer enzima que interviene en la cadena o sea la tirosina hidroxilasa Para comprender algunos de los efectos indeseables de los antidepresivos IMAO es necesario saber que si usamos estos antidepresivos vamos a estar bloqueando la MAO con lo que va a disminuir la destruccioacuten de dopamina noradrenelina (y tambieacuten de serotonina) Esto (es el efecto farmacoloacutegico buscado) aumenta la concentracioacuten de neurotransmisores en el axoacuten los que inhiben (regulacioacuten por producto final) al paso limitante que es la primer enzima de la cadena la tirosina hidroxilasa La tirosina acumulada en el comienzo de la cadena ya que no es atacada por la tirosina hidroxilasa inhibida la deja expuesta a la accioacuten de otra enzima que anda por alliacute y que ya dijimos que es tan promiscua que ataca muchos substratos la decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos La decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos transforma la tirosina en tiramina la cual a su vez es envasada en las vesiacuteculas de almacenamiento del neurotransmisor quienes no saben reconocer que el neurotransmisor que estaacuten empaquetando no es el maacutes adecuado Finalmente la tiramina es transformada en el interior de las vesiacuteculas en octopamina la cual es un neurotransmisor con actividad agonista parcial esto es un neurotransmisor de baja calidad por su pobre potencia La acumulacioacuten de tiramina en las vesiacuteculas de almacenamiento tambieacuten tiene otros efectos produce un desplazamiento de la noradrenalina que estaacute todaviacutea en las vesiacuteculas Esta noradrenalina sale al citoplasma y como la MAO estaacute bloqueada no es destruiacuteda Termina saliendo al espacio intersinaacuteptico sin necesidad de despolarizacioacuten alguna ni de ldquodockingrdquo vesicular a la membrana plasmaacutetica Esta liberacioacuten de neurotransmisor lenta pero constante provocada por la tiramina es un efecto de los antidepresivos IMAO y tambieacuten de los estimulantes como las anfetaminas Ocasiona un efecto estimulante (esto explica el efecto euforizante precoz de

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los IMAO) que dura lo que dura el drenaje de noradrenalina desplazada por la tiramina de las vesiacuteculas Cuando se agota el drenaje se termina el efecto el que recibe el nombre de ldquoefecto tiramiacutenicordquo La tiramina en siacute tiene un efecto vasopresor importante Discretas cantidades de tiramina que se van acumulando en las vesiacuteculas soacutelo tienen (1) el efecto de ir desplazando a la noradrenalina lentamente lo que ocasiona su drenaje y tambieacuten (2)la transformacioacuten de la tiramina en octopamina Podraacute haber efecto estimulante tiramiacutenico podraacute haber hipotensioacuten ortostaacutetica pero nada maacutes Pero si el paciente que toma un IMAO ingiere un alimento rico en tiramina lo que podraacute haber es una verdadera tragedia una crisis hipertensiva muchas veces mortal ya que la brusca elevacioacuten de tiramina corporal no puede ser neutralizada por la MAO que se encuentra bloqueada

El hecho de que la dopamina y la noradrenalina tengan tanto en comuacuten en su quiacutemica y en las viacuteas de su formacioacuten y degradacioacuten hace que todo esto que hemos mencionado de la noradrenalina sea aplicable tambieacuten casi sin diferencias a la neurotransmisioacuten dopamineacutergica

Lo uacutenico que hay que tener en cuenta como gran diferencia entre la transmisioacuten serotoneacutergica la noradreneacutergica y la dopamineacutergica es que cada uno de los neurotransmisores tiene una bomba de recaptacioacuten especiacutefica lo que hace que la de un neurotransnisor no recapte al otro Hay antidepresivos no selectivos que bloquean a dos o a tres bombas de recaptacioacuten y estaacuten los antidepresivos selectivos que inhiben la recaptacioacuten de uno solo

Neurotransmisioacuten Serotoneacutergica

Hay muchas semejanzas entre la produccioacuten y almacenamiento vesicular de serotonina con la de noradrenalina y dopamina El aminoaacutecido precursor en vez de ser la tirosina es el triptofano Por lo tanto la enzima que lo metaboliza es la triptofano hidroxilasa y el producto de su accioacuten es el 5hidroxitriptofano El 5hidroxitriptofano es a su vez metabolizado por la ya conocida enzima decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos que la convierte en serotonina la que es convenientemente almacenada en vesiacuteculas que la guardan para su liberacioacuten resguardaacutendola del ataque de la MAO intracitoplasmaacutetica Al contrario de lo que sucede con la noradrenalina y la dopamina la produccioacuten y liberacioacuten de serotonina no es regulada por producto final y la triptofano hidroxilasa no es el paso limitante de la cadena La produccioacuten de serotonina es regulada por autoreceptores 5HT1A que detectan los cambios de concentracioacuten del neurotransmisor en la sinapsis y por heteroreceptores alfa2 noradreneacutergicos que regulan tambieacuten la produccioacuten de serotonina (ver iacutetem anterior sobre relacioacuten entre efecto noradreneacutergico y serotoneacutergico) Al igual que la noradrenalina y que la dopamina termina su accioacuten siendo recaptada por una bomba de transporte especiacutefica en este caso la bomba de recaptacioacuten de serotonina Luego de ello la serotonina es realmacenada en las vesiacuteculas presinaacutepticas La que no se almacena es degradada por la MAO

BENZODIAZEPINAS

Las benzodiazepinas son sustancias que se utilizan para el tratamiento de los trastornos de ansiedad Pero tambieacuten se indican en muchas otras situaciones como por ejemplo en el insomnio o como relajantes musculares en las convulsiones o como medicacioacuten preanesteacutesica en las cirugiacuteas

Ansiedad normal Todas las personas pueden sentir ansiedad Cuando un individuo experimenta una situacioacuten que podriacutea ser considerada exigente para lo que es habitual en su vida necesita una adaptacioacuten La sentildeal de que la situacioacuten le demanda un esfuerzo extra un ajuste es la ansiedad Se puede decir que la ansiedad es una advertencia beneficiosa que tenemos disponible ante la aparicioacuten de un peligro real Esta ansiedad normal tiene la caracteriacutestica de ser transitoria dependiente de la situacioacuten que la causa y de tener una intensidad acorde al estiacutemulo que la origina

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la ansiedad es una respuesta normal adaptativa esta cede al desaparecer la exigencia de la situacioacuten

Ansiedad patoloacutegica La ansiedad no es normal cuando es persistente a traveacutes del tiempo y se hace independiente de la existencia o no de los estiacutemulos externos que pueden provocarla Y ademaacutes su intensidad es muy alta quedando desproporcionada con respecto al peligro real que amenaza al individuo La persona que la sufra va a tratar de alejarse de determinadas situaciones que la asustan retrayeacutendose socialmente o teniendo conductas evitativas

TRASTORNOS DE ANSIEDAD Los trastornos de ansiedad son un conjunto de enfermedades que se caracterizan por presentar baacutesicamente una excesiva ansiedad preocupaciones exageradas y miedos y temores desmedidos asociados a siacutentomas fiacutesicos como bull los que tiene estiacutemulo autonoacutemico como la taquicardia las palpitaciones la transpiracioacuten excesiva la boca seca los temblores o las sacudidas musculares la palidez en la piel o el rubor bull las molestias en el torax como opresioacuten o dolor precordial y sensacioacuten de nudo en la garganta bull los siacutentomas respiratorios como hiperventilacioacuten disnea (sensacioacuten de falta de aire) bull los siacutentomas gastrointestinales que van desde molestias digestivas inespeciacuteficas dolor de estoacutemago y falta de apetito hasta la alteracioacuten del traacutensito intestinal con diarreas nauseas y voacutemitos bull las molestias genitourinarias como la poliuria bull las manifestaciones muacutesculoesqueleacuteticos como tensioacuten y dolores musculares inquietud motora temblores en manos y cara (ldquolatidosrdquo en los paacuterpados o en los labios) o sensacioacuten de debilidad corporal bull los fenoacutemenos neuroloacutegicos como las cefaleas los mareos sensacioacuten de inestabilidad parestesias (ldquohormigueordquo) Ademaacutes le causan al individuo que los padece un malestar notable o un deterioro significativo en su actividad en diversas aacutereas de la vida

NEUROTRANSMISIOgraveN GABAEacuteRGICA El GABA El GABA (aacutecido gama-aminobutiacuterico) es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC Se forma en las neuronas a partir de su precursor el glutamato un aminoaacutecido excitatorio Permanece dentro de las neuronas acumulado en vesiacuteculas Cuando aparece un estiacutemulo nervioso que induce a la ceacutelula a actuar las vesiacuteculas se acercan a la membrana presinaacuteptica se adosan a ella y se abren hacia el exterior liberaacutendose el neurotransmisor GABA Ya en el espacio sinaacuteptico va a interactuar con los receptores GABA Y va a terminar su accioacuten al ser retirada del espacio sinaacuteptico por efecto de la captacioacuten neuronal (principalmente postsinaacuteptica)) y no neuronal (ceacutelulas de la gliacutea)

Receptores para el GABA Hay tres receptores para el neurotransmisor GABA GABA A GABA B y GABA C Los tres distintos y de localizacioacuten diferente actuacutean produciendo la hiperpolarizacioacuten de las ceacutelulas sobre las que actuacutean Se considera que a partir de la interaccioacuten de las benzodiazepinas con los receptores GABA A se producen los efectos cliacutenicos importantes de estas drogas

Los receptores GABA A se encuentran en el SNC Son postsinaacutepticos y estaacuten localizados tanto en el cuerpo como en las dendritas y en los axones de las neuronas Los receptores GABA A son estructuras que conforman un canal de cloro (ionoacuteforo del cloro) El neurotransmisor GABA que tiene funcioacuten de agonista al unirse con el receptor GABA A produce una apertura del canal ioacutenico con un aumento del pasaje del cloro hacia la ceacutelula Esto produce una hiperpolarizacioacuten del interior celular lo que disminuye la excitabilidad de la neurona y asiacute se inhibe su descarga eleacutectrica Los receptores GABA A tienen un sitio benzodiazepiacutenico o receptor benzodiazepiacutenico central (BZ) Es un sitio de unioacuten para las benzodiazepinas distinto (alosteacuterico) al sitio en el que se une el GABA Cuando las benzodiazepinas interactuacutean con el sitio BZ aumentan el efecto del neurotransmisor GABA acrecentando su unioacuten al receptor GABA A y aumentando las veces que el canal ioacutenico se abre Para que las benzodiazepinas puedan actuar debe estar siempre presente en el receptor GABA A el neurotransmisor GABA

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Tipos de interaccioacuten de las drogas con los receptores GABA A Cuando una droga tiene afinidad por el receptor GABA A y se une a eacutel puede provocarle varios efectos Estos efectos van a ser distintos seguacuten la actividad intriacutenseca (eficacia) del compuesto sobre ese receptor y de que manera module al receptor Asiacute nos vamos a encontrar con compuestos con actividad de agonistas completos de agonistas parciales de antagonistas de agonistas inversos parciales y de agonistas inversos completos Pero soacutelo los agonistas tienen actividad intriacutenseca y van a estimular una respuesta bioloacutegica es decir que van a provocar por siacute mismos un cambio en la estructura sobre la que actuacuteen Los antagonistas en cambio sin actividad intriacutenseca van a funcionar impidiendo la accioacuten de alguna moleacutecula agonista Las benzodiazepinas son agonistas completos del receptor GABA A Esto quiere decir que tienen afinidad por eacutel y que tienen actividad intriacutenseca sobre ese receptor A la vez son moduladores alosteacutericos positivos estimulando la unioacuten del neurotransmisor GABA sobre el receptor aumentando la frecuencia de aperturas del canal ioacutenico lo que produce el incremento de la entrada de cloro a la ceacutelula El flumazenil es una moleacutecula que se utiliza para antagonizar el efecto de las benzodiazepinas Como es un antagonista benzodiazepiacutenico tiene afinidad por el receptor GABA A pero no tiene sobre eacutel actividad intriacutenseca No produce cambios por siacute mismo en la actividad del receptor sino que su efecto se evidencia cuando impide la accioacuten de las benzodiazepinas Es decir que si las benzodiazepinas incrementan la funcioacuten que tiene el GABA de abrir los canales de cloro al incluir flumazenil las benzodiazepinas dejan de tener efecto sobre el receptor GABA A y estos canales vuelven a presentar la frecuencia de apertura producida exclusivamente por el neurotransmisor GABA

BENZODIAZEPINAS Mecanismo de accioacuten de las Benzodiazepinas Cuando las benzodiazepinas se unen en una neurona postsinaacuteptica al Rc GABA A (que es un canal ioacutenico controlado por ligando) este permite la entrada de mayor cantidad del anioacuten cloro (Cl - es un elemento de carga negativa) a la ceacutelula Al entrar cloro a la neurona esta se hiperpolariza (se vuelve maacutes negativa) y se aleja de la carga que necesita para poder comenzar su actividad eleacutectrica como manera de llevar la informacioacuten hacia la siguiente sinaacutepsis Otra manera de decirlo es que la hiperpolarizacioacuten aleja a la neurona de su umbral de disparo Asiacute se inhibe la descarga eleacutectrica de la neurona postsinaacuteptica Potencias relativas de distintas benzodiazepinas Cuando vamos a indicar una benzodiazepina tenemos que saber cuaacutel es la potencia que tiene en comparacioacuten con otras drogas del mismo grupo Asiacute sabremos aproximadamente cuaacutel es la dosis que tendremos que administrarle al paciente si queremos lograr el mismo efecto Una droga es maacutes potente que otra cuando en una curva dosisefecto o dosisrespuesta (farmacodinamia) alcanza una respuesta determinada con menor dosis

Farmacocineacutetica de las benzodiazepinas 1 Viacuteas de administracioacuten

Oral es la viacutea maacutes utilizada para las benzodiazepinas ya que son moleacuteculas con buena absorcioacuten en el tubo digestivo Sublingual es una viacutea maacutes directa para la llegada a la circulacioacuten sisteacutemica Las drogas utilizadas en esta viacutea son lorazepaacutem alprazolaacutem y clonazepaacutem Intramuscular La benzodiazepina de eleccioacuten para el uso intramuscular es el lorazepaacutem Tambieacuten se utiliza el midazolaacutem como hipnoacutetico El resto tiene una absorcioacuten imprecisa por esta viacutea

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Endovenosa Se utiliza en situaciones de agitacioacuten extrema para lograr una sedacioacuten raacutepida diazepaacutem lorazepaacutem midazolaacutem Absorcioacuten Las benzodiazepinas tienen buena absorcioacuten cuando son utilizadas por viacutea oral El tiempo que tardan en absorberse es distinto para las distintas benzodiazepinas

Este tiempo de absorcioacuten nos va a dar la velocidad de inicio de la accioacuten De esta manera podremos elegir la moleacutecula maacutes adecuada teniendo en cuenta el efecto principal que queremos lograr Asiacute si buscamos un faacutermaco inductor del suentildeo o que tenga un efecto sedativo en una urgencia necesitaremos una moleacutecula que tenga una absorcioacuten raacutepida Representado en la curva farmacocineacutetica veriacuteamos que en poco tiempo aumenta mucho la concentracioacuten del faacutermaco formando un pico hacia arriba Si el paciente puede quedarse dormido pero tiene dificultades para mantener el suentildeo podremos dar una benzodiazepina cuyo efecto tarde maacutes tiempo en aparecer sabiendo que en general los faacutermacos que tardan maacutes tiempo en ser absorbidos ademaacutes tienen sus picos de concentracioacuten maacutes extendidos

2 Distribucioacuten Una vez que entran en los vasos sanguiacuteneos y como las benzodiazepinas son muy liposolubes necesitan ser transportadas por las proteiacutenas plasmaacuteticas a las que se unen en una proporcioacuten importante La distribucioacuten de las benzodiazepinas es amplia por lo cual llegan a la mayor parte del cuerpo la fase alfa que es la expresioacuten de la primera parte del camino que hacen las benzodiazepinas una vez que entran en la circulacioacuten Esta fase depende de la vida media de distribucioacuten Pero por el pasaje de las moleacuteculas desde la sangre en direccioacuten a los tejidos llega un momento en que la concentracioacuten de benzodiazepinas en estos es mayor que en el plasma Y para volver a equilibrarse salen las moleacuteculas en sentido contrario desde los tejidos hacia los vasos sanguiacuteneos Es la etapa de redistribucioacuten Esta tiende a que las concentraciones en los tejidos y en el plasma lleguen a ser iguales Y en la curva farmacocineacutetica de concentracioacuten tiempo se veraacute que la concentracioacuten de la benzodiazepina disminuye pero maacutes lentamente Lo que sucede en este caso es que la droga vuelve al plasma aumentando su concentracioacuten y va a ser eliminada del plasma por la biotransformacioacuten y la excrecioacuten que es una manera maacutes lenta de desalojar a la droga de la circulacioacuten que cuando se distribuye raacutepidamente hacia los tejidos Se llama a esta etapa la fase beta y depende de la vida media de eliminacioacuten

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Asiacute los tejidos se convierten en reservorio de la droga y la mantiene en niveles parejos que van descendiendo lentamente Este pasaje desde los tejidos a la sangre permite que la droga que previamente se habiacutea acumulado en los tejidos llegue ahora al SNC sitio de accioacuten de la droga Las benzodiazepinas atraviesan la barrera hematoencefaacutelica ya que deben actuar sobre el SNC En las mujeres durante el embarazo atraviesan la placenta y llegan al feto

3 Metabolismo Vida media Duracioacuten de accioacuten Como vimos la vida media de eliminacioacuten (t frac12) de las benzodiazepinas va a producir diferencias significativas en el comportamiento de las distintas moleacuteculas cuando se administren en dosis repetidas Asiacute la t frac12 influye tanto en la duracioacuten de la accioacuten como en la acumulacioacuten del faacutermaco en el organismo Veaacutemoslo en el siguiente cuadro

4 Eliminacioacuten se realiza por medio del metabolismo y de la excrecioacuten Metabolismo Todas las benzodiazepinas tienen que transformarse en moleacuteculas hidrosolubles para que puedan ser eliminadas del organismo por medio de la excrecioacuten renal Excrecioacuten Como vimos es por orina a traveacutes del mecanismo de filtrado renal Por esto la moleacutecula es previamente transformada en hidrosoluble

Acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas Describiremos las acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas para despueacutes sentildealar sus indicaciones ya que ambas estaacuten en estrecha relacioacuten 1 Ansioliacutetica disminuye o suprime la ansiedad Da sensacioacuten de tranquilidad y disminuye la tensioacuten psiacutequica y fiacutesica 2 Sedante es la accioacuten por la cual el individuo ve mermar su actividad general donde disminuye su tiempo de reaccioacuten con limitacioacuten de las funciones psicomotoras y mentales (como la atencioacuten y la concentracioacuten) y dificultad para la coordinacioacuten motora (ataxia) Esta accioacuten es las que provoca la sedacioacuten diurna o ldquoefecto resacardquo 3 Hipnoacutetica Disminuyen el tiempo que tarda la persona en dormirse facilitan el permanecer dormido y aumentan el umbral para despertarse (es decir que se necesita un estiacutemulo mayor para que pase del suentildeo a la vigilia) Asiacute proporcionan una menor cantidad de despertares Reducen los terrores nocturnos y las pesadillas (porque disminuye la etapa 4 del suentildeo) Con respecto al tiempo global del suentildeo lo aumenta 4 Anticonvulsivante El efecto de las benzodiazepinas sobre las convulsiones se ejerce impidiendo la difusioacuten de la actividad epileacuteptica Las benzodiazepinas maacutes anticonvulsivas son el flunitrazepaacutem el clonazepaacutem el bromazepam y el niitrazepaacutem 5 Relajante muscular La droga maacutes utilizada para la miorrelajacioacuten es el diazepaacutem Por otro lado el clonazepaacutem produce relajacioacuten muscular en dosis no sedantes no asiacute el diazepaacutem 6 Antipaacutenico Se llama asiacute a la accioacuten de algunas benzodiazepinas que evitan los siacutentomas del ataque de paacutenico como el clonazepaacutem y el alprazolaacutem principalmente y tambieacuten el lorazepaacutem

Indicaciones de las benzodiazepinas 1 Ansiedad a) Trastorno de ansiedad generalizada b) Ansiedad anticipatoria en trastornos de paacutenico Crisis de paacutenico

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c) Ansiedad debida a factores estresantes vitales Reaccioacuten aguda al estreacutes d) Ansiedad debida a condiciones meacutedicas Endoscopias cateterismos preanestesia y postquiruacutergicos ansiedad por retirada del respirador siacutendromes dolorosos de corta duracioacuten infarto agudo del miocardio 2 Insomnio Induccioacuten yo mantenimiento del suentildeo 3 Fobia social 4 Depresioacuten con ansiedad 5 Abstinencia alcohoacutelica 6 Agitacioacuten psicomotriz a) Agitacioacuten psicoacutetica b) Agitacioacuten psicomotriz senil c) Delirium d) Agitacioacuten maniacuteaca 7 Movimientos anormales producidos por antipsicoacuteticos a) Reacciones distoacutenicas agudas o miocloacutenicas b) Acatisia c) Disquinesias tardiacuteas 8 Siacutendromes convulsivos a) Epilepsia b) Estatus epileacuteptico

Tolerancia Es la disminucioacuten del efecto manteniendo la misma dosis o la necesidad de aumentar la dosis para lograr el mismo efecto Las BZD de vida media larga praacutecticamente no presentan el fenoacutemeno de tolerancia El riesgo de abuso y dependencia es mayor en BZD de alta potencia de accioacuten corta administradas a dosis elevadas y por mucho tiempo Las de mayor riesgo son el lorazepam el alprazolam y el triazolam y los de menos riesgo el oxazepaacutem el clorazepato y el clonazepaacutem Dependencia Es la dificultad para dejar una droga debido al cuadro de abstinencia que se produce Las benzodiazepinas presentan riesgo de abuso y dependencia pero estos disminuyen si son utilizadas racionalmente La dependencia es tanto psiacutequica como fiacutesica Al retirar las benzodiazepinas se pueden producir la recurrencia del trastorno primitivo el rebote con los siacutentomas originales con mayor intensidad y la abstinencia que se presenta como el rebote pero con siacutentomas nuevos asociados Abstinencia Se produce por la suspensioacuten brusca de las benzodiazepinas Las manifestaciones cliacutenicas son ansiedad irritabilidad insomnio disforia cefaleas foto y audiosensibilidad dolores y contracturas musculares temblor sudoracioacuten naacuteuseas anorexia molestias abdominales taquicardia e hipertensioacuten sistoacutelica leve Cuando se produce un siacutendrome de abstinencia grave se presentan alteraciones sensoperceptivas crisis de paacutenico ideas paranoides despersonalizacioacuten delirios siacutendrome confusional y convulsiones

ANTIDEPRESIVOS

Se denominan antidepresivos a un conjunto de medicamentos usados para el tratamiento de la depresioacuten La hipoacutetesis monoamineacutergica fue formulada por Schildkraut en 1962 y se refiere al papel de las monoaminas noradrenalina serotonina y dopamina en el trastorno depresivo Durante antildeos se pensoacute acerca de las deficiencias en la neurotransmisioacuten nerviosa que eran corregidas por los antidepresivos

Clasificacioacuten de los antidepresivos 1 Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) 2 Antidepresivos triciacuteclicos claacutesicos 3 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina

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4 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina 5 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina 6 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina 7 Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten

Inhibidores de la monoamominoxidasa Actuacutean inhibiendo la enzima MAO (monoamino-oxidasa) e impidiendo por lo tanto que la misma pueda ejercer su accioacuten En esta misma revista se ha tratado el papel de la MAO sobre los neurotransmisores monoamineacutergicos Favorecen su degradacioacuten por oxidacioacuten Los IMAO al unirse a esta enzima le impiden ejercer efectos Entonces aumentan la disponibilidad de monoaminas La unioacuten entre la enzima y el sustrato puede ser de naturaleza reversible o irreversible y ademaacutes hay que tener en cuenta que existen dos tipos de MAO la A y la B Los primeros faacutermacos de este grupo fueron descubiertos accidentalmente pues eran drogas utilizadas en el tratamiento de la tuberculosis Estas sustancias se unen de manera irreversible a ambos tipos de MAO Maacutes adelante aparecieron moleacuteculas que se unen en forma reversible y ademaacutes con propiedades de selectividad sobre uno u otro tipo de MAO Es necesario saber que la noradrenalina la adrenalina y la serotonina son sustratos de la MAO A que seriacutea la de mayor implicacioacuten en la depresioacuten porque solamente la dopamina es sustrato de ambos tipos2

Antidepresivos triciacuteclicos Si en el apartado anterior hemos empleado un criterio ligado al mecanismo de accioacuten en este lo haremos con uno vinculado a la estructura quiacutemica La nomenclatura de antidepresivos triciacuteclicos obedece a que su estructura orgaacutenica estaacute formada por tres anillos Su accioacuten antidepresiva fue descubierta por Kuhn15 cuando investigaba la imipramina para el tratamiento de la psicosis La imipramina fue el primer antidepresivo triciacuteclico e inauguroacute una etapa importantiacutesima en el tratamiento de la depresioacuten El grupo es conocido por todos los cliacutenicos y se utilizoacute en cualquier clase de depresioacuten La accioacuten antidepresiva obedece al bloqueo de la bomba recaptadota de noradrenalina serotonina y maacutes deacutebilmente de dopamina Pero a su vez tienen acciones bloqueantes sobre los receptores histamineacutergicos colineacutergico-muscariacutenicos y alfa1 El bloqueo del receptor H1 ocasiona suentildeo y ganancia de peso La accioacuten anticolineacutergica provoca sequedad de boca estrentildeimiento visioacuten borrosa y trastornos prostaacuteticos en el varoacuten El bloqueo alfa1 genera hipotensioacuten arterial fundamentalmente de tipo ortostaacutetica La eficacia de los triciacuteclicos entra en conflicto con su eficiencia Generan un alto costo de efectos colaterales que se pagan en efectividad cliacutenica pues dichos efectos colaterales son responsables de mal cumplimiento y auacuten abandono del tratamiento

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) o SSRIs (Selective Serotonin Reuptakes Inhibitors) Los inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina fueron los primeros psicofaacutermacos desarrollados en forma racional Hemos hablado de los IMAO y los ATC cuyos hallazgos se dieron de manera diferente que podemos calificar como accidental Con los IRSS el proceso llevoacute a cabo luego del conocimiento que los investigadores pudieron tener sobre el lugar de accioacuten (LA) de los faacutermacos antidepresivos El propoacutesito de los miembros de este grupo de drogas es actuar selectivamente y con precisioacuten sobre el bloqueo de la bomba neuronal de recaptacioacuten de serotonina

pasos que tiene que cumplir un faacutermaco para producir efectos cliacutenicos 1 Llegar al LA y actuar sobre eacutel Recordemos que este lugar de accioacuten puede ser por ejemplo (entre otras

posibilidades que no vamos a considerar aquiacute en aras de la simplicidad expositiva) una bomba de recaptacioacuten neuronal una enzima un receptor

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2 Reconocer el LA y ligarse al mismo 3 Generar activacioacuten o inhibicioacuten en ese punto lo cual constituye el mecanismo de accioacuten

Los IRSS son hoy para muchos drogas de primera eleccioacuten en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y elementos de altiacutesima relevancia en la terapeacuteutica de muchos trastornos (trastorno de paacutenico TOC impulsividad patoloacutegica trastornos de la conducta alimentaria etc) Algunas investigaciones demuestran que la administracioacuten de IRSS (en relacioacuten a la administracioacuten de placebo)

1048729 Aumentoacute la interaccioacuten social 1048729 Redujo los niveles autoinformados de afectividad negativa (neuroticismo) impulsividad y hostilidad

Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Suele llamarse a este grupo inhibidores duales o antidepresivos dualesEn este grupo existen tres faacutermacos actualmente que merecen ser mencionados

1048729 Venlafaxina 1048729 Milnacipram 1048729 Duloxetina

Los tres comparten la caracteriacutestica de actuar en los mismos LA Reconocen y se ligan a las bombas de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina para ejercer sus efectos cliacutenicos

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina En este apartado estaacute el bupropioacuten que es una droga antidepresiva de naturaleza francamente activante Su propiedad de inhibir la recaptura de NA y DA es deacutebil y los efectos cliacutenicos se deben a un metabolito activo producto de su hidroxilacioacuten En tal sentido podriacutea considerarse un faacutermaco precursor o prodroga9 Es menester tener en cuenta la posibilidad de inducir convulsiones observada en un 04 de los casos por lo cual deben descartarse todos los factores de riesgo antes de prescribirlo Por su caraacutecter estimulante puede generar ansiedad e insomnio Debe ser administrado con cautela ante la posibilidad de detonar fenoacutemenos psicoacuteticos en terrenos de predisposicioacuten El bupropioacuten se utiliza en la deshabituacioacuten tabaacutequica y tambieacuten en otros casos de trastornos por sustancias psicoactivas en el periacuteodo de supresioacuten de la droga de dependencia El bupropioacuten parece un agente apropiado para el tratamiento de la depresioacuten en el trastorno bipolar cuando el uso de ADP se hace inevitable

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de noradrenalina En los estudios de investigacioacuten se proboacute su eficacia y eficiencia en el tratamiento de pacientes depresivos con episodio depresivo mayor y distimia Su perfil de accioacuten pareciacutea baacutesicamente de naturaleza activante y particularmente uacutetil en depresiones severas Los efectos colaterales maacutes frecuentes estaacuten emparentados con los efectos proadreneacutergicos (boca seca por aumento de la saliva espesa siacutentomas de caraacutecter urinario en el varoacuten por estimulacioacuten de los receptores α1 hipotensioacuten) Recordemos que la desipramina es un potente inhibidor de la captacioacuten de NA que hemos estudiado en el grupo de antidepresivos triciacuteclicos

Antidepresivos con otros mecanismos de accioacuten Antes de analizar el caso de dos drogas de mecanismo de accioacuten maacutes complejo (mianserina y mirtazapina) vamos a recordar algunas cuestiones de neurotransmisioacuten Sabemos que el estiacutemulo de los autorreceptores α1 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina El estiacutemulo de los auto y heterorreceptores α2 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina y serotonina causados por estiacutemulo nervioso Por tanto siguiendo con este razonamiento el bloqueo α1 aumenta la liberacioacuten de NA El bloqueo α2 aumenta la liberacioacuten de NA y de 5-HT Tanto la mianserina como la mirtazapina son bloqueantes de los autorreceptores α La mianserina de los α1 solamente La mirtazapina de los α1 y α2 Entonces la mianserina incrementa la neurotransmisioacuten noradreneacutergica y la mirtazapina tanto la noradreneacutergica como la serotonineacutergica comportaacutendose como un dual2

La mianserina y la mirtazapina son excelentes antidepresivos de perfil sedativo La hipnoinduccioacuten poderosa de ambos faacutermacos los hace muy apropiados para el tratamiento del insomnio que acompantildea a la depresioacuten Comparten la dificultad de generar aumento de peso

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Trazodona y Nefazodona son drogas implicadas en la inhibicioacuten de la recaptura de serotonina conjuntamente con acciones sobre los receptores 5-HT

La trazodona inhibe la recaptura de serotonina bloquea el receptor 5-HT2 y actuacutea a traveacutes de su metabolito activo la m-clorofenil-piperazina (mCPP)2 La mCPP es agonista de los receptores 5-HT1A 5-HT1C y 5HT1D

11 Finalmente su

efecto resulta en una mejora de la neurotransmisioacuten serotonineacutergica El bloqueo 5-HT2 evita la disfuncioacuten sexual de los ADP con perfil serotonineacutergico Pero puede producir un evento adverso temido como es el priapismo Es un antagonista H por lo cual se comporta como sedante y potente inductor del suentildeo Esta propiedad tambieacuten lo hace favorecer el aumento de peso La nefazodona bloquea la captacioacuten de 5-HT y tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT2 Tiene un metabolito principal que es el α-hidroxinefazodona hay un segundo metabolito el desmetil-hidroxinefazodona y finalmente el mCPP12 Su accioacuten antihistamineacutergica y bloqueante α2 es menor en relacioacuten a la trazodona Como ella no provoca disfunciones sexuales Respecto a estos dos faacutermacos podemos decir que son potentes antagonistas 5-HT2 y bloqueantes de la recaptacioacuten de serotonina Debemos recordar que existe un faacutermaco inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de dopamina el amineptino Desde principios de la deacutecada del 80 fue utilizado hasta que se suspendioacute la comercializacioacuten pocos antildeos atraacutes porque los sistemas de faacutermaco vigilancia detectaron su fuerte tendencia a producir dependencia es sustancialmente diferente a todos los ADP conocidos Aumenta la recaptacioacuten de serotonina efecto opuesto al que ejercen los IRSS Esto no constituye una accioacuten paradojal sino que es una muestra acerca que nada es tan simple En efecto algunos autores sentildealan que en la depresioacuten existe una disregulacioacuten de los mecanismos serotonineacutergicos11 maacutes allaacute de una sencilla cuestioacuten de exceso o de deacuteficit Por tanto lo que importa es la mejora de la comunicacioacuten entre neuronas en el circuito serotonineacutergico Pero con tianeptina pasan muchas otras cosas Puede reducir la secrecioacuten de ACTH y glucocorticoides en un organismo bajo estreacutes Existe alguna comprobacioacuten de su accioacuten en el hipotaacutelamo reduciendo el CRF Todo esto redundariacutea en un incremento del neurotrofismo hipocampal que estaacute disminuiacutedo en los organismos bajo estreacutes Tiene un efecto tambieacuten sobre la transmisioacuten colineacutergica la cual mejora No actuacutea sobre los receptores histamiacutenicos muscariacutenicos ni tampoco sobre los adreneacutergicos Carece de efectos adversos sobre la sexualidad Durante su aplicacioacuten en contextos cliacutenicos se ha comportado como un ADP para depresiones leves distimias y como un buen ansioliacutetico Se puede administrar en la depresioacuten asociada al alcoholismo

IMAO Tranilcipromina (Parnate) (combinado con otras drogas se encuentra en Cuait D Stelapar) Triciacuteclicos Imipramina (Tofranil Elepsin CL) Clomipramina (Anafranil) Amitriptilina (Tryptanol Uxen Retard) Nortriptilina (Karile) Doxepina (Doxederm) Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina Fluoxetina (Prozac Foxetin Neupax Saurat) Sertralina (Zoloft Atenix Irradial Insertec) Paroxetina (Paxil Aropax Psicoasten Meplar Neurotrox) Citalopram (Seropram Psiconor Humorap Zentius) Escitalopram (Lexapro Meridian) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y serotonina Venlafaxina (Efexor Elafax Sesaren) Milnacipran (Dalcipran Ixel) Duloxetina (Cymbalta Duxetin) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopaminaBupropion (Wellbutrin SR Odranal) Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten Mianserina (Lerivon) Mirtazapina (Remeron Comenter Noxibel)

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Trazodone (Taxagon AD) Tianeptina (Stablon)

Antipsicoacuteticos

Bajo el calificativo de psicoacuteticos se agrupan siacutentomas que pueden aparecer en diversas situaciones cliacutenicas (esquizofrenias trastornos de ideas delirantes trastornos del estado de aacutenimo demencias delirium trastornos de la personalidad y otros) La prescripcioacuten de antipsicoacuteticos se abre a un abanico de diferentes cuadros Cambia seguacuten cada uno de ellos el esquema terapeacuteutico en cuanto a dosis duracioacuten del tratamiento y posible asociacioacuten con otros agentes farmacoloacutegicos

La eleccioacuten de un antipsicoacutetico en cada caso particular dependeraacute de bull Las distintas dimensiones sintomaacuteticas sobre las que plasmen su efecto bull Su perfil de efectos adversos bull Razones de accesibilidad (disponibilidad y costos)

Sistemas de neurotransmisioacuten involucrados en el efecto antipsicoacutetico bull Dopamina bull Acetilcolina bull Serotonina bull Glutamato

La accioacuten de las moleacuteculas farmacoloacutegicamente activas sobre los sistemas de neurotransmisioacuten depende de bull Los receptores que toca bull El tipo de accioacuten sobre los receptores bull El tiempo de accioacuten sobre los receptores bull El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta su viacutea de pertenencia bull Las interacciones entre las distintas viacuteas o circuitos

4- Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticos seguacuten sus patrones de actividadCon patroacuten tiacutepico Con patroacuten atiacutepico

5- Antipsicoacuteticos convencionales El conocimiento del mecanismo de accioacuten de estas moleacuteculas posibilitaraacute entender sus efectos terapeacuteuticos y adversos Actuacutean baacutesicamente ejerciendo acciones de bloqueo de receptores Los receptores afectados son los dopamineacutergicos D2 los colineacutergicos o muscariacutenicos M1 los adreneacutergicos alfa 1 y los histamiacutenicos H1 Como podraacute desprenderse de la lectura de este material del bloqueo D2 se produce el efecto esperado como antipsicoacutetico No obstante habraacute que contemplar que es el bloqueo de los receptores D2 postsinaacutepticos en la viacutea mesoliacutembica el responsable de su eficacia en la reduccioacuten de siacutentomas psicoacuteticos positivos El bloqueo de los receptores D2 en otras viacuteas neuronales puede ocasionar efectos indeseables a saber

bull En la viacutea dopamineacutergica nigroestriatal siendo una viacutea que controla los movimientos su afectacioacuten se traduce como un siacutendrome extrapiramidal (SEP

En la viacutea mesocortical produce un empeoramiento de los siacutentomas negativos de psicosis Este efecto se conoce como siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos (NIDS) bull En la viacutea tuacutebero infundibular se asocia a desajustes hormonales un aumento de prolactina que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer) y galactorrea (secrecioacuten de leche por la glaacutendula mamaria) en ambos sexos

El bloqueo de los receptores M1 alfa 1 y H1 se asocia a los siguientes efectos indeseables mencionados a continuacioacuten

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bull Bloqueo M1 visioacuten borrosa retencioacuten urinaria constipacioacuten bull Bloqueo alfa 1 mareo disminucioacuten de la presioacuten arterial y disfunciones sexuales bull Bloqueo H1 sedacioacuten y aumento de peso

Una complicacioacuten rara y grave (idiosincraacutetica) del tratamiento con neuroleacutepticos es el llamado siacutendrome neuroleacutetico maligno fiebre rigidez acinesia hipertensioacuten taquicardia alteraciones cognitivas Guardariacutea cierta correspondencia con la catatoniacutea Constituye una urgencia meacutedica Debe tenerse presente que la sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o anticolineacutergicos o adreneacutergicos tiene una gran variabilidad interpersonal Algunos pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con dosis miacutenimas

Farmacocineacutetica de los antipsicoacuteticos claacutesicos Se absorben bien por viacutea oral aunque sufren un importante efecto de primer paso hepaacutetico

Farmacodinamia de los antipsicoacuteticos convencionales Estaacute dada por la distinta afinidad de cada moleacutecula por las cuatro clases de receptores mencionadas A mayor afinidad por D2 efecto maacutes incisivo sobre los siacutentomas psicoacuteticos y mayor incidencia de SEP A mayor afinidad por M1 efecto maacutes sedativo y menor incidencia de SEP Haloperidol seriacutea ejemplo del primer caso incisivo Levomepromazina del segundo sedativo Entre ambos como droga de transicioacuten se puede mencionar la tioridazina La tioridacina era una buena opcioacuten antes de la proliferacioacuten de moleacuteculas atiacutepicas para los pacientes que sufriacutean de SEP Su inconveniente fundamental radicaba en su rango terapeacuteutico relativamente bajo dado por su posibilidad de producir alteraciones cardiacuteacas por encima de cierto nivel

6- Antipsicoacuteticos atiacutepicos La separacioacuten entre eficacia cliacutenica y produccioacuten de sintomatologiacutea extrapiramidal define a este grupo de antipsicoacuteticos Maacutes allaacute de la importante ventaja que implica este hecho superan a los antipsicoacuteticos convencionales en el tratamiento de los siacutentomas negativos Por un lado no producen el siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos y ademaacutes causan mejoriacutea de los siacutentomas negativos primarios de la esquizofrenia o inherentes a ella Por su mecanismo de accioacuten trascienden la teoriacutea dopamineacutergica sobre la fisiopatogenia del cuadro Bloquean como los convencionales receptores dopamineacutergicos D2 y suman el antagonismo serotonineacutergico 5HT 2 a Muestran la interaccioacuten entre los sistemas de neurotransmisioacuten dopamineacutergico y serotonineacutergico

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Caracteriacutesticas bull Menos SEP bull Menor incidencia de discinesia tardiacutea bull Mejoriacutea de siacutentomas negativos bull Bloqueo serotoniacuten ndash dopamineacutergico

El bloqueo D2 en la viacutea mesoliacutembicaexplica la disminucioacuten de los siacutentomas positivos Pero hay otras dos cualidades ndash la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre siacutentomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras viacuteas Viacutea nigroestriatal va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos En ella la serotonina se opone a la liberacioacuten de dopamina El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2 Explica la baja produccioacuten de SEP o discinesias tardiacuteas Viacutea tuberoinfundibular va del hipotaacutelamo a la glaacutendula pituitaria Como en la viacutea anterior la serotonina inhibe la liberacioacuten de dopamina Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y a la inversa la serotonina la estimula El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accioacuten Por la regulacioacuten reciacuteproca sobre el sistema dopamina y serotonina se anulan mutuamente Los atiacutepicos tienen por lo tanto menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina Viacutea mesocortical el deacuteficit primario de dopamina en esta viacutea estariacutea involucrado en los siacutentomas negativos de esquizofrenia El deacuteficit secundario a la administracioacuten de neuroleacutepticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS Los atiacutepicos pueden incrementar la liberacioacuten de dopamina en esta viacutea y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensioacuten negativa de la esquizofrenia

61- Clozapina Prototipo de antipsicoacutetico atiacutepico Posee un complejo mecanismo de accioacuten bloqueo D1 D2D3D4 5HT1A 5HT1D 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 inhibicioacuten de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina bloqueo alfa 1 y alfa 2 bloqueo M1 y H1 Efectos adversos El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis (caiacuteda de los gloacutebulos blancos) en el 1 ndash 3 de los casos generalmente dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento Como esta caiacuteda puede ser abrupta implica un importante riesgo para la salud Siendo el primer antipsicoacutetico atiacutepico conocido su uso se vio limitado por esta circunstancia y se convertiacutea en droga de eleccioacuten ante el fracaso de los antipsicoacuteticos convencionales Requiere un recuento de blancos que se realiza a traveacutes de hemogramas perioacutedicos (semanales al inicio y mensuales despueacutes) Puede producir obesidad hipotensioacuten ortostaacutetica sedacioacuten efectos anticolineacutergicos importante sialorrea y disminucioacuten del umbral para las convulsiones

62- Olanzapina De perfil parecido a la clozapina es un antipsicoacutetico altamente eficaz y utilizado Se trata de una droga con un amplio perfil farmacoloacutegico con afinidad elevada por los receptores serotonineacutergicos y dopamineacutergicos Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los 5 HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesoliacutembica en relacioacuten con la actividad estriada (conforme a su patroacuten atiacutepico) Tambieacuten tendriacutea efectividad sobre los siacutentomas afectivos secundarios

Farmacocineacutetica Su absorcioacuten por viacutea oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos Alcanza el pico plasmaacutetico de 5 a 8 horas despueacutes de administrada la dosis Se puede indicar en una sola dosis diaria Su vida media es de 305 horas Tiene alta unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas (93) Se metaboliza en hiacutegado por conjugacioacuten y oxidacioacuten Su eliminacioacuten se produce fundamentalmente por viacutea renal Efectos adversos El maacutes comuacuten de los efectos adversos es el aumento de peso El problema fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas

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Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo Esto es importante en pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal Algunos pacientes registran fiebreOtros efectos posibles son somnolencia sensacioacuten de mareo estrentildeimiento boca seca rinitis faringitis Taquicardia sinusal reversible Su potencial de dependencia o abuso es praacutecticamente cero

73- Risperidona Categorizada dentro de los atiacutepicos cumple con el perfil del antipsicoacutetico ideal el bloqueo D2 y 5 HT2 actuando sobre siacutentomas positivos y negativos Esta respuesta suele observarse entre los 7 y 14 diacuteas del inicio del tratamiento con variaciones interpersonales La aparicioacuten de la risperidona constituyoacute una solucioacuten eficaz para los problemas que planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicoacuteticos convencionales los siacutentomas deficitarios la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la medicacioacuten y las frecuentes recaiacutedas y reinternaciones Si bien la clozapina ya habiacutea mostrado un efecto sorprendente superando a las moleacuteculas tiacutepicas su uso se restringiacutea debido a la incidencia del 1 ndash 3 de agranulocitosis potencialmente letal Era un antipsicoacutetico de segunda eleccioacuten empleado cuando se probaba la resistencia a la terapeacuteutica con las moleacuteculas convencionales La risperidona marcoacute un punto de inflexioacuten en el tratamiento con antipsicoacuteticos Al carecer de complicaciones hematoloacutegicos pudo ubicarse como droga de primera liacutenea en el abordaje de los cuadros psicoacuteticos Es una de las moleacuteculas maacutes utilizadas en la praacutectica cliacutenica A las 2 horas de su administracioacuten alcanza la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima con una vida media de 24 horas aproximadamente Es posible administrarlo en una sola dosis diaria Puede producir aumento de peso aunque menos que con otros antipsicoacuteticos Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es praacutecticamente similar al placebo pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracioacuten de prolactina

64- Ziprasidona Posee un perfil farmacoloacutegico uacutenico ademaacutes del patroacuten ASD ndash antagonista serotoniacuten dopamineacutergico - es agonista 5 HT1A antagonista 5HT1D antagonista 5HT2C y bloquea la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Lo importante de recordar de este perfil farmacodinaacutemico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresioacuten asociadas a la sintomatologiacutea psicoacutetica Farmacocineacutetica Posee una vida media de 4 ndash5 horas Requiere ser administrada en dos dosis diarias Administrada con los alimentos su absorcioacuten aumenta en un 100 Alcanza una concentracioacuten estable en sangre luego de dos o tres diacuteas del inicio de su administracioacuten Tiene una alta unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas (99) Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450 Esto limita notoriamente la produccioacuten de interacciones con otras drogas El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona Su eliminacioacuten es fundamentalmente renal Efectos adversos Puede causar como efectos adversos maacutes comunes somnolencia y mareo Se debe pedir ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT Es el antipsicoacutetico con menor potencial para producir aumento de peso

65- Quetiapina Antagonista serotoniacuten ndash dopamineacutergico (ASD) No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis Hay distintas opiniones con respecto a su capacidad para producir la mejoriacutea de los siacutentomas negativos En la praacutectica cliacutenica su efectividad no es mayor que la de otras moleacuteculas de segunda generacioacuten Se reportan informes que sentildealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes refractarios al tratamiento con otros antipsicoacuteticos Se postula que podriacutea ser el antipsicoacutetico de eleccioacuten para los siacutentomas psicoacuteticos en la enfermedad de Parkinson Farmacocineacutetica

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Su absorcioacuten oral es buena La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestioacuten de alimentos Tiene una vida media de 7 horas por lo cual se administra en dos tomas diarias Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 que a su vez puede inhibir levemente Su eliminacioacuten se produce a traveacutes del metabolismo hepaacutetico y la excrecioacuten renal Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensioacuten taquicardia somnolencia sensacioacuten de veacutertigo jaqueca dolor abdominal fiebre rinitis dolor de oiacutedo movilizacioacuten de enzimas hepaacuteticas aumento de peso La mayoriacutea de ellos siacutentomas comunes a los antipsicoacuteticos en general

66- Zotepina Es un antagonista serotoniacuten dopamineacutergico y tambieacuten es un inhibidor potente de la recaptacioacuten de noradrenalina Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologiacutea depresiva en los cuadros psicoacuteticos Actuacutea sobre los siacutentomas positivos y negativos de las esquizofrenias A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopamineacutergicos Efectos adversos Los maacutes comunes son somnolencia astenia ansiedad insomnio aumento de peso Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis maacutes altas Baja incidencia de SEP La accioacuten sobre la prolactina depende de la dosis Puede producir constipacioacuten sequedad de boca 67- Aripiprazol El aripiprazol como tratamiento de nueva generacioacuten en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicoacuteticos resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopamineacutergicos regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales Puede bloquear o estimular estos receptores seguacuten los niveles de dopamina disponibles de modo que su accioacuten en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso Actuariacutea como antagonista en las viacuteas vinculadas a los siacutentomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endoacutegena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologiacutea negativa El perfil de efectos adversos lo favorece en tanto evita el SEP de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten al no producir el bloqueo de los receptores dopamineacutergicos de la viacutea nigroestriatal Tampoco produciriacutea aumento de peso disfuncioacuten sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten

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El indicio es un signo Es algo que significa otra cosa que denominamos objeto Vale decir que un signo es un representante de un objeto de conocimiento En medicina se habla de siacutentomas y signos Tradicionalmente se distinguioacute entre siacutentomas que son los referidos por el paciente como fruto de su experiencia subjetiva y signos propiamente dichos que son aquellos que el meacutedico identifica y reconoce durante el examen del paciente ha sido propulsado por el fundador de la semioacutetica Charles Peirce quien planteoacute tres formas de conocimiento

bull Deduccioacuten bull Induccioacuten bull Abduccioacuten

Sabemos que mediante la deduccioacuten vamos desde premisas generales al hecho singular y que mediante la induccioacuten los hechos singulares nos permiten construir formulaciones de caraacutecter general La abduccioacuten constituye el conocimiento conjetural el nexo posible entre un observable y un inferible Es la base del acto de conocer en cliacutenica

un juego dialeacutectico de idas y vueltas de construcciones y deconstrucciones hipoteacuteticas Se busca el diagnoacutestico y esto exige un conocimiento de lo general una psicopatologiacutea en el sentido del estudio de la vida psiacutequica anoacutemala En psicopatologiacutea procuramos conocer las leyes generales que rigen la patologiacutea de los fenoacutemenos psiacutequicos o mentales a traveacutes de la investigacioacuten Dividimos la psicopatologiacutea en dos grandes sectores psicopatologiacutea descriptiva y psicopatologiacutea analiacutetica

Patologiacutea analiacutetica 1 La psicopatologiacutea descriptiva procura caracterizar con precisioacuten los hechos de la vida psiacutequica anoacutemala

tanto desde el punto de vista general estudiando las grandes funciones (atencioacuten memoria percepcioacuten etc) cuanto desde el punto de vista especial estudiando los cuadros en que se organizan regularmente los fenoacutemenos patoloacutegicos su presentacioacuten y evolucioacuten Estos cuadros han merecido diferente concepcioacuten de acuerdo al nivel epistemoloacutegico que los define Se habla a veces de enfermedad y otras de trastorno Ambos teacuterminos son diferentes y merecen alguna precisioacuten que haremos maacutes adelante

2 La psicopatologiacutea analiacutetica trata de establecer las leyes que rigen la produccioacuten de los fenoacutemenos que nos presenta la psicopatologiacutea descriptiva Estudia causas y mecanismo de accioacuten de dichas causas (etiopatogenia) La etiopatogenia nos remite a la integracioacuten de factores bioloacutegicos psicoloacutegicos y sociales

La psicopatologiacutea es una ciencia La cliacutenica es una actividad profesional ejercida por el psiquiatra o psicoacutelogo en un viacutenculo con otro paciente con el fin de proporcionarle una ayuda particular que denominamos cura Pues bien una vez arribado al diagnoacutestico hemos de establecer un tratamiento que corrija las anomaliacuteas evidenciadas en el examen del paciente Llamamos terapeacuteutica al estudio metoacutedico y cientiacuteficamente fundado del tratamiento que proporcionamos a las evidencias psicopatoloacutegicas llamadas enfermedades o trastornos La terapeacuteutica se compone de diversas ramas neuropsicofarmacologiacutea psicoterapia musicoterapia etc

La cliacutenica que es el acontecer del proceso diagnoacutestico-terapeacuteutico en el seno del viacutenculo terapeuta-paciente singular y concreto se nutre pues de dos cuerpos referenciales de base cientiacutefica

bull Psicopatologiacutea bull Terapeacuteutica

Pero su vez el hecho cliacutenico ocurre en un determinado contexto sociocultural dentro del marco institucional pertinente (coacutensul-torio servicio hospitalario etc) Es imposible atender debidamente a un paciente de manera vaacutelida y confiable sin tener como sosteacuten un marco referencial constituido por Una base psicopatoloacutegica amplia Conocimiento de los fundamentos cientiacuteficos de la terapeacuteutica y de las reglas de aplicacioacuten de sus componentes Adecuado manejo de los aspectos institucionales Comprensioacuten de los elementos sociales y culturales indispensables

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B Dantildeo diagnoacutestico enfermedad y trastorno diagnoacutestico Se trata de una representacioacuten sinoacuteptica de una condicioacuten cliacutenica eficiente informativa y terapeacuteuticamente uacutetil enfermedad entendida coacutemo una alteracioacuten en el curso de la vida humana que implica siempre las mismas causas (etiologiacutea) actuando con iguales mecanismos (patogenia) con motivo de lo cual se afecta alguacuten aspecto de la base orgaacutenica (alteracioacuten orgaacutenica evidenciable) producto de lo cual la alteracioacuten se expresa a traveacutes de un lenguaje tiacutepico (cuadro cliacutenico) librada a su fuerza espontaacutenea tiende a un determinado curso (evo-lucioacuten) y ademaacutes responde a la implementacioacuten de un conjunto de medios de trata-miento (terapeacuteutica)

EnfermedadConcepto unitario en lo referente a

bull Etiologiacuteabull Patogenia

bull Alteracioacuten orgaacutenica evidenciablebull Cuadro cliacutenico

bull Evolucioacutenbull Terapeacuteutica

iquestQueacute es un trastorno Baacutesicamente en forma primera y elemental un siacutendrome conformado por un conjunto tiacutepico de siacutentomas que aparecen de ordinario con caracteriacutestica regularidad El trastorno implica tres cosas

1 Presencia de un malestar un grado de sufrimiento psiacutequico que constituye el factor subjetivo referido por el propio paciente

2 Alteracioacuten de los rendimientos del individuo por cuestiones deficitarias y que es el factor objetivo develado por el examinador

3 Existencia de un riesgo Riesgo de sufrir mayor malestar mayores alteraciones en el rendimiento y auacuten el riesgo de perder la vida Se trata del factor potencial ligado a las posibilidades evolutivas

Tendremos pues dos tipos diferentes de diagnoacutestico cliacutenico y epidemioloacutegico seguacuten podemos ver en este graacutefico

Diagnoacutestico Proceso de construccioacuten conceptual a punto de partida de la experiencia

- Enfermedades- Trastornos

Proceso de identificacioacuten de los casos susceptibles de caber en dicha construccioacuten- Cliacutenico (Reconocimiento de casos en la consulta)

- Epidemioloacutegico (Reconocimiento de casos en la comunidad)

C Nomenclatura y Clasificacioacuten La nomenclatura es un listado de nombres de siacutentomas trastornos yo enfermedades Llamamos clasificar a una actividad consistente en el hecho de ordenar fenoacutemenos u objetos de acuerdo a sus caracteriacutesticas La clasificacioacuten de los trastornos mentales persigue el objetivo de ser sistemaacutetica una clasificacioacuten permite favorecer la comunicacioacuten dentro de una ciencia facilitando el trabajo con aquellos objetos que se estudian A traveacutes de la nomenclatura y la clasificacioacuten se transmite informacioacuten a la par que en virtud de lo expuesto se posibilita la investigacioacuten

Nomenclatura y ClasificacioacutenNomenclatura

Listado de nombres de siacutentomas trastornos yo enfermedadesSistema clasificatorio

Conjunto de clases en las que pueden ubicarse fenoacutemenos u objetos

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ClasificacioacutenOrdenamiento de determinados objetos de estudio basaacutendose en sus

relaciones

Propoacutesitos de una clasificacioacuten

bull Comunicacioacuten dentro de una cienciabull Facilitar el trabajo con los objetos de estudio

bull Constituye una fuente de conceptos para la teoriacuteabull Reduce la carga cognitiva de los conocimientos

bull Transmite eficientemente informacioacutenbull Posibilita la investigacioacuten

El sistema CIE (Clasificacioacuten Internacional de las Enfermedades) obra de la Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

bull El sistema DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) realizado por la Asociacioacuten Americana de Psiquiatriacutea (APA)

Caracteriacutesticas de los Sistemas Diagnoacutesticos Operativos Internacionales (SDO) Tanto el DSM como la CIE son herramientas sistemaacuteticas para trabajar en diagnoacutestico estadiacutestico de la consulta y diagnoacutestico epidemioloacutegico comunitario Ademaacutes sirven como criterios operativos en cliacutenica e investigacioacuten y tienen por su alcance caraacutecter internacional En siacutentesis podemos decir que son o pretenden ser

bull Categoriales bull Nomoteacuteticos bull Politeacuteticos bull Multiaxiales bull Ateoacutericos (o plurales)

Enfoque categorial Gracias a las categoriacuteas es posible clasificar los hechos los objetos y las ideas y transformar asiacute en conocimiento el material recibido por los sentidos singular universal fenoacutemeno etcrdquo El enfoque categorial en psicopatologiacutea persigue el reconocimiento de clases diagnoacutesticas precisas homogeacuteneas con liacutemites precisos y susceptibles de pertenecer a un orden clasificatorio El enfoque categorial de los SDO es nosograacutefico y tiene como objeto a los trastornos iquestCuaacuteles son las condiciones que favorecen el enfoque categorial Mencionaremos tres bull La homogeneidad de todos los miembros de una clase diagnoacutestica bull Presencia de liacutemites claros entre las diversas clases bull Las diferentes clases deben ser mutuamente excluyentes

Homogeneidad liacutemites precisos y criterios de exclusioacuten concluyentes son metas o aspiraciones no concretadas en todos los casos o maacutes bien logradas en variable proporcioacuten en cada una de las categoriacuteas

Enfoque dimensional Podemos decir que una dimensioacuten en psicopatologiacutea es un atributo o rasgo de variable magnitud que presentan algunas o todas las personas y cuyo caraacutecter patoloacutegico estaacute vinculado a la medida de la magnitud

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Criterios Nomoteacuteticos Un criterio nomoteacutetico es un criterio estaacutendar vale decir un criterio que supone cierto teacutermino medio de la poblacioacuten de cuyo apartamiento depende la inclusioacuten del caso en el criterio En oposicioacuten al criterio nomoteacutetico estaacute el criterio idiograacutefico Este uacuteltimo es personalizado y tiene en cuenta la caracteriacutestica uacutenica e irrepetible de la persona humana Dice mucho pero es difiacutecil de comparar para la elaboracioacuten de conclusiones generales Sin duda el criterio nomoteacutetico es maacutes apropiado para el trabajo estadiacutestico y el idiograacutefico para el desempentildeo cliacutenico

Multiaxialidad Otra forma de proporcionar mayor informacioacuten es la organizacioacuten de los elementos cliacutenicos en diferentes facetas que se denominan ejes el sistema DSM se basa en cinco ejes a saber bull Eje I Trastornos cliacutenicos y Otros problemas que pueden ser objeto de atencioacuten cliacutenica bull Eje II Trastornos de la personalidad y Retraso mental bull Eje III Enfermedades meacutedicas bull Eje IV Problemas psicosociales y ambientales bull Eje V Evaluacioacuten de la actividad global

Por otro lado la versioacuten multiaxial de la CIE-10 considera solamente tres ejes Eje I Todos los trastornos Mentales de la personalidad y somaacuteticos Eje II Discapacidades evaluadas en ordm Cuidado personal

ordm Funcionamiento ocupacional ordm Funcionamiento en la familia ordm Comportamiento social en general

Eje III Factores ambientales y circunstanciales incluyendo problemas relacionados con el estilo de vida y con el manejo de las dificultades de la vida

iquestCuaacuteles son los objetivos del diagnoacutestico multiaxial Seguacuten nuestro modo de ver enumeramos los que siguen bull Reflejar diferentes facetas cliacutenicas bull Procesar informacioacuten en distintos niveles bull Enriquecer el diagnoacutestico bull Conservar precisioacuten bull Favorecer la operatividad bull Facilitar el trabajo interdisciplinario

Otros aspectos iquestQueacute pasa cuando un caso presenta particularidades que lo hacen caer en maacutes de un criterio rigurosamente considerado Vale decir ante la presencia simultaacutenea de maacutes de un diagnoacutestico Hay dos formas de ver la cuestioacuten y ellas son La jerarquiacutea diagnoacutestica La comorbilidad Desde el punto de vista mencionado en primer teacutermino se considera que algunos cuadros presentan mayor jerarquiacutea que otros y que en caso de presencia simultaacutenea se debe efectuar el diagnoacutestico de aquel que posee el atributo de mayor jerarquiacutea Feistein en 1970 introdujo el concepto de comorbilidad Se trata de la coexistencia de entidades cliacutenicas en un mismo paciente que puede ser de naturaleza diagnoacutestica pato-geacutenica o pronoacutestica Tradicionalmente imperoacute en la psiquiatriacutea el criterio de jerarquiacutea diagnoacutestica Con el DSM paulatinamente se fueron introduciendo crite-rios de coexistencia sindromoloacutegica Sin embargo la profusa conjuncioacuten de comorbilidades justifica en ocasiones las criacuteticas de quienes sentildealan la inconsistencia de determinados

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diagnoacutesticos y ven en esta circunstancia una muestra de la falta de rigor de las categoriacuteas creadas por las actuales construcciones

Trastornos de AnsiedadTerapeacuteutica Farmacoloacutegica de los Trastornos de Paacutenico

de Ansiedad Generalizada y de Estreacutes Postraumaacutetico

El Trastorno de Paacutenico o Trastorno de Angustia tiene como caracteriacutestica principal la aparicioacuten de crisis de angustia inesperadas recidivantes que llevan al paciente a presentar un estado de preocupacioacuten permanente por el temor de volver a padecer un ataque El trastorno de angustia puede presentar o no agorafobia La agorafobia es el miedo a padecer un ataque de angustia en una situacioacuten donde no pueda escapar o no pueda ser ayudado Esto provoca en el paciente situaciones de ansiedad y de evitacioacuten de tipo foacutebica

Tratamiento del Trastorno de Paacutenico Generalidades Para el tratamiento farmacoloacutegico del trastorno de paacutenico se utilizan benzodiazepinas y antidepresivos Los objetivos del tratamiento son

1 Actuar sobre las crisis de paacutenico para impedir que aparezcan o para disminuir su intensidad y su frecuencia 2 Actuar sobre la ansiedad anticipatoria para que desaparezca o disminuya 3 Actuar sobre las conductas foacutebicas de evitacioacuten (hasta la de agorafoacutebia) para que desaparezcan o

disminuyan

El tratamiento farmacoloacutegico se realiza de manera combinada una benzodiazepina y un antidepresivo En teacuterminos generales la utilizacioacuten de las benzodiazepinas van a estar dirigidas a la supresioacuten de los siacutentomas (tratamiento sintomaacutetico) y el uso de antidepresivos a solucionar el problema que sustenta el trastorno (tratamiento de base) Se comienza con las dos drogas Una vez que la accioacuten del antidepresivo es efectiva se puede empezar a suspender la benzodiazepina Esto sucede alrededor de las 6 u 8 semanas (es decir entre un mes y medio y dos meses) Una vez que se disminuyeron las benzodiazepinas (o no porque el cuadro cliacutenico no lo permitioacute) el antidepresivo se va a mantener entre 9 y 12 meses para poder fortalecer la remisioacuten del cuadro cliacutenico Es preciso recordar que la realizacioacuten de psicoterapia en tratamiento combinado con los psicofaacutermacos presenta mayores iacutendices de mejoriacutea que el tratamiento hecho soacutelo con drogas Para el trastorno de paacutenico se utiliza la terapia cognitiva y conductual

Benzodiazepinas Las benzodiazepinas maacutes utilizadas en el trastorno de paacutenico son el alprazolaacutem y el clonazepaacutem Con estas drogas se obtienen raacutepidamente y con baja probabilidad de efectos adversos los efectos antipaacutenico buscados El efecto adverso maacutes frecuente es una transitoria sedacioacuten diurna

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Cuando administramos una benzodiazepina para tratar la sintomatologiacutea del paacutenico debemos tener en cuenta que el paciente debe estar cubierto con una concentracioacuten efectiva de esta droga en plasma de manera permanente

Antidepresivos El tratamiento de base de los trastornos de paacutenico se realiza principalmente con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) Estos son eficaces sobre los ataques de paacutenico sobre la ansiedad anticipatoria sobre los temores agorafoacutebicos y sobre los posibles siacutentomas de depresioacuten acompantildeantes Se va a comenzar con una dosis baja ya que pueden producir un primer efecto de incremento de la ansiedad Pasada la primera semana se comienza a aumentar la dosis hasta llegar a la dosis de mantenimiento que es la estimada como cliacutenicamente efectiva Esta dosis se va a mantener entre 9 y 12 meses Los IRSS utilizados son 1 Fluoxetina (Neupaxreg Foxetinreg) 10 mg en la primera semana y despueacutes subir hasta 20 - 80 mg 2 Fluvoxamina (Luvoxreg) comenzar por 25 mg y llegar a 50 - 300 mg

3 Paroxetina (Aropaxreg Psicoastenreg)) de 10 mg en la primera semana llegar a 20 y hasta 50 mg 4 Sertralina (Zoloftreg Atenixreg)) comenzar con 25 mg y llegar a 50 ndash 300 mg como dosis de mantenimiento 5 Citalopraacutem (Humorapreg Seropraacutemreg) comenzar por 10 mg e ir aumentando la dosis a partir de la primera

semana de 20 a 50 mg 6 Escitalopraacutem 5 mg los primeros 7 diacuteas y despueacutes llegar a 10 o 20 mg

Dada la posibilidad de que al comienzo del tratamiento con IRSS se produzca ansiogeacutenesis de causa farmacoloacutegica muchas veces se manejan las dosis de benzodiazepina para mitigar la ansiedad

Trastorno de ansiedad generalizada El Trastorno de Ansiedad Generalizada es un estado croacutenico de malestar con siacutentomas de ansiedad y preocupaciones intensas (expectacioacuten aprensiva) relacionadas con variadas situaciones y con nerviosismo excesivo presente durante un periacuteodo de maacutes de 6 meses que no estaacute relacionado con otro trastorno del estado del aacutenimo o de ansiedad Su curso es croacutenico y fluctuante y es frecuente que el estreacutes lo agrave

Benzodiazepinas La mayor parte de las benzodiazepinas son medicaciones efectivas en el tratamiento del TAG Estas moleacuteculas son muy uacutetiles para limitar o interrumpir los siacutentomas de ansiedad Las benzodiazepinas que maacutes se utilizan son aquellas que tienen un perfil de duracioacuten de accioacuten mayor y de efectos adversos maacutes leves y acordes a la presentacioacuten habitual de este trastorno (ansiedad persistente diurna y a largo plazo) Dentro de las benzodiazepinas maacutes utilizadas estaacuten 1 el clordiazepoacutexido (LIBRAXreg ndashPLAFONYLreg) 10 a 50 mgdiacutea 2 el clorazepato (TRANXILIUMreg ) 5 a 60 mgdiacutea

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3 el diazepaacutem (VALIUMreg ndashSAROMET reg) 15 a 60 mgdiacutea 4 el alprazolaacutem (TRANQUINALreg ndash ALPLAXreg) 1 a 4 mgdiacutea 5 el lorazepaacutem (TRAPAXreg ndashEMOTIVAL reg) 2 a 8 mgdiacutea

El tratamiento con benzodiazepinas tiene que tender a ser de mediano plazo (entre 2 a 6 semanas) pero es habitual que haya que continuarlo a largo plazo (maacutes de 6 a 12 meses) ya que muchas veces el paciente con TAG tiene recaiacutedas Tambieacuten se prolongan los tratamientos en pacientes con recursos intrapsiacutequicos limitados En los casos de tratamientos que se prolonguen en el tiempo hay que controlar la posibilidad de aparicioacuten de tolerancia a la medicacioacuten lo que va a provocar la necesidad de ajustes de las dosis hacia arriba De tiempo en tiempo se debe tratar de disminuir la medicacioacuten para ver si los siacutentomas vuelven a aparecer De no ser asiacute se intentaraacute disminuirla hasta suspender la benzodiazepina Otras medicaciones que se utilizan para el TAG son Otras medicaciones que se utilizan para el TAG son 1 La buspirona (Besparreg) 2 Los IRSS antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina 3 La venlafaxina (Efexorreg)

Trastorno por estres post-traumaacutetico Este trastorno de ansiedad se caracteriza por que la persona ha tenido una exposicioacuten a una situacioacuten traumaacutetica y reexperimenta el acontecimiento con siacutentomas de ansiedad y con siacutentomas de evitacioacuten de los estiacutemulos que esteacuten en relacioacuten con el trauma y presenta tanto un embotamiento general como un aumento de la activacioacuten o alerta Los objetivos del tratamiento del trastorno por estreacutes postraumaacutetico son

1 Disminuir los siacutentomas intrusivos 2 Impedir la reactivacioacuten de la situacioacuten traumaacutetica a partir de asociaciones a otros estiacutemulos 3 Actuar sobre las conductas de evitacioacuten 4 Actuar sobre la depresioacuten y la anestesia afectiva 5 Reducir la hiperactivacioacuten por evocacioacuten del trauma 6 Disminuir la hetero y auto agresioacuten y de la explosividad

Las medicaciones utilizadas en el tratamiento del trastorno por estreacutes postraumaacutetico son IRSS Los faacutermacos de primera eleccioacuten en el trastorno por estreacutes postraumaacutetico son los inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) Los IRSS maacutes evaluados son 1 Sertralina (Zoloftreg)2 Paroxetina (Aropaxreg) 3 Fluoxetina (Neupaxreg)

Benzodiazepinas Las benzodiazepinas utilizadas son las de alta potencia y larga vida media Se utiliza el clonazepaacutem Presenta en dosis de 1 a 6 mg diarios una mejoriacutea en el insomnio las pesadillas las ideas intrusivas la ansiedad y los flashbacks

Trastorno Obsesivo-Compulsivo (TOC)

Breve Revisioacuten Bibliograacutefica El Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC) se clasifica en el DSMIV como un Trastorno de Ansiedad manifestado con obsesiones compulsiones o ambas que causan perturbacioacuten significativa en el aacuterea social o personal Interfiere marcadamente en las relaciones laborales del individuo Deteriora sus viacutenculos interpersonales aislaacutendolo de la Sociedad

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El Trastorno Obsesivo Compulsivo suele iniciarse en los primeros antildeos de la vida adulta pero tambieacuten puede tener inicio en la infancia La mitad de los pacientes tiene siacutentomas a los 25 antildeos y las tres cuartas partes a los 30 Se halloacute un inicio maacutes precoz en los hombres

Hipoacutetesis sobre bases neurobioloacutegicas del TOC Estudios por neuroimaacutegenes funcionales y no funcionales y pruebas farmacoloacutegicas nos dan informacioacuten a tener en cuenta para pensar en una hipoacutetesis neurobioloacutegica en el TOC hay una fisiopatologiacutea en comuacuten entre TOC y T DM En estudios de neuroimaacutegenes cerebrales (PET)en pacientes con TOC sin Depresioacuten Mayor(LRBaxter) se vioacute elevado el metabolismo de glucosa y aumento del flujo sanguiacuteneo cerebral en corteza orbitofrontal (Baxter)cabeza del caudado taacutelamo y corteza ciacutengular anterior En la DM en PET mostraron disminucioacuten del metabolismo de glucosa y de flujo sanguiacuteneo en corteza prefrontal dorsolateral izquierdo nuacutecleo caudado comparados con sujetos control-normales Baxter en 1989 refiere que la disminucioacuten del metabolismo o flujo sanguiacuteneo cerebral en corteza prefrontal dorsolateral izquierda es comuacuten en los tres tipos de depresioacuten 1-Trastorno Depresivo Mayor 2-Depresioacuten en Trastorno Bipolar 3-TDM con comorbilidad con TOC Baxter concluye que en la Depresioacuten disminuye la actividad de la corteza prefrontal dorsolateral y que en el TOC solo aumenta el metabolismo de la glucosa en corteza prefrontal caudado y taacutelamo Dichos estudios por neuroimagenes funcionales y estructurales muestran compromiso de corteza prefrontal y ganglios de la base En el TOC se produciriacutea un disbalance funcional en el sistema cortico-limbico-basoganglionar-talamico

Criterios diagnoacutesticos del TOC seguacuten el DSM-IV y el DSM-IV TR A- Se cumple para las obsesiones y compulsiones Las obsesiones se definen como pensamientos impulsos o imaacutegenes recurrentes y persistentes que se experimentan en alguacuten momento del trastorno como intrusos e inapropiados y causan ansiedad o malestar significativos Los pensamientos impulsos o imaacutegenes no se reducen a simples preocupaciones excesivas sobre problemas de la vida real La persona intenta ignorar o suprimir estos pensamientos impulsos o imaacutegenes o bien intenta neutralizarlos mediante otros pensamientos o actos La persona reconoce que estos pensamientos impulsos o imaacutegenes obsesivos son el producto de su mente Las compulsiones se definen por comportamientos o actos mentales de caraacutecter repetitivo que el individuo se ve obligado a realizar en respuesta a una obsesioacuten o con arreglo a ciertas reglas que debe seguir estrictamente El objetivo de estos comportamientos u operaciones mentales es la prevencioacuten o reduccioacuten del malestar o la prevencioacuten de alguacuten acontecimiento o situacioacuten negativos B- En alguacuten momento del curso del trastorno la persona a reconocido que estas obsesiones o compulsiones resultan excesivas o irracionales C- Las obsesiones o compulsiones provocan malestar cliacutenico significativo representan una peacuterdida de tiempo (suponen mas de una hora diaria) o interfieren marcadamente con la rutina diaria del individuo sus relaciones laborales (o acadeacutemicas)o su vida social D- Si hay otro trastorno del Eje I el contenido de las obsesiones o compulsiones no se limita a eacutelE-El Trastorno no se debe a los efectos fisioloacutegicos directos de una sustancia (por ejemplo drogas faacutermacos) o de una enfermedad meacutedica

Caracteriacutesticas Cliacutenicas Los comportamientos obsesivos ndashcompulsivos suelen existir muchos antildeos antes del que paciente llegue a la consulta con un profesional El inicio de los siacutentomas generalmente es gradual pero a veces es brusco Las obsesiones y compulsiones pueden ser maacutes de una y pueden cambiar en el transcurso del tiempo Los siacutentomas muacuteltiples son la norma

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Tipo de obsesiones bull de contaminacioacuten (miedo a la suciedad o a contraer enfermedades) bull de agresioacuten bull de temores corporales bull de simetriacutea orden bull de exactitud

Los temores obsesivos caen dentro de dos tipos principales bull temor al dantildeo (a siacute mismo o a los demaacutes) bull sensacioacuten de intranquilidad (amenaza inminente inespeciacutefica)

Tipo de compulsiones bull compulsioacuten a la limpieza (lavado de las manos reiterados) bull de chequeo y control (llaves de gas desenchufar plancha bull apagar y encender luces varias veces cerrar con llave la puerta en forma reiterada leer el mismo paacuterrafo varias

veces etc)

La compulsioacuten puede aliviar parte de la ansiedad generada por una obsesioacuten Las compulsiones cognitivas igual que las compulsiones manifiestas tratan de reducir la ansiedad (contar hasta un numero especiacutefico antes de apagar el gas o la llave de luz rezar etc) El reasegurarse cualquier hecho ocurrido en la realidad a traveacutes de preguntas a un familiar o persona de confianza suele ser otra forma de conducta compulsiva Las obsesiones yo compulsiones en el TOC causan un deterioro social y ocupacional marcado acompantildeaacutendose de intenso malestar caracteriacutesticas que las diferencian de pensamientos intrusivos en los demaacutes sujetos

Comorbilidad Es importante establecer la comorbilidad con otros trastornos antes de comenzar el tratamiento del Trastorno obsesivo-compulsivo ya que en determinados casos la terapia cognitiva-conductual de los pensamientos obsesivos deberiacutea demorarse o podriacutea estar contraindicada Pacientes con Depresioacuten Mayor Trastorno por estreacutes pos traumaacutetico o Trastorno por angustia Pacientes con abuso de sustancias psicoactivas Alcoholismo Otros Trastornos de Ansiedad Social Trastornos Alimentarios Trastorno obsesivo compulsivo Personalidad Esquizofrenia Sindrome de la Tourette

Diagnoacutestico diferencial 1 Fenoacutemenos obsesivoides normales

Requieren tratamiento cuando son lo bastante perturbadores o consumen mucho tiempo interfiriendo en el funcionamiento cotidiano del paciente

2 Trastorno obsesivo ndashcompulsivo de la Personalidad Este trastorno puede ser diagnosticado erroacuteneamente como TOC Se distingue del TOC por la falta de obsesiones compulsiones rituales y ansiedad grave

3 Trastornos Depresivos 4 Otros Trastornos de Ansiedad

Fobia simple Trastorno de ansiedad generalizada

5 Esquizofrenia

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Trastorno Bipolar Trastorno Limiacutetrofe de la Personalidad

Psicofarmacologiacutea

Trastorno Bipolar

El cuadro otrora conocido como Psicosis Maniacuteaco Depresiva (PMD) queda englobado ahora en un espectro de desoacuterdenes al que se denomina Trastornos Bipolares (TBP) Estos abarcan una serie de situaciones cliacutenicas que tienen en comuacuten la existencia de ciclos alternantes sobre todo y por definicioacuten de los estados afectivos Estadiacutesticamente los pacientes que al comienzo de su enfermedad han debutado con maniacutea (el primer diagrama) son mejores respondedores al tratamiento con Litio que aquellos que debutan con depresioacuten (el segundo diagrama) Cuando el paciente padece menos de cuatro ciclos por antildeo el TBP I es llamado de ciclado lento Cuando el paciente padece maacutes de cuatro ciclos por antildeo el TBP es llamado de ciclado raacutepido Los pacientes de ciclado lento son estadiacutesticamente mejores respondedores al tratamiento con litio que los de ciclado raacutepido Estos uacuteltimos responden estadiacutesticamente al tratamiento con valproato o carbamazepina Las sucesiones de depresiones y de maniacuteas producen deterioro de las funciones cognitivas muchas veces irreversibles relacionadas con atrofias de las cortezas hipocampales y de los loacutebulos prefrontales destruccioacuten y apoptosis neuronales aumento de factores neurotoacutexicos y disminucioacuten de factores neurotroacuteficos Dicho en pocas palabras ciclar mata neuronas Existen otros cuadros que se incluyen dentro del espectro del TBP Si el paciente tiene depresioacuten alternante con episodios de hipomaniacutea un cuadro de similares caracteriacutesticas a la maniacutea pero de menor intensidad se dice que tiene un TBP de tipo II Al igual que el TBP I puede comenzar con depresioacuten o puede comenzar como hipomaniacutea puede ser de ciclado lento o de ciclado raacutepido Un solo ciclo maniacuteaco ya determina que la enfermedad es de tipo I aunque todos los ciclos posteriores sean de hipomaniacutea casi todos los antirrecurrenciales tienden a estabilizar al paciente como si ldquoestuviera regulando a bajas revolucionesrdquo Los nuevos antirrecurrenciales tienden a solucionar esto De ellos actualmente tenemos ya alguna experiencia con lamotrigina primer anticiacuteclico con perfil antidepresivo que tiende a estabilizar a los pacientes ldquoregulando en altardquo

Drogas y esquemas de tratamiento En una maniacutea aguda el tratamiento comienza con un antipsicoacutetico y una benzodiacepina Se puede usar cualquier antipsicoacutetico aunque loacutegicamente ahora preferimos los atiacutepicos Luego se inicia el antirrecurrencial que tarda unos diacuteas a semanas en comenzar a actuar generalmente semanas Cuando el paciente ya estaacute estabilizado se retira con prudencia el antipsicoacutetico y queda con el antirrecurrencial De por vida en TBP I y estaacute en discusioacuten cuaacutento tiempo en el TBP II con episodio uacutenico

Litio La droga de primera eleccioacuten sigue siendo el litio Se absorbe muy bien no tiene metabolismo hepaacutetico no viaja unido a proteiacutenas y se elimina por rintildeoacuten Por lo tanto para dar litio el rintildeoacuten debe funcionar bien Su vida media es aproximadamente de 24hs por lo que se alcanza la meseta plasmaacutetica en 5 a 6 diacuteas En la praacutectica pedimos Esto significa que entre la dosis maacutes pequentildea que produce efecto y la dosis toacutexica hay muy poca distancia Por lo tanto el litio se comienza a dar uno o dos comprimidos y a la semana se hace una litemia Se busca una litemia de entre 07 y 12 Menos de 07 no actuacutea Maacutes de 12 intoxica Los primeros siacutentomas de intoxicacioacuten por litio son diarrea erupciones en la piel una cierta dificultad para pronunciar las palabras (disartria) y dificultades en la marcha Si el paciente toma maacutes litio que el indicado se puede morir Bien administrado el litio es muy seguro y es muy eficaz contra la maniacutea y su recurrencia

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El paciente que toma litio no puede tomar analgeacutesicos ni antinflamatorios ni antifebriles porque aumentan la concentracioacuten de litio en sangre con el consiguiente riesgo de intoxicacioacuten El uacutenico que puede tomar es la aspirina Tampoco puede tomar diureacuteticos por la misma razoacuten Si con litio el paciente no ha mejorado y hay que cambiarlo o agregar otro antirrecurrencial o es de esos TBP que de antemano pensamos que seraacuten malos respondedores al litio los dos siguientes en la lista son el valproato (o su moleacutecula perfeccionada para mejor tolerancia digestiva el divalproato) y la carbamazepina

Valproato y Carbamazepina Ambas se absorben muy bien pero el divalproato y mucho maacutes el valproato suelen ocasionar algunas molestias digestivas que suelen mejorar si se lo toma con las comidas Ambas tienen metabolismo hepaacutetico (cuidado si el hiacutegado estaacute enfermo) y ambas pueden tener toxicidad sobre el hiacutegado aunque el divalproato es maacutes agresivo para el hiacutegado que la carbamazepina Pedir hepatogramas con periodicidad Ambas se inician a dosis bajas y se van aumentando de a poco buscando el efecto estabilizador Ambas pueden interactuar a nivel del hiacutegado interfiriendo con el metabolismo de otros faacutermacos

Lamotrigina Es una droga nueva que estaacute dando muy buenas resultados Incluso hay quien sostiene que se puede dar durante el embarazo Todos los otros antirrecurren-ciales son muy teratogeacutenicos y por lo tanto es muy riesgoso darlos durante el embarazo Se absorbe bien casi no tiene metabolismo hepaacutetico y no produce aumento de peso (como casi todos los otros antirrecurren-ciales) Tiene un efecto antidepresivo Se va dando de a poco Se comienza con una dosis miacutenima de 25 mg y se va aumentando de a 25 mg recieacuten cada 15 diacuteas Esto se hace para disminuir el riesgo de reacciones aleacutergicas

Oxcarbacepina Es un derivado de la carbamazepina que tiene la virtud de tener menos riesgo de reacciones aleacutergicas Parece ser eficaz en el TBP pero es un faacutermaco nuevo y se necesita maacutes tiempo para estar seguros de su perfil de eficacia anticiacuteclico

Topiramato No es gran cosa como estabilizador de modo que uno no lo indica en monoterapia pero siacute en terapia combinada iquestPor queacute Porque tiene una ventaja que lo hace uacutenico hace perder peso Otra ventaja del topiramato es que se puede dar en pacientes con insuficiencia hepaacutetica ya que no se metaboliza en hiacutegado y se elimina por rintildeoacuten El rintildeoacuten tiene que funcionar bien

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NEUROTRANSMISION

comunicacioacuten quiacutemica entre las neuronas mediante la liberacioacuten en el espacio intersinaacuteptico de sustancias quiacutemicas los neurotransmisores

La definicioacuten claacutesica de lo que es un neurotransmisor requiere el cumplimiento de cinco criterios1) Debe ser sintetizado y liberado por una neurona 2) debe ser liberado por el axoacuten de la neurona de una manera quiacutemica o farmacoloacutegicamente identificable esto es debe poder ser identificado y medida su concentracioacuten 3) debe interactuar con receptores postsinaacutepticos produciendo su liberacioacuten el mismo efecto que la estimulacioacuten de las neuronas presinaacutepticas 4) su accioacuten en el receptor postsinaacuteptico es vulnerable a determinada farmacologiacutea esto es puede ser bloqueada por la accioacuten de antagonistas y 5) su accioacuten es terminada mediante un proceso activo habitualmente recaptacioacuten o destruccioacuten enzimaacutetica

Neurotransmisores ldquoclaacutesicosrdquo

La Dopamina y la Noradrenalina tienen un origen comuacuten Son fabricadas a partir del aminoaacutecido tirosina abundantemente presente en la dieta Las neuronas transforman la tirosina en dopa esta transformacioacuten estaacute mediada por la enzima tirosina hidroxilasa La dopa es a su vez metabolizada y transformada en dopamina por la enzima decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos Esta es una enzima muy promiscua ya que metaboliza numerosos substratos La cantidad de dopamina que hay en la neurona que la fabrica es lo que regula a la actividad de la primera enzima de la cadena la tirosina hidroxilasa La disponibilidad de esta enzima la tirosina hidroxilasa es el principal regulador de la produccioacuten de dopamina (y tambieacuten de noradrenalina que es un derivado de la dopamina) Si falta dopamina aumenta la actividad de la tirosina hidroxilasa y maacutes tirosina es transformada en dopa y eacutesta en dopamina Si aumenta la dopamina eacutesta inhibe a la tirosina hidroxilasa y la cadena de produccioacuten se detiene Cuando la dopamina se fabrica la neurona debe protegerla de la enzima que tiene la funcioacuten de destruirla cuando sobra que no es otra que la famosa MAO (monoamino oxidasa) Para proteger su dopamina de la MAO la neurona la empaqueta en vesiacuteculas donde la MAO no puede alcanzarla Son tambieacuten las mismas vesiacuteculas donde se realmacena la dopamina cuando es recaptada por la bomba de recaptacioacuten al terminar la accioacuten sinaacuteptica De esta manera la neurona ahorra una enorme cantidad de energiacutea y de tiempo reutilizando la mayor parte de la dopamina infinitas veces Esta cantidad de neurotransmisor siempre re envasado en vesiacuteculas y siempre disponible se llama ldquopool caliente del neurotransmisorrdquo Todo esto que se ha dicho aquiacute sobre recaptacioacuten realmacenamiento y reliberacioacuten para la dopamina vale tambieacuten para la noradrenalina y la serotonina

RECEPTORES DOPAMINEacuteRGICOS

VIAS DOPAMINERGICAS 1) Viacutea Tubero Infundibular El bloqueo de los receptores dopamineacutergicos en esta viacutea (por ejemplo por antipsicoacuteticos tiacutepicos o risperidona) produce aumento de prolactina secrecioacuten laacutectea trastornos de los ciclos menstruales y de la libido

2) Viacutea Nigro Estriatal El bloqueo en este lugar de los receptores dopamineacutergicos produce los sindromes extrapiramidales y trastornos de movimientos

3) Viacutea Meso Liacutembica A este nivel la hiperdopaminergia produce siacutentomas psicoacuteticos productivos (alucinaciones y delirio)

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Para bloquear los receptores dopamineacutergicos en este lugar es que se administran los antipsicoacuteticos precisamente

4) Viacutea Meso Cortical La cantidad de dopamina en esta viacutea estaacute en relacioacuten directa con la atencioacuten las funciones ejecutivas la memoria de trabajo la organizacioacuten y la motivacioacuten En la esquizofrenia hay una hiperdopaminergia meso liacutembica y una hipodopaminergia cortical lo que explicariacutea los siacutentomas positivos y los negativos El antipsicoacutetico ideal seriacutea el que actuacutee como antagonista dopamineacutergico en la viacutea meso liacutembica y como agonista dopamineacutergico en la viacutea meso cortical Ese es justamente el perfil teoacuterico de accioacuten del aripiprazol es agonista dopamineacutergico parcial Por lo tanto donde hay mucha dopamina como en la Viacutea meso liacutembica actuacutea como antagonista y donde hay poca como en la Viacutea meso cortical actuacutea como agonista

Otros trastornos donde aparecen disfunciones dopamineacutergicas en la viacutea meso cortical En el Trastorno por Deacuteficit Atencional hay un deacuteficit local de dopamina lo que produce alteraciones ejecutivas caracteriacutesticas Una de las liacuteneas de tratamiento es dar drogas que aumenten la concentracioacuten de dopamina (bupropion atomoxetina metilfenhidato)

La Neurotransmisioacuten Noradreneacutergica

Las neuronas noradreneacutergicas fabrican dopamina exactamente de la misma manera que las dopamineacutergicas e igualmente la almacenan en vesiacuteculas para protegerla Pero en el interior de sus vesiacuteculas de almacenamiento de neurotransmisor las neuronas poseen una enzima que soacutelo estaacute presente en las ceacutelulas noradreneacutergicas la dopaminabeta hidroxilasa quien transforma la dopamina en noradrenalina dentro de la misma vesiacutecula Luego la noradrenalina sigue los mismos destinos que su prima la dopamina ser liberada ser agonista terminar su accioacuten ser recaptada y reempaquetada o destruiacuteda Lo que hay que subrayar es que utiliza una bomba de recaptacioacuten propia la bomba de recaptacioacuten de noradrenalina Tambieacuten la noradrenalina al igual que la dopamina regula su propio fabricacioacuten mediante el sistema de ldquoproducto finalrdquo la cantidad de neurotransmisor regula la actividad del ldquopaso limitanterdquo que se recordaraacute es la primer enzima que interviene en la cadena o sea la tirosina hidroxilasa Para comprender algunos de los efectos indeseables de los antidepresivos IMAO es necesario saber que si usamos estos antidepresivos vamos a estar bloqueando la MAO con lo que va a disminuir la destruccioacuten de dopamina noradrenelina (y tambieacuten de serotonina) Esto (es el efecto farmacoloacutegico buscado) aumenta la concentracioacuten de neurotransmisores en el axoacuten los que inhiben (regulacioacuten por producto final) al paso limitante que es la primer enzima de la cadena la tirosina hidroxilasa La tirosina acumulada en el comienzo de la cadena ya que no es atacada por la tirosina hidroxilasa inhibida la deja expuesta a la accioacuten de otra enzima que anda por alliacute y que ya dijimos que es tan promiscua que ataca muchos substratos la decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos La decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos transforma la tirosina en tiramina la cual a su vez es envasada en las vesiacuteculas de almacenamiento del neurotransmisor quienes no saben reconocer que el neurotransmisor que estaacuten empaquetando no es el maacutes adecuado Finalmente la tiramina es transformada en el interior de las vesiacuteculas en octopamina la cual es un neurotransmisor con actividad agonista parcial esto es un neurotransmisor de baja calidad por su pobre potencia La acumulacioacuten de tiramina en las vesiacuteculas de almacenamiento tambieacuten tiene otros efectos produce un desplazamiento de la noradrenalina que estaacute todaviacutea en las vesiacuteculas Esta noradrenalina sale al citoplasma y como la MAO estaacute bloqueada no es destruiacuteda Termina saliendo al espacio intersinaacuteptico sin necesidad de despolarizacioacuten alguna ni de ldquodockingrdquo vesicular a la membrana plasmaacutetica Esta liberacioacuten de neurotransmisor lenta pero constante provocada por la tiramina es un efecto de los antidepresivos IMAO y tambieacuten de los estimulantes como las anfetaminas Ocasiona un efecto estimulante (esto explica el efecto euforizante precoz de

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los IMAO) que dura lo que dura el drenaje de noradrenalina desplazada por la tiramina de las vesiacuteculas Cuando se agota el drenaje se termina el efecto el que recibe el nombre de ldquoefecto tiramiacutenicordquo La tiramina en siacute tiene un efecto vasopresor importante Discretas cantidades de tiramina que se van acumulando en las vesiacuteculas soacutelo tienen (1) el efecto de ir desplazando a la noradrenalina lentamente lo que ocasiona su drenaje y tambieacuten (2)la transformacioacuten de la tiramina en octopamina Podraacute haber efecto estimulante tiramiacutenico podraacute haber hipotensioacuten ortostaacutetica pero nada maacutes Pero si el paciente que toma un IMAO ingiere un alimento rico en tiramina lo que podraacute haber es una verdadera tragedia una crisis hipertensiva muchas veces mortal ya que la brusca elevacioacuten de tiramina corporal no puede ser neutralizada por la MAO que se encuentra bloqueada

El hecho de que la dopamina y la noradrenalina tengan tanto en comuacuten en su quiacutemica y en las viacuteas de su formacioacuten y degradacioacuten hace que todo esto que hemos mencionado de la noradrenalina sea aplicable tambieacuten casi sin diferencias a la neurotransmisioacuten dopamineacutergica

Lo uacutenico que hay que tener en cuenta como gran diferencia entre la transmisioacuten serotoneacutergica la noradreneacutergica y la dopamineacutergica es que cada uno de los neurotransmisores tiene una bomba de recaptacioacuten especiacutefica lo que hace que la de un neurotransnisor no recapte al otro Hay antidepresivos no selectivos que bloquean a dos o a tres bombas de recaptacioacuten y estaacuten los antidepresivos selectivos que inhiben la recaptacioacuten de uno solo

Neurotransmisioacuten Serotoneacutergica

Hay muchas semejanzas entre la produccioacuten y almacenamiento vesicular de serotonina con la de noradrenalina y dopamina El aminoaacutecido precursor en vez de ser la tirosina es el triptofano Por lo tanto la enzima que lo metaboliza es la triptofano hidroxilasa y el producto de su accioacuten es el 5hidroxitriptofano El 5hidroxitriptofano es a su vez metabolizado por la ya conocida enzima decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos que la convierte en serotonina la que es convenientemente almacenada en vesiacuteculas que la guardan para su liberacioacuten resguardaacutendola del ataque de la MAO intracitoplasmaacutetica Al contrario de lo que sucede con la noradrenalina y la dopamina la produccioacuten y liberacioacuten de serotonina no es regulada por producto final y la triptofano hidroxilasa no es el paso limitante de la cadena La produccioacuten de serotonina es regulada por autoreceptores 5HT1A que detectan los cambios de concentracioacuten del neurotransmisor en la sinapsis y por heteroreceptores alfa2 noradreneacutergicos que regulan tambieacuten la produccioacuten de serotonina (ver iacutetem anterior sobre relacioacuten entre efecto noradreneacutergico y serotoneacutergico) Al igual que la noradrenalina y que la dopamina termina su accioacuten siendo recaptada por una bomba de transporte especiacutefica en este caso la bomba de recaptacioacuten de serotonina Luego de ello la serotonina es realmacenada en las vesiacuteculas presinaacutepticas La que no se almacena es degradada por la MAO

BENZODIAZEPINAS

Las benzodiazepinas son sustancias que se utilizan para el tratamiento de los trastornos de ansiedad Pero tambieacuten se indican en muchas otras situaciones como por ejemplo en el insomnio o como relajantes musculares en las convulsiones o como medicacioacuten preanesteacutesica en las cirugiacuteas

Ansiedad normal Todas las personas pueden sentir ansiedad Cuando un individuo experimenta una situacioacuten que podriacutea ser considerada exigente para lo que es habitual en su vida necesita una adaptacioacuten La sentildeal de que la situacioacuten le demanda un esfuerzo extra un ajuste es la ansiedad Se puede decir que la ansiedad es una advertencia beneficiosa que tenemos disponible ante la aparicioacuten de un peligro real Esta ansiedad normal tiene la caracteriacutestica de ser transitoria dependiente de la situacioacuten que la causa y de tener una intensidad acorde al estiacutemulo que la origina

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la ansiedad es una respuesta normal adaptativa esta cede al desaparecer la exigencia de la situacioacuten

Ansiedad patoloacutegica La ansiedad no es normal cuando es persistente a traveacutes del tiempo y se hace independiente de la existencia o no de los estiacutemulos externos que pueden provocarla Y ademaacutes su intensidad es muy alta quedando desproporcionada con respecto al peligro real que amenaza al individuo La persona que la sufra va a tratar de alejarse de determinadas situaciones que la asustan retrayeacutendose socialmente o teniendo conductas evitativas

TRASTORNOS DE ANSIEDAD Los trastornos de ansiedad son un conjunto de enfermedades que se caracterizan por presentar baacutesicamente una excesiva ansiedad preocupaciones exageradas y miedos y temores desmedidos asociados a siacutentomas fiacutesicos como bull los que tiene estiacutemulo autonoacutemico como la taquicardia las palpitaciones la transpiracioacuten excesiva la boca seca los temblores o las sacudidas musculares la palidez en la piel o el rubor bull las molestias en el torax como opresioacuten o dolor precordial y sensacioacuten de nudo en la garganta bull los siacutentomas respiratorios como hiperventilacioacuten disnea (sensacioacuten de falta de aire) bull los siacutentomas gastrointestinales que van desde molestias digestivas inespeciacuteficas dolor de estoacutemago y falta de apetito hasta la alteracioacuten del traacutensito intestinal con diarreas nauseas y voacutemitos bull las molestias genitourinarias como la poliuria bull las manifestaciones muacutesculoesqueleacuteticos como tensioacuten y dolores musculares inquietud motora temblores en manos y cara (ldquolatidosrdquo en los paacuterpados o en los labios) o sensacioacuten de debilidad corporal bull los fenoacutemenos neuroloacutegicos como las cefaleas los mareos sensacioacuten de inestabilidad parestesias (ldquohormigueordquo) Ademaacutes le causan al individuo que los padece un malestar notable o un deterioro significativo en su actividad en diversas aacutereas de la vida

NEUROTRANSMISIOgraveN GABAEacuteRGICA El GABA El GABA (aacutecido gama-aminobutiacuterico) es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC Se forma en las neuronas a partir de su precursor el glutamato un aminoaacutecido excitatorio Permanece dentro de las neuronas acumulado en vesiacuteculas Cuando aparece un estiacutemulo nervioso que induce a la ceacutelula a actuar las vesiacuteculas se acercan a la membrana presinaacuteptica se adosan a ella y se abren hacia el exterior liberaacutendose el neurotransmisor GABA Ya en el espacio sinaacuteptico va a interactuar con los receptores GABA Y va a terminar su accioacuten al ser retirada del espacio sinaacuteptico por efecto de la captacioacuten neuronal (principalmente postsinaacuteptica)) y no neuronal (ceacutelulas de la gliacutea)

Receptores para el GABA Hay tres receptores para el neurotransmisor GABA GABA A GABA B y GABA C Los tres distintos y de localizacioacuten diferente actuacutean produciendo la hiperpolarizacioacuten de las ceacutelulas sobre las que actuacutean Se considera que a partir de la interaccioacuten de las benzodiazepinas con los receptores GABA A se producen los efectos cliacutenicos importantes de estas drogas

Los receptores GABA A se encuentran en el SNC Son postsinaacutepticos y estaacuten localizados tanto en el cuerpo como en las dendritas y en los axones de las neuronas Los receptores GABA A son estructuras que conforman un canal de cloro (ionoacuteforo del cloro) El neurotransmisor GABA que tiene funcioacuten de agonista al unirse con el receptor GABA A produce una apertura del canal ioacutenico con un aumento del pasaje del cloro hacia la ceacutelula Esto produce una hiperpolarizacioacuten del interior celular lo que disminuye la excitabilidad de la neurona y asiacute se inhibe su descarga eleacutectrica Los receptores GABA A tienen un sitio benzodiazepiacutenico o receptor benzodiazepiacutenico central (BZ) Es un sitio de unioacuten para las benzodiazepinas distinto (alosteacuterico) al sitio en el que se une el GABA Cuando las benzodiazepinas interactuacutean con el sitio BZ aumentan el efecto del neurotransmisor GABA acrecentando su unioacuten al receptor GABA A y aumentando las veces que el canal ioacutenico se abre Para que las benzodiazepinas puedan actuar debe estar siempre presente en el receptor GABA A el neurotransmisor GABA

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Tipos de interaccioacuten de las drogas con los receptores GABA A Cuando una droga tiene afinidad por el receptor GABA A y se une a eacutel puede provocarle varios efectos Estos efectos van a ser distintos seguacuten la actividad intriacutenseca (eficacia) del compuesto sobre ese receptor y de que manera module al receptor Asiacute nos vamos a encontrar con compuestos con actividad de agonistas completos de agonistas parciales de antagonistas de agonistas inversos parciales y de agonistas inversos completos Pero soacutelo los agonistas tienen actividad intriacutenseca y van a estimular una respuesta bioloacutegica es decir que van a provocar por siacute mismos un cambio en la estructura sobre la que actuacuteen Los antagonistas en cambio sin actividad intriacutenseca van a funcionar impidiendo la accioacuten de alguna moleacutecula agonista Las benzodiazepinas son agonistas completos del receptor GABA A Esto quiere decir que tienen afinidad por eacutel y que tienen actividad intriacutenseca sobre ese receptor A la vez son moduladores alosteacutericos positivos estimulando la unioacuten del neurotransmisor GABA sobre el receptor aumentando la frecuencia de aperturas del canal ioacutenico lo que produce el incremento de la entrada de cloro a la ceacutelula El flumazenil es una moleacutecula que se utiliza para antagonizar el efecto de las benzodiazepinas Como es un antagonista benzodiazepiacutenico tiene afinidad por el receptor GABA A pero no tiene sobre eacutel actividad intriacutenseca No produce cambios por siacute mismo en la actividad del receptor sino que su efecto se evidencia cuando impide la accioacuten de las benzodiazepinas Es decir que si las benzodiazepinas incrementan la funcioacuten que tiene el GABA de abrir los canales de cloro al incluir flumazenil las benzodiazepinas dejan de tener efecto sobre el receptor GABA A y estos canales vuelven a presentar la frecuencia de apertura producida exclusivamente por el neurotransmisor GABA

BENZODIAZEPINAS Mecanismo de accioacuten de las Benzodiazepinas Cuando las benzodiazepinas se unen en una neurona postsinaacuteptica al Rc GABA A (que es un canal ioacutenico controlado por ligando) este permite la entrada de mayor cantidad del anioacuten cloro (Cl - es un elemento de carga negativa) a la ceacutelula Al entrar cloro a la neurona esta se hiperpolariza (se vuelve maacutes negativa) y se aleja de la carga que necesita para poder comenzar su actividad eleacutectrica como manera de llevar la informacioacuten hacia la siguiente sinaacutepsis Otra manera de decirlo es que la hiperpolarizacioacuten aleja a la neurona de su umbral de disparo Asiacute se inhibe la descarga eleacutectrica de la neurona postsinaacuteptica Potencias relativas de distintas benzodiazepinas Cuando vamos a indicar una benzodiazepina tenemos que saber cuaacutel es la potencia que tiene en comparacioacuten con otras drogas del mismo grupo Asiacute sabremos aproximadamente cuaacutel es la dosis que tendremos que administrarle al paciente si queremos lograr el mismo efecto Una droga es maacutes potente que otra cuando en una curva dosisefecto o dosisrespuesta (farmacodinamia) alcanza una respuesta determinada con menor dosis

Farmacocineacutetica de las benzodiazepinas 1 Viacuteas de administracioacuten

Oral es la viacutea maacutes utilizada para las benzodiazepinas ya que son moleacuteculas con buena absorcioacuten en el tubo digestivo Sublingual es una viacutea maacutes directa para la llegada a la circulacioacuten sisteacutemica Las drogas utilizadas en esta viacutea son lorazepaacutem alprazolaacutem y clonazepaacutem Intramuscular La benzodiazepina de eleccioacuten para el uso intramuscular es el lorazepaacutem Tambieacuten se utiliza el midazolaacutem como hipnoacutetico El resto tiene una absorcioacuten imprecisa por esta viacutea

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Endovenosa Se utiliza en situaciones de agitacioacuten extrema para lograr una sedacioacuten raacutepida diazepaacutem lorazepaacutem midazolaacutem Absorcioacuten Las benzodiazepinas tienen buena absorcioacuten cuando son utilizadas por viacutea oral El tiempo que tardan en absorberse es distinto para las distintas benzodiazepinas

Este tiempo de absorcioacuten nos va a dar la velocidad de inicio de la accioacuten De esta manera podremos elegir la moleacutecula maacutes adecuada teniendo en cuenta el efecto principal que queremos lograr Asiacute si buscamos un faacutermaco inductor del suentildeo o que tenga un efecto sedativo en una urgencia necesitaremos una moleacutecula que tenga una absorcioacuten raacutepida Representado en la curva farmacocineacutetica veriacuteamos que en poco tiempo aumenta mucho la concentracioacuten del faacutermaco formando un pico hacia arriba Si el paciente puede quedarse dormido pero tiene dificultades para mantener el suentildeo podremos dar una benzodiazepina cuyo efecto tarde maacutes tiempo en aparecer sabiendo que en general los faacutermacos que tardan maacutes tiempo en ser absorbidos ademaacutes tienen sus picos de concentracioacuten maacutes extendidos

2 Distribucioacuten Una vez que entran en los vasos sanguiacuteneos y como las benzodiazepinas son muy liposolubes necesitan ser transportadas por las proteiacutenas plasmaacuteticas a las que se unen en una proporcioacuten importante La distribucioacuten de las benzodiazepinas es amplia por lo cual llegan a la mayor parte del cuerpo la fase alfa que es la expresioacuten de la primera parte del camino que hacen las benzodiazepinas una vez que entran en la circulacioacuten Esta fase depende de la vida media de distribucioacuten Pero por el pasaje de las moleacuteculas desde la sangre en direccioacuten a los tejidos llega un momento en que la concentracioacuten de benzodiazepinas en estos es mayor que en el plasma Y para volver a equilibrarse salen las moleacuteculas en sentido contrario desde los tejidos hacia los vasos sanguiacuteneos Es la etapa de redistribucioacuten Esta tiende a que las concentraciones en los tejidos y en el plasma lleguen a ser iguales Y en la curva farmacocineacutetica de concentracioacuten tiempo se veraacute que la concentracioacuten de la benzodiazepina disminuye pero maacutes lentamente Lo que sucede en este caso es que la droga vuelve al plasma aumentando su concentracioacuten y va a ser eliminada del plasma por la biotransformacioacuten y la excrecioacuten que es una manera maacutes lenta de desalojar a la droga de la circulacioacuten que cuando se distribuye raacutepidamente hacia los tejidos Se llama a esta etapa la fase beta y depende de la vida media de eliminacioacuten

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Asiacute los tejidos se convierten en reservorio de la droga y la mantiene en niveles parejos que van descendiendo lentamente Este pasaje desde los tejidos a la sangre permite que la droga que previamente se habiacutea acumulado en los tejidos llegue ahora al SNC sitio de accioacuten de la droga Las benzodiazepinas atraviesan la barrera hematoencefaacutelica ya que deben actuar sobre el SNC En las mujeres durante el embarazo atraviesan la placenta y llegan al feto

3 Metabolismo Vida media Duracioacuten de accioacuten Como vimos la vida media de eliminacioacuten (t frac12) de las benzodiazepinas va a producir diferencias significativas en el comportamiento de las distintas moleacuteculas cuando se administren en dosis repetidas Asiacute la t frac12 influye tanto en la duracioacuten de la accioacuten como en la acumulacioacuten del faacutermaco en el organismo Veaacutemoslo en el siguiente cuadro

4 Eliminacioacuten se realiza por medio del metabolismo y de la excrecioacuten Metabolismo Todas las benzodiazepinas tienen que transformarse en moleacuteculas hidrosolubles para que puedan ser eliminadas del organismo por medio de la excrecioacuten renal Excrecioacuten Como vimos es por orina a traveacutes del mecanismo de filtrado renal Por esto la moleacutecula es previamente transformada en hidrosoluble

Acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas Describiremos las acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas para despueacutes sentildealar sus indicaciones ya que ambas estaacuten en estrecha relacioacuten 1 Ansioliacutetica disminuye o suprime la ansiedad Da sensacioacuten de tranquilidad y disminuye la tensioacuten psiacutequica y fiacutesica 2 Sedante es la accioacuten por la cual el individuo ve mermar su actividad general donde disminuye su tiempo de reaccioacuten con limitacioacuten de las funciones psicomotoras y mentales (como la atencioacuten y la concentracioacuten) y dificultad para la coordinacioacuten motora (ataxia) Esta accioacuten es las que provoca la sedacioacuten diurna o ldquoefecto resacardquo 3 Hipnoacutetica Disminuyen el tiempo que tarda la persona en dormirse facilitan el permanecer dormido y aumentan el umbral para despertarse (es decir que se necesita un estiacutemulo mayor para que pase del suentildeo a la vigilia) Asiacute proporcionan una menor cantidad de despertares Reducen los terrores nocturnos y las pesadillas (porque disminuye la etapa 4 del suentildeo) Con respecto al tiempo global del suentildeo lo aumenta 4 Anticonvulsivante El efecto de las benzodiazepinas sobre las convulsiones se ejerce impidiendo la difusioacuten de la actividad epileacuteptica Las benzodiazepinas maacutes anticonvulsivas son el flunitrazepaacutem el clonazepaacutem el bromazepam y el niitrazepaacutem 5 Relajante muscular La droga maacutes utilizada para la miorrelajacioacuten es el diazepaacutem Por otro lado el clonazepaacutem produce relajacioacuten muscular en dosis no sedantes no asiacute el diazepaacutem 6 Antipaacutenico Se llama asiacute a la accioacuten de algunas benzodiazepinas que evitan los siacutentomas del ataque de paacutenico como el clonazepaacutem y el alprazolaacutem principalmente y tambieacuten el lorazepaacutem

Indicaciones de las benzodiazepinas 1 Ansiedad a) Trastorno de ansiedad generalizada b) Ansiedad anticipatoria en trastornos de paacutenico Crisis de paacutenico

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c) Ansiedad debida a factores estresantes vitales Reaccioacuten aguda al estreacutes d) Ansiedad debida a condiciones meacutedicas Endoscopias cateterismos preanestesia y postquiruacutergicos ansiedad por retirada del respirador siacutendromes dolorosos de corta duracioacuten infarto agudo del miocardio 2 Insomnio Induccioacuten yo mantenimiento del suentildeo 3 Fobia social 4 Depresioacuten con ansiedad 5 Abstinencia alcohoacutelica 6 Agitacioacuten psicomotriz a) Agitacioacuten psicoacutetica b) Agitacioacuten psicomotriz senil c) Delirium d) Agitacioacuten maniacuteaca 7 Movimientos anormales producidos por antipsicoacuteticos a) Reacciones distoacutenicas agudas o miocloacutenicas b) Acatisia c) Disquinesias tardiacuteas 8 Siacutendromes convulsivos a) Epilepsia b) Estatus epileacuteptico

Tolerancia Es la disminucioacuten del efecto manteniendo la misma dosis o la necesidad de aumentar la dosis para lograr el mismo efecto Las BZD de vida media larga praacutecticamente no presentan el fenoacutemeno de tolerancia El riesgo de abuso y dependencia es mayor en BZD de alta potencia de accioacuten corta administradas a dosis elevadas y por mucho tiempo Las de mayor riesgo son el lorazepam el alprazolam y el triazolam y los de menos riesgo el oxazepaacutem el clorazepato y el clonazepaacutem Dependencia Es la dificultad para dejar una droga debido al cuadro de abstinencia que se produce Las benzodiazepinas presentan riesgo de abuso y dependencia pero estos disminuyen si son utilizadas racionalmente La dependencia es tanto psiacutequica como fiacutesica Al retirar las benzodiazepinas se pueden producir la recurrencia del trastorno primitivo el rebote con los siacutentomas originales con mayor intensidad y la abstinencia que se presenta como el rebote pero con siacutentomas nuevos asociados Abstinencia Se produce por la suspensioacuten brusca de las benzodiazepinas Las manifestaciones cliacutenicas son ansiedad irritabilidad insomnio disforia cefaleas foto y audiosensibilidad dolores y contracturas musculares temblor sudoracioacuten naacuteuseas anorexia molestias abdominales taquicardia e hipertensioacuten sistoacutelica leve Cuando se produce un siacutendrome de abstinencia grave se presentan alteraciones sensoperceptivas crisis de paacutenico ideas paranoides despersonalizacioacuten delirios siacutendrome confusional y convulsiones

ANTIDEPRESIVOS

Se denominan antidepresivos a un conjunto de medicamentos usados para el tratamiento de la depresioacuten La hipoacutetesis monoamineacutergica fue formulada por Schildkraut en 1962 y se refiere al papel de las monoaminas noradrenalina serotonina y dopamina en el trastorno depresivo Durante antildeos se pensoacute acerca de las deficiencias en la neurotransmisioacuten nerviosa que eran corregidas por los antidepresivos

Clasificacioacuten de los antidepresivos 1 Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) 2 Antidepresivos triciacuteclicos claacutesicos 3 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina

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4 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina 5 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina 6 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina 7 Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten

Inhibidores de la monoamominoxidasa Actuacutean inhibiendo la enzima MAO (monoamino-oxidasa) e impidiendo por lo tanto que la misma pueda ejercer su accioacuten En esta misma revista se ha tratado el papel de la MAO sobre los neurotransmisores monoamineacutergicos Favorecen su degradacioacuten por oxidacioacuten Los IMAO al unirse a esta enzima le impiden ejercer efectos Entonces aumentan la disponibilidad de monoaminas La unioacuten entre la enzima y el sustrato puede ser de naturaleza reversible o irreversible y ademaacutes hay que tener en cuenta que existen dos tipos de MAO la A y la B Los primeros faacutermacos de este grupo fueron descubiertos accidentalmente pues eran drogas utilizadas en el tratamiento de la tuberculosis Estas sustancias se unen de manera irreversible a ambos tipos de MAO Maacutes adelante aparecieron moleacuteculas que se unen en forma reversible y ademaacutes con propiedades de selectividad sobre uno u otro tipo de MAO Es necesario saber que la noradrenalina la adrenalina y la serotonina son sustratos de la MAO A que seriacutea la de mayor implicacioacuten en la depresioacuten porque solamente la dopamina es sustrato de ambos tipos2

Antidepresivos triciacuteclicos Si en el apartado anterior hemos empleado un criterio ligado al mecanismo de accioacuten en este lo haremos con uno vinculado a la estructura quiacutemica La nomenclatura de antidepresivos triciacuteclicos obedece a que su estructura orgaacutenica estaacute formada por tres anillos Su accioacuten antidepresiva fue descubierta por Kuhn15 cuando investigaba la imipramina para el tratamiento de la psicosis La imipramina fue el primer antidepresivo triciacuteclico e inauguroacute una etapa importantiacutesima en el tratamiento de la depresioacuten El grupo es conocido por todos los cliacutenicos y se utilizoacute en cualquier clase de depresioacuten La accioacuten antidepresiva obedece al bloqueo de la bomba recaptadota de noradrenalina serotonina y maacutes deacutebilmente de dopamina Pero a su vez tienen acciones bloqueantes sobre los receptores histamineacutergicos colineacutergico-muscariacutenicos y alfa1 El bloqueo del receptor H1 ocasiona suentildeo y ganancia de peso La accioacuten anticolineacutergica provoca sequedad de boca estrentildeimiento visioacuten borrosa y trastornos prostaacuteticos en el varoacuten El bloqueo alfa1 genera hipotensioacuten arterial fundamentalmente de tipo ortostaacutetica La eficacia de los triciacuteclicos entra en conflicto con su eficiencia Generan un alto costo de efectos colaterales que se pagan en efectividad cliacutenica pues dichos efectos colaterales son responsables de mal cumplimiento y auacuten abandono del tratamiento

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) o SSRIs (Selective Serotonin Reuptakes Inhibitors) Los inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina fueron los primeros psicofaacutermacos desarrollados en forma racional Hemos hablado de los IMAO y los ATC cuyos hallazgos se dieron de manera diferente que podemos calificar como accidental Con los IRSS el proceso llevoacute a cabo luego del conocimiento que los investigadores pudieron tener sobre el lugar de accioacuten (LA) de los faacutermacos antidepresivos El propoacutesito de los miembros de este grupo de drogas es actuar selectivamente y con precisioacuten sobre el bloqueo de la bomba neuronal de recaptacioacuten de serotonina

pasos que tiene que cumplir un faacutermaco para producir efectos cliacutenicos 1 Llegar al LA y actuar sobre eacutel Recordemos que este lugar de accioacuten puede ser por ejemplo (entre otras

posibilidades que no vamos a considerar aquiacute en aras de la simplicidad expositiva) una bomba de recaptacioacuten neuronal una enzima un receptor

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2 Reconocer el LA y ligarse al mismo 3 Generar activacioacuten o inhibicioacuten en ese punto lo cual constituye el mecanismo de accioacuten

Los IRSS son hoy para muchos drogas de primera eleccioacuten en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y elementos de altiacutesima relevancia en la terapeacuteutica de muchos trastornos (trastorno de paacutenico TOC impulsividad patoloacutegica trastornos de la conducta alimentaria etc) Algunas investigaciones demuestran que la administracioacuten de IRSS (en relacioacuten a la administracioacuten de placebo)

1048729 Aumentoacute la interaccioacuten social 1048729 Redujo los niveles autoinformados de afectividad negativa (neuroticismo) impulsividad y hostilidad

Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Suele llamarse a este grupo inhibidores duales o antidepresivos dualesEn este grupo existen tres faacutermacos actualmente que merecen ser mencionados

1048729 Venlafaxina 1048729 Milnacipram 1048729 Duloxetina

Los tres comparten la caracteriacutestica de actuar en los mismos LA Reconocen y se ligan a las bombas de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina para ejercer sus efectos cliacutenicos

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina En este apartado estaacute el bupropioacuten que es una droga antidepresiva de naturaleza francamente activante Su propiedad de inhibir la recaptura de NA y DA es deacutebil y los efectos cliacutenicos se deben a un metabolito activo producto de su hidroxilacioacuten En tal sentido podriacutea considerarse un faacutermaco precursor o prodroga9 Es menester tener en cuenta la posibilidad de inducir convulsiones observada en un 04 de los casos por lo cual deben descartarse todos los factores de riesgo antes de prescribirlo Por su caraacutecter estimulante puede generar ansiedad e insomnio Debe ser administrado con cautela ante la posibilidad de detonar fenoacutemenos psicoacuteticos en terrenos de predisposicioacuten El bupropioacuten se utiliza en la deshabituacioacuten tabaacutequica y tambieacuten en otros casos de trastornos por sustancias psicoactivas en el periacuteodo de supresioacuten de la droga de dependencia El bupropioacuten parece un agente apropiado para el tratamiento de la depresioacuten en el trastorno bipolar cuando el uso de ADP se hace inevitable

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de noradrenalina En los estudios de investigacioacuten se proboacute su eficacia y eficiencia en el tratamiento de pacientes depresivos con episodio depresivo mayor y distimia Su perfil de accioacuten pareciacutea baacutesicamente de naturaleza activante y particularmente uacutetil en depresiones severas Los efectos colaterales maacutes frecuentes estaacuten emparentados con los efectos proadreneacutergicos (boca seca por aumento de la saliva espesa siacutentomas de caraacutecter urinario en el varoacuten por estimulacioacuten de los receptores α1 hipotensioacuten) Recordemos que la desipramina es un potente inhibidor de la captacioacuten de NA que hemos estudiado en el grupo de antidepresivos triciacuteclicos

Antidepresivos con otros mecanismos de accioacuten Antes de analizar el caso de dos drogas de mecanismo de accioacuten maacutes complejo (mianserina y mirtazapina) vamos a recordar algunas cuestiones de neurotransmisioacuten Sabemos que el estiacutemulo de los autorreceptores α1 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina El estiacutemulo de los auto y heterorreceptores α2 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina y serotonina causados por estiacutemulo nervioso Por tanto siguiendo con este razonamiento el bloqueo α1 aumenta la liberacioacuten de NA El bloqueo α2 aumenta la liberacioacuten de NA y de 5-HT Tanto la mianserina como la mirtazapina son bloqueantes de los autorreceptores α La mianserina de los α1 solamente La mirtazapina de los α1 y α2 Entonces la mianserina incrementa la neurotransmisioacuten noradreneacutergica y la mirtazapina tanto la noradreneacutergica como la serotonineacutergica comportaacutendose como un dual2

La mianserina y la mirtazapina son excelentes antidepresivos de perfil sedativo La hipnoinduccioacuten poderosa de ambos faacutermacos los hace muy apropiados para el tratamiento del insomnio que acompantildea a la depresioacuten Comparten la dificultad de generar aumento de peso

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Trazodona y Nefazodona son drogas implicadas en la inhibicioacuten de la recaptura de serotonina conjuntamente con acciones sobre los receptores 5-HT

La trazodona inhibe la recaptura de serotonina bloquea el receptor 5-HT2 y actuacutea a traveacutes de su metabolito activo la m-clorofenil-piperazina (mCPP)2 La mCPP es agonista de los receptores 5-HT1A 5-HT1C y 5HT1D

11 Finalmente su

efecto resulta en una mejora de la neurotransmisioacuten serotonineacutergica El bloqueo 5-HT2 evita la disfuncioacuten sexual de los ADP con perfil serotonineacutergico Pero puede producir un evento adverso temido como es el priapismo Es un antagonista H por lo cual se comporta como sedante y potente inductor del suentildeo Esta propiedad tambieacuten lo hace favorecer el aumento de peso La nefazodona bloquea la captacioacuten de 5-HT y tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT2 Tiene un metabolito principal que es el α-hidroxinefazodona hay un segundo metabolito el desmetil-hidroxinefazodona y finalmente el mCPP12 Su accioacuten antihistamineacutergica y bloqueante α2 es menor en relacioacuten a la trazodona Como ella no provoca disfunciones sexuales Respecto a estos dos faacutermacos podemos decir que son potentes antagonistas 5-HT2 y bloqueantes de la recaptacioacuten de serotonina Debemos recordar que existe un faacutermaco inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de dopamina el amineptino Desde principios de la deacutecada del 80 fue utilizado hasta que se suspendioacute la comercializacioacuten pocos antildeos atraacutes porque los sistemas de faacutermaco vigilancia detectaron su fuerte tendencia a producir dependencia es sustancialmente diferente a todos los ADP conocidos Aumenta la recaptacioacuten de serotonina efecto opuesto al que ejercen los IRSS Esto no constituye una accioacuten paradojal sino que es una muestra acerca que nada es tan simple En efecto algunos autores sentildealan que en la depresioacuten existe una disregulacioacuten de los mecanismos serotonineacutergicos11 maacutes allaacute de una sencilla cuestioacuten de exceso o de deacuteficit Por tanto lo que importa es la mejora de la comunicacioacuten entre neuronas en el circuito serotonineacutergico Pero con tianeptina pasan muchas otras cosas Puede reducir la secrecioacuten de ACTH y glucocorticoides en un organismo bajo estreacutes Existe alguna comprobacioacuten de su accioacuten en el hipotaacutelamo reduciendo el CRF Todo esto redundariacutea en un incremento del neurotrofismo hipocampal que estaacute disminuiacutedo en los organismos bajo estreacutes Tiene un efecto tambieacuten sobre la transmisioacuten colineacutergica la cual mejora No actuacutea sobre los receptores histamiacutenicos muscariacutenicos ni tampoco sobre los adreneacutergicos Carece de efectos adversos sobre la sexualidad Durante su aplicacioacuten en contextos cliacutenicos se ha comportado como un ADP para depresiones leves distimias y como un buen ansioliacutetico Se puede administrar en la depresioacuten asociada al alcoholismo

IMAO Tranilcipromina (Parnate) (combinado con otras drogas se encuentra en Cuait D Stelapar) Triciacuteclicos Imipramina (Tofranil Elepsin CL) Clomipramina (Anafranil) Amitriptilina (Tryptanol Uxen Retard) Nortriptilina (Karile) Doxepina (Doxederm) Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina Fluoxetina (Prozac Foxetin Neupax Saurat) Sertralina (Zoloft Atenix Irradial Insertec) Paroxetina (Paxil Aropax Psicoasten Meplar Neurotrox) Citalopram (Seropram Psiconor Humorap Zentius) Escitalopram (Lexapro Meridian) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y serotonina Venlafaxina (Efexor Elafax Sesaren) Milnacipran (Dalcipran Ixel) Duloxetina (Cymbalta Duxetin) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopaminaBupropion (Wellbutrin SR Odranal) Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten Mianserina (Lerivon) Mirtazapina (Remeron Comenter Noxibel)

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Trazodone (Taxagon AD) Tianeptina (Stablon)

Antipsicoacuteticos

Bajo el calificativo de psicoacuteticos se agrupan siacutentomas que pueden aparecer en diversas situaciones cliacutenicas (esquizofrenias trastornos de ideas delirantes trastornos del estado de aacutenimo demencias delirium trastornos de la personalidad y otros) La prescripcioacuten de antipsicoacuteticos se abre a un abanico de diferentes cuadros Cambia seguacuten cada uno de ellos el esquema terapeacuteutico en cuanto a dosis duracioacuten del tratamiento y posible asociacioacuten con otros agentes farmacoloacutegicos

La eleccioacuten de un antipsicoacutetico en cada caso particular dependeraacute de bull Las distintas dimensiones sintomaacuteticas sobre las que plasmen su efecto bull Su perfil de efectos adversos bull Razones de accesibilidad (disponibilidad y costos)

Sistemas de neurotransmisioacuten involucrados en el efecto antipsicoacutetico bull Dopamina bull Acetilcolina bull Serotonina bull Glutamato

La accioacuten de las moleacuteculas farmacoloacutegicamente activas sobre los sistemas de neurotransmisioacuten depende de bull Los receptores que toca bull El tipo de accioacuten sobre los receptores bull El tiempo de accioacuten sobre los receptores bull El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta su viacutea de pertenencia bull Las interacciones entre las distintas viacuteas o circuitos

4- Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticos seguacuten sus patrones de actividadCon patroacuten tiacutepico Con patroacuten atiacutepico

5- Antipsicoacuteticos convencionales El conocimiento del mecanismo de accioacuten de estas moleacuteculas posibilitaraacute entender sus efectos terapeacuteuticos y adversos Actuacutean baacutesicamente ejerciendo acciones de bloqueo de receptores Los receptores afectados son los dopamineacutergicos D2 los colineacutergicos o muscariacutenicos M1 los adreneacutergicos alfa 1 y los histamiacutenicos H1 Como podraacute desprenderse de la lectura de este material del bloqueo D2 se produce el efecto esperado como antipsicoacutetico No obstante habraacute que contemplar que es el bloqueo de los receptores D2 postsinaacutepticos en la viacutea mesoliacutembica el responsable de su eficacia en la reduccioacuten de siacutentomas psicoacuteticos positivos El bloqueo de los receptores D2 en otras viacuteas neuronales puede ocasionar efectos indeseables a saber

bull En la viacutea dopamineacutergica nigroestriatal siendo una viacutea que controla los movimientos su afectacioacuten se traduce como un siacutendrome extrapiramidal (SEP

En la viacutea mesocortical produce un empeoramiento de los siacutentomas negativos de psicosis Este efecto se conoce como siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos (NIDS) bull En la viacutea tuacutebero infundibular se asocia a desajustes hormonales un aumento de prolactina que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer) y galactorrea (secrecioacuten de leche por la glaacutendula mamaria) en ambos sexos

El bloqueo de los receptores M1 alfa 1 y H1 se asocia a los siguientes efectos indeseables mencionados a continuacioacuten

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bull Bloqueo M1 visioacuten borrosa retencioacuten urinaria constipacioacuten bull Bloqueo alfa 1 mareo disminucioacuten de la presioacuten arterial y disfunciones sexuales bull Bloqueo H1 sedacioacuten y aumento de peso

Una complicacioacuten rara y grave (idiosincraacutetica) del tratamiento con neuroleacutepticos es el llamado siacutendrome neuroleacutetico maligno fiebre rigidez acinesia hipertensioacuten taquicardia alteraciones cognitivas Guardariacutea cierta correspondencia con la catatoniacutea Constituye una urgencia meacutedica Debe tenerse presente que la sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o anticolineacutergicos o adreneacutergicos tiene una gran variabilidad interpersonal Algunos pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con dosis miacutenimas

Farmacocineacutetica de los antipsicoacuteticos claacutesicos Se absorben bien por viacutea oral aunque sufren un importante efecto de primer paso hepaacutetico

Farmacodinamia de los antipsicoacuteticos convencionales Estaacute dada por la distinta afinidad de cada moleacutecula por las cuatro clases de receptores mencionadas A mayor afinidad por D2 efecto maacutes incisivo sobre los siacutentomas psicoacuteticos y mayor incidencia de SEP A mayor afinidad por M1 efecto maacutes sedativo y menor incidencia de SEP Haloperidol seriacutea ejemplo del primer caso incisivo Levomepromazina del segundo sedativo Entre ambos como droga de transicioacuten se puede mencionar la tioridazina La tioridacina era una buena opcioacuten antes de la proliferacioacuten de moleacuteculas atiacutepicas para los pacientes que sufriacutean de SEP Su inconveniente fundamental radicaba en su rango terapeacuteutico relativamente bajo dado por su posibilidad de producir alteraciones cardiacuteacas por encima de cierto nivel

6- Antipsicoacuteticos atiacutepicos La separacioacuten entre eficacia cliacutenica y produccioacuten de sintomatologiacutea extrapiramidal define a este grupo de antipsicoacuteticos Maacutes allaacute de la importante ventaja que implica este hecho superan a los antipsicoacuteticos convencionales en el tratamiento de los siacutentomas negativos Por un lado no producen el siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos y ademaacutes causan mejoriacutea de los siacutentomas negativos primarios de la esquizofrenia o inherentes a ella Por su mecanismo de accioacuten trascienden la teoriacutea dopamineacutergica sobre la fisiopatogenia del cuadro Bloquean como los convencionales receptores dopamineacutergicos D2 y suman el antagonismo serotonineacutergico 5HT 2 a Muestran la interaccioacuten entre los sistemas de neurotransmisioacuten dopamineacutergico y serotonineacutergico

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Caracteriacutesticas bull Menos SEP bull Menor incidencia de discinesia tardiacutea bull Mejoriacutea de siacutentomas negativos bull Bloqueo serotoniacuten ndash dopamineacutergico

El bloqueo D2 en la viacutea mesoliacutembicaexplica la disminucioacuten de los siacutentomas positivos Pero hay otras dos cualidades ndash la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre siacutentomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras viacuteas Viacutea nigroestriatal va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos En ella la serotonina se opone a la liberacioacuten de dopamina El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2 Explica la baja produccioacuten de SEP o discinesias tardiacuteas Viacutea tuberoinfundibular va del hipotaacutelamo a la glaacutendula pituitaria Como en la viacutea anterior la serotonina inhibe la liberacioacuten de dopamina Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y a la inversa la serotonina la estimula El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accioacuten Por la regulacioacuten reciacuteproca sobre el sistema dopamina y serotonina se anulan mutuamente Los atiacutepicos tienen por lo tanto menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina Viacutea mesocortical el deacuteficit primario de dopamina en esta viacutea estariacutea involucrado en los siacutentomas negativos de esquizofrenia El deacuteficit secundario a la administracioacuten de neuroleacutepticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS Los atiacutepicos pueden incrementar la liberacioacuten de dopamina en esta viacutea y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensioacuten negativa de la esquizofrenia

61- Clozapina Prototipo de antipsicoacutetico atiacutepico Posee un complejo mecanismo de accioacuten bloqueo D1 D2D3D4 5HT1A 5HT1D 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 inhibicioacuten de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina bloqueo alfa 1 y alfa 2 bloqueo M1 y H1 Efectos adversos El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis (caiacuteda de los gloacutebulos blancos) en el 1 ndash 3 de los casos generalmente dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento Como esta caiacuteda puede ser abrupta implica un importante riesgo para la salud Siendo el primer antipsicoacutetico atiacutepico conocido su uso se vio limitado por esta circunstancia y se convertiacutea en droga de eleccioacuten ante el fracaso de los antipsicoacuteticos convencionales Requiere un recuento de blancos que se realiza a traveacutes de hemogramas perioacutedicos (semanales al inicio y mensuales despueacutes) Puede producir obesidad hipotensioacuten ortostaacutetica sedacioacuten efectos anticolineacutergicos importante sialorrea y disminucioacuten del umbral para las convulsiones

62- Olanzapina De perfil parecido a la clozapina es un antipsicoacutetico altamente eficaz y utilizado Se trata de una droga con un amplio perfil farmacoloacutegico con afinidad elevada por los receptores serotonineacutergicos y dopamineacutergicos Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los 5 HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesoliacutembica en relacioacuten con la actividad estriada (conforme a su patroacuten atiacutepico) Tambieacuten tendriacutea efectividad sobre los siacutentomas afectivos secundarios

Farmacocineacutetica Su absorcioacuten por viacutea oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos Alcanza el pico plasmaacutetico de 5 a 8 horas despueacutes de administrada la dosis Se puede indicar en una sola dosis diaria Su vida media es de 305 horas Tiene alta unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas (93) Se metaboliza en hiacutegado por conjugacioacuten y oxidacioacuten Su eliminacioacuten se produce fundamentalmente por viacutea renal Efectos adversos El maacutes comuacuten de los efectos adversos es el aumento de peso El problema fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas

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Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo Esto es importante en pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal Algunos pacientes registran fiebreOtros efectos posibles son somnolencia sensacioacuten de mareo estrentildeimiento boca seca rinitis faringitis Taquicardia sinusal reversible Su potencial de dependencia o abuso es praacutecticamente cero

73- Risperidona Categorizada dentro de los atiacutepicos cumple con el perfil del antipsicoacutetico ideal el bloqueo D2 y 5 HT2 actuando sobre siacutentomas positivos y negativos Esta respuesta suele observarse entre los 7 y 14 diacuteas del inicio del tratamiento con variaciones interpersonales La aparicioacuten de la risperidona constituyoacute una solucioacuten eficaz para los problemas que planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicoacuteticos convencionales los siacutentomas deficitarios la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la medicacioacuten y las frecuentes recaiacutedas y reinternaciones Si bien la clozapina ya habiacutea mostrado un efecto sorprendente superando a las moleacuteculas tiacutepicas su uso se restringiacutea debido a la incidencia del 1 ndash 3 de agranulocitosis potencialmente letal Era un antipsicoacutetico de segunda eleccioacuten empleado cuando se probaba la resistencia a la terapeacuteutica con las moleacuteculas convencionales La risperidona marcoacute un punto de inflexioacuten en el tratamiento con antipsicoacuteticos Al carecer de complicaciones hematoloacutegicos pudo ubicarse como droga de primera liacutenea en el abordaje de los cuadros psicoacuteticos Es una de las moleacuteculas maacutes utilizadas en la praacutectica cliacutenica A las 2 horas de su administracioacuten alcanza la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima con una vida media de 24 horas aproximadamente Es posible administrarlo en una sola dosis diaria Puede producir aumento de peso aunque menos que con otros antipsicoacuteticos Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es praacutecticamente similar al placebo pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracioacuten de prolactina

64- Ziprasidona Posee un perfil farmacoloacutegico uacutenico ademaacutes del patroacuten ASD ndash antagonista serotoniacuten dopamineacutergico - es agonista 5 HT1A antagonista 5HT1D antagonista 5HT2C y bloquea la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Lo importante de recordar de este perfil farmacodinaacutemico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresioacuten asociadas a la sintomatologiacutea psicoacutetica Farmacocineacutetica Posee una vida media de 4 ndash5 horas Requiere ser administrada en dos dosis diarias Administrada con los alimentos su absorcioacuten aumenta en un 100 Alcanza una concentracioacuten estable en sangre luego de dos o tres diacuteas del inicio de su administracioacuten Tiene una alta unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas (99) Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450 Esto limita notoriamente la produccioacuten de interacciones con otras drogas El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona Su eliminacioacuten es fundamentalmente renal Efectos adversos Puede causar como efectos adversos maacutes comunes somnolencia y mareo Se debe pedir ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT Es el antipsicoacutetico con menor potencial para producir aumento de peso

65- Quetiapina Antagonista serotoniacuten ndash dopamineacutergico (ASD) No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis Hay distintas opiniones con respecto a su capacidad para producir la mejoriacutea de los siacutentomas negativos En la praacutectica cliacutenica su efectividad no es mayor que la de otras moleacuteculas de segunda generacioacuten Se reportan informes que sentildealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes refractarios al tratamiento con otros antipsicoacuteticos Se postula que podriacutea ser el antipsicoacutetico de eleccioacuten para los siacutentomas psicoacuteticos en la enfermedad de Parkinson Farmacocineacutetica

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Su absorcioacuten oral es buena La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestioacuten de alimentos Tiene una vida media de 7 horas por lo cual se administra en dos tomas diarias Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 que a su vez puede inhibir levemente Su eliminacioacuten se produce a traveacutes del metabolismo hepaacutetico y la excrecioacuten renal Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensioacuten taquicardia somnolencia sensacioacuten de veacutertigo jaqueca dolor abdominal fiebre rinitis dolor de oiacutedo movilizacioacuten de enzimas hepaacuteticas aumento de peso La mayoriacutea de ellos siacutentomas comunes a los antipsicoacuteticos en general

66- Zotepina Es un antagonista serotoniacuten dopamineacutergico y tambieacuten es un inhibidor potente de la recaptacioacuten de noradrenalina Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologiacutea depresiva en los cuadros psicoacuteticos Actuacutea sobre los siacutentomas positivos y negativos de las esquizofrenias A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopamineacutergicos Efectos adversos Los maacutes comunes son somnolencia astenia ansiedad insomnio aumento de peso Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis maacutes altas Baja incidencia de SEP La accioacuten sobre la prolactina depende de la dosis Puede producir constipacioacuten sequedad de boca 67- Aripiprazol El aripiprazol como tratamiento de nueva generacioacuten en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicoacuteticos resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopamineacutergicos regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales Puede bloquear o estimular estos receptores seguacuten los niveles de dopamina disponibles de modo que su accioacuten en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso Actuariacutea como antagonista en las viacuteas vinculadas a los siacutentomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endoacutegena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologiacutea negativa El perfil de efectos adversos lo favorece en tanto evita el SEP de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten al no producir el bloqueo de los receptores dopamineacutergicos de la viacutea nigroestriatal Tampoco produciriacutea aumento de peso disfuncioacuten sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten

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B Dantildeo diagnoacutestico enfermedad y trastorno diagnoacutestico Se trata de una representacioacuten sinoacuteptica de una condicioacuten cliacutenica eficiente informativa y terapeacuteuticamente uacutetil enfermedad entendida coacutemo una alteracioacuten en el curso de la vida humana que implica siempre las mismas causas (etiologiacutea) actuando con iguales mecanismos (patogenia) con motivo de lo cual se afecta alguacuten aspecto de la base orgaacutenica (alteracioacuten orgaacutenica evidenciable) producto de lo cual la alteracioacuten se expresa a traveacutes de un lenguaje tiacutepico (cuadro cliacutenico) librada a su fuerza espontaacutenea tiende a un determinado curso (evo-lucioacuten) y ademaacutes responde a la implementacioacuten de un conjunto de medios de trata-miento (terapeacuteutica)

EnfermedadConcepto unitario en lo referente a

bull Etiologiacuteabull Patogenia

bull Alteracioacuten orgaacutenica evidenciablebull Cuadro cliacutenico

bull Evolucioacutenbull Terapeacuteutica

iquestQueacute es un trastorno Baacutesicamente en forma primera y elemental un siacutendrome conformado por un conjunto tiacutepico de siacutentomas que aparecen de ordinario con caracteriacutestica regularidad El trastorno implica tres cosas

1 Presencia de un malestar un grado de sufrimiento psiacutequico que constituye el factor subjetivo referido por el propio paciente

2 Alteracioacuten de los rendimientos del individuo por cuestiones deficitarias y que es el factor objetivo develado por el examinador

3 Existencia de un riesgo Riesgo de sufrir mayor malestar mayores alteraciones en el rendimiento y auacuten el riesgo de perder la vida Se trata del factor potencial ligado a las posibilidades evolutivas

Tendremos pues dos tipos diferentes de diagnoacutestico cliacutenico y epidemioloacutegico seguacuten podemos ver en este graacutefico

Diagnoacutestico Proceso de construccioacuten conceptual a punto de partida de la experiencia

- Enfermedades- Trastornos

Proceso de identificacioacuten de los casos susceptibles de caber en dicha construccioacuten- Cliacutenico (Reconocimiento de casos en la consulta)

- Epidemioloacutegico (Reconocimiento de casos en la comunidad)

C Nomenclatura y Clasificacioacuten La nomenclatura es un listado de nombres de siacutentomas trastornos yo enfermedades Llamamos clasificar a una actividad consistente en el hecho de ordenar fenoacutemenos u objetos de acuerdo a sus caracteriacutesticas La clasificacioacuten de los trastornos mentales persigue el objetivo de ser sistemaacutetica una clasificacioacuten permite favorecer la comunicacioacuten dentro de una ciencia facilitando el trabajo con aquellos objetos que se estudian A traveacutes de la nomenclatura y la clasificacioacuten se transmite informacioacuten a la par que en virtud de lo expuesto se posibilita la investigacioacuten

Nomenclatura y ClasificacioacutenNomenclatura

Listado de nombres de siacutentomas trastornos yo enfermedadesSistema clasificatorio

Conjunto de clases en las que pueden ubicarse fenoacutemenos u objetos

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ClasificacioacutenOrdenamiento de determinados objetos de estudio basaacutendose en sus

relaciones

Propoacutesitos de una clasificacioacuten

bull Comunicacioacuten dentro de una cienciabull Facilitar el trabajo con los objetos de estudio

bull Constituye una fuente de conceptos para la teoriacuteabull Reduce la carga cognitiva de los conocimientos

bull Transmite eficientemente informacioacutenbull Posibilita la investigacioacuten

El sistema CIE (Clasificacioacuten Internacional de las Enfermedades) obra de la Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

bull El sistema DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) realizado por la Asociacioacuten Americana de Psiquiatriacutea (APA)

Caracteriacutesticas de los Sistemas Diagnoacutesticos Operativos Internacionales (SDO) Tanto el DSM como la CIE son herramientas sistemaacuteticas para trabajar en diagnoacutestico estadiacutestico de la consulta y diagnoacutestico epidemioloacutegico comunitario Ademaacutes sirven como criterios operativos en cliacutenica e investigacioacuten y tienen por su alcance caraacutecter internacional En siacutentesis podemos decir que son o pretenden ser

bull Categoriales bull Nomoteacuteticos bull Politeacuteticos bull Multiaxiales bull Ateoacutericos (o plurales)

Enfoque categorial Gracias a las categoriacuteas es posible clasificar los hechos los objetos y las ideas y transformar asiacute en conocimiento el material recibido por los sentidos singular universal fenoacutemeno etcrdquo El enfoque categorial en psicopatologiacutea persigue el reconocimiento de clases diagnoacutesticas precisas homogeacuteneas con liacutemites precisos y susceptibles de pertenecer a un orden clasificatorio El enfoque categorial de los SDO es nosograacutefico y tiene como objeto a los trastornos iquestCuaacuteles son las condiciones que favorecen el enfoque categorial Mencionaremos tres bull La homogeneidad de todos los miembros de una clase diagnoacutestica bull Presencia de liacutemites claros entre las diversas clases bull Las diferentes clases deben ser mutuamente excluyentes

Homogeneidad liacutemites precisos y criterios de exclusioacuten concluyentes son metas o aspiraciones no concretadas en todos los casos o maacutes bien logradas en variable proporcioacuten en cada una de las categoriacuteas

Enfoque dimensional Podemos decir que una dimensioacuten en psicopatologiacutea es un atributo o rasgo de variable magnitud que presentan algunas o todas las personas y cuyo caraacutecter patoloacutegico estaacute vinculado a la medida de la magnitud

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Criterios Nomoteacuteticos Un criterio nomoteacutetico es un criterio estaacutendar vale decir un criterio que supone cierto teacutermino medio de la poblacioacuten de cuyo apartamiento depende la inclusioacuten del caso en el criterio En oposicioacuten al criterio nomoteacutetico estaacute el criterio idiograacutefico Este uacuteltimo es personalizado y tiene en cuenta la caracteriacutestica uacutenica e irrepetible de la persona humana Dice mucho pero es difiacutecil de comparar para la elaboracioacuten de conclusiones generales Sin duda el criterio nomoteacutetico es maacutes apropiado para el trabajo estadiacutestico y el idiograacutefico para el desempentildeo cliacutenico

Multiaxialidad Otra forma de proporcionar mayor informacioacuten es la organizacioacuten de los elementos cliacutenicos en diferentes facetas que se denominan ejes el sistema DSM se basa en cinco ejes a saber bull Eje I Trastornos cliacutenicos y Otros problemas que pueden ser objeto de atencioacuten cliacutenica bull Eje II Trastornos de la personalidad y Retraso mental bull Eje III Enfermedades meacutedicas bull Eje IV Problemas psicosociales y ambientales bull Eje V Evaluacioacuten de la actividad global

Por otro lado la versioacuten multiaxial de la CIE-10 considera solamente tres ejes Eje I Todos los trastornos Mentales de la personalidad y somaacuteticos Eje II Discapacidades evaluadas en ordm Cuidado personal

ordm Funcionamiento ocupacional ordm Funcionamiento en la familia ordm Comportamiento social en general

Eje III Factores ambientales y circunstanciales incluyendo problemas relacionados con el estilo de vida y con el manejo de las dificultades de la vida

iquestCuaacuteles son los objetivos del diagnoacutestico multiaxial Seguacuten nuestro modo de ver enumeramos los que siguen bull Reflejar diferentes facetas cliacutenicas bull Procesar informacioacuten en distintos niveles bull Enriquecer el diagnoacutestico bull Conservar precisioacuten bull Favorecer la operatividad bull Facilitar el trabajo interdisciplinario

Otros aspectos iquestQueacute pasa cuando un caso presenta particularidades que lo hacen caer en maacutes de un criterio rigurosamente considerado Vale decir ante la presencia simultaacutenea de maacutes de un diagnoacutestico Hay dos formas de ver la cuestioacuten y ellas son La jerarquiacutea diagnoacutestica La comorbilidad Desde el punto de vista mencionado en primer teacutermino se considera que algunos cuadros presentan mayor jerarquiacutea que otros y que en caso de presencia simultaacutenea se debe efectuar el diagnoacutestico de aquel que posee el atributo de mayor jerarquiacutea Feistein en 1970 introdujo el concepto de comorbilidad Se trata de la coexistencia de entidades cliacutenicas en un mismo paciente que puede ser de naturaleza diagnoacutestica pato-geacutenica o pronoacutestica Tradicionalmente imperoacute en la psiquiatriacutea el criterio de jerarquiacutea diagnoacutestica Con el DSM paulatinamente se fueron introduciendo crite-rios de coexistencia sindromoloacutegica Sin embargo la profusa conjuncioacuten de comorbilidades justifica en ocasiones las criacuteticas de quienes sentildealan la inconsistencia de determinados

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diagnoacutesticos y ven en esta circunstancia una muestra de la falta de rigor de las categoriacuteas creadas por las actuales construcciones

Trastornos de AnsiedadTerapeacuteutica Farmacoloacutegica de los Trastornos de Paacutenico

de Ansiedad Generalizada y de Estreacutes Postraumaacutetico

El Trastorno de Paacutenico o Trastorno de Angustia tiene como caracteriacutestica principal la aparicioacuten de crisis de angustia inesperadas recidivantes que llevan al paciente a presentar un estado de preocupacioacuten permanente por el temor de volver a padecer un ataque El trastorno de angustia puede presentar o no agorafobia La agorafobia es el miedo a padecer un ataque de angustia en una situacioacuten donde no pueda escapar o no pueda ser ayudado Esto provoca en el paciente situaciones de ansiedad y de evitacioacuten de tipo foacutebica

Tratamiento del Trastorno de Paacutenico Generalidades Para el tratamiento farmacoloacutegico del trastorno de paacutenico se utilizan benzodiazepinas y antidepresivos Los objetivos del tratamiento son

1 Actuar sobre las crisis de paacutenico para impedir que aparezcan o para disminuir su intensidad y su frecuencia 2 Actuar sobre la ansiedad anticipatoria para que desaparezca o disminuya 3 Actuar sobre las conductas foacutebicas de evitacioacuten (hasta la de agorafoacutebia) para que desaparezcan o

disminuyan

El tratamiento farmacoloacutegico se realiza de manera combinada una benzodiazepina y un antidepresivo En teacuterminos generales la utilizacioacuten de las benzodiazepinas van a estar dirigidas a la supresioacuten de los siacutentomas (tratamiento sintomaacutetico) y el uso de antidepresivos a solucionar el problema que sustenta el trastorno (tratamiento de base) Se comienza con las dos drogas Una vez que la accioacuten del antidepresivo es efectiva se puede empezar a suspender la benzodiazepina Esto sucede alrededor de las 6 u 8 semanas (es decir entre un mes y medio y dos meses) Una vez que se disminuyeron las benzodiazepinas (o no porque el cuadro cliacutenico no lo permitioacute) el antidepresivo se va a mantener entre 9 y 12 meses para poder fortalecer la remisioacuten del cuadro cliacutenico Es preciso recordar que la realizacioacuten de psicoterapia en tratamiento combinado con los psicofaacutermacos presenta mayores iacutendices de mejoriacutea que el tratamiento hecho soacutelo con drogas Para el trastorno de paacutenico se utiliza la terapia cognitiva y conductual

Benzodiazepinas Las benzodiazepinas maacutes utilizadas en el trastorno de paacutenico son el alprazolaacutem y el clonazepaacutem Con estas drogas se obtienen raacutepidamente y con baja probabilidad de efectos adversos los efectos antipaacutenico buscados El efecto adverso maacutes frecuente es una transitoria sedacioacuten diurna

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Cuando administramos una benzodiazepina para tratar la sintomatologiacutea del paacutenico debemos tener en cuenta que el paciente debe estar cubierto con una concentracioacuten efectiva de esta droga en plasma de manera permanente

Antidepresivos El tratamiento de base de los trastornos de paacutenico se realiza principalmente con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) Estos son eficaces sobre los ataques de paacutenico sobre la ansiedad anticipatoria sobre los temores agorafoacutebicos y sobre los posibles siacutentomas de depresioacuten acompantildeantes Se va a comenzar con una dosis baja ya que pueden producir un primer efecto de incremento de la ansiedad Pasada la primera semana se comienza a aumentar la dosis hasta llegar a la dosis de mantenimiento que es la estimada como cliacutenicamente efectiva Esta dosis se va a mantener entre 9 y 12 meses Los IRSS utilizados son 1 Fluoxetina (Neupaxreg Foxetinreg) 10 mg en la primera semana y despueacutes subir hasta 20 - 80 mg 2 Fluvoxamina (Luvoxreg) comenzar por 25 mg y llegar a 50 - 300 mg

3 Paroxetina (Aropaxreg Psicoastenreg)) de 10 mg en la primera semana llegar a 20 y hasta 50 mg 4 Sertralina (Zoloftreg Atenixreg)) comenzar con 25 mg y llegar a 50 ndash 300 mg como dosis de mantenimiento 5 Citalopraacutem (Humorapreg Seropraacutemreg) comenzar por 10 mg e ir aumentando la dosis a partir de la primera

semana de 20 a 50 mg 6 Escitalopraacutem 5 mg los primeros 7 diacuteas y despueacutes llegar a 10 o 20 mg

Dada la posibilidad de que al comienzo del tratamiento con IRSS se produzca ansiogeacutenesis de causa farmacoloacutegica muchas veces se manejan las dosis de benzodiazepina para mitigar la ansiedad

Trastorno de ansiedad generalizada El Trastorno de Ansiedad Generalizada es un estado croacutenico de malestar con siacutentomas de ansiedad y preocupaciones intensas (expectacioacuten aprensiva) relacionadas con variadas situaciones y con nerviosismo excesivo presente durante un periacuteodo de maacutes de 6 meses que no estaacute relacionado con otro trastorno del estado del aacutenimo o de ansiedad Su curso es croacutenico y fluctuante y es frecuente que el estreacutes lo agrave

Benzodiazepinas La mayor parte de las benzodiazepinas son medicaciones efectivas en el tratamiento del TAG Estas moleacuteculas son muy uacutetiles para limitar o interrumpir los siacutentomas de ansiedad Las benzodiazepinas que maacutes se utilizan son aquellas que tienen un perfil de duracioacuten de accioacuten mayor y de efectos adversos maacutes leves y acordes a la presentacioacuten habitual de este trastorno (ansiedad persistente diurna y a largo plazo) Dentro de las benzodiazepinas maacutes utilizadas estaacuten 1 el clordiazepoacutexido (LIBRAXreg ndashPLAFONYLreg) 10 a 50 mgdiacutea 2 el clorazepato (TRANXILIUMreg ) 5 a 60 mgdiacutea

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3 el diazepaacutem (VALIUMreg ndashSAROMET reg) 15 a 60 mgdiacutea 4 el alprazolaacutem (TRANQUINALreg ndash ALPLAXreg) 1 a 4 mgdiacutea 5 el lorazepaacutem (TRAPAXreg ndashEMOTIVAL reg) 2 a 8 mgdiacutea

El tratamiento con benzodiazepinas tiene que tender a ser de mediano plazo (entre 2 a 6 semanas) pero es habitual que haya que continuarlo a largo plazo (maacutes de 6 a 12 meses) ya que muchas veces el paciente con TAG tiene recaiacutedas Tambieacuten se prolongan los tratamientos en pacientes con recursos intrapsiacutequicos limitados En los casos de tratamientos que se prolonguen en el tiempo hay que controlar la posibilidad de aparicioacuten de tolerancia a la medicacioacuten lo que va a provocar la necesidad de ajustes de las dosis hacia arriba De tiempo en tiempo se debe tratar de disminuir la medicacioacuten para ver si los siacutentomas vuelven a aparecer De no ser asiacute se intentaraacute disminuirla hasta suspender la benzodiazepina Otras medicaciones que se utilizan para el TAG son Otras medicaciones que se utilizan para el TAG son 1 La buspirona (Besparreg) 2 Los IRSS antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina 3 La venlafaxina (Efexorreg)

Trastorno por estres post-traumaacutetico Este trastorno de ansiedad se caracteriza por que la persona ha tenido una exposicioacuten a una situacioacuten traumaacutetica y reexperimenta el acontecimiento con siacutentomas de ansiedad y con siacutentomas de evitacioacuten de los estiacutemulos que esteacuten en relacioacuten con el trauma y presenta tanto un embotamiento general como un aumento de la activacioacuten o alerta Los objetivos del tratamiento del trastorno por estreacutes postraumaacutetico son

1 Disminuir los siacutentomas intrusivos 2 Impedir la reactivacioacuten de la situacioacuten traumaacutetica a partir de asociaciones a otros estiacutemulos 3 Actuar sobre las conductas de evitacioacuten 4 Actuar sobre la depresioacuten y la anestesia afectiva 5 Reducir la hiperactivacioacuten por evocacioacuten del trauma 6 Disminuir la hetero y auto agresioacuten y de la explosividad

Las medicaciones utilizadas en el tratamiento del trastorno por estreacutes postraumaacutetico son IRSS Los faacutermacos de primera eleccioacuten en el trastorno por estreacutes postraumaacutetico son los inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) Los IRSS maacutes evaluados son 1 Sertralina (Zoloftreg)2 Paroxetina (Aropaxreg) 3 Fluoxetina (Neupaxreg)

Benzodiazepinas Las benzodiazepinas utilizadas son las de alta potencia y larga vida media Se utiliza el clonazepaacutem Presenta en dosis de 1 a 6 mg diarios una mejoriacutea en el insomnio las pesadillas las ideas intrusivas la ansiedad y los flashbacks

Trastorno Obsesivo-Compulsivo (TOC)

Breve Revisioacuten Bibliograacutefica El Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC) se clasifica en el DSMIV como un Trastorno de Ansiedad manifestado con obsesiones compulsiones o ambas que causan perturbacioacuten significativa en el aacuterea social o personal Interfiere marcadamente en las relaciones laborales del individuo Deteriora sus viacutenculos interpersonales aislaacutendolo de la Sociedad

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El Trastorno Obsesivo Compulsivo suele iniciarse en los primeros antildeos de la vida adulta pero tambieacuten puede tener inicio en la infancia La mitad de los pacientes tiene siacutentomas a los 25 antildeos y las tres cuartas partes a los 30 Se halloacute un inicio maacutes precoz en los hombres

Hipoacutetesis sobre bases neurobioloacutegicas del TOC Estudios por neuroimaacutegenes funcionales y no funcionales y pruebas farmacoloacutegicas nos dan informacioacuten a tener en cuenta para pensar en una hipoacutetesis neurobioloacutegica en el TOC hay una fisiopatologiacutea en comuacuten entre TOC y T DM En estudios de neuroimaacutegenes cerebrales (PET)en pacientes con TOC sin Depresioacuten Mayor(LRBaxter) se vioacute elevado el metabolismo de glucosa y aumento del flujo sanguiacuteneo cerebral en corteza orbitofrontal (Baxter)cabeza del caudado taacutelamo y corteza ciacutengular anterior En la DM en PET mostraron disminucioacuten del metabolismo de glucosa y de flujo sanguiacuteneo en corteza prefrontal dorsolateral izquierdo nuacutecleo caudado comparados con sujetos control-normales Baxter en 1989 refiere que la disminucioacuten del metabolismo o flujo sanguiacuteneo cerebral en corteza prefrontal dorsolateral izquierda es comuacuten en los tres tipos de depresioacuten 1-Trastorno Depresivo Mayor 2-Depresioacuten en Trastorno Bipolar 3-TDM con comorbilidad con TOC Baxter concluye que en la Depresioacuten disminuye la actividad de la corteza prefrontal dorsolateral y que en el TOC solo aumenta el metabolismo de la glucosa en corteza prefrontal caudado y taacutelamo Dichos estudios por neuroimagenes funcionales y estructurales muestran compromiso de corteza prefrontal y ganglios de la base En el TOC se produciriacutea un disbalance funcional en el sistema cortico-limbico-basoganglionar-talamico

Criterios diagnoacutesticos del TOC seguacuten el DSM-IV y el DSM-IV TR A- Se cumple para las obsesiones y compulsiones Las obsesiones se definen como pensamientos impulsos o imaacutegenes recurrentes y persistentes que se experimentan en alguacuten momento del trastorno como intrusos e inapropiados y causan ansiedad o malestar significativos Los pensamientos impulsos o imaacutegenes no se reducen a simples preocupaciones excesivas sobre problemas de la vida real La persona intenta ignorar o suprimir estos pensamientos impulsos o imaacutegenes o bien intenta neutralizarlos mediante otros pensamientos o actos La persona reconoce que estos pensamientos impulsos o imaacutegenes obsesivos son el producto de su mente Las compulsiones se definen por comportamientos o actos mentales de caraacutecter repetitivo que el individuo se ve obligado a realizar en respuesta a una obsesioacuten o con arreglo a ciertas reglas que debe seguir estrictamente El objetivo de estos comportamientos u operaciones mentales es la prevencioacuten o reduccioacuten del malestar o la prevencioacuten de alguacuten acontecimiento o situacioacuten negativos B- En alguacuten momento del curso del trastorno la persona a reconocido que estas obsesiones o compulsiones resultan excesivas o irracionales C- Las obsesiones o compulsiones provocan malestar cliacutenico significativo representan una peacuterdida de tiempo (suponen mas de una hora diaria) o interfieren marcadamente con la rutina diaria del individuo sus relaciones laborales (o acadeacutemicas)o su vida social D- Si hay otro trastorno del Eje I el contenido de las obsesiones o compulsiones no se limita a eacutelE-El Trastorno no se debe a los efectos fisioloacutegicos directos de una sustancia (por ejemplo drogas faacutermacos) o de una enfermedad meacutedica

Caracteriacutesticas Cliacutenicas Los comportamientos obsesivos ndashcompulsivos suelen existir muchos antildeos antes del que paciente llegue a la consulta con un profesional El inicio de los siacutentomas generalmente es gradual pero a veces es brusco Las obsesiones y compulsiones pueden ser maacutes de una y pueden cambiar en el transcurso del tiempo Los siacutentomas muacuteltiples son la norma

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Tipo de obsesiones bull de contaminacioacuten (miedo a la suciedad o a contraer enfermedades) bull de agresioacuten bull de temores corporales bull de simetriacutea orden bull de exactitud

Los temores obsesivos caen dentro de dos tipos principales bull temor al dantildeo (a siacute mismo o a los demaacutes) bull sensacioacuten de intranquilidad (amenaza inminente inespeciacutefica)

Tipo de compulsiones bull compulsioacuten a la limpieza (lavado de las manos reiterados) bull de chequeo y control (llaves de gas desenchufar plancha bull apagar y encender luces varias veces cerrar con llave la puerta en forma reiterada leer el mismo paacuterrafo varias

veces etc)

La compulsioacuten puede aliviar parte de la ansiedad generada por una obsesioacuten Las compulsiones cognitivas igual que las compulsiones manifiestas tratan de reducir la ansiedad (contar hasta un numero especiacutefico antes de apagar el gas o la llave de luz rezar etc) El reasegurarse cualquier hecho ocurrido en la realidad a traveacutes de preguntas a un familiar o persona de confianza suele ser otra forma de conducta compulsiva Las obsesiones yo compulsiones en el TOC causan un deterioro social y ocupacional marcado acompantildeaacutendose de intenso malestar caracteriacutesticas que las diferencian de pensamientos intrusivos en los demaacutes sujetos

Comorbilidad Es importante establecer la comorbilidad con otros trastornos antes de comenzar el tratamiento del Trastorno obsesivo-compulsivo ya que en determinados casos la terapia cognitiva-conductual de los pensamientos obsesivos deberiacutea demorarse o podriacutea estar contraindicada Pacientes con Depresioacuten Mayor Trastorno por estreacutes pos traumaacutetico o Trastorno por angustia Pacientes con abuso de sustancias psicoactivas Alcoholismo Otros Trastornos de Ansiedad Social Trastornos Alimentarios Trastorno obsesivo compulsivo Personalidad Esquizofrenia Sindrome de la Tourette

Diagnoacutestico diferencial 1 Fenoacutemenos obsesivoides normales

Requieren tratamiento cuando son lo bastante perturbadores o consumen mucho tiempo interfiriendo en el funcionamiento cotidiano del paciente

2 Trastorno obsesivo ndashcompulsivo de la Personalidad Este trastorno puede ser diagnosticado erroacuteneamente como TOC Se distingue del TOC por la falta de obsesiones compulsiones rituales y ansiedad grave

3 Trastornos Depresivos 4 Otros Trastornos de Ansiedad

Fobia simple Trastorno de ansiedad generalizada

5 Esquizofrenia

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Trastorno Bipolar Trastorno Limiacutetrofe de la Personalidad

Psicofarmacologiacutea

Trastorno Bipolar

El cuadro otrora conocido como Psicosis Maniacuteaco Depresiva (PMD) queda englobado ahora en un espectro de desoacuterdenes al que se denomina Trastornos Bipolares (TBP) Estos abarcan una serie de situaciones cliacutenicas que tienen en comuacuten la existencia de ciclos alternantes sobre todo y por definicioacuten de los estados afectivos Estadiacutesticamente los pacientes que al comienzo de su enfermedad han debutado con maniacutea (el primer diagrama) son mejores respondedores al tratamiento con Litio que aquellos que debutan con depresioacuten (el segundo diagrama) Cuando el paciente padece menos de cuatro ciclos por antildeo el TBP I es llamado de ciclado lento Cuando el paciente padece maacutes de cuatro ciclos por antildeo el TBP es llamado de ciclado raacutepido Los pacientes de ciclado lento son estadiacutesticamente mejores respondedores al tratamiento con litio que los de ciclado raacutepido Estos uacuteltimos responden estadiacutesticamente al tratamiento con valproato o carbamazepina Las sucesiones de depresiones y de maniacuteas producen deterioro de las funciones cognitivas muchas veces irreversibles relacionadas con atrofias de las cortezas hipocampales y de los loacutebulos prefrontales destruccioacuten y apoptosis neuronales aumento de factores neurotoacutexicos y disminucioacuten de factores neurotroacuteficos Dicho en pocas palabras ciclar mata neuronas Existen otros cuadros que se incluyen dentro del espectro del TBP Si el paciente tiene depresioacuten alternante con episodios de hipomaniacutea un cuadro de similares caracteriacutesticas a la maniacutea pero de menor intensidad se dice que tiene un TBP de tipo II Al igual que el TBP I puede comenzar con depresioacuten o puede comenzar como hipomaniacutea puede ser de ciclado lento o de ciclado raacutepido Un solo ciclo maniacuteaco ya determina que la enfermedad es de tipo I aunque todos los ciclos posteriores sean de hipomaniacutea casi todos los antirrecurrenciales tienden a estabilizar al paciente como si ldquoestuviera regulando a bajas revolucionesrdquo Los nuevos antirrecurrenciales tienden a solucionar esto De ellos actualmente tenemos ya alguna experiencia con lamotrigina primer anticiacuteclico con perfil antidepresivo que tiende a estabilizar a los pacientes ldquoregulando en altardquo

Drogas y esquemas de tratamiento En una maniacutea aguda el tratamiento comienza con un antipsicoacutetico y una benzodiacepina Se puede usar cualquier antipsicoacutetico aunque loacutegicamente ahora preferimos los atiacutepicos Luego se inicia el antirrecurrencial que tarda unos diacuteas a semanas en comenzar a actuar generalmente semanas Cuando el paciente ya estaacute estabilizado se retira con prudencia el antipsicoacutetico y queda con el antirrecurrencial De por vida en TBP I y estaacute en discusioacuten cuaacutento tiempo en el TBP II con episodio uacutenico

Litio La droga de primera eleccioacuten sigue siendo el litio Se absorbe muy bien no tiene metabolismo hepaacutetico no viaja unido a proteiacutenas y se elimina por rintildeoacuten Por lo tanto para dar litio el rintildeoacuten debe funcionar bien Su vida media es aproximadamente de 24hs por lo que se alcanza la meseta plasmaacutetica en 5 a 6 diacuteas En la praacutectica pedimos Esto significa que entre la dosis maacutes pequentildea que produce efecto y la dosis toacutexica hay muy poca distancia Por lo tanto el litio se comienza a dar uno o dos comprimidos y a la semana se hace una litemia Se busca una litemia de entre 07 y 12 Menos de 07 no actuacutea Maacutes de 12 intoxica Los primeros siacutentomas de intoxicacioacuten por litio son diarrea erupciones en la piel una cierta dificultad para pronunciar las palabras (disartria) y dificultades en la marcha Si el paciente toma maacutes litio que el indicado se puede morir Bien administrado el litio es muy seguro y es muy eficaz contra la maniacutea y su recurrencia

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El paciente que toma litio no puede tomar analgeacutesicos ni antinflamatorios ni antifebriles porque aumentan la concentracioacuten de litio en sangre con el consiguiente riesgo de intoxicacioacuten El uacutenico que puede tomar es la aspirina Tampoco puede tomar diureacuteticos por la misma razoacuten Si con litio el paciente no ha mejorado y hay que cambiarlo o agregar otro antirrecurrencial o es de esos TBP que de antemano pensamos que seraacuten malos respondedores al litio los dos siguientes en la lista son el valproato (o su moleacutecula perfeccionada para mejor tolerancia digestiva el divalproato) y la carbamazepina

Valproato y Carbamazepina Ambas se absorben muy bien pero el divalproato y mucho maacutes el valproato suelen ocasionar algunas molestias digestivas que suelen mejorar si se lo toma con las comidas Ambas tienen metabolismo hepaacutetico (cuidado si el hiacutegado estaacute enfermo) y ambas pueden tener toxicidad sobre el hiacutegado aunque el divalproato es maacutes agresivo para el hiacutegado que la carbamazepina Pedir hepatogramas con periodicidad Ambas se inician a dosis bajas y se van aumentando de a poco buscando el efecto estabilizador Ambas pueden interactuar a nivel del hiacutegado interfiriendo con el metabolismo de otros faacutermacos

Lamotrigina Es una droga nueva que estaacute dando muy buenas resultados Incluso hay quien sostiene que se puede dar durante el embarazo Todos los otros antirrecurren-ciales son muy teratogeacutenicos y por lo tanto es muy riesgoso darlos durante el embarazo Se absorbe bien casi no tiene metabolismo hepaacutetico y no produce aumento de peso (como casi todos los otros antirrecurren-ciales) Tiene un efecto antidepresivo Se va dando de a poco Se comienza con una dosis miacutenima de 25 mg y se va aumentando de a 25 mg recieacuten cada 15 diacuteas Esto se hace para disminuir el riesgo de reacciones aleacutergicas

Oxcarbacepina Es un derivado de la carbamazepina que tiene la virtud de tener menos riesgo de reacciones aleacutergicas Parece ser eficaz en el TBP pero es un faacutermaco nuevo y se necesita maacutes tiempo para estar seguros de su perfil de eficacia anticiacuteclico

Topiramato No es gran cosa como estabilizador de modo que uno no lo indica en monoterapia pero siacute en terapia combinada iquestPor queacute Porque tiene una ventaja que lo hace uacutenico hace perder peso Otra ventaja del topiramato es que se puede dar en pacientes con insuficiencia hepaacutetica ya que no se metaboliza en hiacutegado y se elimina por rintildeoacuten El rintildeoacuten tiene que funcionar bien

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NEUROTRANSMISION

comunicacioacuten quiacutemica entre las neuronas mediante la liberacioacuten en el espacio intersinaacuteptico de sustancias quiacutemicas los neurotransmisores

La definicioacuten claacutesica de lo que es un neurotransmisor requiere el cumplimiento de cinco criterios1) Debe ser sintetizado y liberado por una neurona 2) debe ser liberado por el axoacuten de la neurona de una manera quiacutemica o farmacoloacutegicamente identificable esto es debe poder ser identificado y medida su concentracioacuten 3) debe interactuar con receptores postsinaacutepticos produciendo su liberacioacuten el mismo efecto que la estimulacioacuten de las neuronas presinaacutepticas 4) su accioacuten en el receptor postsinaacuteptico es vulnerable a determinada farmacologiacutea esto es puede ser bloqueada por la accioacuten de antagonistas y 5) su accioacuten es terminada mediante un proceso activo habitualmente recaptacioacuten o destruccioacuten enzimaacutetica

Neurotransmisores ldquoclaacutesicosrdquo

La Dopamina y la Noradrenalina tienen un origen comuacuten Son fabricadas a partir del aminoaacutecido tirosina abundantemente presente en la dieta Las neuronas transforman la tirosina en dopa esta transformacioacuten estaacute mediada por la enzima tirosina hidroxilasa La dopa es a su vez metabolizada y transformada en dopamina por la enzima decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos Esta es una enzima muy promiscua ya que metaboliza numerosos substratos La cantidad de dopamina que hay en la neurona que la fabrica es lo que regula a la actividad de la primera enzima de la cadena la tirosina hidroxilasa La disponibilidad de esta enzima la tirosina hidroxilasa es el principal regulador de la produccioacuten de dopamina (y tambieacuten de noradrenalina que es un derivado de la dopamina) Si falta dopamina aumenta la actividad de la tirosina hidroxilasa y maacutes tirosina es transformada en dopa y eacutesta en dopamina Si aumenta la dopamina eacutesta inhibe a la tirosina hidroxilasa y la cadena de produccioacuten se detiene Cuando la dopamina se fabrica la neurona debe protegerla de la enzima que tiene la funcioacuten de destruirla cuando sobra que no es otra que la famosa MAO (monoamino oxidasa) Para proteger su dopamina de la MAO la neurona la empaqueta en vesiacuteculas donde la MAO no puede alcanzarla Son tambieacuten las mismas vesiacuteculas donde se realmacena la dopamina cuando es recaptada por la bomba de recaptacioacuten al terminar la accioacuten sinaacuteptica De esta manera la neurona ahorra una enorme cantidad de energiacutea y de tiempo reutilizando la mayor parte de la dopamina infinitas veces Esta cantidad de neurotransmisor siempre re envasado en vesiacuteculas y siempre disponible se llama ldquopool caliente del neurotransmisorrdquo Todo esto que se ha dicho aquiacute sobre recaptacioacuten realmacenamiento y reliberacioacuten para la dopamina vale tambieacuten para la noradrenalina y la serotonina

RECEPTORES DOPAMINEacuteRGICOS

VIAS DOPAMINERGICAS 1) Viacutea Tubero Infundibular El bloqueo de los receptores dopamineacutergicos en esta viacutea (por ejemplo por antipsicoacuteticos tiacutepicos o risperidona) produce aumento de prolactina secrecioacuten laacutectea trastornos de los ciclos menstruales y de la libido

2) Viacutea Nigro Estriatal El bloqueo en este lugar de los receptores dopamineacutergicos produce los sindromes extrapiramidales y trastornos de movimientos

3) Viacutea Meso Liacutembica A este nivel la hiperdopaminergia produce siacutentomas psicoacuteticos productivos (alucinaciones y delirio)

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Para bloquear los receptores dopamineacutergicos en este lugar es que se administran los antipsicoacuteticos precisamente

4) Viacutea Meso Cortical La cantidad de dopamina en esta viacutea estaacute en relacioacuten directa con la atencioacuten las funciones ejecutivas la memoria de trabajo la organizacioacuten y la motivacioacuten En la esquizofrenia hay una hiperdopaminergia meso liacutembica y una hipodopaminergia cortical lo que explicariacutea los siacutentomas positivos y los negativos El antipsicoacutetico ideal seriacutea el que actuacutee como antagonista dopamineacutergico en la viacutea meso liacutembica y como agonista dopamineacutergico en la viacutea meso cortical Ese es justamente el perfil teoacuterico de accioacuten del aripiprazol es agonista dopamineacutergico parcial Por lo tanto donde hay mucha dopamina como en la Viacutea meso liacutembica actuacutea como antagonista y donde hay poca como en la Viacutea meso cortical actuacutea como agonista

Otros trastornos donde aparecen disfunciones dopamineacutergicas en la viacutea meso cortical En el Trastorno por Deacuteficit Atencional hay un deacuteficit local de dopamina lo que produce alteraciones ejecutivas caracteriacutesticas Una de las liacuteneas de tratamiento es dar drogas que aumenten la concentracioacuten de dopamina (bupropion atomoxetina metilfenhidato)

La Neurotransmisioacuten Noradreneacutergica

Las neuronas noradreneacutergicas fabrican dopamina exactamente de la misma manera que las dopamineacutergicas e igualmente la almacenan en vesiacuteculas para protegerla Pero en el interior de sus vesiacuteculas de almacenamiento de neurotransmisor las neuronas poseen una enzima que soacutelo estaacute presente en las ceacutelulas noradreneacutergicas la dopaminabeta hidroxilasa quien transforma la dopamina en noradrenalina dentro de la misma vesiacutecula Luego la noradrenalina sigue los mismos destinos que su prima la dopamina ser liberada ser agonista terminar su accioacuten ser recaptada y reempaquetada o destruiacuteda Lo que hay que subrayar es que utiliza una bomba de recaptacioacuten propia la bomba de recaptacioacuten de noradrenalina Tambieacuten la noradrenalina al igual que la dopamina regula su propio fabricacioacuten mediante el sistema de ldquoproducto finalrdquo la cantidad de neurotransmisor regula la actividad del ldquopaso limitanterdquo que se recordaraacute es la primer enzima que interviene en la cadena o sea la tirosina hidroxilasa Para comprender algunos de los efectos indeseables de los antidepresivos IMAO es necesario saber que si usamos estos antidepresivos vamos a estar bloqueando la MAO con lo que va a disminuir la destruccioacuten de dopamina noradrenelina (y tambieacuten de serotonina) Esto (es el efecto farmacoloacutegico buscado) aumenta la concentracioacuten de neurotransmisores en el axoacuten los que inhiben (regulacioacuten por producto final) al paso limitante que es la primer enzima de la cadena la tirosina hidroxilasa La tirosina acumulada en el comienzo de la cadena ya que no es atacada por la tirosina hidroxilasa inhibida la deja expuesta a la accioacuten de otra enzima que anda por alliacute y que ya dijimos que es tan promiscua que ataca muchos substratos la decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos La decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos transforma la tirosina en tiramina la cual a su vez es envasada en las vesiacuteculas de almacenamiento del neurotransmisor quienes no saben reconocer que el neurotransmisor que estaacuten empaquetando no es el maacutes adecuado Finalmente la tiramina es transformada en el interior de las vesiacuteculas en octopamina la cual es un neurotransmisor con actividad agonista parcial esto es un neurotransmisor de baja calidad por su pobre potencia La acumulacioacuten de tiramina en las vesiacuteculas de almacenamiento tambieacuten tiene otros efectos produce un desplazamiento de la noradrenalina que estaacute todaviacutea en las vesiacuteculas Esta noradrenalina sale al citoplasma y como la MAO estaacute bloqueada no es destruiacuteda Termina saliendo al espacio intersinaacuteptico sin necesidad de despolarizacioacuten alguna ni de ldquodockingrdquo vesicular a la membrana plasmaacutetica Esta liberacioacuten de neurotransmisor lenta pero constante provocada por la tiramina es un efecto de los antidepresivos IMAO y tambieacuten de los estimulantes como las anfetaminas Ocasiona un efecto estimulante (esto explica el efecto euforizante precoz de

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los IMAO) que dura lo que dura el drenaje de noradrenalina desplazada por la tiramina de las vesiacuteculas Cuando se agota el drenaje se termina el efecto el que recibe el nombre de ldquoefecto tiramiacutenicordquo La tiramina en siacute tiene un efecto vasopresor importante Discretas cantidades de tiramina que se van acumulando en las vesiacuteculas soacutelo tienen (1) el efecto de ir desplazando a la noradrenalina lentamente lo que ocasiona su drenaje y tambieacuten (2)la transformacioacuten de la tiramina en octopamina Podraacute haber efecto estimulante tiramiacutenico podraacute haber hipotensioacuten ortostaacutetica pero nada maacutes Pero si el paciente que toma un IMAO ingiere un alimento rico en tiramina lo que podraacute haber es una verdadera tragedia una crisis hipertensiva muchas veces mortal ya que la brusca elevacioacuten de tiramina corporal no puede ser neutralizada por la MAO que se encuentra bloqueada

El hecho de que la dopamina y la noradrenalina tengan tanto en comuacuten en su quiacutemica y en las viacuteas de su formacioacuten y degradacioacuten hace que todo esto que hemos mencionado de la noradrenalina sea aplicable tambieacuten casi sin diferencias a la neurotransmisioacuten dopamineacutergica

Lo uacutenico que hay que tener en cuenta como gran diferencia entre la transmisioacuten serotoneacutergica la noradreneacutergica y la dopamineacutergica es que cada uno de los neurotransmisores tiene una bomba de recaptacioacuten especiacutefica lo que hace que la de un neurotransnisor no recapte al otro Hay antidepresivos no selectivos que bloquean a dos o a tres bombas de recaptacioacuten y estaacuten los antidepresivos selectivos que inhiben la recaptacioacuten de uno solo

Neurotransmisioacuten Serotoneacutergica

Hay muchas semejanzas entre la produccioacuten y almacenamiento vesicular de serotonina con la de noradrenalina y dopamina El aminoaacutecido precursor en vez de ser la tirosina es el triptofano Por lo tanto la enzima que lo metaboliza es la triptofano hidroxilasa y el producto de su accioacuten es el 5hidroxitriptofano El 5hidroxitriptofano es a su vez metabolizado por la ya conocida enzima decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos que la convierte en serotonina la que es convenientemente almacenada en vesiacuteculas que la guardan para su liberacioacuten resguardaacutendola del ataque de la MAO intracitoplasmaacutetica Al contrario de lo que sucede con la noradrenalina y la dopamina la produccioacuten y liberacioacuten de serotonina no es regulada por producto final y la triptofano hidroxilasa no es el paso limitante de la cadena La produccioacuten de serotonina es regulada por autoreceptores 5HT1A que detectan los cambios de concentracioacuten del neurotransmisor en la sinapsis y por heteroreceptores alfa2 noradreneacutergicos que regulan tambieacuten la produccioacuten de serotonina (ver iacutetem anterior sobre relacioacuten entre efecto noradreneacutergico y serotoneacutergico) Al igual que la noradrenalina y que la dopamina termina su accioacuten siendo recaptada por una bomba de transporte especiacutefica en este caso la bomba de recaptacioacuten de serotonina Luego de ello la serotonina es realmacenada en las vesiacuteculas presinaacutepticas La que no se almacena es degradada por la MAO

BENZODIAZEPINAS

Las benzodiazepinas son sustancias que se utilizan para el tratamiento de los trastornos de ansiedad Pero tambieacuten se indican en muchas otras situaciones como por ejemplo en el insomnio o como relajantes musculares en las convulsiones o como medicacioacuten preanesteacutesica en las cirugiacuteas

Ansiedad normal Todas las personas pueden sentir ansiedad Cuando un individuo experimenta una situacioacuten que podriacutea ser considerada exigente para lo que es habitual en su vida necesita una adaptacioacuten La sentildeal de que la situacioacuten le demanda un esfuerzo extra un ajuste es la ansiedad Se puede decir que la ansiedad es una advertencia beneficiosa que tenemos disponible ante la aparicioacuten de un peligro real Esta ansiedad normal tiene la caracteriacutestica de ser transitoria dependiente de la situacioacuten que la causa y de tener una intensidad acorde al estiacutemulo que la origina

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la ansiedad es una respuesta normal adaptativa esta cede al desaparecer la exigencia de la situacioacuten

Ansiedad patoloacutegica La ansiedad no es normal cuando es persistente a traveacutes del tiempo y se hace independiente de la existencia o no de los estiacutemulos externos que pueden provocarla Y ademaacutes su intensidad es muy alta quedando desproporcionada con respecto al peligro real que amenaza al individuo La persona que la sufra va a tratar de alejarse de determinadas situaciones que la asustan retrayeacutendose socialmente o teniendo conductas evitativas

TRASTORNOS DE ANSIEDAD Los trastornos de ansiedad son un conjunto de enfermedades que se caracterizan por presentar baacutesicamente una excesiva ansiedad preocupaciones exageradas y miedos y temores desmedidos asociados a siacutentomas fiacutesicos como bull los que tiene estiacutemulo autonoacutemico como la taquicardia las palpitaciones la transpiracioacuten excesiva la boca seca los temblores o las sacudidas musculares la palidez en la piel o el rubor bull las molestias en el torax como opresioacuten o dolor precordial y sensacioacuten de nudo en la garganta bull los siacutentomas respiratorios como hiperventilacioacuten disnea (sensacioacuten de falta de aire) bull los siacutentomas gastrointestinales que van desde molestias digestivas inespeciacuteficas dolor de estoacutemago y falta de apetito hasta la alteracioacuten del traacutensito intestinal con diarreas nauseas y voacutemitos bull las molestias genitourinarias como la poliuria bull las manifestaciones muacutesculoesqueleacuteticos como tensioacuten y dolores musculares inquietud motora temblores en manos y cara (ldquolatidosrdquo en los paacuterpados o en los labios) o sensacioacuten de debilidad corporal bull los fenoacutemenos neuroloacutegicos como las cefaleas los mareos sensacioacuten de inestabilidad parestesias (ldquohormigueordquo) Ademaacutes le causan al individuo que los padece un malestar notable o un deterioro significativo en su actividad en diversas aacutereas de la vida

NEUROTRANSMISIOgraveN GABAEacuteRGICA El GABA El GABA (aacutecido gama-aminobutiacuterico) es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC Se forma en las neuronas a partir de su precursor el glutamato un aminoaacutecido excitatorio Permanece dentro de las neuronas acumulado en vesiacuteculas Cuando aparece un estiacutemulo nervioso que induce a la ceacutelula a actuar las vesiacuteculas se acercan a la membrana presinaacuteptica se adosan a ella y se abren hacia el exterior liberaacutendose el neurotransmisor GABA Ya en el espacio sinaacuteptico va a interactuar con los receptores GABA Y va a terminar su accioacuten al ser retirada del espacio sinaacuteptico por efecto de la captacioacuten neuronal (principalmente postsinaacuteptica)) y no neuronal (ceacutelulas de la gliacutea)

Receptores para el GABA Hay tres receptores para el neurotransmisor GABA GABA A GABA B y GABA C Los tres distintos y de localizacioacuten diferente actuacutean produciendo la hiperpolarizacioacuten de las ceacutelulas sobre las que actuacutean Se considera que a partir de la interaccioacuten de las benzodiazepinas con los receptores GABA A se producen los efectos cliacutenicos importantes de estas drogas

Los receptores GABA A se encuentran en el SNC Son postsinaacutepticos y estaacuten localizados tanto en el cuerpo como en las dendritas y en los axones de las neuronas Los receptores GABA A son estructuras que conforman un canal de cloro (ionoacuteforo del cloro) El neurotransmisor GABA que tiene funcioacuten de agonista al unirse con el receptor GABA A produce una apertura del canal ioacutenico con un aumento del pasaje del cloro hacia la ceacutelula Esto produce una hiperpolarizacioacuten del interior celular lo que disminuye la excitabilidad de la neurona y asiacute se inhibe su descarga eleacutectrica Los receptores GABA A tienen un sitio benzodiazepiacutenico o receptor benzodiazepiacutenico central (BZ) Es un sitio de unioacuten para las benzodiazepinas distinto (alosteacuterico) al sitio en el que se une el GABA Cuando las benzodiazepinas interactuacutean con el sitio BZ aumentan el efecto del neurotransmisor GABA acrecentando su unioacuten al receptor GABA A y aumentando las veces que el canal ioacutenico se abre Para que las benzodiazepinas puedan actuar debe estar siempre presente en el receptor GABA A el neurotransmisor GABA

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Tipos de interaccioacuten de las drogas con los receptores GABA A Cuando una droga tiene afinidad por el receptor GABA A y se une a eacutel puede provocarle varios efectos Estos efectos van a ser distintos seguacuten la actividad intriacutenseca (eficacia) del compuesto sobre ese receptor y de que manera module al receptor Asiacute nos vamos a encontrar con compuestos con actividad de agonistas completos de agonistas parciales de antagonistas de agonistas inversos parciales y de agonistas inversos completos Pero soacutelo los agonistas tienen actividad intriacutenseca y van a estimular una respuesta bioloacutegica es decir que van a provocar por siacute mismos un cambio en la estructura sobre la que actuacuteen Los antagonistas en cambio sin actividad intriacutenseca van a funcionar impidiendo la accioacuten de alguna moleacutecula agonista Las benzodiazepinas son agonistas completos del receptor GABA A Esto quiere decir que tienen afinidad por eacutel y que tienen actividad intriacutenseca sobre ese receptor A la vez son moduladores alosteacutericos positivos estimulando la unioacuten del neurotransmisor GABA sobre el receptor aumentando la frecuencia de aperturas del canal ioacutenico lo que produce el incremento de la entrada de cloro a la ceacutelula El flumazenil es una moleacutecula que se utiliza para antagonizar el efecto de las benzodiazepinas Como es un antagonista benzodiazepiacutenico tiene afinidad por el receptor GABA A pero no tiene sobre eacutel actividad intriacutenseca No produce cambios por siacute mismo en la actividad del receptor sino que su efecto se evidencia cuando impide la accioacuten de las benzodiazepinas Es decir que si las benzodiazepinas incrementan la funcioacuten que tiene el GABA de abrir los canales de cloro al incluir flumazenil las benzodiazepinas dejan de tener efecto sobre el receptor GABA A y estos canales vuelven a presentar la frecuencia de apertura producida exclusivamente por el neurotransmisor GABA

BENZODIAZEPINAS Mecanismo de accioacuten de las Benzodiazepinas Cuando las benzodiazepinas se unen en una neurona postsinaacuteptica al Rc GABA A (que es un canal ioacutenico controlado por ligando) este permite la entrada de mayor cantidad del anioacuten cloro (Cl - es un elemento de carga negativa) a la ceacutelula Al entrar cloro a la neurona esta se hiperpolariza (se vuelve maacutes negativa) y se aleja de la carga que necesita para poder comenzar su actividad eleacutectrica como manera de llevar la informacioacuten hacia la siguiente sinaacutepsis Otra manera de decirlo es que la hiperpolarizacioacuten aleja a la neurona de su umbral de disparo Asiacute se inhibe la descarga eleacutectrica de la neurona postsinaacuteptica Potencias relativas de distintas benzodiazepinas Cuando vamos a indicar una benzodiazepina tenemos que saber cuaacutel es la potencia que tiene en comparacioacuten con otras drogas del mismo grupo Asiacute sabremos aproximadamente cuaacutel es la dosis que tendremos que administrarle al paciente si queremos lograr el mismo efecto Una droga es maacutes potente que otra cuando en una curva dosisefecto o dosisrespuesta (farmacodinamia) alcanza una respuesta determinada con menor dosis

Farmacocineacutetica de las benzodiazepinas 1 Viacuteas de administracioacuten

Oral es la viacutea maacutes utilizada para las benzodiazepinas ya que son moleacuteculas con buena absorcioacuten en el tubo digestivo Sublingual es una viacutea maacutes directa para la llegada a la circulacioacuten sisteacutemica Las drogas utilizadas en esta viacutea son lorazepaacutem alprazolaacutem y clonazepaacutem Intramuscular La benzodiazepina de eleccioacuten para el uso intramuscular es el lorazepaacutem Tambieacuten se utiliza el midazolaacutem como hipnoacutetico El resto tiene una absorcioacuten imprecisa por esta viacutea

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Endovenosa Se utiliza en situaciones de agitacioacuten extrema para lograr una sedacioacuten raacutepida diazepaacutem lorazepaacutem midazolaacutem Absorcioacuten Las benzodiazepinas tienen buena absorcioacuten cuando son utilizadas por viacutea oral El tiempo que tardan en absorberse es distinto para las distintas benzodiazepinas

Este tiempo de absorcioacuten nos va a dar la velocidad de inicio de la accioacuten De esta manera podremos elegir la moleacutecula maacutes adecuada teniendo en cuenta el efecto principal que queremos lograr Asiacute si buscamos un faacutermaco inductor del suentildeo o que tenga un efecto sedativo en una urgencia necesitaremos una moleacutecula que tenga una absorcioacuten raacutepida Representado en la curva farmacocineacutetica veriacuteamos que en poco tiempo aumenta mucho la concentracioacuten del faacutermaco formando un pico hacia arriba Si el paciente puede quedarse dormido pero tiene dificultades para mantener el suentildeo podremos dar una benzodiazepina cuyo efecto tarde maacutes tiempo en aparecer sabiendo que en general los faacutermacos que tardan maacutes tiempo en ser absorbidos ademaacutes tienen sus picos de concentracioacuten maacutes extendidos

2 Distribucioacuten Una vez que entran en los vasos sanguiacuteneos y como las benzodiazepinas son muy liposolubes necesitan ser transportadas por las proteiacutenas plasmaacuteticas a las que se unen en una proporcioacuten importante La distribucioacuten de las benzodiazepinas es amplia por lo cual llegan a la mayor parte del cuerpo la fase alfa que es la expresioacuten de la primera parte del camino que hacen las benzodiazepinas una vez que entran en la circulacioacuten Esta fase depende de la vida media de distribucioacuten Pero por el pasaje de las moleacuteculas desde la sangre en direccioacuten a los tejidos llega un momento en que la concentracioacuten de benzodiazepinas en estos es mayor que en el plasma Y para volver a equilibrarse salen las moleacuteculas en sentido contrario desde los tejidos hacia los vasos sanguiacuteneos Es la etapa de redistribucioacuten Esta tiende a que las concentraciones en los tejidos y en el plasma lleguen a ser iguales Y en la curva farmacocineacutetica de concentracioacuten tiempo se veraacute que la concentracioacuten de la benzodiazepina disminuye pero maacutes lentamente Lo que sucede en este caso es que la droga vuelve al plasma aumentando su concentracioacuten y va a ser eliminada del plasma por la biotransformacioacuten y la excrecioacuten que es una manera maacutes lenta de desalojar a la droga de la circulacioacuten que cuando se distribuye raacutepidamente hacia los tejidos Se llama a esta etapa la fase beta y depende de la vida media de eliminacioacuten

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Asiacute los tejidos se convierten en reservorio de la droga y la mantiene en niveles parejos que van descendiendo lentamente Este pasaje desde los tejidos a la sangre permite que la droga que previamente se habiacutea acumulado en los tejidos llegue ahora al SNC sitio de accioacuten de la droga Las benzodiazepinas atraviesan la barrera hematoencefaacutelica ya que deben actuar sobre el SNC En las mujeres durante el embarazo atraviesan la placenta y llegan al feto

3 Metabolismo Vida media Duracioacuten de accioacuten Como vimos la vida media de eliminacioacuten (t frac12) de las benzodiazepinas va a producir diferencias significativas en el comportamiento de las distintas moleacuteculas cuando se administren en dosis repetidas Asiacute la t frac12 influye tanto en la duracioacuten de la accioacuten como en la acumulacioacuten del faacutermaco en el organismo Veaacutemoslo en el siguiente cuadro

4 Eliminacioacuten se realiza por medio del metabolismo y de la excrecioacuten Metabolismo Todas las benzodiazepinas tienen que transformarse en moleacuteculas hidrosolubles para que puedan ser eliminadas del organismo por medio de la excrecioacuten renal Excrecioacuten Como vimos es por orina a traveacutes del mecanismo de filtrado renal Por esto la moleacutecula es previamente transformada en hidrosoluble

Acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas Describiremos las acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas para despueacutes sentildealar sus indicaciones ya que ambas estaacuten en estrecha relacioacuten 1 Ansioliacutetica disminuye o suprime la ansiedad Da sensacioacuten de tranquilidad y disminuye la tensioacuten psiacutequica y fiacutesica 2 Sedante es la accioacuten por la cual el individuo ve mermar su actividad general donde disminuye su tiempo de reaccioacuten con limitacioacuten de las funciones psicomotoras y mentales (como la atencioacuten y la concentracioacuten) y dificultad para la coordinacioacuten motora (ataxia) Esta accioacuten es las que provoca la sedacioacuten diurna o ldquoefecto resacardquo 3 Hipnoacutetica Disminuyen el tiempo que tarda la persona en dormirse facilitan el permanecer dormido y aumentan el umbral para despertarse (es decir que se necesita un estiacutemulo mayor para que pase del suentildeo a la vigilia) Asiacute proporcionan una menor cantidad de despertares Reducen los terrores nocturnos y las pesadillas (porque disminuye la etapa 4 del suentildeo) Con respecto al tiempo global del suentildeo lo aumenta 4 Anticonvulsivante El efecto de las benzodiazepinas sobre las convulsiones se ejerce impidiendo la difusioacuten de la actividad epileacuteptica Las benzodiazepinas maacutes anticonvulsivas son el flunitrazepaacutem el clonazepaacutem el bromazepam y el niitrazepaacutem 5 Relajante muscular La droga maacutes utilizada para la miorrelajacioacuten es el diazepaacutem Por otro lado el clonazepaacutem produce relajacioacuten muscular en dosis no sedantes no asiacute el diazepaacutem 6 Antipaacutenico Se llama asiacute a la accioacuten de algunas benzodiazepinas que evitan los siacutentomas del ataque de paacutenico como el clonazepaacutem y el alprazolaacutem principalmente y tambieacuten el lorazepaacutem

Indicaciones de las benzodiazepinas 1 Ansiedad a) Trastorno de ansiedad generalizada b) Ansiedad anticipatoria en trastornos de paacutenico Crisis de paacutenico

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c) Ansiedad debida a factores estresantes vitales Reaccioacuten aguda al estreacutes d) Ansiedad debida a condiciones meacutedicas Endoscopias cateterismos preanestesia y postquiruacutergicos ansiedad por retirada del respirador siacutendromes dolorosos de corta duracioacuten infarto agudo del miocardio 2 Insomnio Induccioacuten yo mantenimiento del suentildeo 3 Fobia social 4 Depresioacuten con ansiedad 5 Abstinencia alcohoacutelica 6 Agitacioacuten psicomotriz a) Agitacioacuten psicoacutetica b) Agitacioacuten psicomotriz senil c) Delirium d) Agitacioacuten maniacuteaca 7 Movimientos anormales producidos por antipsicoacuteticos a) Reacciones distoacutenicas agudas o miocloacutenicas b) Acatisia c) Disquinesias tardiacuteas 8 Siacutendromes convulsivos a) Epilepsia b) Estatus epileacuteptico

Tolerancia Es la disminucioacuten del efecto manteniendo la misma dosis o la necesidad de aumentar la dosis para lograr el mismo efecto Las BZD de vida media larga praacutecticamente no presentan el fenoacutemeno de tolerancia El riesgo de abuso y dependencia es mayor en BZD de alta potencia de accioacuten corta administradas a dosis elevadas y por mucho tiempo Las de mayor riesgo son el lorazepam el alprazolam y el triazolam y los de menos riesgo el oxazepaacutem el clorazepato y el clonazepaacutem Dependencia Es la dificultad para dejar una droga debido al cuadro de abstinencia que se produce Las benzodiazepinas presentan riesgo de abuso y dependencia pero estos disminuyen si son utilizadas racionalmente La dependencia es tanto psiacutequica como fiacutesica Al retirar las benzodiazepinas se pueden producir la recurrencia del trastorno primitivo el rebote con los siacutentomas originales con mayor intensidad y la abstinencia que se presenta como el rebote pero con siacutentomas nuevos asociados Abstinencia Se produce por la suspensioacuten brusca de las benzodiazepinas Las manifestaciones cliacutenicas son ansiedad irritabilidad insomnio disforia cefaleas foto y audiosensibilidad dolores y contracturas musculares temblor sudoracioacuten naacuteuseas anorexia molestias abdominales taquicardia e hipertensioacuten sistoacutelica leve Cuando se produce un siacutendrome de abstinencia grave se presentan alteraciones sensoperceptivas crisis de paacutenico ideas paranoides despersonalizacioacuten delirios siacutendrome confusional y convulsiones

ANTIDEPRESIVOS

Se denominan antidepresivos a un conjunto de medicamentos usados para el tratamiento de la depresioacuten La hipoacutetesis monoamineacutergica fue formulada por Schildkraut en 1962 y se refiere al papel de las monoaminas noradrenalina serotonina y dopamina en el trastorno depresivo Durante antildeos se pensoacute acerca de las deficiencias en la neurotransmisioacuten nerviosa que eran corregidas por los antidepresivos

Clasificacioacuten de los antidepresivos 1 Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) 2 Antidepresivos triciacuteclicos claacutesicos 3 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina

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4 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina 5 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina 6 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina 7 Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten

Inhibidores de la monoamominoxidasa Actuacutean inhibiendo la enzima MAO (monoamino-oxidasa) e impidiendo por lo tanto que la misma pueda ejercer su accioacuten En esta misma revista se ha tratado el papel de la MAO sobre los neurotransmisores monoamineacutergicos Favorecen su degradacioacuten por oxidacioacuten Los IMAO al unirse a esta enzima le impiden ejercer efectos Entonces aumentan la disponibilidad de monoaminas La unioacuten entre la enzima y el sustrato puede ser de naturaleza reversible o irreversible y ademaacutes hay que tener en cuenta que existen dos tipos de MAO la A y la B Los primeros faacutermacos de este grupo fueron descubiertos accidentalmente pues eran drogas utilizadas en el tratamiento de la tuberculosis Estas sustancias se unen de manera irreversible a ambos tipos de MAO Maacutes adelante aparecieron moleacuteculas que se unen en forma reversible y ademaacutes con propiedades de selectividad sobre uno u otro tipo de MAO Es necesario saber que la noradrenalina la adrenalina y la serotonina son sustratos de la MAO A que seriacutea la de mayor implicacioacuten en la depresioacuten porque solamente la dopamina es sustrato de ambos tipos2

Antidepresivos triciacuteclicos Si en el apartado anterior hemos empleado un criterio ligado al mecanismo de accioacuten en este lo haremos con uno vinculado a la estructura quiacutemica La nomenclatura de antidepresivos triciacuteclicos obedece a que su estructura orgaacutenica estaacute formada por tres anillos Su accioacuten antidepresiva fue descubierta por Kuhn15 cuando investigaba la imipramina para el tratamiento de la psicosis La imipramina fue el primer antidepresivo triciacuteclico e inauguroacute una etapa importantiacutesima en el tratamiento de la depresioacuten El grupo es conocido por todos los cliacutenicos y se utilizoacute en cualquier clase de depresioacuten La accioacuten antidepresiva obedece al bloqueo de la bomba recaptadota de noradrenalina serotonina y maacutes deacutebilmente de dopamina Pero a su vez tienen acciones bloqueantes sobre los receptores histamineacutergicos colineacutergico-muscariacutenicos y alfa1 El bloqueo del receptor H1 ocasiona suentildeo y ganancia de peso La accioacuten anticolineacutergica provoca sequedad de boca estrentildeimiento visioacuten borrosa y trastornos prostaacuteticos en el varoacuten El bloqueo alfa1 genera hipotensioacuten arterial fundamentalmente de tipo ortostaacutetica La eficacia de los triciacuteclicos entra en conflicto con su eficiencia Generan un alto costo de efectos colaterales que se pagan en efectividad cliacutenica pues dichos efectos colaterales son responsables de mal cumplimiento y auacuten abandono del tratamiento

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) o SSRIs (Selective Serotonin Reuptakes Inhibitors) Los inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina fueron los primeros psicofaacutermacos desarrollados en forma racional Hemos hablado de los IMAO y los ATC cuyos hallazgos se dieron de manera diferente que podemos calificar como accidental Con los IRSS el proceso llevoacute a cabo luego del conocimiento que los investigadores pudieron tener sobre el lugar de accioacuten (LA) de los faacutermacos antidepresivos El propoacutesito de los miembros de este grupo de drogas es actuar selectivamente y con precisioacuten sobre el bloqueo de la bomba neuronal de recaptacioacuten de serotonina

pasos que tiene que cumplir un faacutermaco para producir efectos cliacutenicos 1 Llegar al LA y actuar sobre eacutel Recordemos que este lugar de accioacuten puede ser por ejemplo (entre otras

posibilidades que no vamos a considerar aquiacute en aras de la simplicidad expositiva) una bomba de recaptacioacuten neuronal una enzima un receptor

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2 Reconocer el LA y ligarse al mismo 3 Generar activacioacuten o inhibicioacuten en ese punto lo cual constituye el mecanismo de accioacuten

Los IRSS son hoy para muchos drogas de primera eleccioacuten en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y elementos de altiacutesima relevancia en la terapeacuteutica de muchos trastornos (trastorno de paacutenico TOC impulsividad patoloacutegica trastornos de la conducta alimentaria etc) Algunas investigaciones demuestran que la administracioacuten de IRSS (en relacioacuten a la administracioacuten de placebo)

1048729 Aumentoacute la interaccioacuten social 1048729 Redujo los niveles autoinformados de afectividad negativa (neuroticismo) impulsividad y hostilidad

Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Suele llamarse a este grupo inhibidores duales o antidepresivos dualesEn este grupo existen tres faacutermacos actualmente que merecen ser mencionados

1048729 Venlafaxina 1048729 Milnacipram 1048729 Duloxetina

Los tres comparten la caracteriacutestica de actuar en los mismos LA Reconocen y se ligan a las bombas de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina para ejercer sus efectos cliacutenicos

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina En este apartado estaacute el bupropioacuten que es una droga antidepresiva de naturaleza francamente activante Su propiedad de inhibir la recaptura de NA y DA es deacutebil y los efectos cliacutenicos se deben a un metabolito activo producto de su hidroxilacioacuten En tal sentido podriacutea considerarse un faacutermaco precursor o prodroga9 Es menester tener en cuenta la posibilidad de inducir convulsiones observada en un 04 de los casos por lo cual deben descartarse todos los factores de riesgo antes de prescribirlo Por su caraacutecter estimulante puede generar ansiedad e insomnio Debe ser administrado con cautela ante la posibilidad de detonar fenoacutemenos psicoacuteticos en terrenos de predisposicioacuten El bupropioacuten se utiliza en la deshabituacioacuten tabaacutequica y tambieacuten en otros casos de trastornos por sustancias psicoactivas en el periacuteodo de supresioacuten de la droga de dependencia El bupropioacuten parece un agente apropiado para el tratamiento de la depresioacuten en el trastorno bipolar cuando el uso de ADP se hace inevitable

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de noradrenalina En los estudios de investigacioacuten se proboacute su eficacia y eficiencia en el tratamiento de pacientes depresivos con episodio depresivo mayor y distimia Su perfil de accioacuten pareciacutea baacutesicamente de naturaleza activante y particularmente uacutetil en depresiones severas Los efectos colaterales maacutes frecuentes estaacuten emparentados con los efectos proadreneacutergicos (boca seca por aumento de la saliva espesa siacutentomas de caraacutecter urinario en el varoacuten por estimulacioacuten de los receptores α1 hipotensioacuten) Recordemos que la desipramina es un potente inhibidor de la captacioacuten de NA que hemos estudiado en el grupo de antidepresivos triciacuteclicos

Antidepresivos con otros mecanismos de accioacuten Antes de analizar el caso de dos drogas de mecanismo de accioacuten maacutes complejo (mianserina y mirtazapina) vamos a recordar algunas cuestiones de neurotransmisioacuten Sabemos que el estiacutemulo de los autorreceptores α1 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina El estiacutemulo de los auto y heterorreceptores α2 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina y serotonina causados por estiacutemulo nervioso Por tanto siguiendo con este razonamiento el bloqueo α1 aumenta la liberacioacuten de NA El bloqueo α2 aumenta la liberacioacuten de NA y de 5-HT Tanto la mianserina como la mirtazapina son bloqueantes de los autorreceptores α La mianserina de los α1 solamente La mirtazapina de los α1 y α2 Entonces la mianserina incrementa la neurotransmisioacuten noradreneacutergica y la mirtazapina tanto la noradreneacutergica como la serotonineacutergica comportaacutendose como un dual2

La mianserina y la mirtazapina son excelentes antidepresivos de perfil sedativo La hipnoinduccioacuten poderosa de ambos faacutermacos los hace muy apropiados para el tratamiento del insomnio que acompantildea a la depresioacuten Comparten la dificultad de generar aumento de peso

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Trazodona y Nefazodona son drogas implicadas en la inhibicioacuten de la recaptura de serotonina conjuntamente con acciones sobre los receptores 5-HT

La trazodona inhibe la recaptura de serotonina bloquea el receptor 5-HT2 y actuacutea a traveacutes de su metabolito activo la m-clorofenil-piperazina (mCPP)2 La mCPP es agonista de los receptores 5-HT1A 5-HT1C y 5HT1D

11 Finalmente su

efecto resulta en una mejora de la neurotransmisioacuten serotonineacutergica El bloqueo 5-HT2 evita la disfuncioacuten sexual de los ADP con perfil serotonineacutergico Pero puede producir un evento adverso temido como es el priapismo Es un antagonista H por lo cual se comporta como sedante y potente inductor del suentildeo Esta propiedad tambieacuten lo hace favorecer el aumento de peso La nefazodona bloquea la captacioacuten de 5-HT y tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT2 Tiene un metabolito principal que es el α-hidroxinefazodona hay un segundo metabolito el desmetil-hidroxinefazodona y finalmente el mCPP12 Su accioacuten antihistamineacutergica y bloqueante α2 es menor en relacioacuten a la trazodona Como ella no provoca disfunciones sexuales Respecto a estos dos faacutermacos podemos decir que son potentes antagonistas 5-HT2 y bloqueantes de la recaptacioacuten de serotonina Debemos recordar que existe un faacutermaco inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de dopamina el amineptino Desde principios de la deacutecada del 80 fue utilizado hasta que se suspendioacute la comercializacioacuten pocos antildeos atraacutes porque los sistemas de faacutermaco vigilancia detectaron su fuerte tendencia a producir dependencia es sustancialmente diferente a todos los ADP conocidos Aumenta la recaptacioacuten de serotonina efecto opuesto al que ejercen los IRSS Esto no constituye una accioacuten paradojal sino que es una muestra acerca que nada es tan simple En efecto algunos autores sentildealan que en la depresioacuten existe una disregulacioacuten de los mecanismos serotonineacutergicos11 maacutes allaacute de una sencilla cuestioacuten de exceso o de deacuteficit Por tanto lo que importa es la mejora de la comunicacioacuten entre neuronas en el circuito serotonineacutergico Pero con tianeptina pasan muchas otras cosas Puede reducir la secrecioacuten de ACTH y glucocorticoides en un organismo bajo estreacutes Existe alguna comprobacioacuten de su accioacuten en el hipotaacutelamo reduciendo el CRF Todo esto redundariacutea en un incremento del neurotrofismo hipocampal que estaacute disminuiacutedo en los organismos bajo estreacutes Tiene un efecto tambieacuten sobre la transmisioacuten colineacutergica la cual mejora No actuacutea sobre los receptores histamiacutenicos muscariacutenicos ni tampoco sobre los adreneacutergicos Carece de efectos adversos sobre la sexualidad Durante su aplicacioacuten en contextos cliacutenicos se ha comportado como un ADP para depresiones leves distimias y como un buen ansioliacutetico Se puede administrar en la depresioacuten asociada al alcoholismo

IMAO Tranilcipromina (Parnate) (combinado con otras drogas se encuentra en Cuait D Stelapar) Triciacuteclicos Imipramina (Tofranil Elepsin CL) Clomipramina (Anafranil) Amitriptilina (Tryptanol Uxen Retard) Nortriptilina (Karile) Doxepina (Doxederm) Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina Fluoxetina (Prozac Foxetin Neupax Saurat) Sertralina (Zoloft Atenix Irradial Insertec) Paroxetina (Paxil Aropax Psicoasten Meplar Neurotrox) Citalopram (Seropram Psiconor Humorap Zentius) Escitalopram (Lexapro Meridian) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y serotonina Venlafaxina (Efexor Elafax Sesaren) Milnacipran (Dalcipran Ixel) Duloxetina (Cymbalta Duxetin) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopaminaBupropion (Wellbutrin SR Odranal) Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten Mianserina (Lerivon) Mirtazapina (Remeron Comenter Noxibel)

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Trazodone (Taxagon AD) Tianeptina (Stablon)

Antipsicoacuteticos

Bajo el calificativo de psicoacuteticos se agrupan siacutentomas que pueden aparecer en diversas situaciones cliacutenicas (esquizofrenias trastornos de ideas delirantes trastornos del estado de aacutenimo demencias delirium trastornos de la personalidad y otros) La prescripcioacuten de antipsicoacuteticos se abre a un abanico de diferentes cuadros Cambia seguacuten cada uno de ellos el esquema terapeacuteutico en cuanto a dosis duracioacuten del tratamiento y posible asociacioacuten con otros agentes farmacoloacutegicos

La eleccioacuten de un antipsicoacutetico en cada caso particular dependeraacute de bull Las distintas dimensiones sintomaacuteticas sobre las que plasmen su efecto bull Su perfil de efectos adversos bull Razones de accesibilidad (disponibilidad y costos)

Sistemas de neurotransmisioacuten involucrados en el efecto antipsicoacutetico bull Dopamina bull Acetilcolina bull Serotonina bull Glutamato

La accioacuten de las moleacuteculas farmacoloacutegicamente activas sobre los sistemas de neurotransmisioacuten depende de bull Los receptores que toca bull El tipo de accioacuten sobre los receptores bull El tiempo de accioacuten sobre los receptores bull El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta su viacutea de pertenencia bull Las interacciones entre las distintas viacuteas o circuitos

4- Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticos seguacuten sus patrones de actividadCon patroacuten tiacutepico Con patroacuten atiacutepico

5- Antipsicoacuteticos convencionales El conocimiento del mecanismo de accioacuten de estas moleacuteculas posibilitaraacute entender sus efectos terapeacuteuticos y adversos Actuacutean baacutesicamente ejerciendo acciones de bloqueo de receptores Los receptores afectados son los dopamineacutergicos D2 los colineacutergicos o muscariacutenicos M1 los adreneacutergicos alfa 1 y los histamiacutenicos H1 Como podraacute desprenderse de la lectura de este material del bloqueo D2 se produce el efecto esperado como antipsicoacutetico No obstante habraacute que contemplar que es el bloqueo de los receptores D2 postsinaacutepticos en la viacutea mesoliacutembica el responsable de su eficacia en la reduccioacuten de siacutentomas psicoacuteticos positivos El bloqueo de los receptores D2 en otras viacuteas neuronales puede ocasionar efectos indeseables a saber

bull En la viacutea dopamineacutergica nigroestriatal siendo una viacutea que controla los movimientos su afectacioacuten se traduce como un siacutendrome extrapiramidal (SEP

En la viacutea mesocortical produce un empeoramiento de los siacutentomas negativos de psicosis Este efecto se conoce como siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos (NIDS) bull En la viacutea tuacutebero infundibular se asocia a desajustes hormonales un aumento de prolactina que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer) y galactorrea (secrecioacuten de leche por la glaacutendula mamaria) en ambos sexos

El bloqueo de los receptores M1 alfa 1 y H1 se asocia a los siguientes efectos indeseables mencionados a continuacioacuten

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bull Bloqueo M1 visioacuten borrosa retencioacuten urinaria constipacioacuten bull Bloqueo alfa 1 mareo disminucioacuten de la presioacuten arterial y disfunciones sexuales bull Bloqueo H1 sedacioacuten y aumento de peso

Una complicacioacuten rara y grave (idiosincraacutetica) del tratamiento con neuroleacutepticos es el llamado siacutendrome neuroleacutetico maligno fiebre rigidez acinesia hipertensioacuten taquicardia alteraciones cognitivas Guardariacutea cierta correspondencia con la catatoniacutea Constituye una urgencia meacutedica Debe tenerse presente que la sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o anticolineacutergicos o adreneacutergicos tiene una gran variabilidad interpersonal Algunos pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con dosis miacutenimas

Farmacocineacutetica de los antipsicoacuteticos claacutesicos Se absorben bien por viacutea oral aunque sufren un importante efecto de primer paso hepaacutetico

Farmacodinamia de los antipsicoacuteticos convencionales Estaacute dada por la distinta afinidad de cada moleacutecula por las cuatro clases de receptores mencionadas A mayor afinidad por D2 efecto maacutes incisivo sobre los siacutentomas psicoacuteticos y mayor incidencia de SEP A mayor afinidad por M1 efecto maacutes sedativo y menor incidencia de SEP Haloperidol seriacutea ejemplo del primer caso incisivo Levomepromazina del segundo sedativo Entre ambos como droga de transicioacuten se puede mencionar la tioridazina La tioridacina era una buena opcioacuten antes de la proliferacioacuten de moleacuteculas atiacutepicas para los pacientes que sufriacutean de SEP Su inconveniente fundamental radicaba en su rango terapeacuteutico relativamente bajo dado por su posibilidad de producir alteraciones cardiacuteacas por encima de cierto nivel

6- Antipsicoacuteticos atiacutepicos La separacioacuten entre eficacia cliacutenica y produccioacuten de sintomatologiacutea extrapiramidal define a este grupo de antipsicoacuteticos Maacutes allaacute de la importante ventaja que implica este hecho superan a los antipsicoacuteticos convencionales en el tratamiento de los siacutentomas negativos Por un lado no producen el siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos y ademaacutes causan mejoriacutea de los siacutentomas negativos primarios de la esquizofrenia o inherentes a ella Por su mecanismo de accioacuten trascienden la teoriacutea dopamineacutergica sobre la fisiopatogenia del cuadro Bloquean como los convencionales receptores dopamineacutergicos D2 y suman el antagonismo serotonineacutergico 5HT 2 a Muestran la interaccioacuten entre los sistemas de neurotransmisioacuten dopamineacutergico y serotonineacutergico

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Caracteriacutesticas bull Menos SEP bull Menor incidencia de discinesia tardiacutea bull Mejoriacutea de siacutentomas negativos bull Bloqueo serotoniacuten ndash dopamineacutergico

El bloqueo D2 en la viacutea mesoliacutembicaexplica la disminucioacuten de los siacutentomas positivos Pero hay otras dos cualidades ndash la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre siacutentomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras viacuteas Viacutea nigroestriatal va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos En ella la serotonina se opone a la liberacioacuten de dopamina El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2 Explica la baja produccioacuten de SEP o discinesias tardiacuteas Viacutea tuberoinfundibular va del hipotaacutelamo a la glaacutendula pituitaria Como en la viacutea anterior la serotonina inhibe la liberacioacuten de dopamina Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y a la inversa la serotonina la estimula El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accioacuten Por la regulacioacuten reciacuteproca sobre el sistema dopamina y serotonina se anulan mutuamente Los atiacutepicos tienen por lo tanto menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina Viacutea mesocortical el deacuteficit primario de dopamina en esta viacutea estariacutea involucrado en los siacutentomas negativos de esquizofrenia El deacuteficit secundario a la administracioacuten de neuroleacutepticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS Los atiacutepicos pueden incrementar la liberacioacuten de dopamina en esta viacutea y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensioacuten negativa de la esquizofrenia

61- Clozapina Prototipo de antipsicoacutetico atiacutepico Posee un complejo mecanismo de accioacuten bloqueo D1 D2D3D4 5HT1A 5HT1D 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 inhibicioacuten de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina bloqueo alfa 1 y alfa 2 bloqueo M1 y H1 Efectos adversos El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis (caiacuteda de los gloacutebulos blancos) en el 1 ndash 3 de los casos generalmente dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento Como esta caiacuteda puede ser abrupta implica un importante riesgo para la salud Siendo el primer antipsicoacutetico atiacutepico conocido su uso se vio limitado por esta circunstancia y se convertiacutea en droga de eleccioacuten ante el fracaso de los antipsicoacuteticos convencionales Requiere un recuento de blancos que se realiza a traveacutes de hemogramas perioacutedicos (semanales al inicio y mensuales despueacutes) Puede producir obesidad hipotensioacuten ortostaacutetica sedacioacuten efectos anticolineacutergicos importante sialorrea y disminucioacuten del umbral para las convulsiones

62- Olanzapina De perfil parecido a la clozapina es un antipsicoacutetico altamente eficaz y utilizado Se trata de una droga con un amplio perfil farmacoloacutegico con afinidad elevada por los receptores serotonineacutergicos y dopamineacutergicos Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los 5 HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesoliacutembica en relacioacuten con la actividad estriada (conforme a su patroacuten atiacutepico) Tambieacuten tendriacutea efectividad sobre los siacutentomas afectivos secundarios

Farmacocineacutetica Su absorcioacuten por viacutea oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos Alcanza el pico plasmaacutetico de 5 a 8 horas despueacutes de administrada la dosis Se puede indicar en una sola dosis diaria Su vida media es de 305 horas Tiene alta unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas (93) Se metaboliza en hiacutegado por conjugacioacuten y oxidacioacuten Su eliminacioacuten se produce fundamentalmente por viacutea renal Efectos adversos El maacutes comuacuten de los efectos adversos es el aumento de peso El problema fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas

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Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo Esto es importante en pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal Algunos pacientes registran fiebreOtros efectos posibles son somnolencia sensacioacuten de mareo estrentildeimiento boca seca rinitis faringitis Taquicardia sinusal reversible Su potencial de dependencia o abuso es praacutecticamente cero

73- Risperidona Categorizada dentro de los atiacutepicos cumple con el perfil del antipsicoacutetico ideal el bloqueo D2 y 5 HT2 actuando sobre siacutentomas positivos y negativos Esta respuesta suele observarse entre los 7 y 14 diacuteas del inicio del tratamiento con variaciones interpersonales La aparicioacuten de la risperidona constituyoacute una solucioacuten eficaz para los problemas que planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicoacuteticos convencionales los siacutentomas deficitarios la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la medicacioacuten y las frecuentes recaiacutedas y reinternaciones Si bien la clozapina ya habiacutea mostrado un efecto sorprendente superando a las moleacuteculas tiacutepicas su uso se restringiacutea debido a la incidencia del 1 ndash 3 de agranulocitosis potencialmente letal Era un antipsicoacutetico de segunda eleccioacuten empleado cuando se probaba la resistencia a la terapeacuteutica con las moleacuteculas convencionales La risperidona marcoacute un punto de inflexioacuten en el tratamiento con antipsicoacuteticos Al carecer de complicaciones hematoloacutegicos pudo ubicarse como droga de primera liacutenea en el abordaje de los cuadros psicoacuteticos Es una de las moleacuteculas maacutes utilizadas en la praacutectica cliacutenica A las 2 horas de su administracioacuten alcanza la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima con una vida media de 24 horas aproximadamente Es posible administrarlo en una sola dosis diaria Puede producir aumento de peso aunque menos que con otros antipsicoacuteticos Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es praacutecticamente similar al placebo pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracioacuten de prolactina

64- Ziprasidona Posee un perfil farmacoloacutegico uacutenico ademaacutes del patroacuten ASD ndash antagonista serotoniacuten dopamineacutergico - es agonista 5 HT1A antagonista 5HT1D antagonista 5HT2C y bloquea la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Lo importante de recordar de este perfil farmacodinaacutemico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresioacuten asociadas a la sintomatologiacutea psicoacutetica Farmacocineacutetica Posee una vida media de 4 ndash5 horas Requiere ser administrada en dos dosis diarias Administrada con los alimentos su absorcioacuten aumenta en un 100 Alcanza una concentracioacuten estable en sangre luego de dos o tres diacuteas del inicio de su administracioacuten Tiene una alta unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas (99) Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450 Esto limita notoriamente la produccioacuten de interacciones con otras drogas El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona Su eliminacioacuten es fundamentalmente renal Efectos adversos Puede causar como efectos adversos maacutes comunes somnolencia y mareo Se debe pedir ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT Es el antipsicoacutetico con menor potencial para producir aumento de peso

65- Quetiapina Antagonista serotoniacuten ndash dopamineacutergico (ASD) No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis Hay distintas opiniones con respecto a su capacidad para producir la mejoriacutea de los siacutentomas negativos En la praacutectica cliacutenica su efectividad no es mayor que la de otras moleacuteculas de segunda generacioacuten Se reportan informes que sentildealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes refractarios al tratamiento con otros antipsicoacuteticos Se postula que podriacutea ser el antipsicoacutetico de eleccioacuten para los siacutentomas psicoacuteticos en la enfermedad de Parkinson Farmacocineacutetica

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Su absorcioacuten oral es buena La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestioacuten de alimentos Tiene una vida media de 7 horas por lo cual se administra en dos tomas diarias Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 que a su vez puede inhibir levemente Su eliminacioacuten se produce a traveacutes del metabolismo hepaacutetico y la excrecioacuten renal Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensioacuten taquicardia somnolencia sensacioacuten de veacutertigo jaqueca dolor abdominal fiebre rinitis dolor de oiacutedo movilizacioacuten de enzimas hepaacuteticas aumento de peso La mayoriacutea de ellos siacutentomas comunes a los antipsicoacuteticos en general

66- Zotepina Es un antagonista serotoniacuten dopamineacutergico y tambieacuten es un inhibidor potente de la recaptacioacuten de noradrenalina Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologiacutea depresiva en los cuadros psicoacuteticos Actuacutea sobre los siacutentomas positivos y negativos de las esquizofrenias A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopamineacutergicos Efectos adversos Los maacutes comunes son somnolencia astenia ansiedad insomnio aumento de peso Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis maacutes altas Baja incidencia de SEP La accioacuten sobre la prolactina depende de la dosis Puede producir constipacioacuten sequedad de boca 67- Aripiprazol El aripiprazol como tratamiento de nueva generacioacuten en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicoacuteticos resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopamineacutergicos regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales Puede bloquear o estimular estos receptores seguacuten los niveles de dopamina disponibles de modo que su accioacuten en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso Actuariacutea como antagonista en las viacuteas vinculadas a los siacutentomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endoacutegena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologiacutea negativa El perfil de efectos adversos lo favorece en tanto evita el SEP de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten al no producir el bloqueo de los receptores dopamineacutergicos de la viacutea nigroestriatal Tampoco produciriacutea aumento de peso disfuncioacuten sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten

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ClasificacioacutenOrdenamiento de determinados objetos de estudio basaacutendose en sus

relaciones

Propoacutesitos de una clasificacioacuten

bull Comunicacioacuten dentro de una cienciabull Facilitar el trabajo con los objetos de estudio

bull Constituye una fuente de conceptos para la teoriacuteabull Reduce la carga cognitiva de los conocimientos

bull Transmite eficientemente informacioacutenbull Posibilita la investigacioacuten

El sistema CIE (Clasificacioacuten Internacional de las Enfermedades) obra de la Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

bull El sistema DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) realizado por la Asociacioacuten Americana de Psiquiatriacutea (APA)

Caracteriacutesticas de los Sistemas Diagnoacutesticos Operativos Internacionales (SDO) Tanto el DSM como la CIE son herramientas sistemaacuteticas para trabajar en diagnoacutestico estadiacutestico de la consulta y diagnoacutestico epidemioloacutegico comunitario Ademaacutes sirven como criterios operativos en cliacutenica e investigacioacuten y tienen por su alcance caraacutecter internacional En siacutentesis podemos decir que son o pretenden ser

bull Categoriales bull Nomoteacuteticos bull Politeacuteticos bull Multiaxiales bull Ateoacutericos (o plurales)

Enfoque categorial Gracias a las categoriacuteas es posible clasificar los hechos los objetos y las ideas y transformar asiacute en conocimiento el material recibido por los sentidos singular universal fenoacutemeno etcrdquo El enfoque categorial en psicopatologiacutea persigue el reconocimiento de clases diagnoacutesticas precisas homogeacuteneas con liacutemites precisos y susceptibles de pertenecer a un orden clasificatorio El enfoque categorial de los SDO es nosograacutefico y tiene como objeto a los trastornos iquestCuaacuteles son las condiciones que favorecen el enfoque categorial Mencionaremos tres bull La homogeneidad de todos los miembros de una clase diagnoacutestica bull Presencia de liacutemites claros entre las diversas clases bull Las diferentes clases deben ser mutuamente excluyentes

Homogeneidad liacutemites precisos y criterios de exclusioacuten concluyentes son metas o aspiraciones no concretadas en todos los casos o maacutes bien logradas en variable proporcioacuten en cada una de las categoriacuteas

Enfoque dimensional Podemos decir que una dimensioacuten en psicopatologiacutea es un atributo o rasgo de variable magnitud que presentan algunas o todas las personas y cuyo caraacutecter patoloacutegico estaacute vinculado a la medida de la magnitud

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Criterios Nomoteacuteticos Un criterio nomoteacutetico es un criterio estaacutendar vale decir un criterio que supone cierto teacutermino medio de la poblacioacuten de cuyo apartamiento depende la inclusioacuten del caso en el criterio En oposicioacuten al criterio nomoteacutetico estaacute el criterio idiograacutefico Este uacuteltimo es personalizado y tiene en cuenta la caracteriacutestica uacutenica e irrepetible de la persona humana Dice mucho pero es difiacutecil de comparar para la elaboracioacuten de conclusiones generales Sin duda el criterio nomoteacutetico es maacutes apropiado para el trabajo estadiacutestico y el idiograacutefico para el desempentildeo cliacutenico

Multiaxialidad Otra forma de proporcionar mayor informacioacuten es la organizacioacuten de los elementos cliacutenicos en diferentes facetas que se denominan ejes el sistema DSM se basa en cinco ejes a saber bull Eje I Trastornos cliacutenicos y Otros problemas que pueden ser objeto de atencioacuten cliacutenica bull Eje II Trastornos de la personalidad y Retraso mental bull Eje III Enfermedades meacutedicas bull Eje IV Problemas psicosociales y ambientales bull Eje V Evaluacioacuten de la actividad global

Por otro lado la versioacuten multiaxial de la CIE-10 considera solamente tres ejes Eje I Todos los trastornos Mentales de la personalidad y somaacuteticos Eje II Discapacidades evaluadas en ordm Cuidado personal

ordm Funcionamiento ocupacional ordm Funcionamiento en la familia ordm Comportamiento social en general

Eje III Factores ambientales y circunstanciales incluyendo problemas relacionados con el estilo de vida y con el manejo de las dificultades de la vida

iquestCuaacuteles son los objetivos del diagnoacutestico multiaxial Seguacuten nuestro modo de ver enumeramos los que siguen bull Reflejar diferentes facetas cliacutenicas bull Procesar informacioacuten en distintos niveles bull Enriquecer el diagnoacutestico bull Conservar precisioacuten bull Favorecer la operatividad bull Facilitar el trabajo interdisciplinario

Otros aspectos iquestQueacute pasa cuando un caso presenta particularidades que lo hacen caer en maacutes de un criterio rigurosamente considerado Vale decir ante la presencia simultaacutenea de maacutes de un diagnoacutestico Hay dos formas de ver la cuestioacuten y ellas son La jerarquiacutea diagnoacutestica La comorbilidad Desde el punto de vista mencionado en primer teacutermino se considera que algunos cuadros presentan mayor jerarquiacutea que otros y que en caso de presencia simultaacutenea se debe efectuar el diagnoacutestico de aquel que posee el atributo de mayor jerarquiacutea Feistein en 1970 introdujo el concepto de comorbilidad Se trata de la coexistencia de entidades cliacutenicas en un mismo paciente que puede ser de naturaleza diagnoacutestica pato-geacutenica o pronoacutestica Tradicionalmente imperoacute en la psiquiatriacutea el criterio de jerarquiacutea diagnoacutestica Con el DSM paulatinamente se fueron introduciendo crite-rios de coexistencia sindromoloacutegica Sin embargo la profusa conjuncioacuten de comorbilidades justifica en ocasiones las criacuteticas de quienes sentildealan la inconsistencia de determinados

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diagnoacutesticos y ven en esta circunstancia una muestra de la falta de rigor de las categoriacuteas creadas por las actuales construcciones

Trastornos de AnsiedadTerapeacuteutica Farmacoloacutegica de los Trastornos de Paacutenico

de Ansiedad Generalizada y de Estreacutes Postraumaacutetico

El Trastorno de Paacutenico o Trastorno de Angustia tiene como caracteriacutestica principal la aparicioacuten de crisis de angustia inesperadas recidivantes que llevan al paciente a presentar un estado de preocupacioacuten permanente por el temor de volver a padecer un ataque El trastorno de angustia puede presentar o no agorafobia La agorafobia es el miedo a padecer un ataque de angustia en una situacioacuten donde no pueda escapar o no pueda ser ayudado Esto provoca en el paciente situaciones de ansiedad y de evitacioacuten de tipo foacutebica

Tratamiento del Trastorno de Paacutenico Generalidades Para el tratamiento farmacoloacutegico del trastorno de paacutenico se utilizan benzodiazepinas y antidepresivos Los objetivos del tratamiento son

1 Actuar sobre las crisis de paacutenico para impedir que aparezcan o para disminuir su intensidad y su frecuencia 2 Actuar sobre la ansiedad anticipatoria para que desaparezca o disminuya 3 Actuar sobre las conductas foacutebicas de evitacioacuten (hasta la de agorafoacutebia) para que desaparezcan o

disminuyan

El tratamiento farmacoloacutegico se realiza de manera combinada una benzodiazepina y un antidepresivo En teacuterminos generales la utilizacioacuten de las benzodiazepinas van a estar dirigidas a la supresioacuten de los siacutentomas (tratamiento sintomaacutetico) y el uso de antidepresivos a solucionar el problema que sustenta el trastorno (tratamiento de base) Se comienza con las dos drogas Una vez que la accioacuten del antidepresivo es efectiva se puede empezar a suspender la benzodiazepina Esto sucede alrededor de las 6 u 8 semanas (es decir entre un mes y medio y dos meses) Una vez que se disminuyeron las benzodiazepinas (o no porque el cuadro cliacutenico no lo permitioacute) el antidepresivo se va a mantener entre 9 y 12 meses para poder fortalecer la remisioacuten del cuadro cliacutenico Es preciso recordar que la realizacioacuten de psicoterapia en tratamiento combinado con los psicofaacutermacos presenta mayores iacutendices de mejoriacutea que el tratamiento hecho soacutelo con drogas Para el trastorno de paacutenico se utiliza la terapia cognitiva y conductual

Benzodiazepinas Las benzodiazepinas maacutes utilizadas en el trastorno de paacutenico son el alprazolaacutem y el clonazepaacutem Con estas drogas se obtienen raacutepidamente y con baja probabilidad de efectos adversos los efectos antipaacutenico buscados El efecto adverso maacutes frecuente es una transitoria sedacioacuten diurna

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Cuando administramos una benzodiazepina para tratar la sintomatologiacutea del paacutenico debemos tener en cuenta que el paciente debe estar cubierto con una concentracioacuten efectiva de esta droga en plasma de manera permanente

Antidepresivos El tratamiento de base de los trastornos de paacutenico se realiza principalmente con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) Estos son eficaces sobre los ataques de paacutenico sobre la ansiedad anticipatoria sobre los temores agorafoacutebicos y sobre los posibles siacutentomas de depresioacuten acompantildeantes Se va a comenzar con una dosis baja ya que pueden producir un primer efecto de incremento de la ansiedad Pasada la primera semana se comienza a aumentar la dosis hasta llegar a la dosis de mantenimiento que es la estimada como cliacutenicamente efectiva Esta dosis se va a mantener entre 9 y 12 meses Los IRSS utilizados son 1 Fluoxetina (Neupaxreg Foxetinreg) 10 mg en la primera semana y despueacutes subir hasta 20 - 80 mg 2 Fluvoxamina (Luvoxreg) comenzar por 25 mg y llegar a 50 - 300 mg

3 Paroxetina (Aropaxreg Psicoastenreg)) de 10 mg en la primera semana llegar a 20 y hasta 50 mg 4 Sertralina (Zoloftreg Atenixreg)) comenzar con 25 mg y llegar a 50 ndash 300 mg como dosis de mantenimiento 5 Citalopraacutem (Humorapreg Seropraacutemreg) comenzar por 10 mg e ir aumentando la dosis a partir de la primera

semana de 20 a 50 mg 6 Escitalopraacutem 5 mg los primeros 7 diacuteas y despueacutes llegar a 10 o 20 mg

Dada la posibilidad de que al comienzo del tratamiento con IRSS se produzca ansiogeacutenesis de causa farmacoloacutegica muchas veces se manejan las dosis de benzodiazepina para mitigar la ansiedad

Trastorno de ansiedad generalizada El Trastorno de Ansiedad Generalizada es un estado croacutenico de malestar con siacutentomas de ansiedad y preocupaciones intensas (expectacioacuten aprensiva) relacionadas con variadas situaciones y con nerviosismo excesivo presente durante un periacuteodo de maacutes de 6 meses que no estaacute relacionado con otro trastorno del estado del aacutenimo o de ansiedad Su curso es croacutenico y fluctuante y es frecuente que el estreacutes lo agrave

Benzodiazepinas La mayor parte de las benzodiazepinas son medicaciones efectivas en el tratamiento del TAG Estas moleacuteculas son muy uacutetiles para limitar o interrumpir los siacutentomas de ansiedad Las benzodiazepinas que maacutes se utilizan son aquellas que tienen un perfil de duracioacuten de accioacuten mayor y de efectos adversos maacutes leves y acordes a la presentacioacuten habitual de este trastorno (ansiedad persistente diurna y a largo plazo) Dentro de las benzodiazepinas maacutes utilizadas estaacuten 1 el clordiazepoacutexido (LIBRAXreg ndashPLAFONYLreg) 10 a 50 mgdiacutea 2 el clorazepato (TRANXILIUMreg ) 5 a 60 mgdiacutea

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3 el diazepaacutem (VALIUMreg ndashSAROMET reg) 15 a 60 mgdiacutea 4 el alprazolaacutem (TRANQUINALreg ndash ALPLAXreg) 1 a 4 mgdiacutea 5 el lorazepaacutem (TRAPAXreg ndashEMOTIVAL reg) 2 a 8 mgdiacutea

El tratamiento con benzodiazepinas tiene que tender a ser de mediano plazo (entre 2 a 6 semanas) pero es habitual que haya que continuarlo a largo plazo (maacutes de 6 a 12 meses) ya que muchas veces el paciente con TAG tiene recaiacutedas Tambieacuten se prolongan los tratamientos en pacientes con recursos intrapsiacutequicos limitados En los casos de tratamientos que se prolonguen en el tiempo hay que controlar la posibilidad de aparicioacuten de tolerancia a la medicacioacuten lo que va a provocar la necesidad de ajustes de las dosis hacia arriba De tiempo en tiempo se debe tratar de disminuir la medicacioacuten para ver si los siacutentomas vuelven a aparecer De no ser asiacute se intentaraacute disminuirla hasta suspender la benzodiazepina Otras medicaciones que se utilizan para el TAG son Otras medicaciones que se utilizan para el TAG son 1 La buspirona (Besparreg) 2 Los IRSS antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina 3 La venlafaxina (Efexorreg)

Trastorno por estres post-traumaacutetico Este trastorno de ansiedad se caracteriza por que la persona ha tenido una exposicioacuten a una situacioacuten traumaacutetica y reexperimenta el acontecimiento con siacutentomas de ansiedad y con siacutentomas de evitacioacuten de los estiacutemulos que esteacuten en relacioacuten con el trauma y presenta tanto un embotamiento general como un aumento de la activacioacuten o alerta Los objetivos del tratamiento del trastorno por estreacutes postraumaacutetico son

1 Disminuir los siacutentomas intrusivos 2 Impedir la reactivacioacuten de la situacioacuten traumaacutetica a partir de asociaciones a otros estiacutemulos 3 Actuar sobre las conductas de evitacioacuten 4 Actuar sobre la depresioacuten y la anestesia afectiva 5 Reducir la hiperactivacioacuten por evocacioacuten del trauma 6 Disminuir la hetero y auto agresioacuten y de la explosividad

Las medicaciones utilizadas en el tratamiento del trastorno por estreacutes postraumaacutetico son IRSS Los faacutermacos de primera eleccioacuten en el trastorno por estreacutes postraumaacutetico son los inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) Los IRSS maacutes evaluados son 1 Sertralina (Zoloftreg)2 Paroxetina (Aropaxreg) 3 Fluoxetina (Neupaxreg)

Benzodiazepinas Las benzodiazepinas utilizadas son las de alta potencia y larga vida media Se utiliza el clonazepaacutem Presenta en dosis de 1 a 6 mg diarios una mejoriacutea en el insomnio las pesadillas las ideas intrusivas la ansiedad y los flashbacks

Trastorno Obsesivo-Compulsivo (TOC)

Breve Revisioacuten Bibliograacutefica El Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC) se clasifica en el DSMIV como un Trastorno de Ansiedad manifestado con obsesiones compulsiones o ambas que causan perturbacioacuten significativa en el aacuterea social o personal Interfiere marcadamente en las relaciones laborales del individuo Deteriora sus viacutenculos interpersonales aislaacutendolo de la Sociedad

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El Trastorno Obsesivo Compulsivo suele iniciarse en los primeros antildeos de la vida adulta pero tambieacuten puede tener inicio en la infancia La mitad de los pacientes tiene siacutentomas a los 25 antildeos y las tres cuartas partes a los 30 Se halloacute un inicio maacutes precoz en los hombres

Hipoacutetesis sobre bases neurobioloacutegicas del TOC Estudios por neuroimaacutegenes funcionales y no funcionales y pruebas farmacoloacutegicas nos dan informacioacuten a tener en cuenta para pensar en una hipoacutetesis neurobioloacutegica en el TOC hay una fisiopatologiacutea en comuacuten entre TOC y T DM En estudios de neuroimaacutegenes cerebrales (PET)en pacientes con TOC sin Depresioacuten Mayor(LRBaxter) se vioacute elevado el metabolismo de glucosa y aumento del flujo sanguiacuteneo cerebral en corteza orbitofrontal (Baxter)cabeza del caudado taacutelamo y corteza ciacutengular anterior En la DM en PET mostraron disminucioacuten del metabolismo de glucosa y de flujo sanguiacuteneo en corteza prefrontal dorsolateral izquierdo nuacutecleo caudado comparados con sujetos control-normales Baxter en 1989 refiere que la disminucioacuten del metabolismo o flujo sanguiacuteneo cerebral en corteza prefrontal dorsolateral izquierda es comuacuten en los tres tipos de depresioacuten 1-Trastorno Depresivo Mayor 2-Depresioacuten en Trastorno Bipolar 3-TDM con comorbilidad con TOC Baxter concluye que en la Depresioacuten disminuye la actividad de la corteza prefrontal dorsolateral y que en el TOC solo aumenta el metabolismo de la glucosa en corteza prefrontal caudado y taacutelamo Dichos estudios por neuroimagenes funcionales y estructurales muestran compromiso de corteza prefrontal y ganglios de la base En el TOC se produciriacutea un disbalance funcional en el sistema cortico-limbico-basoganglionar-talamico

Criterios diagnoacutesticos del TOC seguacuten el DSM-IV y el DSM-IV TR A- Se cumple para las obsesiones y compulsiones Las obsesiones se definen como pensamientos impulsos o imaacutegenes recurrentes y persistentes que se experimentan en alguacuten momento del trastorno como intrusos e inapropiados y causan ansiedad o malestar significativos Los pensamientos impulsos o imaacutegenes no se reducen a simples preocupaciones excesivas sobre problemas de la vida real La persona intenta ignorar o suprimir estos pensamientos impulsos o imaacutegenes o bien intenta neutralizarlos mediante otros pensamientos o actos La persona reconoce que estos pensamientos impulsos o imaacutegenes obsesivos son el producto de su mente Las compulsiones se definen por comportamientos o actos mentales de caraacutecter repetitivo que el individuo se ve obligado a realizar en respuesta a una obsesioacuten o con arreglo a ciertas reglas que debe seguir estrictamente El objetivo de estos comportamientos u operaciones mentales es la prevencioacuten o reduccioacuten del malestar o la prevencioacuten de alguacuten acontecimiento o situacioacuten negativos B- En alguacuten momento del curso del trastorno la persona a reconocido que estas obsesiones o compulsiones resultan excesivas o irracionales C- Las obsesiones o compulsiones provocan malestar cliacutenico significativo representan una peacuterdida de tiempo (suponen mas de una hora diaria) o interfieren marcadamente con la rutina diaria del individuo sus relaciones laborales (o acadeacutemicas)o su vida social D- Si hay otro trastorno del Eje I el contenido de las obsesiones o compulsiones no se limita a eacutelE-El Trastorno no se debe a los efectos fisioloacutegicos directos de una sustancia (por ejemplo drogas faacutermacos) o de una enfermedad meacutedica

Caracteriacutesticas Cliacutenicas Los comportamientos obsesivos ndashcompulsivos suelen existir muchos antildeos antes del que paciente llegue a la consulta con un profesional El inicio de los siacutentomas generalmente es gradual pero a veces es brusco Las obsesiones y compulsiones pueden ser maacutes de una y pueden cambiar en el transcurso del tiempo Los siacutentomas muacuteltiples son la norma

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Tipo de obsesiones bull de contaminacioacuten (miedo a la suciedad o a contraer enfermedades) bull de agresioacuten bull de temores corporales bull de simetriacutea orden bull de exactitud

Los temores obsesivos caen dentro de dos tipos principales bull temor al dantildeo (a siacute mismo o a los demaacutes) bull sensacioacuten de intranquilidad (amenaza inminente inespeciacutefica)

Tipo de compulsiones bull compulsioacuten a la limpieza (lavado de las manos reiterados) bull de chequeo y control (llaves de gas desenchufar plancha bull apagar y encender luces varias veces cerrar con llave la puerta en forma reiterada leer el mismo paacuterrafo varias

veces etc)

La compulsioacuten puede aliviar parte de la ansiedad generada por una obsesioacuten Las compulsiones cognitivas igual que las compulsiones manifiestas tratan de reducir la ansiedad (contar hasta un numero especiacutefico antes de apagar el gas o la llave de luz rezar etc) El reasegurarse cualquier hecho ocurrido en la realidad a traveacutes de preguntas a un familiar o persona de confianza suele ser otra forma de conducta compulsiva Las obsesiones yo compulsiones en el TOC causan un deterioro social y ocupacional marcado acompantildeaacutendose de intenso malestar caracteriacutesticas que las diferencian de pensamientos intrusivos en los demaacutes sujetos

Comorbilidad Es importante establecer la comorbilidad con otros trastornos antes de comenzar el tratamiento del Trastorno obsesivo-compulsivo ya que en determinados casos la terapia cognitiva-conductual de los pensamientos obsesivos deberiacutea demorarse o podriacutea estar contraindicada Pacientes con Depresioacuten Mayor Trastorno por estreacutes pos traumaacutetico o Trastorno por angustia Pacientes con abuso de sustancias psicoactivas Alcoholismo Otros Trastornos de Ansiedad Social Trastornos Alimentarios Trastorno obsesivo compulsivo Personalidad Esquizofrenia Sindrome de la Tourette

Diagnoacutestico diferencial 1 Fenoacutemenos obsesivoides normales

Requieren tratamiento cuando son lo bastante perturbadores o consumen mucho tiempo interfiriendo en el funcionamiento cotidiano del paciente

2 Trastorno obsesivo ndashcompulsivo de la Personalidad Este trastorno puede ser diagnosticado erroacuteneamente como TOC Se distingue del TOC por la falta de obsesiones compulsiones rituales y ansiedad grave

3 Trastornos Depresivos 4 Otros Trastornos de Ansiedad

Fobia simple Trastorno de ansiedad generalizada

5 Esquizofrenia

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Trastorno Bipolar Trastorno Limiacutetrofe de la Personalidad

Psicofarmacologiacutea

Trastorno Bipolar

El cuadro otrora conocido como Psicosis Maniacuteaco Depresiva (PMD) queda englobado ahora en un espectro de desoacuterdenes al que se denomina Trastornos Bipolares (TBP) Estos abarcan una serie de situaciones cliacutenicas que tienen en comuacuten la existencia de ciclos alternantes sobre todo y por definicioacuten de los estados afectivos Estadiacutesticamente los pacientes que al comienzo de su enfermedad han debutado con maniacutea (el primer diagrama) son mejores respondedores al tratamiento con Litio que aquellos que debutan con depresioacuten (el segundo diagrama) Cuando el paciente padece menos de cuatro ciclos por antildeo el TBP I es llamado de ciclado lento Cuando el paciente padece maacutes de cuatro ciclos por antildeo el TBP es llamado de ciclado raacutepido Los pacientes de ciclado lento son estadiacutesticamente mejores respondedores al tratamiento con litio que los de ciclado raacutepido Estos uacuteltimos responden estadiacutesticamente al tratamiento con valproato o carbamazepina Las sucesiones de depresiones y de maniacuteas producen deterioro de las funciones cognitivas muchas veces irreversibles relacionadas con atrofias de las cortezas hipocampales y de los loacutebulos prefrontales destruccioacuten y apoptosis neuronales aumento de factores neurotoacutexicos y disminucioacuten de factores neurotroacuteficos Dicho en pocas palabras ciclar mata neuronas Existen otros cuadros que se incluyen dentro del espectro del TBP Si el paciente tiene depresioacuten alternante con episodios de hipomaniacutea un cuadro de similares caracteriacutesticas a la maniacutea pero de menor intensidad se dice que tiene un TBP de tipo II Al igual que el TBP I puede comenzar con depresioacuten o puede comenzar como hipomaniacutea puede ser de ciclado lento o de ciclado raacutepido Un solo ciclo maniacuteaco ya determina que la enfermedad es de tipo I aunque todos los ciclos posteriores sean de hipomaniacutea casi todos los antirrecurrenciales tienden a estabilizar al paciente como si ldquoestuviera regulando a bajas revolucionesrdquo Los nuevos antirrecurrenciales tienden a solucionar esto De ellos actualmente tenemos ya alguna experiencia con lamotrigina primer anticiacuteclico con perfil antidepresivo que tiende a estabilizar a los pacientes ldquoregulando en altardquo

Drogas y esquemas de tratamiento En una maniacutea aguda el tratamiento comienza con un antipsicoacutetico y una benzodiacepina Se puede usar cualquier antipsicoacutetico aunque loacutegicamente ahora preferimos los atiacutepicos Luego se inicia el antirrecurrencial que tarda unos diacuteas a semanas en comenzar a actuar generalmente semanas Cuando el paciente ya estaacute estabilizado se retira con prudencia el antipsicoacutetico y queda con el antirrecurrencial De por vida en TBP I y estaacute en discusioacuten cuaacutento tiempo en el TBP II con episodio uacutenico

Litio La droga de primera eleccioacuten sigue siendo el litio Se absorbe muy bien no tiene metabolismo hepaacutetico no viaja unido a proteiacutenas y se elimina por rintildeoacuten Por lo tanto para dar litio el rintildeoacuten debe funcionar bien Su vida media es aproximadamente de 24hs por lo que se alcanza la meseta plasmaacutetica en 5 a 6 diacuteas En la praacutectica pedimos Esto significa que entre la dosis maacutes pequentildea que produce efecto y la dosis toacutexica hay muy poca distancia Por lo tanto el litio se comienza a dar uno o dos comprimidos y a la semana se hace una litemia Se busca una litemia de entre 07 y 12 Menos de 07 no actuacutea Maacutes de 12 intoxica Los primeros siacutentomas de intoxicacioacuten por litio son diarrea erupciones en la piel una cierta dificultad para pronunciar las palabras (disartria) y dificultades en la marcha Si el paciente toma maacutes litio que el indicado se puede morir Bien administrado el litio es muy seguro y es muy eficaz contra la maniacutea y su recurrencia

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El paciente que toma litio no puede tomar analgeacutesicos ni antinflamatorios ni antifebriles porque aumentan la concentracioacuten de litio en sangre con el consiguiente riesgo de intoxicacioacuten El uacutenico que puede tomar es la aspirina Tampoco puede tomar diureacuteticos por la misma razoacuten Si con litio el paciente no ha mejorado y hay que cambiarlo o agregar otro antirrecurrencial o es de esos TBP que de antemano pensamos que seraacuten malos respondedores al litio los dos siguientes en la lista son el valproato (o su moleacutecula perfeccionada para mejor tolerancia digestiva el divalproato) y la carbamazepina

Valproato y Carbamazepina Ambas se absorben muy bien pero el divalproato y mucho maacutes el valproato suelen ocasionar algunas molestias digestivas que suelen mejorar si se lo toma con las comidas Ambas tienen metabolismo hepaacutetico (cuidado si el hiacutegado estaacute enfermo) y ambas pueden tener toxicidad sobre el hiacutegado aunque el divalproato es maacutes agresivo para el hiacutegado que la carbamazepina Pedir hepatogramas con periodicidad Ambas se inician a dosis bajas y se van aumentando de a poco buscando el efecto estabilizador Ambas pueden interactuar a nivel del hiacutegado interfiriendo con el metabolismo de otros faacutermacos

Lamotrigina Es una droga nueva que estaacute dando muy buenas resultados Incluso hay quien sostiene que se puede dar durante el embarazo Todos los otros antirrecurren-ciales son muy teratogeacutenicos y por lo tanto es muy riesgoso darlos durante el embarazo Se absorbe bien casi no tiene metabolismo hepaacutetico y no produce aumento de peso (como casi todos los otros antirrecurren-ciales) Tiene un efecto antidepresivo Se va dando de a poco Se comienza con una dosis miacutenima de 25 mg y se va aumentando de a 25 mg recieacuten cada 15 diacuteas Esto se hace para disminuir el riesgo de reacciones aleacutergicas

Oxcarbacepina Es un derivado de la carbamazepina que tiene la virtud de tener menos riesgo de reacciones aleacutergicas Parece ser eficaz en el TBP pero es un faacutermaco nuevo y se necesita maacutes tiempo para estar seguros de su perfil de eficacia anticiacuteclico

Topiramato No es gran cosa como estabilizador de modo que uno no lo indica en monoterapia pero siacute en terapia combinada iquestPor queacute Porque tiene una ventaja que lo hace uacutenico hace perder peso Otra ventaja del topiramato es que se puede dar en pacientes con insuficiencia hepaacutetica ya que no se metaboliza en hiacutegado y se elimina por rintildeoacuten El rintildeoacuten tiene que funcionar bien

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NEUROTRANSMISION

comunicacioacuten quiacutemica entre las neuronas mediante la liberacioacuten en el espacio intersinaacuteptico de sustancias quiacutemicas los neurotransmisores

La definicioacuten claacutesica de lo que es un neurotransmisor requiere el cumplimiento de cinco criterios1) Debe ser sintetizado y liberado por una neurona 2) debe ser liberado por el axoacuten de la neurona de una manera quiacutemica o farmacoloacutegicamente identificable esto es debe poder ser identificado y medida su concentracioacuten 3) debe interactuar con receptores postsinaacutepticos produciendo su liberacioacuten el mismo efecto que la estimulacioacuten de las neuronas presinaacutepticas 4) su accioacuten en el receptor postsinaacuteptico es vulnerable a determinada farmacologiacutea esto es puede ser bloqueada por la accioacuten de antagonistas y 5) su accioacuten es terminada mediante un proceso activo habitualmente recaptacioacuten o destruccioacuten enzimaacutetica

Neurotransmisores ldquoclaacutesicosrdquo

La Dopamina y la Noradrenalina tienen un origen comuacuten Son fabricadas a partir del aminoaacutecido tirosina abundantemente presente en la dieta Las neuronas transforman la tirosina en dopa esta transformacioacuten estaacute mediada por la enzima tirosina hidroxilasa La dopa es a su vez metabolizada y transformada en dopamina por la enzima decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos Esta es una enzima muy promiscua ya que metaboliza numerosos substratos La cantidad de dopamina que hay en la neurona que la fabrica es lo que regula a la actividad de la primera enzima de la cadena la tirosina hidroxilasa La disponibilidad de esta enzima la tirosina hidroxilasa es el principal regulador de la produccioacuten de dopamina (y tambieacuten de noradrenalina que es un derivado de la dopamina) Si falta dopamina aumenta la actividad de la tirosina hidroxilasa y maacutes tirosina es transformada en dopa y eacutesta en dopamina Si aumenta la dopamina eacutesta inhibe a la tirosina hidroxilasa y la cadena de produccioacuten se detiene Cuando la dopamina se fabrica la neurona debe protegerla de la enzima que tiene la funcioacuten de destruirla cuando sobra que no es otra que la famosa MAO (monoamino oxidasa) Para proteger su dopamina de la MAO la neurona la empaqueta en vesiacuteculas donde la MAO no puede alcanzarla Son tambieacuten las mismas vesiacuteculas donde se realmacena la dopamina cuando es recaptada por la bomba de recaptacioacuten al terminar la accioacuten sinaacuteptica De esta manera la neurona ahorra una enorme cantidad de energiacutea y de tiempo reutilizando la mayor parte de la dopamina infinitas veces Esta cantidad de neurotransmisor siempre re envasado en vesiacuteculas y siempre disponible se llama ldquopool caliente del neurotransmisorrdquo Todo esto que se ha dicho aquiacute sobre recaptacioacuten realmacenamiento y reliberacioacuten para la dopamina vale tambieacuten para la noradrenalina y la serotonina

RECEPTORES DOPAMINEacuteRGICOS

VIAS DOPAMINERGICAS 1) Viacutea Tubero Infundibular El bloqueo de los receptores dopamineacutergicos en esta viacutea (por ejemplo por antipsicoacuteticos tiacutepicos o risperidona) produce aumento de prolactina secrecioacuten laacutectea trastornos de los ciclos menstruales y de la libido

2) Viacutea Nigro Estriatal El bloqueo en este lugar de los receptores dopamineacutergicos produce los sindromes extrapiramidales y trastornos de movimientos

3) Viacutea Meso Liacutembica A este nivel la hiperdopaminergia produce siacutentomas psicoacuteticos productivos (alucinaciones y delirio)

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Para bloquear los receptores dopamineacutergicos en este lugar es que se administran los antipsicoacuteticos precisamente

4) Viacutea Meso Cortical La cantidad de dopamina en esta viacutea estaacute en relacioacuten directa con la atencioacuten las funciones ejecutivas la memoria de trabajo la organizacioacuten y la motivacioacuten En la esquizofrenia hay una hiperdopaminergia meso liacutembica y una hipodopaminergia cortical lo que explicariacutea los siacutentomas positivos y los negativos El antipsicoacutetico ideal seriacutea el que actuacutee como antagonista dopamineacutergico en la viacutea meso liacutembica y como agonista dopamineacutergico en la viacutea meso cortical Ese es justamente el perfil teoacuterico de accioacuten del aripiprazol es agonista dopamineacutergico parcial Por lo tanto donde hay mucha dopamina como en la Viacutea meso liacutembica actuacutea como antagonista y donde hay poca como en la Viacutea meso cortical actuacutea como agonista

Otros trastornos donde aparecen disfunciones dopamineacutergicas en la viacutea meso cortical En el Trastorno por Deacuteficit Atencional hay un deacuteficit local de dopamina lo que produce alteraciones ejecutivas caracteriacutesticas Una de las liacuteneas de tratamiento es dar drogas que aumenten la concentracioacuten de dopamina (bupropion atomoxetina metilfenhidato)

La Neurotransmisioacuten Noradreneacutergica

Las neuronas noradreneacutergicas fabrican dopamina exactamente de la misma manera que las dopamineacutergicas e igualmente la almacenan en vesiacuteculas para protegerla Pero en el interior de sus vesiacuteculas de almacenamiento de neurotransmisor las neuronas poseen una enzima que soacutelo estaacute presente en las ceacutelulas noradreneacutergicas la dopaminabeta hidroxilasa quien transforma la dopamina en noradrenalina dentro de la misma vesiacutecula Luego la noradrenalina sigue los mismos destinos que su prima la dopamina ser liberada ser agonista terminar su accioacuten ser recaptada y reempaquetada o destruiacuteda Lo que hay que subrayar es que utiliza una bomba de recaptacioacuten propia la bomba de recaptacioacuten de noradrenalina Tambieacuten la noradrenalina al igual que la dopamina regula su propio fabricacioacuten mediante el sistema de ldquoproducto finalrdquo la cantidad de neurotransmisor regula la actividad del ldquopaso limitanterdquo que se recordaraacute es la primer enzima que interviene en la cadena o sea la tirosina hidroxilasa Para comprender algunos de los efectos indeseables de los antidepresivos IMAO es necesario saber que si usamos estos antidepresivos vamos a estar bloqueando la MAO con lo que va a disminuir la destruccioacuten de dopamina noradrenelina (y tambieacuten de serotonina) Esto (es el efecto farmacoloacutegico buscado) aumenta la concentracioacuten de neurotransmisores en el axoacuten los que inhiben (regulacioacuten por producto final) al paso limitante que es la primer enzima de la cadena la tirosina hidroxilasa La tirosina acumulada en el comienzo de la cadena ya que no es atacada por la tirosina hidroxilasa inhibida la deja expuesta a la accioacuten de otra enzima que anda por alliacute y que ya dijimos que es tan promiscua que ataca muchos substratos la decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos La decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos transforma la tirosina en tiramina la cual a su vez es envasada en las vesiacuteculas de almacenamiento del neurotransmisor quienes no saben reconocer que el neurotransmisor que estaacuten empaquetando no es el maacutes adecuado Finalmente la tiramina es transformada en el interior de las vesiacuteculas en octopamina la cual es un neurotransmisor con actividad agonista parcial esto es un neurotransmisor de baja calidad por su pobre potencia La acumulacioacuten de tiramina en las vesiacuteculas de almacenamiento tambieacuten tiene otros efectos produce un desplazamiento de la noradrenalina que estaacute todaviacutea en las vesiacuteculas Esta noradrenalina sale al citoplasma y como la MAO estaacute bloqueada no es destruiacuteda Termina saliendo al espacio intersinaacuteptico sin necesidad de despolarizacioacuten alguna ni de ldquodockingrdquo vesicular a la membrana plasmaacutetica Esta liberacioacuten de neurotransmisor lenta pero constante provocada por la tiramina es un efecto de los antidepresivos IMAO y tambieacuten de los estimulantes como las anfetaminas Ocasiona un efecto estimulante (esto explica el efecto euforizante precoz de

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los IMAO) que dura lo que dura el drenaje de noradrenalina desplazada por la tiramina de las vesiacuteculas Cuando se agota el drenaje se termina el efecto el que recibe el nombre de ldquoefecto tiramiacutenicordquo La tiramina en siacute tiene un efecto vasopresor importante Discretas cantidades de tiramina que se van acumulando en las vesiacuteculas soacutelo tienen (1) el efecto de ir desplazando a la noradrenalina lentamente lo que ocasiona su drenaje y tambieacuten (2)la transformacioacuten de la tiramina en octopamina Podraacute haber efecto estimulante tiramiacutenico podraacute haber hipotensioacuten ortostaacutetica pero nada maacutes Pero si el paciente que toma un IMAO ingiere un alimento rico en tiramina lo que podraacute haber es una verdadera tragedia una crisis hipertensiva muchas veces mortal ya que la brusca elevacioacuten de tiramina corporal no puede ser neutralizada por la MAO que se encuentra bloqueada

El hecho de que la dopamina y la noradrenalina tengan tanto en comuacuten en su quiacutemica y en las viacuteas de su formacioacuten y degradacioacuten hace que todo esto que hemos mencionado de la noradrenalina sea aplicable tambieacuten casi sin diferencias a la neurotransmisioacuten dopamineacutergica

Lo uacutenico que hay que tener en cuenta como gran diferencia entre la transmisioacuten serotoneacutergica la noradreneacutergica y la dopamineacutergica es que cada uno de los neurotransmisores tiene una bomba de recaptacioacuten especiacutefica lo que hace que la de un neurotransnisor no recapte al otro Hay antidepresivos no selectivos que bloquean a dos o a tres bombas de recaptacioacuten y estaacuten los antidepresivos selectivos que inhiben la recaptacioacuten de uno solo

Neurotransmisioacuten Serotoneacutergica

Hay muchas semejanzas entre la produccioacuten y almacenamiento vesicular de serotonina con la de noradrenalina y dopamina El aminoaacutecido precursor en vez de ser la tirosina es el triptofano Por lo tanto la enzima que lo metaboliza es la triptofano hidroxilasa y el producto de su accioacuten es el 5hidroxitriptofano El 5hidroxitriptofano es a su vez metabolizado por la ya conocida enzima decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos que la convierte en serotonina la que es convenientemente almacenada en vesiacuteculas que la guardan para su liberacioacuten resguardaacutendola del ataque de la MAO intracitoplasmaacutetica Al contrario de lo que sucede con la noradrenalina y la dopamina la produccioacuten y liberacioacuten de serotonina no es regulada por producto final y la triptofano hidroxilasa no es el paso limitante de la cadena La produccioacuten de serotonina es regulada por autoreceptores 5HT1A que detectan los cambios de concentracioacuten del neurotransmisor en la sinapsis y por heteroreceptores alfa2 noradreneacutergicos que regulan tambieacuten la produccioacuten de serotonina (ver iacutetem anterior sobre relacioacuten entre efecto noradreneacutergico y serotoneacutergico) Al igual que la noradrenalina y que la dopamina termina su accioacuten siendo recaptada por una bomba de transporte especiacutefica en este caso la bomba de recaptacioacuten de serotonina Luego de ello la serotonina es realmacenada en las vesiacuteculas presinaacutepticas La que no se almacena es degradada por la MAO

BENZODIAZEPINAS

Las benzodiazepinas son sustancias que se utilizan para el tratamiento de los trastornos de ansiedad Pero tambieacuten se indican en muchas otras situaciones como por ejemplo en el insomnio o como relajantes musculares en las convulsiones o como medicacioacuten preanesteacutesica en las cirugiacuteas

Ansiedad normal Todas las personas pueden sentir ansiedad Cuando un individuo experimenta una situacioacuten que podriacutea ser considerada exigente para lo que es habitual en su vida necesita una adaptacioacuten La sentildeal de que la situacioacuten le demanda un esfuerzo extra un ajuste es la ansiedad Se puede decir que la ansiedad es una advertencia beneficiosa que tenemos disponible ante la aparicioacuten de un peligro real Esta ansiedad normal tiene la caracteriacutestica de ser transitoria dependiente de la situacioacuten que la causa y de tener una intensidad acorde al estiacutemulo que la origina

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la ansiedad es una respuesta normal adaptativa esta cede al desaparecer la exigencia de la situacioacuten

Ansiedad patoloacutegica La ansiedad no es normal cuando es persistente a traveacutes del tiempo y se hace independiente de la existencia o no de los estiacutemulos externos que pueden provocarla Y ademaacutes su intensidad es muy alta quedando desproporcionada con respecto al peligro real que amenaza al individuo La persona que la sufra va a tratar de alejarse de determinadas situaciones que la asustan retrayeacutendose socialmente o teniendo conductas evitativas

TRASTORNOS DE ANSIEDAD Los trastornos de ansiedad son un conjunto de enfermedades que se caracterizan por presentar baacutesicamente una excesiva ansiedad preocupaciones exageradas y miedos y temores desmedidos asociados a siacutentomas fiacutesicos como bull los que tiene estiacutemulo autonoacutemico como la taquicardia las palpitaciones la transpiracioacuten excesiva la boca seca los temblores o las sacudidas musculares la palidez en la piel o el rubor bull las molestias en el torax como opresioacuten o dolor precordial y sensacioacuten de nudo en la garganta bull los siacutentomas respiratorios como hiperventilacioacuten disnea (sensacioacuten de falta de aire) bull los siacutentomas gastrointestinales que van desde molestias digestivas inespeciacuteficas dolor de estoacutemago y falta de apetito hasta la alteracioacuten del traacutensito intestinal con diarreas nauseas y voacutemitos bull las molestias genitourinarias como la poliuria bull las manifestaciones muacutesculoesqueleacuteticos como tensioacuten y dolores musculares inquietud motora temblores en manos y cara (ldquolatidosrdquo en los paacuterpados o en los labios) o sensacioacuten de debilidad corporal bull los fenoacutemenos neuroloacutegicos como las cefaleas los mareos sensacioacuten de inestabilidad parestesias (ldquohormigueordquo) Ademaacutes le causan al individuo que los padece un malestar notable o un deterioro significativo en su actividad en diversas aacutereas de la vida

NEUROTRANSMISIOgraveN GABAEacuteRGICA El GABA El GABA (aacutecido gama-aminobutiacuterico) es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC Se forma en las neuronas a partir de su precursor el glutamato un aminoaacutecido excitatorio Permanece dentro de las neuronas acumulado en vesiacuteculas Cuando aparece un estiacutemulo nervioso que induce a la ceacutelula a actuar las vesiacuteculas se acercan a la membrana presinaacuteptica se adosan a ella y se abren hacia el exterior liberaacutendose el neurotransmisor GABA Ya en el espacio sinaacuteptico va a interactuar con los receptores GABA Y va a terminar su accioacuten al ser retirada del espacio sinaacuteptico por efecto de la captacioacuten neuronal (principalmente postsinaacuteptica)) y no neuronal (ceacutelulas de la gliacutea)

Receptores para el GABA Hay tres receptores para el neurotransmisor GABA GABA A GABA B y GABA C Los tres distintos y de localizacioacuten diferente actuacutean produciendo la hiperpolarizacioacuten de las ceacutelulas sobre las que actuacutean Se considera que a partir de la interaccioacuten de las benzodiazepinas con los receptores GABA A se producen los efectos cliacutenicos importantes de estas drogas

Los receptores GABA A se encuentran en el SNC Son postsinaacutepticos y estaacuten localizados tanto en el cuerpo como en las dendritas y en los axones de las neuronas Los receptores GABA A son estructuras que conforman un canal de cloro (ionoacuteforo del cloro) El neurotransmisor GABA que tiene funcioacuten de agonista al unirse con el receptor GABA A produce una apertura del canal ioacutenico con un aumento del pasaje del cloro hacia la ceacutelula Esto produce una hiperpolarizacioacuten del interior celular lo que disminuye la excitabilidad de la neurona y asiacute se inhibe su descarga eleacutectrica Los receptores GABA A tienen un sitio benzodiazepiacutenico o receptor benzodiazepiacutenico central (BZ) Es un sitio de unioacuten para las benzodiazepinas distinto (alosteacuterico) al sitio en el que se une el GABA Cuando las benzodiazepinas interactuacutean con el sitio BZ aumentan el efecto del neurotransmisor GABA acrecentando su unioacuten al receptor GABA A y aumentando las veces que el canal ioacutenico se abre Para que las benzodiazepinas puedan actuar debe estar siempre presente en el receptor GABA A el neurotransmisor GABA

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Tipos de interaccioacuten de las drogas con los receptores GABA A Cuando una droga tiene afinidad por el receptor GABA A y se une a eacutel puede provocarle varios efectos Estos efectos van a ser distintos seguacuten la actividad intriacutenseca (eficacia) del compuesto sobre ese receptor y de que manera module al receptor Asiacute nos vamos a encontrar con compuestos con actividad de agonistas completos de agonistas parciales de antagonistas de agonistas inversos parciales y de agonistas inversos completos Pero soacutelo los agonistas tienen actividad intriacutenseca y van a estimular una respuesta bioloacutegica es decir que van a provocar por siacute mismos un cambio en la estructura sobre la que actuacuteen Los antagonistas en cambio sin actividad intriacutenseca van a funcionar impidiendo la accioacuten de alguna moleacutecula agonista Las benzodiazepinas son agonistas completos del receptor GABA A Esto quiere decir que tienen afinidad por eacutel y que tienen actividad intriacutenseca sobre ese receptor A la vez son moduladores alosteacutericos positivos estimulando la unioacuten del neurotransmisor GABA sobre el receptor aumentando la frecuencia de aperturas del canal ioacutenico lo que produce el incremento de la entrada de cloro a la ceacutelula El flumazenil es una moleacutecula que se utiliza para antagonizar el efecto de las benzodiazepinas Como es un antagonista benzodiazepiacutenico tiene afinidad por el receptor GABA A pero no tiene sobre eacutel actividad intriacutenseca No produce cambios por siacute mismo en la actividad del receptor sino que su efecto se evidencia cuando impide la accioacuten de las benzodiazepinas Es decir que si las benzodiazepinas incrementan la funcioacuten que tiene el GABA de abrir los canales de cloro al incluir flumazenil las benzodiazepinas dejan de tener efecto sobre el receptor GABA A y estos canales vuelven a presentar la frecuencia de apertura producida exclusivamente por el neurotransmisor GABA

BENZODIAZEPINAS Mecanismo de accioacuten de las Benzodiazepinas Cuando las benzodiazepinas se unen en una neurona postsinaacuteptica al Rc GABA A (que es un canal ioacutenico controlado por ligando) este permite la entrada de mayor cantidad del anioacuten cloro (Cl - es un elemento de carga negativa) a la ceacutelula Al entrar cloro a la neurona esta se hiperpolariza (se vuelve maacutes negativa) y se aleja de la carga que necesita para poder comenzar su actividad eleacutectrica como manera de llevar la informacioacuten hacia la siguiente sinaacutepsis Otra manera de decirlo es que la hiperpolarizacioacuten aleja a la neurona de su umbral de disparo Asiacute se inhibe la descarga eleacutectrica de la neurona postsinaacuteptica Potencias relativas de distintas benzodiazepinas Cuando vamos a indicar una benzodiazepina tenemos que saber cuaacutel es la potencia que tiene en comparacioacuten con otras drogas del mismo grupo Asiacute sabremos aproximadamente cuaacutel es la dosis que tendremos que administrarle al paciente si queremos lograr el mismo efecto Una droga es maacutes potente que otra cuando en una curva dosisefecto o dosisrespuesta (farmacodinamia) alcanza una respuesta determinada con menor dosis

Farmacocineacutetica de las benzodiazepinas 1 Viacuteas de administracioacuten

Oral es la viacutea maacutes utilizada para las benzodiazepinas ya que son moleacuteculas con buena absorcioacuten en el tubo digestivo Sublingual es una viacutea maacutes directa para la llegada a la circulacioacuten sisteacutemica Las drogas utilizadas en esta viacutea son lorazepaacutem alprazolaacutem y clonazepaacutem Intramuscular La benzodiazepina de eleccioacuten para el uso intramuscular es el lorazepaacutem Tambieacuten se utiliza el midazolaacutem como hipnoacutetico El resto tiene una absorcioacuten imprecisa por esta viacutea

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Endovenosa Se utiliza en situaciones de agitacioacuten extrema para lograr una sedacioacuten raacutepida diazepaacutem lorazepaacutem midazolaacutem Absorcioacuten Las benzodiazepinas tienen buena absorcioacuten cuando son utilizadas por viacutea oral El tiempo que tardan en absorberse es distinto para las distintas benzodiazepinas

Este tiempo de absorcioacuten nos va a dar la velocidad de inicio de la accioacuten De esta manera podremos elegir la moleacutecula maacutes adecuada teniendo en cuenta el efecto principal que queremos lograr Asiacute si buscamos un faacutermaco inductor del suentildeo o que tenga un efecto sedativo en una urgencia necesitaremos una moleacutecula que tenga una absorcioacuten raacutepida Representado en la curva farmacocineacutetica veriacuteamos que en poco tiempo aumenta mucho la concentracioacuten del faacutermaco formando un pico hacia arriba Si el paciente puede quedarse dormido pero tiene dificultades para mantener el suentildeo podremos dar una benzodiazepina cuyo efecto tarde maacutes tiempo en aparecer sabiendo que en general los faacutermacos que tardan maacutes tiempo en ser absorbidos ademaacutes tienen sus picos de concentracioacuten maacutes extendidos

2 Distribucioacuten Una vez que entran en los vasos sanguiacuteneos y como las benzodiazepinas son muy liposolubes necesitan ser transportadas por las proteiacutenas plasmaacuteticas a las que se unen en una proporcioacuten importante La distribucioacuten de las benzodiazepinas es amplia por lo cual llegan a la mayor parte del cuerpo la fase alfa que es la expresioacuten de la primera parte del camino que hacen las benzodiazepinas una vez que entran en la circulacioacuten Esta fase depende de la vida media de distribucioacuten Pero por el pasaje de las moleacuteculas desde la sangre en direccioacuten a los tejidos llega un momento en que la concentracioacuten de benzodiazepinas en estos es mayor que en el plasma Y para volver a equilibrarse salen las moleacuteculas en sentido contrario desde los tejidos hacia los vasos sanguiacuteneos Es la etapa de redistribucioacuten Esta tiende a que las concentraciones en los tejidos y en el plasma lleguen a ser iguales Y en la curva farmacocineacutetica de concentracioacuten tiempo se veraacute que la concentracioacuten de la benzodiazepina disminuye pero maacutes lentamente Lo que sucede en este caso es que la droga vuelve al plasma aumentando su concentracioacuten y va a ser eliminada del plasma por la biotransformacioacuten y la excrecioacuten que es una manera maacutes lenta de desalojar a la droga de la circulacioacuten que cuando se distribuye raacutepidamente hacia los tejidos Se llama a esta etapa la fase beta y depende de la vida media de eliminacioacuten

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Asiacute los tejidos se convierten en reservorio de la droga y la mantiene en niveles parejos que van descendiendo lentamente Este pasaje desde los tejidos a la sangre permite que la droga que previamente se habiacutea acumulado en los tejidos llegue ahora al SNC sitio de accioacuten de la droga Las benzodiazepinas atraviesan la barrera hematoencefaacutelica ya que deben actuar sobre el SNC En las mujeres durante el embarazo atraviesan la placenta y llegan al feto

3 Metabolismo Vida media Duracioacuten de accioacuten Como vimos la vida media de eliminacioacuten (t frac12) de las benzodiazepinas va a producir diferencias significativas en el comportamiento de las distintas moleacuteculas cuando se administren en dosis repetidas Asiacute la t frac12 influye tanto en la duracioacuten de la accioacuten como en la acumulacioacuten del faacutermaco en el organismo Veaacutemoslo en el siguiente cuadro

4 Eliminacioacuten se realiza por medio del metabolismo y de la excrecioacuten Metabolismo Todas las benzodiazepinas tienen que transformarse en moleacuteculas hidrosolubles para que puedan ser eliminadas del organismo por medio de la excrecioacuten renal Excrecioacuten Como vimos es por orina a traveacutes del mecanismo de filtrado renal Por esto la moleacutecula es previamente transformada en hidrosoluble

Acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas Describiremos las acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas para despueacutes sentildealar sus indicaciones ya que ambas estaacuten en estrecha relacioacuten 1 Ansioliacutetica disminuye o suprime la ansiedad Da sensacioacuten de tranquilidad y disminuye la tensioacuten psiacutequica y fiacutesica 2 Sedante es la accioacuten por la cual el individuo ve mermar su actividad general donde disminuye su tiempo de reaccioacuten con limitacioacuten de las funciones psicomotoras y mentales (como la atencioacuten y la concentracioacuten) y dificultad para la coordinacioacuten motora (ataxia) Esta accioacuten es las que provoca la sedacioacuten diurna o ldquoefecto resacardquo 3 Hipnoacutetica Disminuyen el tiempo que tarda la persona en dormirse facilitan el permanecer dormido y aumentan el umbral para despertarse (es decir que se necesita un estiacutemulo mayor para que pase del suentildeo a la vigilia) Asiacute proporcionan una menor cantidad de despertares Reducen los terrores nocturnos y las pesadillas (porque disminuye la etapa 4 del suentildeo) Con respecto al tiempo global del suentildeo lo aumenta 4 Anticonvulsivante El efecto de las benzodiazepinas sobre las convulsiones se ejerce impidiendo la difusioacuten de la actividad epileacuteptica Las benzodiazepinas maacutes anticonvulsivas son el flunitrazepaacutem el clonazepaacutem el bromazepam y el niitrazepaacutem 5 Relajante muscular La droga maacutes utilizada para la miorrelajacioacuten es el diazepaacutem Por otro lado el clonazepaacutem produce relajacioacuten muscular en dosis no sedantes no asiacute el diazepaacutem 6 Antipaacutenico Se llama asiacute a la accioacuten de algunas benzodiazepinas que evitan los siacutentomas del ataque de paacutenico como el clonazepaacutem y el alprazolaacutem principalmente y tambieacuten el lorazepaacutem

Indicaciones de las benzodiazepinas 1 Ansiedad a) Trastorno de ansiedad generalizada b) Ansiedad anticipatoria en trastornos de paacutenico Crisis de paacutenico

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c) Ansiedad debida a factores estresantes vitales Reaccioacuten aguda al estreacutes d) Ansiedad debida a condiciones meacutedicas Endoscopias cateterismos preanestesia y postquiruacutergicos ansiedad por retirada del respirador siacutendromes dolorosos de corta duracioacuten infarto agudo del miocardio 2 Insomnio Induccioacuten yo mantenimiento del suentildeo 3 Fobia social 4 Depresioacuten con ansiedad 5 Abstinencia alcohoacutelica 6 Agitacioacuten psicomotriz a) Agitacioacuten psicoacutetica b) Agitacioacuten psicomotriz senil c) Delirium d) Agitacioacuten maniacuteaca 7 Movimientos anormales producidos por antipsicoacuteticos a) Reacciones distoacutenicas agudas o miocloacutenicas b) Acatisia c) Disquinesias tardiacuteas 8 Siacutendromes convulsivos a) Epilepsia b) Estatus epileacuteptico

Tolerancia Es la disminucioacuten del efecto manteniendo la misma dosis o la necesidad de aumentar la dosis para lograr el mismo efecto Las BZD de vida media larga praacutecticamente no presentan el fenoacutemeno de tolerancia El riesgo de abuso y dependencia es mayor en BZD de alta potencia de accioacuten corta administradas a dosis elevadas y por mucho tiempo Las de mayor riesgo son el lorazepam el alprazolam y el triazolam y los de menos riesgo el oxazepaacutem el clorazepato y el clonazepaacutem Dependencia Es la dificultad para dejar una droga debido al cuadro de abstinencia que se produce Las benzodiazepinas presentan riesgo de abuso y dependencia pero estos disminuyen si son utilizadas racionalmente La dependencia es tanto psiacutequica como fiacutesica Al retirar las benzodiazepinas se pueden producir la recurrencia del trastorno primitivo el rebote con los siacutentomas originales con mayor intensidad y la abstinencia que se presenta como el rebote pero con siacutentomas nuevos asociados Abstinencia Se produce por la suspensioacuten brusca de las benzodiazepinas Las manifestaciones cliacutenicas son ansiedad irritabilidad insomnio disforia cefaleas foto y audiosensibilidad dolores y contracturas musculares temblor sudoracioacuten naacuteuseas anorexia molestias abdominales taquicardia e hipertensioacuten sistoacutelica leve Cuando se produce un siacutendrome de abstinencia grave se presentan alteraciones sensoperceptivas crisis de paacutenico ideas paranoides despersonalizacioacuten delirios siacutendrome confusional y convulsiones

ANTIDEPRESIVOS

Se denominan antidepresivos a un conjunto de medicamentos usados para el tratamiento de la depresioacuten La hipoacutetesis monoamineacutergica fue formulada por Schildkraut en 1962 y se refiere al papel de las monoaminas noradrenalina serotonina y dopamina en el trastorno depresivo Durante antildeos se pensoacute acerca de las deficiencias en la neurotransmisioacuten nerviosa que eran corregidas por los antidepresivos

Clasificacioacuten de los antidepresivos 1 Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) 2 Antidepresivos triciacuteclicos claacutesicos 3 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina

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4 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina 5 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina 6 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina 7 Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten

Inhibidores de la monoamominoxidasa Actuacutean inhibiendo la enzima MAO (monoamino-oxidasa) e impidiendo por lo tanto que la misma pueda ejercer su accioacuten En esta misma revista se ha tratado el papel de la MAO sobre los neurotransmisores monoamineacutergicos Favorecen su degradacioacuten por oxidacioacuten Los IMAO al unirse a esta enzima le impiden ejercer efectos Entonces aumentan la disponibilidad de monoaminas La unioacuten entre la enzima y el sustrato puede ser de naturaleza reversible o irreversible y ademaacutes hay que tener en cuenta que existen dos tipos de MAO la A y la B Los primeros faacutermacos de este grupo fueron descubiertos accidentalmente pues eran drogas utilizadas en el tratamiento de la tuberculosis Estas sustancias se unen de manera irreversible a ambos tipos de MAO Maacutes adelante aparecieron moleacuteculas que se unen en forma reversible y ademaacutes con propiedades de selectividad sobre uno u otro tipo de MAO Es necesario saber que la noradrenalina la adrenalina y la serotonina son sustratos de la MAO A que seriacutea la de mayor implicacioacuten en la depresioacuten porque solamente la dopamina es sustrato de ambos tipos2

Antidepresivos triciacuteclicos Si en el apartado anterior hemos empleado un criterio ligado al mecanismo de accioacuten en este lo haremos con uno vinculado a la estructura quiacutemica La nomenclatura de antidepresivos triciacuteclicos obedece a que su estructura orgaacutenica estaacute formada por tres anillos Su accioacuten antidepresiva fue descubierta por Kuhn15 cuando investigaba la imipramina para el tratamiento de la psicosis La imipramina fue el primer antidepresivo triciacuteclico e inauguroacute una etapa importantiacutesima en el tratamiento de la depresioacuten El grupo es conocido por todos los cliacutenicos y se utilizoacute en cualquier clase de depresioacuten La accioacuten antidepresiva obedece al bloqueo de la bomba recaptadota de noradrenalina serotonina y maacutes deacutebilmente de dopamina Pero a su vez tienen acciones bloqueantes sobre los receptores histamineacutergicos colineacutergico-muscariacutenicos y alfa1 El bloqueo del receptor H1 ocasiona suentildeo y ganancia de peso La accioacuten anticolineacutergica provoca sequedad de boca estrentildeimiento visioacuten borrosa y trastornos prostaacuteticos en el varoacuten El bloqueo alfa1 genera hipotensioacuten arterial fundamentalmente de tipo ortostaacutetica La eficacia de los triciacuteclicos entra en conflicto con su eficiencia Generan un alto costo de efectos colaterales que se pagan en efectividad cliacutenica pues dichos efectos colaterales son responsables de mal cumplimiento y auacuten abandono del tratamiento

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) o SSRIs (Selective Serotonin Reuptakes Inhibitors) Los inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina fueron los primeros psicofaacutermacos desarrollados en forma racional Hemos hablado de los IMAO y los ATC cuyos hallazgos se dieron de manera diferente que podemos calificar como accidental Con los IRSS el proceso llevoacute a cabo luego del conocimiento que los investigadores pudieron tener sobre el lugar de accioacuten (LA) de los faacutermacos antidepresivos El propoacutesito de los miembros de este grupo de drogas es actuar selectivamente y con precisioacuten sobre el bloqueo de la bomba neuronal de recaptacioacuten de serotonina

pasos que tiene que cumplir un faacutermaco para producir efectos cliacutenicos 1 Llegar al LA y actuar sobre eacutel Recordemos que este lugar de accioacuten puede ser por ejemplo (entre otras

posibilidades que no vamos a considerar aquiacute en aras de la simplicidad expositiva) una bomba de recaptacioacuten neuronal una enzima un receptor

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2 Reconocer el LA y ligarse al mismo 3 Generar activacioacuten o inhibicioacuten en ese punto lo cual constituye el mecanismo de accioacuten

Los IRSS son hoy para muchos drogas de primera eleccioacuten en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y elementos de altiacutesima relevancia en la terapeacuteutica de muchos trastornos (trastorno de paacutenico TOC impulsividad patoloacutegica trastornos de la conducta alimentaria etc) Algunas investigaciones demuestran que la administracioacuten de IRSS (en relacioacuten a la administracioacuten de placebo)

1048729 Aumentoacute la interaccioacuten social 1048729 Redujo los niveles autoinformados de afectividad negativa (neuroticismo) impulsividad y hostilidad

Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Suele llamarse a este grupo inhibidores duales o antidepresivos dualesEn este grupo existen tres faacutermacos actualmente que merecen ser mencionados

1048729 Venlafaxina 1048729 Milnacipram 1048729 Duloxetina

Los tres comparten la caracteriacutestica de actuar en los mismos LA Reconocen y se ligan a las bombas de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina para ejercer sus efectos cliacutenicos

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina En este apartado estaacute el bupropioacuten que es una droga antidepresiva de naturaleza francamente activante Su propiedad de inhibir la recaptura de NA y DA es deacutebil y los efectos cliacutenicos se deben a un metabolito activo producto de su hidroxilacioacuten En tal sentido podriacutea considerarse un faacutermaco precursor o prodroga9 Es menester tener en cuenta la posibilidad de inducir convulsiones observada en un 04 de los casos por lo cual deben descartarse todos los factores de riesgo antes de prescribirlo Por su caraacutecter estimulante puede generar ansiedad e insomnio Debe ser administrado con cautela ante la posibilidad de detonar fenoacutemenos psicoacuteticos en terrenos de predisposicioacuten El bupropioacuten se utiliza en la deshabituacioacuten tabaacutequica y tambieacuten en otros casos de trastornos por sustancias psicoactivas en el periacuteodo de supresioacuten de la droga de dependencia El bupropioacuten parece un agente apropiado para el tratamiento de la depresioacuten en el trastorno bipolar cuando el uso de ADP se hace inevitable

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de noradrenalina En los estudios de investigacioacuten se proboacute su eficacia y eficiencia en el tratamiento de pacientes depresivos con episodio depresivo mayor y distimia Su perfil de accioacuten pareciacutea baacutesicamente de naturaleza activante y particularmente uacutetil en depresiones severas Los efectos colaterales maacutes frecuentes estaacuten emparentados con los efectos proadreneacutergicos (boca seca por aumento de la saliva espesa siacutentomas de caraacutecter urinario en el varoacuten por estimulacioacuten de los receptores α1 hipotensioacuten) Recordemos que la desipramina es un potente inhibidor de la captacioacuten de NA que hemos estudiado en el grupo de antidepresivos triciacuteclicos

Antidepresivos con otros mecanismos de accioacuten Antes de analizar el caso de dos drogas de mecanismo de accioacuten maacutes complejo (mianserina y mirtazapina) vamos a recordar algunas cuestiones de neurotransmisioacuten Sabemos que el estiacutemulo de los autorreceptores α1 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina El estiacutemulo de los auto y heterorreceptores α2 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina y serotonina causados por estiacutemulo nervioso Por tanto siguiendo con este razonamiento el bloqueo α1 aumenta la liberacioacuten de NA El bloqueo α2 aumenta la liberacioacuten de NA y de 5-HT Tanto la mianserina como la mirtazapina son bloqueantes de los autorreceptores α La mianserina de los α1 solamente La mirtazapina de los α1 y α2 Entonces la mianserina incrementa la neurotransmisioacuten noradreneacutergica y la mirtazapina tanto la noradreneacutergica como la serotonineacutergica comportaacutendose como un dual2

La mianserina y la mirtazapina son excelentes antidepresivos de perfil sedativo La hipnoinduccioacuten poderosa de ambos faacutermacos los hace muy apropiados para el tratamiento del insomnio que acompantildea a la depresioacuten Comparten la dificultad de generar aumento de peso

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Trazodona y Nefazodona son drogas implicadas en la inhibicioacuten de la recaptura de serotonina conjuntamente con acciones sobre los receptores 5-HT

La trazodona inhibe la recaptura de serotonina bloquea el receptor 5-HT2 y actuacutea a traveacutes de su metabolito activo la m-clorofenil-piperazina (mCPP)2 La mCPP es agonista de los receptores 5-HT1A 5-HT1C y 5HT1D

11 Finalmente su

efecto resulta en una mejora de la neurotransmisioacuten serotonineacutergica El bloqueo 5-HT2 evita la disfuncioacuten sexual de los ADP con perfil serotonineacutergico Pero puede producir un evento adverso temido como es el priapismo Es un antagonista H por lo cual se comporta como sedante y potente inductor del suentildeo Esta propiedad tambieacuten lo hace favorecer el aumento de peso La nefazodona bloquea la captacioacuten de 5-HT y tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT2 Tiene un metabolito principal que es el α-hidroxinefazodona hay un segundo metabolito el desmetil-hidroxinefazodona y finalmente el mCPP12 Su accioacuten antihistamineacutergica y bloqueante α2 es menor en relacioacuten a la trazodona Como ella no provoca disfunciones sexuales Respecto a estos dos faacutermacos podemos decir que son potentes antagonistas 5-HT2 y bloqueantes de la recaptacioacuten de serotonina Debemos recordar que existe un faacutermaco inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de dopamina el amineptino Desde principios de la deacutecada del 80 fue utilizado hasta que se suspendioacute la comercializacioacuten pocos antildeos atraacutes porque los sistemas de faacutermaco vigilancia detectaron su fuerte tendencia a producir dependencia es sustancialmente diferente a todos los ADP conocidos Aumenta la recaptacioacuten de serotonina efecto opuesto al que ejercen los IRSS Esto no constituye una accioacuten paradojal sino que es una muestra acerca que nada es tan simple En efecto algunos autores sentildealan que en la depresioacuten existe una disregulacioacuten de los mecanismos serotonineacutergicos11 maacutes allaacute de una sencilla cuestioacuten de exceso o de deacuteficit Por tanto lo que importa es la mejora de la comunicacioacuten entre neuronas en el circuito serotonineacutergico Pero con tianeptina pasan muchas otras cosas Puede reducir la secrecioacuten de ACTH y glucocorticoides en un organismo bajo estreacutes Existe alguna comprobacioacuten de su accioacuten en el hipotaacutelamo reduciendo el CRF Todo esto redundariacutea en un incremento del neurotrofismo hipocampal que estaacute disminuiacutedo en los organismos bajo estreacutes Tiene un efecto tambieacuten sobre la transmisioacuten colineacutergica la cual mejora No actuacutea sobre los receptores histamiacutenicos muscariacutenicos ni tampoco sobre los adreneacutergicos Carece de efectos adversos sobre la sexualidad Durante su aplicacioacuten en contextos cliacutenicos se ha comportado como un ADP para depresiones leves distimias y como un buen ansioliacutetico Se puede administrar en la depresioacuten asociada al alcoholismo

IMAO Tranilcipromina (Parnate) (combinado con otras drogas se encuentra en Cuait D Stelapar) Triciacuteclicos Imipramina (Tofranil Elepsin CL) Clomipramina (Anafranil) Amitriptilina (Tryptanol Uxen Retard) Nortriptilina (Karile) Doxepina (Doxederm) Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina Fluoxetina (Prozac Foxetin Neupax Saurat) Sertralina (Zoloft Atenix Irradial Insertec) Paroxetina (Paxil Aropax Psicoasten Meplar Neurotrox) Citalopram (Seropram Psiconor Humorap Zentius) Escitalopram (Lexapro Meridian) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y serotonina Venlafaxina (Efexor Elafax Sesaren) Milnacipran (Dalcipran Ixel) Duloxetina (Cymbalta Duxetin) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopaminaBupropion (Wellbutrin SR Odranal) Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten Mianserina (Lerivon) Mirtazapina (Remeron Comenter Noxibel)

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Trazodone (Taxagon AD) Tianeptina (Stablon)

Antipsicoacuteticos

Bajo el calificativo de psicoacuteticos se agrupan siacutentomas que pueden aparecer en diversas situaciones cliacutenicas (esquizofrenias trastornos de ideas delirantes trastornos del estado de aacutenimo demencias delirium trastornos de la personalidad y otros) La prescripcioacuten de antipsicoacuteticos se abre a un abanico de diferentes cuadros Cambia seguacuten cada uno de ellos el esquema terapeacuteutico en cuanto a dosis duracioacuten del tratamiento y posible asociacioacuten con otros agentes farmacoloacutegicos

La eleccioacuten de un antipsicoacutetico en cada caso particular dependeraacute de bull Las distintas dimensiones sintomaacuteticas sobre las que plasmen su efecto bull Su perfil de efectos adversos bull Razones de accesibilidad (disponibilidad y costos)

Sistemas de neurotransmisioacuten involucrados en el efecto antipsicoacutetico bull Dopamina bull Acetilcolina bull Serotonina bull Glutamato

La accioacuten de las moleacuteculas farmacoloacutegicamente activas sobre los sistemas de neurotransmisioacuten depende de bull Los receptores que toca bull El tipo de accioacuten sobre los receptores bull El tiempo de accioacuten sobre los receptores bull El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta su viacutea de pertenencia bull Las interacciones entre las distintas viacuteas o circuitos

4- Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticos seguacuten sus patrones de actividadCon patroacuten tiacutepico Con patroacuten atiacutepico

5- Antipsicoacuteticos convencionales El conocimiento del mecanismo de accioacuten de estas moleacuteculas posibilitaraacute entender sus efectos terapeacuteuticos y adversos Actuacutean baacutesicamente ejerciendo acciones de bloqueo de receptores Los receptores afectados son los dopamineacutergicos D2 los colineacutergicos o muscariacutenicos M1 los adreneacutergicos alfa 1 y los histamiacutenicos H1 Como podraacute desprenderse de la lectura de este material del bloqueo D2 se produce el efecto esperado como antipsicoacutetico No obstante habraacute que contemplar que es el bloqueo de los receptores D2 postsinaacutepticos en la viacutea mesoliacutembica el responsable de su eficacia en la reduccioacuten de siacutentomas psicoacuteticos positivos El bloqueo de los receptores D2 en otras viacuteas neuronales puede ocasionar efectos indeseables a saber

bull En la viacutea dopamineacutergica nigroestriatal siendo una viacutea que controla los movimientos su afectacioacuten se traduce como un siacutendrome extrapiramidal (SEP

En la viacutea mesocortical produce un empeoramiento de los siacutentomas negativos de psicosis Este efecto se conoce como siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos (NIDS) bull En la viacutea tuacutebero infundibular se asocia a desajustes hormonales un aumento de prolactina que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer) y galactorrea (secrecioacuten de leche por la glaacutendula mamaria) en ambos sexos

El bloqueo de los receptores M1 alfa 1 y H1 se asocia a los siguientes efectos indeseables mencionados a continuacioacuten

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bull Bloqueo M1 visioacuten borrosa retencioacuten urinaria constipacioacuten bull Bloqueo alfa 1 mareo disminucioacuten de la presioacuten arterial y disfunciones sexuales bull Bloqueo H1 sedacioacuten y aumento de peso

Una complicacioacuten rara y grave (idiosincraacutetica) del tratamiento con neuroleacutepticos es el llamado siacutendrome neuroleacutetico maligno fiebre rigidez acinesia hipertensioacuten taquicardia alteraciones cognitivas Guardariacutea cierta correspondencia con la catatoniacutea Constituye una urgencia meacutedica Debe tenerse presente que la sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o anticolineacutergicos o adreneacutergicos tiene una gran variabilidad interpersonal Algunos pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con dosis miacutenimas

Farmacocineacutetica de los antipsicoacuteticos claacutesicos Se absorben bien por viacutea oral aunque sufren un importante efecto de primer paso hepaacutetico

Farmacodinamia de los antipsicoacuteticos convencionales Estaacute dada por la distinta afinidad de cada moleacutecula por las cuatro clases de receptores mencionadas A mayor afinidad por D2 efecto maacutes incisivo sobre los siacutentomas psicoacuteticos y mayor incidencia de SEP A mayor afinidad por M1 efecto maacutes sedativo y menor incidencia de SEP Haloperidol seriacutea ejemplo del primer caso incisivo Levomepromazina del segundo sedativo Entre ambos como droga de transicioacuten se puede mencionar la tioridazina La tioridacina era una buena opcioacuten antes de la proliferacioacuten de moleacuteculas atiacutepicas para los pacientes que sufriacutean de SEP Su inconveniente fundamental radicaba en su rango terapeacuteutico relativamente bajo dado por su posibilidad de producir alteraciones cardiacuteacas por encima de cierto nivel

6- Antipsicoacuteticos atiacutepicos La separacioacuten entre eficacia cliacutenica y produccioacuten de sintomatologiacutea extrapiramidal define a este grupo de antipsicoacuteticos Maacutes allaacute de la importante ventaja que implica este hecho superan a los antipsicoacuteticos convencionales en el tratamiento de los siacutentomas negativos Por un lado no producen el siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos y ademaacutes causan mejoriacutea de los siacutentomas negativos primarios de la esquizofrenia o inherentes a ella Por su mecanismo de accioacuten trascienden la teoriacutea dopamineacutergica sobre la fisiopatogenia del cuadro Bloquean como los convencionales receptores dopamineacutergicos D2 y suman el antagonismo serotonineacutergico 5HT 2 a Muestran la interaccioacuten entre los sistemas de neurotransmisioacuten dopamineacutergico y serotonineacutergico

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Caracteriacutesticas bull Menos SEP bull Menor incidencia de discinesia tardiacutea bull Mejoriacutea de siacutentomas negativos bull Bloqueo serotoniacuten ndash dopamineacutergico

El bloqueo D2 en la viacutea mesoliacutembicaexplica la disminucioacuten de los siacutentomas positivos Pero hay otras dos cualidades ndash la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre siacutentomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras viacuteas Viacutea nigroestriatal va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos En ella la serotonina se opone a la liberacioacuten de dopamina El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2 Explica la baja produccioacuten de SEP o discinesias tardiacuteas Viacutea tuberoinfundibular va del hipotaacutelamo a la glaacutendula pituitaria Como en la viacutea anterior la serotonina inhibe la liberacioacuten de dopamina Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y a la inversa la serotonina la estimula El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accioacuten Por la regulacioacuten reciacuteproca sobre el sistema dopamina y serotonina se anulan mutuamente Los atiacutepicos tienen por lo tanto menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina Viacutea mesocortical el deacuteficit primario de dopamina en esta viacutea estariacutea involucrado en los siacutentomas negativos de esquizofrenia El deacuteficit secundario a la administracioacuten de neuroleacutepticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS Los atiacutepicos pueden incrementar la liberacioacuten de dopamina en esta viacutea y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensioacuten negativa de la esquizofrenia

61- Clozapina Prototipo de antipsicoacutetico atiacutepico Posee un complejo mecanismo de accioacuten bloqueo D1 D2D3D4 5HT1A 5HT1D 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 inhibicioacuten de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina bloqueo alfa 1 y alfa 2 bloqueo M1 y H1 Efectos adversos El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis (caiacuteda de los gloacutebulos blancos) en el 1 ndash 3 de los casos generalmente dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento Como esta caiacuteda puede ser abrupta implica un importante riesgo para la salud Siendo el primer antipsicoacutetico atiacutepico conocido su uso se vio limitado por esta circunstancia y se convertiacutea en droga de eleccioacuten ante el fracaso de los antipsicoacuteticos convencionales Requiere un recuento de blancos que se realiza a traveacutes de hemogramas perioacutedicos (semanales al inicio y mensuales despueacutes) Puede producir obesidad hipotensioacuten ortostaacutetica sedacioacuten efectos anticolineacutergicos importante sialorrea y disminucioacuten del umbral para las convulsiones

62- Olanzapina De perfil parecido a la clozapina es un antipsicoacutetico altamente eficaz y utilizado Se trata de una droga con un amplio perfil farmacoloacutegico con afinidad elevada por los receptores serotonineacutergicos y dopamineacutergicos Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los 5 HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesoliacutembica en relacioacuten con la actividad estriada (conforme a su patroacuten atiacutepico) Tambieacuten tendriacutea efectividad sobre los siacutentomas afectivos secundarios

Farmacocineacutetica Su absorcioacuten por viacutea oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos Alcanza el pico plasmaacutetico de 5 a 8 horas despueacutes de administrada la dosis Se puede indicar en una sola dosis diaria Su vida media es de 305 horas Tiene alta unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas (93) Se metaboliza en hiacutegado por conjugacioacuten y oxidacioacuten Su eliminacioacuten se produce fundamentalmente por viacutea renal Efectos adversos El maacutes comuacuten de los efectos adversos es el aumento de peso El problema fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas

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Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo Esto es importante en pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal Algunos pacientes registran fiebreOtros efectos posibles son somnolencia sensacioacuten de mareo estrentildeimiento boca seca rinitis faringitis Taquicardia sinusal reversible Su potencial de dependencia o abuso es praacutecticamente cero

73- Risperidona Categorizada dentro de los atiacutepicos cumple con el perfil del antipsicoacutetico ideal el bloqueo D2 y 5 HT2 actuando sobre siacutentomas positivos y negativos Esta respuesta suele observarse entre los 7 y 14 diacuteas del inicio del tratamiento con variaciones interpersonales La aparicioacuten de la risperidona constituyoacute una solucioacuten eficaz para los problemas que planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicoacuteticos convencionales los siacutentomas deficitarios la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la medicacioacuten y las frecuentes recaiacutedas y reinternaciones Si bien la clozapina ya habiacutea mostrado un efecto sorprendente superando a las moleacuteculas tiacutepicas su uso se restringiacutea debido a la incidencia del 1 ndash 3 de agranulocitosis potencialmente letal Era un antipsicoacutetico de segunda eleccioacuten empleado cuando se probaba la resistencia a la terapeacuteutica con las moleacuteculas convencionales La risperidona marcoacute un punto de inflexioacuten en el tratamiento con antipsicoacuteticos Al carecer de complicaciones hematoloacutegicos pudo ubicarse como droga de primera liacutenea en el abordaje de los cuadros psicoacuteticos Es una de las moleacuteculas maacutes utilizadas en la praacutectica cliacutenica A las 2 horas de su administracioacuten alcanza la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima con una vida media de 24 horas aproximadamente Es posible administrarlo en una sola dosis diaria Puede producir aumento de peso aunque menos que con otros antipsicoacuteticos Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es praacutecticamente similar al placebo pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracioacuten de prolactina

64- Ziprasidona Posee un perfil farmacoloacutegico uacutenico ademaacutes del patroacuten ASD ndash antagonista serotoniacuten dopamineacutergico - es agonista 5 HT1A antagonista 5HT1D antagonista 5HT2C y bloquea la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Lo importante de recordar de este perfil farmacodinaacutemico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresioacuten asociadas a la sintomatologiacutea psicoacutetica Farmacocineacutetica Posee una vida media de 4 ndash5 horas Requiere ser administrada en dos dosis diarias Administrada con los alimentos su absorcioacuten aumenta en un 100 Alcanza una concentracioacuten estable en sangre luego de dos o tres diacuteas del inicio de su administracioacuten Tiene una alta unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas (99) Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450 Esto limita notoriamente la produccioacuten de interacciones con otras drogas El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona Su eliminacioacuten es fundamentalmente renal Efectos adversos Puede causar como efectos adversos maacutes comunes somnolencia y mareo Se debe pedir ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT Es el antipsicoacutetico con menor potencial para producir aumento de peso

65- Quetiapina Antagonista serotoniacuten ndash dopamineacutergico (ASD) No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis Hay distintas opiniones con respecto a su capacidad para producir la mejoriacutea de los siacutentomas negativos En la praacutectica cliacutenica su efectividad no es mayor que la de otras moleacuteculas de segunda generacioacuten Se reportan informes que sentildealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes refractarios al tratamiento con otros antipsicoacuteticos Se postula que podriacutea ser el antipsicoacutetico de eleccioacuten para los siacutentomas psicoacuteticos en la enfermedad de Parkinson Farmacocineacutetica

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Su absorcioacuten oral es buena La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestioacuten de alimentos Tiene una vida media de 7 horas por lo cual se administra en dos tomas diarias Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 que a su vez puede inhibir levemente Su eliminacioacuten se produce a traveacutes del metabolismo hepaacutetico y la excrecioacuten renal Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensioacuten taquicardia somnolencia sensacioacuten de veacutertigo jaqueca dolor abdominal fiebre rinitis dolor de oiacutedo movilizacioacuten de enzimas hepaacuteticas aumento de peso La mayoriacutea de ellos siacutentomas comunes a los antipsicoacuteticos en general

66- Zotepina Es un antagonista serotoniacuten dopamineacutergico y tambieacuten es un inhibidor potente de la recaptacioacuten de noradrenalina Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologiacutea depresiva en los cuadros psicoacuteticos Actuacutea sobre los siacutentomas positivos y negativos de las esquizofrenias A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopamineacutergicos Efectos adversos Los maacutes comunes son somnolencia astenia ansiedad insomnio aumento de peso Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis maacutes altas Baja incidencia de SEP La accioacuten sobre la prolactina depende de la dosis Puede producir constipacioacuten sequedad de boca 67- Aripiprazol El aripiprazol como tratamiento de nueva generacioacuten en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicoacuteticos resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopamineacutergicos regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales Puede bloquear o estimular estos receptores seguacuten los niveles de dopamina disponibles de modo que su accioacuten en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso Actuariacutea como antagonista en las viacuteas vinculadas a los siacutentomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endoacutegena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologiacutea negativa El perfil de efectos adversos lo favorece en tanto evita el SEP de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten al no producir el bloqueo de los receptores dopamineacutergicos de la viacutea nigroestriatal Tampoco produciriacutea aumento de peso disfuncioacuten sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten

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Criterios Nomoteacuteticos Un criterio nomoteacutetico es un criterio estaacutendar vale decir un criterio que supone cierto teacutermino medio de la poblacioacuten de cuyo apartamiento depende la inclusioacuten del caso en el criterio En oposicioacuten al criterio nomoteacutetico estaacute el criterio idiograacutefico Este uacuteltimo es personalizado y tiene en cuenta la caracteriacutestica uacutenica e irrepetible de la persona humana Dice mucho pero es difiacutecil de comparar para la elaboracioacuten de conclusiones generales Sin duda el criterio nomoteacutetico es maacutes apropiado para el trabajo estadiacutestico y el idiograacutefico para el desempentildeo cliacutenico

Multiaxialidad Otra forma de proporcionar mayor informacioacuten es la organizacioacuten de los elementos cliacutenicos en diferentes facetas que se denominan ejes el sistema DSM se basa en cinco ejes a saber bull Eje I Trastornos cliacutenicos y Otros problemas que pueden ser objeto de atencioacuten cliacutenica bull Eje II Trastornos de la personalidad y Retraso mental bull Eje III Enfermedades meacutedicas bull Eje IV Problemas psicosociales y ambientales bull Eje V Evaluacioacuten de la actividad global

Por otro lado la versioacuten multiaxial de la CIE-10 considera solamente tres ejes Eje I Todos los trastornos Mentales de la personalidad y somaacuteticos Eje II Discapacidades evaluadas en ordm Cuidado personal

ordm Funcionamiento ocupacional ordm Funcionamiento en la familia ordm Comportamiento social en general

Eje III Factores ambientales y circunstanciales incluyendo problemas relacionados con el estilo de vida y con el manejo de las dificultades de la vida

iquestCuaacuteles son los objetivos del diagnoacutestico multiaxial Seguacuten nuestro modo de ver enumeramos los que siguen bull Reflejar diferentes facetas cliacutenicas bull Procesar informacioacuten en distintos niveles bull Enriquecer el diagnoacutestico bull Conservar precisioacuten bull Favorecer la operatividad bull Facilitar el trabajo interdisciplinario

Otros aspectos iquestQueacute pasa cuando un caso presenta particularidades que lo hacen caer en maacutes de un criterio rigurosamente considerado Vale decir ante la presencia simultaacutenea de maacutes de un diagnoacutestico Hay dos formas de ver la cuestioacuten y ellas son La jerarquiacutea diagnoacutestica La comorbilidad Desde el punto de vista mencionado en primer teacutermino se considera que algunos cuadros presentan mayor jerarquiacutea que otros y que en caso de presencia simultaacutenea se debe efectuar el diagnoacutestico de aquel que posee el atributo de mayor jerarquiacutea Feistein en 1970 introdujo el concepto de comorbilidad Se trata de la coexistencia de entidades cliacutenicas en un mismo paciente que puede ser de naturaleza diagnoacutestica pato-geacutenica o pronoacutestica Tradicionalmente imperoacute en la psiquiatriacutea el criterio de jerarquiacutea diagnoacutestica Con el DSM paulatinamente se fueron introduciendo crite-rios de coexistencia sindromoloacutegica Sin embargo la profusa conjuncioacuten de comorbilidades justifica en ocasiones las criacuteticas de quienes sentildealan la inconsistencia de determinados

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diagnoacutesticos y ven en esta circunstancia una muestra de la falta de rigor de las categoriacuteas creadas por las actuales construcciones

Trastornos de AnsiedadTerapeacuteutica Farmacoloacutegica de los Trastornos de Paacutenico

de Ansiedad Generalizada y de Estreacutes Postraumaacutetico

El Trastorno de Paacutenico o Trastorno de Angustia tiene como caracteriacutestica principal la aparicioacuten de crisis de angustia inesperadas recidivantes que llevan al paciente a presentar un estado de preocupacioacuten permanente por el temor de volver a padecer un ataque El trastorno de angustia puede presentar o no agorafobia La agorafobia es el miedo a padecer un ataque de angustia en una situacioacuten donde no pueda escapar o no pueda ser ayudado Esto provoca en el paciente situaciones de ansiedad y de evitacioacuten de tipo foacutebica

Tratamiento del Trastorno de Paacutenico Generalidades Para el tratamiento farmacoloacutegico del trastorno de paacutenico se utilizan benzodiazepinas y antidepresivos Los objetivos del tratamiento son

1 Actuar sobre las crisis de paacutenico para impedir que aparezcan o para disminuir su intensidad y su frecuencia 2 Actuar sobre la ansiedad anticipatoria para que desaparezca o disminuya 3 Actuar sobre las conductas foacutebicas de evitacioacuten (hasta la de agorafoacutebia) para que desaparezcan o

disminuyan

El tratamiento farmacoloacutegico se realiza de manera combinada una benzodiazepina y un antidepresivo En teacuterminos generales la utilizacioacuten de las benzodiazepinas van a estar dirigidas a la supresioacuten de los siacutentomas (tratamiento sintomaacutetico) y el uso de antidepresivos a solucionar el problema que sustenta el trastorno (tratamiento de base) Se comienza con las dos drogas Una vez que la accioacuten del antidepresivo es efectiva se puede empezar a suspender la benzodiazepina Esto sucede alrededor de las 6 u 8 semanas (es decir entre un mes y medio y dos meses) Una vez que se disminuyeron las benzodiazepinas (o no porque el cuadro cliacutenico no lo permitioacute) el antidepresivo se va a mantener entre 9 y 12 meses para poder fortalecer la remisioacuten del cuadro cliacutenico Es preciso recordar que la realizacioacuten de psicoterapia en tratamiento combinado con los psicofaacutermacos presenta mayores iacutendices de mejoriacutea que el tratamiento hecho soacutelo con drogas Para el trastorno de paacutenico se utiliza la terapia cognitiva y conductual

Benzodiazepinas Las benzodiazepinas maacutes utilizadas en el trastorno de paacutenico son el alprazolaacutem y el clonazepaacutem Con estas drogas se obtienen raacutepidamente y con baja probabilidad de efectos adversos los efectos antipaacutenico buscados El efecto adverso maacutes frecuente es una transitoria sedacioacuten diurna

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Cuando administramos una benzodiazepina para tratar la sintomatologiacutea del paacutenico debemos tener en cuenta que el paciente debe estar cubierto con una concentracioacuten efectiva de esta droga en plasma de manera permanente

Antidepresivos El tratamiento de base de los trastornos de paacutenico se realiza principalmente con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) Estos son eficaces sobre los ataques de paacutenico sobre la ansiedad anticipatoria sobre los temores agorafoacutebicos y sobre los posibles siacutentomas de depresioacuten acompantildeantes Se va a comenzar con una dosis baja ya que pueden producir un primer efecto de incremento de la ansiedad Pasada la primera semana se comienza a aumentar la dosis hasta llegar a la dosis de mantenimiento que es la estimada como cliacutenicamente efectiva Esta dosis se va a mantener entre 9 y 12 meses Los IRSS utilizados son 1 Fluoxetina (Neupaxreg Foxetinreg) 10 mg en la primera semana y despueacutes subir hasta 20 - 80 mg 2 Fluvoxamina (Luvoxreg) comenzar por 25 mg y llegar a 50 - 300 mg

3 Paroxetina (Aropaxreg Psicoastenreg)) de 10 mg en la primera semana llegar a 20 y hasta 50 mg 4 Sertralina (Zoloftreg Atenixreg)) comenzar con 25 mg y llegar a 50 ndash 300 mg como dosis de mantenimiento 5 Citalopraacutem (Humorapreg Seropraacutemreg) comenzar por 10 mg e ir aumentando la dosis a partir de la primera

semana de 20 a 50 mg 6 Escitalopraacutem 5 mg los primeros 7 diacuteas y despueacutes llegar a 10 o 20 mg

Dada la posibilidad de que al comienzo del tratamiento con IRSS se produzca ansiogeacutenesis de causa farmacoloacutegica muchas veces se manejan las dosis de benzodiazepina para mitigar la ansiedad

Trastorno de ansiedad generalizada El Trastorno de Ansiedad Generalizada es un estado croacutenico de malestar con siacutentomas de ansiedad y preocupaciones intensas (expectacioacuten aprensiva) relacionadas con variadas situaciones y con nerviosismo excesivo presente durante un periacuteodo de maacutes de 6 meses que no estaacute relacionado con otro trastorno del estado del aacutenimo o de ansiedad Su curso es croacutenico y fluctuante y es frecuente que el estreacutes lo agrave

Benzodiazepinas La mayor parte de las benzodiazepinas son medicaciones efectivas en el tratamiento del TAG Estas moleacuteculas son muy uacutetiles para limitar o interrumpir los siacutentomas de ansiedad Las benzodiazepinas que maacutes se utilizan son aquellas que tienen un perfil de duracioacuten de accioacuten mayor y de efectos adversos maacutes leves y acordes a la presentacioacuten habitual de este trastorno (ansiedad persistente diurna y a largo plazo) Dentro de las benzodiazepinas maacutes utilizadas estaacuten 1 el clordiazepoacutexido (LIBRAXreg ndashPLAFONYLreg) 10 a 50 mgdiacutea 2 el clorazepato (TRANXILIUMreg ) 5 a 60 mgdiacutea

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3 el diazepaacutem (VALIUMreg ndashSAROMET reg) 15 a 60 mgdiacutea 4 el alprazolaacutem (TRANQUINALreg ndash ALPLAXreg) 1 a 4 mgdiacutea 5 el lorazepaacutem (TRAPAXreg ndashEMOTIVAL reg) 2 a 8 mgdiacutea

El tratamiento con benzodiazepinas tiene que tender a ser de mediano plazo (entre 2 a 6 semanas) pero es habitual que haya que continuarlo a largo plazo (maacutes de 6 a 12 meses) ya que muchas veces el paciente con TAG tiene recaiacutedas Tambieacuten se prolongan los tratamientos en pacientes con recursos intrapsiacutequicos limitados En los casos de tratamientos que se prolonguen en el tiempo hay que controlar la posibilidad de aparicioacuten de tolerancia a la medicacioacuten lo que va a provocar la necesidad de ajustes de las dosis hacia arriba De tiempo en tiempo se debe tratar de disminuir la medicacioacuten para ver si los siacutentomas vuelven a aparecer De no ser asiacute se intentaraacute disminuirla hasta suspender la benzodiazepina Otras medicaciones que se utilizan para el TAG son Otras medicaciones que se utilizan para el TAG son 1 La buspirona (Besparreg) 2 Los IRSS antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina 3 La venlafaxina (Efexorreg)

Trastorno por estres post-traumaacutetico Este trastorno de ansiedad se caracteriza por que la persona ha tenido una exposicioacuten a una situacioacuten traumaacutetica y reexperimenta el acontecimiento con siacutentomas de ansiedad y con siacutentomas de evitacioacuten de los estiacutemulos que esteacuten en relacioacuten con el trauma y presenta tanto un embotamiento general como un aumento de la activacioacuten o alerta Los objetivos del tratamiento del trastorno por estreacutes postraumaacutetico son

1 Disminuir los siacutentomas intrusivos 2 Impedir la reactivacioacuten de la situacioacuten traumaacutetica a partir de asociaciones a otros estiacutemulos 3 Actuar sobre las conductas de evitacioacuten 4 Actuar sobre la depresioacuten y la anestesia afectiva 5 Reducir la hiperactivacioacuten por evocacioacuten del trauma 6 Disminuir la hetero y auto agresioacuten y de la explosividad

Las medicaciones utilizadas en el tratamiento del trastorno por estreacutes postraumaacutetico son IRSS Los faacutermacos de primera eleccioacuten en el trastorno por estreacutes postraumaacutetico son los inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) Los IRSS maacutes evaluados son 1 Sertralina (Zoloftreg)2 Paroxetina (Aropaxreg) 3 Fluoxetina (Neupaxreg)

Benzodiazepinas Las benzodiazepinas utilizadas son las de alta potencia y larga vida media Se utiliza el clonazepaacutem Presenta en dosis de 1 a 6 mg diarios una mejoriacutea en el insomnio las pesadillas las ideas intrusivas la ansiedad y los flashbacks

Trastorno Obsesivo-Compulsivo (TOC)

Breve Revisioacuten Bibliograacutefica El Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC) se clasifica en el DSMIV como un Trastorno de Ansiedad manifestado con obsesiones compulsiones o ambas que causan perturbacioacuten significativa en el aacuterea social o personal Interfiere marcadamente en las relaciones laborales del individuo Deteriora sus viacutenculos interpersonales aislaacutendolo de la Sociedad

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El Trastorno Obsesivo Compulsivo suele iniciarse en los primeros antildeos de la vida adulta pero tambieacuten puede tener inicio en la infancia La mitad de los pacientes tiene siacutentomas a los 25 antildeos y las tres cuartas partes a los 30 Se halloacute un inicio maacutes precoz en los hombres

Hipoacutetesis sobre bases neurobioloacutegicas del TOC Estudios por neuroimaacutegenes funcionales y no funcionales y pruebas farmacoloacutegicas nos dan informacioacuten a tener en cuenta para pensar en una hipoacutetesis neurobioloacutegica en el TOC hay una fisiopatologiacutea en comuacuten entre TOC y T DM En estudios de neuroimaacutegenes cerebrales (PET)en pacientes con TOC sin Depresioacuten Mayor(LRBaxter) se vioacute elevado el metabolismo de glucosa y aumento del flujo sanguiacuteneo cerebral en corteza orbitofrontal (Baxter)cabeza del caudado taacutelamo y corteza ciacutengular anterior En la DM en PET mostraron disminucioacuten del metabolismo de glucosa y de flujo sanguiacuteneo en corteza prefrontal dorsolateral izquierdo nuacutecleo caudado comparados con sujetos control-normales Baxter en 1989 refiere que la disminucioacuten del metabolismo o flujo sanguiacuteneo cerebral en corteza prefrontal dorsolateral izquierda es comuacuten en los tres tipos de depresioacuten 1-Trastorno Depresivo Mayor 2-Depresioacuten en Trastorno Bipolar 3-TDM con comorbilidad con TOC Baxter concluye que en la Depresioacuten disminuye la actividad de la corteza prefrontal dorsolateral y que en el TOC solo aumenta el metabolismo de la glucosa en corteza prefrontal caudado y taacutelamo Dichos estudios por neuroimagenes funcionales y estructurales muestran compromiso de corteza prefrontal y ganglios de la base En el TOC se produciriacutea un disbalance funcional en el sistema cortico-limbico-basoganglionar-talamico

Criterios diagnoacutesticos del TOC seguacuten el DSM-IV y el DSM-IV TR A- Se cumple para las obsesiones y compulsiones Las obsesiones se definen como pensamientos impulsos o imaacutegenes recurrentes y persistentes que se experimentan en alguacuten momento del trastorno como intrusos e inapropiados y causan ansiedad o malestar significativos Los pensamientos impulsos o imaacutegenes no se reducen a simples preocupaciones excesivas sobre problemas de la vida real La persona intenta ignorar o suprimir estos pensamientos impulsos o imaacutegenes o bien intenta neutralizarlos mediante otros pensamientos o actos La persona reconoce que estos pensamientos impulsos o imaacutegenes obsesivos son el producto de su mente Las compulsiones se definen por comportamientos o actos mentales de caraacutecter repetitivo que el individuo se ve obligado a realizar en respuesta a una obsesioacuten o con arreglo a ciertas reglas que debe seguir estrictamente El objetivo de estos comportamientos u operaciones mentales es la prevencioacuten o reduccioacuten del malestar o la prevencioacuten de alguacuten acontecimiento o situacioacuten negativos B- En alguacuten momento del curso del trastorno la persona a reconocido que estas obsesiones o compulsiones resultan excesivas o irracionales C- Las obsesiones o compulsiones provocan malestar cliacutenico significativo representan una peacuterdida de tiempo (suponen mas de una hora diaria) o interfieren marcadamente con la rutina diaria del individuo sus relaciones laborales (o acadeacutemicas)o su vida social D- Si hay otro trastorno del Eje I el contenido de las obsesiones o compulsiones no se limita a eacutelE-El Trastorno no se debe a los efectos fisioloacutegicos directos de una sustancia (por ejemplo drogas faacutermacos) o de una enfermedad meacutedica

Caracteriacutesticas Cliacutenicas Los comportamientos obsesivos ndashcompulsivos suelen existir muchos antildeos antes del que paciente llegue a la consulta con un profesional El inicio de los siacutentomas generalmente es gradual pero a veces es brusco Las obsesiones y compulsiones pueden ser maacutes de una y pueden cambiar en el transcurso del tiempo Los siacutentomas muacuteltiples son la norma

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Tipo de obsesiones bull de contaminacioacuten (miedo a la suciedad o a contraer enfermedades) bull de agresioacuten bull de temores corporales bull de simetriacutea orden bull de exactitud

Los temores obsesivos caen dentro de dos tipos principales bull temor al dantildeo (a siacute mismo o a los demaacutes) bull sensacioacuten de intranquilidad (amenaza inminente inespeciacutefica)

Tipo de compulsiones bull compulsioacuten a la limpieza (lavado de las manos reiterados) bull de chequeo y control (llaves de gas desenchufar plancha bull apagar y encender luces varias veces cerrar con llave la puerta en forma reiterada leer el mismo paacuterrafo varias

veces etc)

La compulsioacuten puede aliviar parte de la ansiedad generada por una obsesioacuten Las compulsiones cognitivas igual que las compulsiones manifiestas tratan de reducir la ansiedad (contar hasta un numero especiacutefico antes de apagar el gas o la llave de luz rezar etc) El reasegurarse cualquier hecho ocurrido en la realidad a traveacutes de preguntas a un familiar o persona de confianza suele ser otra forma de conducta compulsiva Las obsesiones yo compulsiones en el TOC causan un deterioro social y ocupacional marcado acompantildeaacutendose de intenso malestar caracteriacutesticas que las diferencian de pensamientos intrusivos en los demaacutes sujetos

Comorbilidad Es importante establecer la comorbilidad con otros trastornos antes de comenzar el tratamiento del Trastorno obsesivo-compulsivo ya que en determinados casos la terapia cognitiva-conductual de los pensamientos obsesivos deberiacutea demorarse o podriacutea estar contraindicada Pacientes con Depresioacuten Mayor Trastorno por estreacutes pos traumaacutetico o Trastorno por angustia Pacientes con abuso de sustancias psicoactivas Alcoholismo Otros Trastornos de Ansiedad Social Trastornos Alimentarios Trastorno obsesivo compulsivo Personalidad Esquizofrenia Sindrome de la Tourette

Diagnoacutestico diferencial 1 Fenoacutemenos obsesivoides normales

Requieren tratamiento cuando son lo bastante perturbadores o consumen mucho tiempo interfiriendo en el funcionamiento cotidiano del paciente

2 Trastorno obsesivo ndashcompulsivo de la Personalidad Este trastorno puede ser diagnosticado erroacuteneamente como TOC Se distingue del TOC por la falta de obsesiones compulsiones rituales y ansiedad grave

3 Trastornos Depresivos 4 Otros Trastornos de Ansiedad

Fobia simple Trastorno de ansiedad generalizada

5 Esquizofrenia

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Trastorno Bipolar Trastorno Limiacutetrofe de la Personalidad

Psicofarmacologiacutea

Trastorno Bipolar

El cuadro otrora conocido como Psicosis Maniacuteaco Depresiva (PMD) queda englobado ahora en un espectro de desoacuterdenes al que se denomina Trastornos Bipolares (TBP) Estos abarcan una serie de situaciones cliacutenicas que tienen en comuacuten la existencia de ciclos alternantes sobre todo y por definicioacuten de los estados afectivos Estadiacutesticamente los pacientes que al comienzo de su enfermedad han debutado con maniacutea (el primer diagrama) son mejores respondedores al tratamiento con Litio que aquellos que debutan con depresioacuten (el segundo diagrama) Cuando el paciente padece menos de cuatro ciclos por antildeo el TBP I es llamado de ciclado lento Cuando el paciente padece maacutes de cuatro ciclos por antildeo el TBP es llamado de ciclado raacutepido Los pacientes de ciclado lento son estadiacutesticamente mejores respondedores al tratamiento con litio que los de ciclado raacutepido Estos uacuteltimos responden estadiacutesticamente al tratamiento con valproato o carbamazepina Las sucesiones de depresiones y de maniacuteas producen deterioro de las funciones cognitivas muchas veces irreversibles relacionadas con atrofias de las cortezas hipocampales y de los loacutebulos prefrontales destruccioacuten y apoptosis neuronales aumento de factores neurotoacutexicos y disminucioacuten de factores neurotroacuteficos Dicho en pocas palabras ciclar mata neuronas Existen otros cuadros que se incluyen dentro del espectro del TBP Si el paciente tiene depresioacuten alternante con episodios de hipomaniacutea un cuadro de similares caracteriacutesticas a la maniacutea pero de menor intensidad se dice que tiene un TBP de tipo II Al igual que el TBP I puede comenzar con depresioacuten o puede comenzar como hipomaniacutea puede ser de ciclado lento o de ciclado raacutepido Un solo ciclo maniacuteaco ya determina que la enfermedad es de tipo I aunque todos los ciclos posteriores sean de hipomaniacutea casi todos los antirrecurrenciales tienden a estabilizar al paciente como si ldquoestuviera regulando a bajas revolucionesrdquo Los nuevos antirrecurrenciales tienden a solucionar esto De ellos actualmente tenemos ya alguna experiencia con lamotrigina primer anticiacuteclico con perfil antidepresivo que tiende a estabilizar a los pacientes ldquoregulando en altardquo

Drogas y esquemas de tratamiento En una maniacutea aguda el tratamiento comienza con un antipsicoacutetico y una benzodiacepina Se puede usar cualquier antipsicoacutetico aunque loacutegicamente ahora preferimos los atiacutepicos Luego se inicia el antirrecurrencial que tarda unos diacuteas a semanas en comenzar a actuar generalmente semanas Cuando el paciente ya estaacute estabilizado se retira con prudencia el antipsicoacutetico y queda con el antirrecurrencial De por vida en TBP I y estaacute en discusioacuten cuaacutento tiempo en el TBP II con episodio uacutenico

Litio La droga de primera eleccioacuten sigue siendo el litio Se absorbe muy bien no tiene metabolismo hepaacutetico no viaja unido a proteiacutenas y se elimina por rintildeoacuten Por lo tanto para dar litio el rintildeoacuten debe funcionar bien Su vida media es aproximadamente de 24hs por lo que se alcanza la meseta plasmaacutetica en 5 a 6 diacuteas En la praacutectica pedimos Esto significa que entre la dosis maacutes pequentildea que produce efecto y la dosis toacutexica hay muy poca distancia Por lo tanto el litio se comienza a dar uno o dos comprimidos y a la semana se hace una litemia Se busca una litemia de entre 07 y 12 Menos de 07 no actuacutea Maacutes de 12 intoxica Los primeros siacutentomas de intoxicacioacuten por litio son diarrea erupciones en la piel una cierta dificultad para pronunciar las palabras (disartria) y dificultades en la marcha Si el paciente toma maacutes litio que el indicado se puede morir Bien administrado el litio es muy seguro y es muy eficaz contra la maniacutea y su recurrencia

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El paciente que toma litio no puede tomar analgeacutesicos ni antinflamatorios ni antifebriles porque aumentan la concentracioacuten de litio en sangre con el consiguiente riesgo de intoxicacioacuten El uacutenico que puede tomar es la aspirina Tampoco puede tomar diureacuteticos por la misma razoacuten Si con litio el paciente no ha mejorado y hay que cambiarlo o agregar otro antirrecurrencial o es de esos TBP que de antemano pensamos que seraacuten malos respondedores al litio los dos siguientes en la lista son el valproato (o su moleacutecula perfeccionada para mejor tolerancia digestiva el divalproato) y la carbamazepina

Valproato y Carbamazepina Ambas se absorben muy bien pero el divalproato y mucho maacutes el valproato suelen ocasionar algunas molestias digestivas que suelen mejorar si se lo toma con las comidas Ambas tienen metabolismo hepaacutetico (cuidado si el hiacutegado estaacute enfermo) y ambas pueden tener toxicidad sobre el hiacutegado aunque el divalproato es maacutes agresivo para el hiacutegado que la carbamazepina Pedir hepatogramas con periodicidad Ambas se inician a dosis bajas y se van aumentando de a poco buscando el efecto estabilizador Ambas pueden interactuar a nivel del hiacutegado interfiriendo con el metabolismo de otros faacutermacos

Lamotrigina Es una droga nueva que estaacute dando muy buenas resultados Incluso hay quien sostiene que se puede dar durante el embarazo Todos los otros antirrecurren-ciales son muy teratogeacutenicos y por lo tanto es muy riesgoso darlos durante el embarazo Se absorbe bien casi no tiene metabolismo hepaacutetico y no produce aumento de peso (como casi todos los otros antirrecurren-ciales) Tiene un efecto antidepresivo Se va dando de a poco Se comienza con una dosis miacutenima de 25 mg y se va aumentando de a 25 mg recieacuten cada 15 diacuteas Esto se hace para disminuir el riesgo de reacciones aleacutergicas

Oxcarbacepina Es un derivado de la carbamazepina que tiene la virtud de tener menos riesgo de reacciones aleacutergicas Parece ser eficaz en el TBP pero es un faacutermaco nuevo y se necesita maacutes tiempo para estar seguros de su perfil de eficacia anticiacuteclico

Topiramato No es gran cosa como estabilizador de modo que uno no lo indica en monoterapia pero siacute en terapia combinada iquestPor queacute Porque tiene una ventaja que lo hace uacutenico hace perder peso Otra ventaja del topiramato es que se puede dar en pacientes con insuficiencia hepaacutetica ya que no se metaboliza en hiacutegado y se elimina por rintildeoacuten El rintildeoacuten tiene que funcionar bien

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NEUROTRANSMISION

comunicacioacuten quiacutemica entre las neuronas mediante la liberacioacuten en el espacio intersinaacuteptico de sustancias quiacutemicas los neurotransmisores

La definicioacuten claacutesica de lo que es un neurotransmisor requiere el cumplimiento de cinco criterios1) Debe ser sintetizado y liberado por una neurona 2) debe ser liberado por el axoacuten de la neurona de una manera quiacutemica o farmacoloacutegicamente identificable esto es debe poder ser identificado y medida su concentracioacuten 3) debe interactuar con receptores postsinaacutepticos produciendo su liberacioacuten el mismo efecto que la estimulacioacuten de las neuronas presinaacutepticas 4) su accioacuten en el receptor postsinaacuteptico es vulnerable a determinada farmacologiacutea esto es puede ser bloqueada por la accioacuten de antagonistas y 5) su accioacuten es terminada mediante un proceso activo habitualmente recaptacioacuten o destruccioacuten enzimaacutetica

Neurotransmisores ldquoclaacutesicosrdquo

La Dopamina y la Noradrenalina tienen un origen comuacuten Son fabricadas a partir del aminoaacutecido tirosina abundantemente presente en la dieta Las neuronas transforman la tirosina en dopa esta transformacioacuten estaacute mediada por la enzima tirosina hidroxilasa La dopa es a su vez metabolizada y transformada en dopamina por la enzima decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos Esta es una enzima muy promiscua ya que metaboliza numerosos substratos La cantidad de dopamina que hay en la neurona que la fabrica es lo que regula a la actividad de la primera enzima de la cadena la tirosina hidroxilasa La disponibilidad de esta enzima la tirosina hidroxilasa es el principal regulador de la produccioacuten de dopamina (y tambieacuten de noradrenalina que es un derivado de la dopamina) Si falta dopamina aumenta la actividad de la tirosina hidroxilasa y maacutes tirosina es transformada en dopa y eacutesta en dopamina Si aumenta la dopamina eacutesta inhibe a la tirosina hidroxilasa y la cadena de produccioacuten se detiene Cuando la dopamina se fabrica la neurona debe protegerla de la enzima que tiene la funcioacuten de destruirla cuando sobra que no es otra que la famosa MAO (monoamino oxidasa) Para proteger su dopamina de la MAO la neurona la empaqueta en vesiacuteculas donde la MAO no puede alcanzarla Son tambieacuten las mismas vesiacuteculas donde se realmacena la dopamina cuando es recaptada por la bomba de recaptacioacuten al terminar la accioacuten sinaacuteptica De esta manera la neurona ahorra una enorme cantidad de energiacutea y de tiempo reutilizando la mayor parte de la dopamina infinitas veces Esta cantidad de neurotransmisor siempre re envasado en vesiacuteculas y siempre disponible se llama ldquopool caliente del neurotransmisorrdquo Todo esto que se ha dicho aquiacute sobre recaptacioacuten realmacenamiento y reliberacioacuten para la dopamina vale tambieacuten para la noradrenalina y la serotonina

RECEPTORES DOPAMINEacuteRGICOS

VIAS DOPAMINERGICAS 1) Viacutea Tubero Infundibular El bloqueo de los receptores dopamineacutergicos en esta viacutea (por ejemplo por antipsicoacuteticos tiacutepicos o risperidona) produce aumento de prolactina secrecioacuten laacutectea trastornos de los ciclos menstruales y de la libido

2) Viacutea Nigro Estriatal El bloqueo en este lugar de los receptores dopamineacutergicos produce los sindromes extrapiramidales y trastornos de movimientos

3) Viacutea Meso Liacutembica A este nivel la hiperdopaminergia produce siacutentomas psicoacuteticos productivos (alucinaciones y delirio)

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Para bloquear los receptores dopamineacutergicos en este lugar es que se administran los antipsicoacuteticos precisamente

4) Viacutea Meso Cortical La cantidad de dopamina en esta viacutea estaacute en relacioacuten directa con la atencioacuten las funciones ejecutivas la memoria de trabajo la organizacioacuten y la motivacioacuten En la esquizofrenia hay una hiperdopaminergia meso liacutembica y una hipodopaminergia cortical lo que explicariacutea los siacutentomas positivos y los negativos El antipsicoacutetico ideal seriacutea el que actuacutee como antagonista dopamineacutergico en la viacutea meso liacutembica y como agonista dopamineacutergico en la viacutea meso cortical Ese es justamente el perfil teoacuterico de accioacuten del aripiprazol es agonista dopamineacutergico parcial Por lo tanto donde hay mucha dopamina como en la Viacutea meso liacutembica actuacutea como antagonista y donde hay poca como en la Viacutea meso cortical actuacutea como agonista

Otros trastornos donde aparecen disfunciones dopamineacutergicas en la viacutea meso cortical En el Trastorno por Deacuteficit Atencional hay un deacuteficit local de dopamina lo que produce alteraciones ejecutivas caracteriacutesticas Una de las liacuteneas de tratamiento es dar drogas que aumenten la concentracioacuten de dopamina (bupropion atomoxetina metilfenhidato)

La Neurotransmisioacuten Noradreneacutergica

Las neuronas noradreneacutergicas fabrican dopamina exactamente de la misma manera que las dopamineacutergicas e igualmente la almacenan en vesiacuteculas para protegerla Pero en el interior de sus vesiacuteculas de almacenamiento de neurotransmisor las neuronas poseen una enzima que soacutelo estaacute presente en las ceacutelulas noradreneacutergicas la dopaminabeta hidroxilasa quien transforma la dopamina en noradrenalina dentro de la misma vesiacutecula Luego la noradrenalina sigue los mismos destinos que su prima la dopamina ser liberada ser agonista terminar su accioacuten ser recaptada y reempaquetada o destruiacuteda Lo que hay que subrayar es que utiliza una bomba de recaptacioacuten propia la bomba de recaptacioacuten de noradrenalina Tambieacuten la noradrenalina al igual que la dopamina regula su propio fabricacioacuten mediante el sistema de ldquoproducto finalrdquo la cantidad de neurotransmisor regula la actividad del ldquopaso limitanterdquo que se recordaraacute es la primer enzima que interviene en la cadena o sea la tirosina hidroxilasa Para comprender algunos de los efectos indeseables de los antidepresivos IMAO es necesario saber que si usamos estos antidepresivos vamos a estar bloqueando la MAO con lo que va a disminuir la destruccioacuten de dopamina noradrenelina (y tambieacuten de serotonina) Esto (es el efecto farmacoloacutegico buscado) aumenta la concentracioacuten de neurotransmisores en el axoacuten los que inhiben (regulacioacuten por producto final) al paso limitante que es la primer enzima de la cadena la tirosina hidroxilasa La tirosina acumulada en el comienzo de la cadena ya que no es atacada por la tirosina hidroxilasa inhibida la deja expuesta a la accioacuten de otra enzima que anda por alliacute y que ya dijimos que es tan promiscua que ataca muchos substratos la decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos La decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos transforma la tirosina en tiramina la cual a su vez es envasada en las vesiacuteculas de almacenamiento del neurotransmisor quienes no saben reconocer que el neurotransmisor que estaacuten empaquetando no es el maacutes adecuado Finalmente la tiramina es transformada en el interior de las vesiacuteculas en octopamina la cual es un neurotransmisor con actividad agonista parcial esto es un neurotransmisor de baja calidad por su pobre potencia La acumulacioacuten de tiramina en las vesiacuteculas de almacenamiento tambieacuten tiene otros efectos produce un desplazamiento de la noradrenalina que estaacute todaviacutea en las vesiacuteculas Esta noradrenalina sale al citoplasma y como la MAO estaacute bloqueada no es destruiacuteda Termina saliendo al espacio intersinaacuteptico sin necesidad de despolarizacioacuten alguna ni de ldquodockingrdquo vesicular a la membrana plasmaacutetica Esta liberacioacuten de neurotransmisor lenta pero constante provocada por la tiramina es un efecto de los antidepresivos IMAO y tambieacuten de los estimulantes como las anfetaminas Ocasiona un efecto estimulante (esto explica el efecto euforizante precoz de

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los IMAO) que dura lo que dura el drenaje de noradrenalina desplazada por la tiramina de las vesiacuteculas Cuando se agota el drenaje se termina el efecto el que recibe el nombre de ldquoefecto tiramiacutenicordquo La tiramina en siacute tiene un efecto vasopresor importante Discretas cantidades de tiramina que se van acumulando en las vesiacuteculas soacutelo tienen (1) el efecto de ir desplazando a la noradrenalina lentamente lo que ocasiona su drenaje y tambieacuten (2)la transformacioacuten de la tiramina en octopamina Podraacute haber efecto estimulante tiramiacutenico podraacute haber hipotensioacuten ortostaacutetica pero nada maacutes Pero si el paciente que toma un IMAO ingiere un alimento rico en tiramina lo que podraacute haber es una verdadera tragedia una crisis hipertensiva muchas veces mortal ya que la brusca elevacioacuten de tiramina corporal no puede ser neutralizada por la MAO que se encuentra bloqueada

El hecho de que la dopamina y la noradrenalina tengan tanto en comuacuten en su quiacutemica y en las viacuteas de su formacioacuten y degradacioacuten hace que todo esto que hemos mencionado de la noradrenalina sea aplicable tambieacuten casi sin diferencias a la neurotransmisioacuten dopamineacutergica

Lo uacutenico que hay que tener en cuenta como gran diferencia entre la transmisioacuten serotoneacutergica la noradreneacutergica y la dopamineacutergica es que cada uno de los neurotransmisores tiene una bomba de recaptacioacuten especiacutefica lo que hace que la de un neurotransnisor no recapte al otro Hay antidepresivos no selectivos que bloquean a dos o a tres bombas de recaptacioacuten y estaacuten los antidepresivos selectivos que inhiben la recaptacioacuten de uno solo

Neurotransmisioacuten Serotoneacutergica

Hay muchas semejanzas entre la produccioacuten y almacenamiento vesicular de serotonina con la de noradrenalina y dopamina El aminoaacutecido precursor en vez de ser la tirosina es el triptofano Por lo tanto la enzima que lo metaboliza es la triptofano hidroxilasa y el producto de su accioacuten es el 5hidroxitriptofano El 5hidroxitriptofano es a su vez metabolizado por la ya conocida enzima decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos que la convierte en serotonina la que es convenientemente almacenada en vesiacuteculas que la guardan para su liberacioacuten resguardaacutendola del ataque de la MAO intracitoplasmaacutetica Al contrario de lo que sucede con la noradrenalina y la dopamina la produccioacuten y liberacioacuten de serotonina no es regulada por producto final y la triptofano hidroxilasa no es el paso limitante de la cadena La produccioacuten de serotonina es regulada por autoreceptores 5HT1A que detectan los cambios de concentracioacuten del neurotransmisor en la sinapsis y por heteroreceptores alfa2 noradreneacutergicos que regulan tambieacuten la produccioacuten de serotonina (ver iacutetem anterior sobre relacioacuten entre efecto noradreneacutergico y serotoneacutergico) Al igual que la noradrenalina y que la dopamina termina su accioacuten siendo recaptada por una bomba de transporte especiacutefica en este caso la bomba de recaptacioacuten de serotonina Luego de ello la serotonina es realmacenada en las vesiacuteculas presinaacutepticas La que no se almacena es degradada por la MAO

BENZODIAZEPINAS

Las benzodiazepinas son sustancias que se utilizan para el tratamiento de los trastornos de ansiedad Pero tambieacuten se indican en muchas otras situaciones como por ejemplo en el insomnio o como relajantes musculares en las convulsiones o como medicacioacuten preanesteacutesica en las cirugiacuteas

Ansiedad normal Todas las personas pueden sentir ansiedad Cuando un individuo experimenta una situacioacuten que podriacutea ser considerada exigente para lo que es habitual en su vida necesita una adaptacioacuten La sentildeal de que la situacioacuten le demanda un esfuerzo extra un ajuste es la ansiedad Se puede decir que la ansiedad es una advertencia beneficiosa que tenemos disponible ante la aparicioacuten de un peligro real Esta ansiedad normal tiene la caracteriacutestica de ser transitoria dependiente de la situacioacuten que la causa y de tener una intensidad acorde al estiacutemulo que la origina

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la ansiedad es una respuesta normal adaptativa esta cede al desaparecer la exigencia de la situacioacuten

Ansiedad patoloacutegica La ansiedad no es normal cuando es persistente a traveacutes del tiempo y se hace independiente de la existencia o no de los estiacutemulos externos que pueden provocarla Y ademaacutes su intensidad es muy alta quedando desproporcionada con respecto al peligro real que amenaza al individuo La persona que la sufra va a tratar de alejarse de determinadas situaciones que la asustan retrayeacutendose socialmente o teniendo conductas evitativas

TRASTORNOS DE ANSIEDAD Los trastornos de ansiedad son un conjunto de enfermedades que se caracterizan por presentar baacutesicamente una excesiva ansiedad preocupaciones exageradas y miedos y temores desmedidos asociados a siacutentomas fiacutesicos como bull los que tiene estiacutemulo autonoacutemico como la taquicardia las palpitaciones la transpiracioacuten excesiva la boca seca los temblores o las sacudidas musculares la palidez en la piel o el rubor bull las molestias en el torax como opresioacuten o dolor precordial y sensacioacuten de nudo en la garganta bull los siacutentomas respiratorios como hiperventilacioacuten disnea (sensacioacuten de falta de aire) bull los siacutentomas gastrointestinales que van desde molestias digestivas inespeciacuteficas dolor de estoacutemago y falta de apetito hasta la alteracioacuten del traacutensito intestinal con diarreas nauseas y voacutemitos bull las molestias genitourinarias como la poliuria bull las manifestaciones muacutesculoesqueleacuteticos como tensioacuten y dolores musculares inquietud motora temblores en manos y cara (ldquolatidosrdquo en los paacuterpados o en los labios) o sensacioacuten de debilidad corporal bull los fenoacutemenos neuroloacutegicos como las cefaleas los mareos sensacioacuten de inestabilidad parestesias (ldquohormigueordquo) Ademaacutes le causan al individuo que los padece un malestar notable o un deterioro significativo en su actividad en diversas aacutereas de la vida

NEUROTRANSMISIOgraveN GABAEacuteRGICA El GABA El GABA (aacutecido gama-aminobutiacuterico) es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC Se forma en las neuronas a partir de su precursor el glutamato un aminoaacutecido excitatorio Permanece dentro de las neuronas acumulado en vesiacuteculas Cuando aparece un estiacutemulo nervioso que induce a la ceacutelula a actuar las vesiacuteculas se acercan a la membrana presinaacuteptica se adosan a ella y se abren hacia el exterior liberaacutendose el neurotransmisor GABA Ya en el espacio sinaacuteptico va a interactuar con los receptores GABA Y va a terminar su accioacuten al ser retirada del espacio sinaacuteptico por efecto de la captacioacuten neuronal (principalmente postsinaacuteptica)) y no neuronal (ceacutelulas de la gliacutea)

Receptores para el GABA Hay tres receptores para el neurotransmisor GABA GABA A GABA B y GABA C Los tres distintos y de localizacioacuten diferente actuacutean produciendo la hiperpolarizacioacuten de las ceacutelulas sobre las que actuacutean Se considera que a partir de la interaccioacuten de las benzodiazepinas con los receptores GABA A se producen los efectos cliacutenicos importantes de estas drogas

Los receptores GABA A se encuentran en el SNC Son postsinaacutepticos y estaacuten localizados tanto en el cuerpo como en las dendritas y en los axones de las neuronas Los receptores GABA A son estructuras que conforman un canal de cloro (ionoacuteforo del cloro) El neurotransmisor GABA que tiene funcioacuten de agonista al unirse con el receptor GABA A produce una apertura del canal ioacutenico con un aumento del pasaje del cloro hacia la ceacutelula Esto produce una hiperpolarizacioacuten del interior celular lo que disminuye la excitabilidad de la neurona y asiacute se inhibe su descarga eleacutectrica Los receptores GABA A tienen un sitio benzodiazepiacutenico o receptor benzodiazepiacutenico central (BZ) Es un sitio de unioacuten para las benzodiazepinas distinto (alosteacuterico) al sitio en el que se une el GABA Cuando las benzodiazepinas interactuacutean con el sitio BZ aumentan el efecto del neurotransmisor GABA acrecentando su unioacuten al receptor GABA A y aumentando las veces que el canal ioacutenico se abre Para que las benzodiazepinas puedan actuar debe estar siempre presente en el receptor GABA A el neurotransmisor GABA

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Tipos de interaccioacuten de las drogas con los receptores GABA A Cuando una droga tiene afinidad por el receptor GABA A y se une a eacutel puede provocarle varios efectos Estos efectos van a ser distintos seguacuten la actividad intriacutenseca (eficacia) del compuesto sobre ese receptor y de que manera module al receptor Asiacute nos vamos a encontrar con compuestos con actividad de agonistas completos de agonistas parciales de antagonistas de agonistas inversos parciales y de agonistas inversos completos Pero soacutelo los agonistas tienen actividad intriacutenseca y van a estimular una respuesta bioloacutegica es decir que van a provocar por siacute mismos un cambio en la estructura sobre la que actuacuteen Los antagonistas en cambio sin actividad intriacutenseca van a funcionar impidiendo la accioacuten de alguna moleacutecula agonista Las benzodiazepinas son agonistas completos del receptor GABA A Esto quiere decir que tienen afinidad por eacutel y que tienen actividad intriacutenseca sobre ese receptor A la vez son moduladores alosteacutericos positivos estimulando la unioacuten del neurotransmisor GABA sobre el receptor aumentando la frecuencia de aperturas del canal ioacutenico lo que produce el incremento de la entrada de cloro a la ceacutelula El flumazenil es una moleacutecula que se utiliza para antagonizar el efecto de las benzodiazepinas Como es un antagonista benzodiazepiacutenico tiene afinidad por el receptor GABA A pero no tiene sobre eacutel actividad intriacutenseca No produce cambios por siacute mismo en la actividad del receptor sino que su efecto se evidencia cuando impide la accioacuten de las benzodiazepinas Es decir que si las benzodiazepinas incrementan la funcioacuten que tiene el GABA de abrir los canales de cloro al incluir flumazenil las benzodiazepinas dejan de tener efecto sobre el receptor GABA A y estos canales vuelven a presentar la frecuencia de apertura producida exclusivamente por el neurotransmisor GABA

BENZODIAZEPINAS Mecanismo de accioacuten de las Benzodiazepinas Cuando las benzodiazepinas se unen en una neurona postsinaacuteptica al Rc GABA A (que es un canal ioacutenico controlado por ligando) este permite la entrada de mayor cantidad del anioacuten cloro (Cl - es un elemento de carga negativa) a la ceacutelula Al entrar cloro a la neurona esta se hiperpolariza (se vuelve maacutes negativa) y se aleja de la carga que necesita para poder comenzar su actividad eleacutectrica como manera de llevar la informacioacuten hacia la siguiente sinaacutepsis Otra manera de decirlo es que la hiperpolarizacioacuten aleja a la neurona de su umbral de disparo Asiacute se inhibe la descarga eleacutectrica de la neurona postsinaacuteptica Potencias relativas de distintas benzodiazepinas Cuando vamos a indicar una benzodiazepina tenemos que saber cuaacutel es la potencia que tiene en comparacioacuten con otras drogas del mismo grupo Asiacute sabremos aproximadamente cuaacutel es la dosis que tendremos que administrarle al paciente si queremos lograr el mismo efecto Una droga es maacutes potente que otra cuando en una curva dosisefecto o dosisrespuesta (farmacodinamia) alcanza una respuesta determinada con menor dosis

Farmacocineacutetica de las benzodiazepinas 1 Viacuteas de administracioacuten

Oral es la viacutea maacutes utilizada para las benzodiazepinas ya que son moleacuteculas con buena absorcioacuten en el tubo digestivo Sublingual es una viacutea maacutes directa para la llegada a la circulacioacuten sisteacutemica Las drogas utilizadas en esta viacutea son lorazepaacutem alprazolaacutem y clonazepaacutem Intramuscular La benzodiazepina de eleccioacuten para el uso intramuscular es el lorazepaacutem Tambieacuten se utiliza el midazolaacutem como hipnoacutetico El resto tiene una absorcioacuten imprecisa por esta viacutea

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Endovenosa Se utiliza en situaciones de agitacioacuten extrema para lograr una sedacioacuten raacutepida diazepaacutem lorazepaacutem midazolaacutem Absorcioacuten Las benzodiazepinas tienen buena absorcioacuten cuando son utilizadas por viacutea oral El tiempo que tardan en absorberse es distinto para las distintas benzodiazepinas

Este tiempo de absorcioacuten nos va a dar la velocidad de inicio de la accioacuten De esta manera podremos elegir la moleacutecula maacutes adecuada teniendo en cuenta el efecto principal que queremos lograr Asiacute si buscamos un faacutermaco inductor del suentildeo o que tenga un efecto sedativo en una urgencia necesitaremos una moleacutecula que tenga una absorcioacuten raacutepida Representado en la curva farmacocineacutetica veriacuteamos que en poco tiempo aumenta mucho la concentracioacuten del faacutermaco formando un pico hacia arriba Si el paciente puede quedarse dormido pero tiene dificultades para mantener el suentildeo podremos dar una benzodiazepina cuyo efecto tarde maacutes tiempo en aparecer sabiendo que en general los faacutermacos que tardan maacutes tiempo en ser absorbidos ademaacutes tienen sus picos de concentracioacuten maacutes extendidos

2 Distribucioacuten Una vez que entran en los vasos sanguiacuteneos y como las benzodiazepinas son muy liposolubes necesitan ser transportadas por las proteiacutenas plasmaacuteticas a las que se unen en una proporcioacuten importante La distribucioacuten de las benzodiazepinas es amplia por lo cual llegan a la mayor parte del cuerpo la fase alfa que es la expresioacuten de la primera parte del camino que hacen las benzodiazepinas una vez que entran en la circulacioacuten Esta fase depende de la vida media de distribucioacuten Pero por el pasaje de las moleacuteculas desde la sangre en direccioacuten a los tejidos llega un momento en que la concentracioacuten de benzodiazepinas en estos es mayor que en el plasma Y para volver a equilibrarse salen las moleacuteculas en sentido contrario desde los tejidos hacia los vasos sanguiacuteneos Es la etapa de redistribucioacuten Esta tiende a que las concentraciones en los tejidos y en el plasma lleguen a ser iguales Y en la curva farmacocineacutetica de concentracioacuten tiempo se veraacute que la concentracioacuten de la benzodiazepina disminuye pero maacutes lentamente Lo que sucede en este caso es que la droga vuelve al plasma aumentando su concentracioacuten y va a ser eliminada del plasma por la biotransformacioacuten y la excrecioacuten que es una manera maacutes lenta de desalojar a la droga de la circulacioacuten que cuando se distribuye raacutepidamente hacia los tejidos Se llama a esta etapa la fase beta y depende de la vida media de eliminacioacuten

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Asiacute los tejidos se convierten en reservorio de la droga y la mantiene en niveles parejos que van descendiendo lentamente Este pasaje desde los tejidos a la sangre permite que la droga que previamente se habiacutea acumulado en los tejidos llegue ahora al SNC sitio de accioacuten de la droga Las benzodiazepinas atraviesan la barrera hematoencefaacutelica ya que deben actuar sobre el SNC En las mujeres durante el embarazo atraviesan la placenta y llegan al feto

3 Metabolismo Vida media Duracioacuten de accioacuten Como vimos la vida media de eliminacioacuten (t frac12) de las benzodiazepinas va a producir diferencias significativas en el comportamiento de las distintas moleacuteculas cuando se administren en dosis repetidas Asiacute la t frac12 influye tanto en la duracioacuten de la accioacuten como en la acumulacioacuten del faacutermaco en el organismo Veaacutemoslo en el siguiente cuadro

4 Eliminacioacuten se realiza por medio del metabolismo y de la excrecioacuten Metabolismo Todas las benzodiazepinas tienen que transformarse en moleacuteculas hidrosolubles para que puedan ser eliminadas del organismo por medio de la excrecioacuten renal Excrecioacuten Como vimos es por orina a traveacutes del mecanismo de filtrado renal Por esto la moleacutecula es previamente transformada en hidrosoluble

Acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas Describiremos las acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas para despueacutes sentildealar sus indicaciones ya que ambas estaacuten en estrecha relacioacuten 1 Ansioliacutetica disminuye o suprime la ansiedad Da sensacioacuten de tranquilidad y disminuye la tensioacuten psiacutequica y fiacutesica 2 Sedante es la accioacuten por la cual el individuo ve mermar su actividad general donde disminuye su tiempo de reaccioacuten con limitacioacuten de las funciones psicomotoras y mentales (como la atencioacuten y la concentracioacuten) y dificultad para la coordinacioacuten motora (ataxia) Esta accioacuten es las que provoca la sedacioacuten diurna o ldquoefecto resacardquo 3 Hipnoacutetica Disminuyen el tiempo que tarda la persona en dormirse facilitan el permanecer dormido y aumentan el umbral para despertarse (es decir que se necesita un estiacutemulo mayor para que pase del suentildeo a la vigilia) Asiacute proporcionan una menor cantidad de despertares Reducen los terrores nocturnos y las pesadillas (porque disminuye la etapa 4 del suentildeo) Con respecto al tiempo global del suentildeo lo aumenta 4 Anticonvulsivante El efecto de las benzodiazepinas sobre las convulsiones se ejerce impidiendo la difusioacuten de la actividad epileacuteptica Las benzodiazepinas maacutes anticonvulsivas son el flunitrazepaacutem el clonazepaacutem el bromazepam y el niitrazepaacutem 5 Relajante muscular La droga maacutes utilizada para la miorrelajacioacuten es el diazepaacutem Por otro lado el clonazepaacutem produce relajacioacuten muscular en dosis no sedantes no asiacute el diazepaacutem 6 Antipaacutenico Se llama asiacute a la accioacuten de algunas benzodiazepinas que evitan los siacutentomas del ataque de paacutenico como el clonazepaacutem y el alprazolaacutem principalmente y tambieacuten el lorazepaacutem

Indicaciones de las benzodiazepinas 1 Ansiedad a) Trastorno de ansiedad generalizada b) Ansiedad anticipatoria en trastornos de paacutenico Crisis de paacutenico

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c) Ansiedad debida a factores estresantes vitales Reaccioacuten aguda al estreacutes d) Ansiedad debida a condiciones meacutedicas Endoscopias cateterismos preanestesia y postquiruacutergicos ansiedad por retirada del respirador siacutendromes dolorosos de corta duracioacuten infarto agudo del miocardio 2 Insomnio Induccioacuten yo mantenimiento del suentildeo 3 Fobia social 4 Depresioacuten con ansiedad 5 Abstinencia alcohoacutelica 6 Agitacioacuten psicomotriz a) Agitacioacuten psicoacutetica b) Agitacioacuten psicomotriz senil c) Delirium d) Agitacioacuten maniacuteaca 7 Movimientos anormales producidos por antipsicoacuteticos a) Reacciones distoacutenicas agudas o miocloacutenicas b) Acatisia c) Disquinesias tardiacuteas 8 Siacutendromes convulsivos a) Epilepsia b) Estatus epileacuteptico

Tolerancia Es la disminucioacuten del efecto manteniendo la misma dosis o la necesidad de aumentar la dosis para lograr el mismo efecto Las BZD de vida media larga praacutecticamente no presentan el fenoacutemeno de tolerancia El riesgo de abuso y dependencia es mayor en BZD de alta potencia de accioacuten corta administradas a dosis elevadas y por mucho tiempo Las de mayor riesgo son el lorazepam el alprazolam y el triazolam y los de menos riesgo el oxazepaacutem el clorazepato y el clonazepaacutem Dependencia Es la dificultad para dejar una droga debido al cuadro de abstinencia que se produce Las benzodiazepinas presentan riesgo de abuso y dependencia pero estos disminuyen si son utilizadas racionalmente La dependencia es tanto psiacutequica como fiacutesica Al retirar las benzodiazepinas se pueden producir la recurrencia del trastorno primitivo el rebote con los siacutentomas originales con mayor intensidad y la abstinencia que se presenta como el rebote pero con siacutentomas nuevos asociados Abstinencia Se produce por la suspensioacuten brusca de las benzodiazepinas Las manifestaciones cliacutenicas son ansiedad irritabilidad insomnio disforia cefaleas foto y audiosensibilidad dolores y contracturas musculares temblor sudoracioacuten naacuteuseas anorexia molestias abdominales taquicardia e hipertensioacuten sistoacutelica leve Cuando se produce un siacutendrome de abstinencia grave se presentan alteraciones sensoperceptivas crisis de paacutenico ideas paranoides despersonalizacioacuten delirios siacutendrome confusional y convulsiones

ANTIDEPRESIVOS

Se denominan antidepresivos a un conjunto de medicamentos usados para el tratamiento de la depresioacuten La hipoacutetesis monoamineacutergica fue formulada por Schildkraut en 1962 y se refiere al papel de las monoaminas noradrenalina serotonina y dopamina en el trastorno depresivo Durante antildeos se pensoacute acerca de las deficiencias en la neurotransmisioacuten nerviosa que eran corregidas por los antidepresivos

Clasificacioacuten de los antidepresivos 1 Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) 2 Antidepresivos triciacuteclicos claacutesicos 3 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina

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4 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina 5 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina 6 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina 7 Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten

Inhibidores de la monoamominoxidasa Actuacutean inhibiendo la enzima MAO (monoamino-oxidasa) e impidiendo por lo tanto que la misma pueda ejercer su accioacuten En esta misma revista se ha tratado el papel de la MAO sobre los neurotransmisores monoamineacutergicos Favorecen su degradacioacuten por oxidacioacuten Los IMAO al unirse a esta enzima le impiden ejercer efectos Entonces aumentan la disponibilidad de monoaminas La unioacuten entre la enzima y el sustrato puede ser de naturaleza reversible o irreversible y ademaacutes hay que tener en cuenta que existen dos tipos de MAO la A y la B Los primeros faacutermacos de este grupo fueron descubiertos accidentalmente pues eran drogas utilizadas en el tratamiento de la tuberculosis Estas sustancias se unen de manera irreversible a ambos tipos de MAO Maacutes adelante aparecieron moleacuteculas que se unen en forma reversible y ademaacutes con propiedades de selectividad sobre uno u otro tipo de MAO Es necesario saber que la noradrenalina la adrenalina y la serotonina son sustratos de la MAO A que seriacutea la de mayor implicacioacuten en la depresioacuten porque solamente la dopamina es sustrato de ambos tipos2

Antidepresivos triciacuteclicos Si en el apartado anterior hemos empleado un criterio ligado al mecanismo de accioacuten en este lo haremos con uno vinculado a la estructura quiacutemica La nomenclatura de antidepresivos triciacuteclicos obedece a que su estructura orgaacutenica estaacute formada por tres anillos Su accioacuten antidepresiva fue descubierta por Kuhn15 cuando investigaba la imipramina para el tratamiento de la psicosis La imipramina fue el primer antidepresivo triciacuteclico e inauguroacute una etapa importantiacutesima en el tratamiento de la depresioacuten El grupo es conocido por todos los cliacutenicos y se utilizoacute en cualquier clase de depresioacuten La accioacuten antidepresiva obedece al bloqueo de la bomba recaptadota de noradrenalina serotonina y maacutes deacutebilmente de dopamina Pero a su vez tienen acciones bloqueantes sobre los receptores histamineacutergicos colineacutergico-muscariacutenicos y alfa1 El bloqueo del receptor H1 ocasiona suentildeo y ganancia de peso La accioacuten anticolineacutergica provoca sequedad de boca estrentildeimiento visioacuten borrosa y trastornos prostaacuteticos en el varoacuten El bloqueo alfa1 genera hipotensioacuten arterial fundamentalmente de tipo ortostaacutetica La eficacia de los triciacuteclicos entra en conflicto con su eficiencia Generan un alto costo de efectos colaterales que se pagan en efectividad cliacutenica pues dichos efectos colaterales son responsables de mal cumplimiento y auacuten abandono del tratamiento

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) o SSRIs (Selective Serotonin Reuptakes Inhibitors) Los inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina fueron los primeros psicofaacutermacos desarrollados en forma racional Hemos hablado de los IMAO y los ATC cuyos hallazgos se dieron de manera diferente que podemos calificar como accidental Con los IRSS el proceso llevoacute a cabo luego del conocimiento que los investigadores pudieron tener sobre el lugar de accioacuten (LA) de los faacutermacos antidepresivos El propoacutesito de los miembros de este grupo de drogas es actuar selectivamente y con precisioacuten sobre el bloqueo de la bomba neuronal de recaptacioacuten de serotonina

pasos que tiene que cumplir un faacutermaco para producir efectos cliacutenicos 1 Llegar al LA y actuar sobre eacutel Recordemos que este lugar de accioacuten puede ser por ejemplo (entre otras

posibilidades que no vamos a considerar aquiacute en aras de la simplicidad expositiva) una bomba de recaptacioacuten neuronal una enzima un receptor

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2 Reconocer el LA y ligarse al mismo 3 Generar activacioacuten o inhibicioacuten en ese punto lo cual constituye el mecanismo de accioacuten

Los IRSS son hoy para muchos drogas de primera eleccioacuten en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y elementos de altiacutesima relevancia en la terapeacuteutica de muchos trastornos (trastorno de paacutenico TOC impulsividad patoloacutegica trastornos de la conducta alimentaria etc) Algunas investigaciones demuestran que la administracioacuten de IRSS (en relacioacuten a la administracioacuten de placebo)

1048729 Aumentoacute la interaccioacuten social 1048729 Redujo los niveles autoinformados de afectividad negativa (neuroticismo) impulsividad y hostilidad

Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Suele llamarse a este grupo inhibidores duales o antidepresivos dualesEn este grupo existen tres faacutermacos actualmente que merecen ser mencionados

1048729 Venlafaxina 1048729 Milnacipram 1048729 Duloxetina

Los tres comparten la caracteriacutestica de actuar en los mismos LA Reconocen y se ligan a las bombas de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina para ejercer sus efectos cliacutenicos

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina En este apartado estaacute el bupropioacuten que es una droga antidepresiva de naturaleza francamente activante Su propiedad de inhibir la recaptura de NA y DA es deacutebil y los efectos cliacutenicos se deben a un metabolito activo producto de su hidroxilacioacuten En tal sentido podriacutea considerarse un faacutermaco precursor o prodroga9 Es menester tener en cuenta la posibilidad de inducir convulsiones observada en un 04 de los casos por lo cual deben descartarse todos los factores de riesgo antes de prescribirlo Por su caraacutecter estimulante puede generar ansiedad e insomnio Debe ser administrado con cautela ante la posibilidad de detonar fenoacutemenos psicoacuteticos en terrenos de predisposicioacuten El bupropioacuten se utiliza en la deshabituacioacuten tabaacutequica y tambieacuten en otros casos de trastornos por sustancias psicoactivas en el periacuteodo de supresioacuten de la droga de dependencia El bupropioacuten parece un agente apropiado para el tratamiento de la depresioacuten en el trastorno bipolar cuando el uso de ADP se hace inevitable

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de noradrenalina En los estudios de investigacioacuten se proboacute su eficacia y eficiencia en el tratamiento de pacientes depresivos con episodio depresivo mayor y distimia Su perfil de accioacuten pareciacutea baacutesicamente de naturaleza activante y particularmente uacutetil en depresiones severas Los efectos colaterales maacutes frecuentes estaacuten emparentados con los efectos proadreneacutergicos (boca seca por aumento de la saliva espesa siacutentomas de caraacutecter urinario en el varoacuten por estimulacioacuten de los receptores α1 hipotensioacuten) Recordemos que la desipramina es un potente inhibidor de la captacioacuten de NA que hemos estudiado en el grupo de antidepresivos triciacuteclicos

Antidepresivos con otros mecanismos de accioacuten Antes de analizar el caso de dos drogas de mecanismo de accioacuten maacutes complejo (mianserina y mirtazapina) vamos a recordar algunas cuestiones de neurotransmisioacuten Sabemos que el estiacutemulo de los autorreceptores α1 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina El estiacutemulo de los auto y heterorreceptores α2 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina y serotonina causados por estiacutemulo nervioso Por tanto siguiendo con este razonamiento el bloqueo α1 aumenta la liberacioacuten de NA El bloqueo α2 aumenta la liberacioacuten de NA y de 5-HT Tanto la mianserina como la mirtazapina son bloqueantes de los autorreceptores α La mianserina de los α1 solamente La mirtazapina de los α1 y α2 Entonces la mianserina incrementa la neurotransmisioacuten noradreneacutergica y la mirtazapina tanto la noradreneacutergica como la serotonineacutergica comportaacutendose como un dual2

La mianserina y la mirtazapina son excelentes antidepresivos de perfil sedativo La hipnoinduccioacuten poderosa de ambos faacutermacos los hace muy apropiados para el tratamiento del insomnio que acompantildea a la depresioacuten Comparten la dificultad de generar aumento de peso

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Trazodona y Nefazodona son drogas implicadas en la inhibicioacuten de la recaptura de serotonina conjuntamente con acciones sobre los receptores 5-HT

La trazodona inhibe la recaptura de serotonina bloquea el receptor 5-HT2 y actuacutea a traveacutes de su metabolito activo la m-clorofenil-piperazina (mCPP)2 La mCPP es agonista de los receptores 5-HT1A 5-HT1C y 5HT1D

11 Finalmente su

efecto resulta en una mejora de la neurotransmisioacuten serotonineacutergica El bloqueo 5-HT2 evita la disfuncioacuten sexual de los ADP con perfil serotonineacutergico Pero puede producir un evento adverso temido como es el priapismo Es un antagonista H por lo cual se comporta como sedante y potente inductor del suentildeo Esta propiedad tambieacuten lo hace favorecer el aumento de peso La nefazodona bloquea la captacioacuten de 5-HT y tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT2 Tiene un metabolito principal que es el α-hidroxinefazodona hay un segundo metabolito el desmetil-hidroxinefazodona y finalmente el mCPP12 Su accioacuten antihistamineacutergica y bloqueante α2 es menor en relacioacuten a la trazodona Como ella no provoca disfunciones sexuales Respecto a estos dos faacutermacos podemos decir que son potentes antagonistas 5-HT2 y bloqueantes de la recaptacioacuten de serotonina Debemos recordar que existe un faacutermaco inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de dopamina el amineptino Desde principios de la deacutecada del 80 fue utilizado hasta que se suspendioacute la comercializacioacuten pocos antildeos atraacutes porque los sistemas de faacutermaco vigilancia detectaron su fuerte tendencia a producir dependencia es sustancialmente diferente a todos los ADP conocidos Aumenta la recaptacioacuten de serotonina efecto opuesto al que ejercen los IRSS Esto no constituye una accioacuten paradojal sino que es una muestra acerca que nada es tan simple En efecto algunos autores sentildealan que en la depresioacuten existe una disregulacioacuten de los mecanismos serotonineacutergicos11 maacutes allaacute de una sencilla cuestioacuten de exceso o de deacuteficit Por tanto lo que importa es la mejora de la comunicacioacuten entre neuronas en el circuito serotonineacutergico Pero con tianeptina pasan muchas otras cosas Puede reducir la secrecioacuten de ACTH y glucocorticoides en un organismo bajo estreacutes Existe alguna comprobacioacuten de su accioacuten en el hipotaacutelamo reduciendo el CRF Todo esto redundariacutea en un incremento del neurotrofismo hipocampal que estaacute disminuiacutedo en los organismos bajo estreacutes Tiene un efecto tambieacuten sobre la transmisioacuten colineacutergica la cual mejora No actuacutea sobre los receptores histamiacutenicos muscariacutenicos ni tampoco sobre los adreneacutergicos Carece de efectos adversos sobre la sexualidad Durante su aplicacioacuten en contextos cliacutenicos se ha comportado como un ADP para depresiones leves distimias y como un buen ansioliacutetico Se puede administrar en la depresioacuten asociada al alcoholismo

IMAO Tranilcipromina (Parnate) (combinado con otras drogas se encuentra en Cuait D Stelapar) Triciacuteclicos Imipramina (Tofranil Elepsin CL) Clomipramina (Anafranil) Amitriptilina (Tryptanol Uxen Retard) Nortriptilina (Karile) Doxepina (Doxederm) Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina Fluoxetina (Prozac Foxetin Neupax Saurat) Sertralina (Zoloft Atenix Irradial Insertec) Paroxetina (Paxil Aropax Psicoasten Meplar Neurotrox) Citalopram (Seropram Psiconor Humorap Zentius) Escitalopram (Lexapro Meridian) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y serotonina Venlafaxina (Efexor Elafax Sesaren) Milnacipran (Dalcipran Ixel) Duloxetina (Cymbalta Duxetin) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopaminaBupropion (Wellbutrin SR Odranal) Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten Mianserina (Lerivon) Mirtazapina (Remeron Comenter Noxibel)

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Trazodone (Taxagon AD) Tianeptina (Stablon)

Antipsicoacuteticos

Bajo el calificativo de psicoacuteticos se agrupan siacutentomas que pueden aparecer en diversas situaciones cliacutenicas (esquizofrenias trastornos de ideas delirantes trastornos del estado de aacutenimo demencias delirium trastornos de la personalidad y otros) La prescripcioacuten de antipsicoacuteticos se abre a un abanico de diferentes cuadros Cambia seguacuten cada uno de ellos el esquema terapeacuteutico en cuanto a dosis duracioacuten del tratamiento y posible asociacioacuten con otros agentes farmacoloacutegicos

La eleccioacuten de un antipsicoacutetico en cada caso particular dependeraacute de bull Las distintas dimensiones sintomaacuteticas sobre las que plasmen su efecto bull Su perfil de efectos adversos bull Razones de accesibilidad (disponibilidad y costos)

Sistemas de neurotransmisioacuten involucrados en el efecto antipsicoacutetico bull Dopamina bull Acetilcolina bull Serotonina bull Glutamato

La accioacuten de las moleacuteculas farmacoloacutegicamente activas sobre los sistemas de neurotransmisioacuten depende de bull Los receptores que toca bull El tipo de accioacuten sobre los receptores bull El tiempo de accioacuten sobre los receptores bull El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta su viacutea de pertenencia bull Las interacciones entre las distintas viacuteas o circuitos

4- Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticos seguacuten sus patrones de actividadCon patroacuten tiacutepico Con patroacuten atiacutepico

5- Antipsicoacuteticos convencionales El conocimiento del mecanismo de accioacuten de estas moleacuteculas posibilitaraacute entender sus efectos terapeacuteuticos y adversos Actuacutean baacutesicamente ejerciendo acciones de bloqueo de receptores Los receptores afectados son los dopamineacutergicos D2 los colineacutergicos o muscariacutenicos M1 los adreneacutergicos alfa 1 y los histamiacutenicos H1 Como podraacute desprenderse de la lectura de este material del bloqueo D2 se produce el efecto esperado como antipsicoacutetico No obstante habraacute que contemplar que es el bloqueo de los receptores D2 postsinaacutepticos en la viacutea mesoliacutembica el responsable de su eficacia en la reduccioacuten de siacutentomas psicoacuteticos positivos El bloqueo de los receptores D2 en otras viacuteas neuronales puede ocasionar efectos indeseables a saber

bull En la viacutea dopamineacutergica nigroestriatal siendo una viacutea que controla los movimientos su afectacioacuten se traduce como un siacutendrome extrapiramidal (SEP

En la viacutea mesocortical produce un empeoramiento de los siacutentomas negativos de psicosis Este efecto se conoce como siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos (NIDS) bull En la viacutea tuacutebero infundibular se asocia a desajustes hormonales un aumento de prolactina que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer) y galactorrea (secrecioacuten de leche por la glaacutendula mamaria) en ambos sexos

El bloqueo de los receptores M1 alfa 1 y H1 se asocia a los siguientes efectos indeseables mencionados a continuacioacuten

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bull Bloqueo M1 visioacuten borrosa retencioacuten urinaria constipacioacuten bull Bloqueo alfa 1 mareo disminucioacuten de la presioacuten arterial y disfunciones sexuales bull Bloqueo H1 sedacioacuten y aumento de peso

Una complicacioacuten rara y grave (idiosincraacutetica) del tratamiento con neuroleacutepticos es el llamado siacutendrome neuroleacutetico maligno fiebre rigidez acinesia hipertensioacuten taquicardia alteraciones cognitivas Guardariacutea cierta correspondencia con la catatoniacutea Constituye una urgencia meacutedica Debe tenerse presente que la sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o anticolineacutergicos o adreneacutergicos tiene una gran variabilidad interpersonal Algunos pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con dosis miacutenimas

Farmacocineacutetica de los antipsicoacuteticos claacutesicos Se absorben bien por viacutea oral aunque sufren un importante efecto de primer paso hepaacutetico

Farmacodinamia de los antipsicoacuteticos convencionales Estaacute dada por la distinta afinidad de cada moleacutecula por las cuatro clases de receptores mencionadas A mayor afinidad por D2 efecto maacutes incisivo sobre los siacutentomas psicoacuteticos y mayor incidencia de SEP A mayor afinidad por M1 efecto maacutes sedativo y menor incidencia de SEP Haloperidol seriacutea ejemplo del primer caso incisivo Levomepromazina del segundo sedativo Entre ambos como droga de transicioacuten se puede mencionar la tioridazina La tioridacina era una buena opcioacuten antes de la proliferacioacuten de moleacuteculas atiacutepicas para los pacientes que sufriacutean de SEP Su inconveniente fundamental radicaba en su rango terapeacuteutico relativamente bajo dado por su posibilidad de producir alteraciones cardiacuteacas por encima de cierto nivel

6- Antipsicoacuteticos atiacutepicos La separacioacuten entre eficacia cliacutenica y produccioacuten de sintomatologiacutea extrapiramidal define a este grupo de antipsicoacuteticos Maacutes allaacute de la importante ventaja que implica este hecho superan a los antipsicoacuteticos convencionales en el tratamiento de los siacutentomas negativos Por un lado no producen el siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos y ademaacutes causan mejoriacutea de los siacutentomas negativos primarios de la esquizofrenia o inherentes a ella Por su mecanismo de accioacuten trascienden la teoriacutea dopamineacutergica sobre la fisiopatogenia del cuadro Bloquean como los convencionales receptores dopamineacutergicos D2 y suman el antagonismo serotonineacutergico 5HT 2 a Muestran la interaccioacuten entre los sistemas de neurotransmisioacuten dopamineacutergico y serotonineacutergico

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Caracteriacutesticas bull Menos SEP bull Menor incidencia de discinesia tardiacutea bull Mejoriacutea de siacutentomas negativos bull Bloqueo serotoniacuten ndash dopamineacutergico

El bloqueo D2 en la viacutea mesoliacutembicaexplica la disminucioacuten de los siacutentomas positivos Pero hay otras dos cualidades ndash la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre siacutentomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras viacuteas Viacutea nigroestriatal va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos En ella la serotonina se opone a la liberacioacuten de dopamina El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2 Explica la baja produccioacuten de SEP o discinesias tardiacuteas Viacutea tuberoinfundibular va del hipotaacutelamo a la glaacutendula pituitaria Como en la viacutea anterior la serotonina inhibe la liberacioacuten de dopamina Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y a la inversa la serotonina la estimula El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accioacuten Por la regulacioacuten reciacuteproca sobre el sistema dopamina y serotonina se anulan mutuamente Los atiacutepicos tienen por lo tanto menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina Viacutea mesocortical el deacuteficit primario de dopamina en esta viacutea estariacutea involucrado en los siacutentomas negativos de esquizofrenia El deacuteficit secundario a la administracioacuten de neuroleacutepticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS Los atiacutepicos pueden incrementar la liberacioacuten de dopamina en esta viacutea y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensioacuten negativa de la esquizofrenia

61- Clozapina Prototipo de antipsicoacutetico atiacutepico Posee un complejo mecanismo de accioacuten bloqueo D1 D2D3D4 5HT1A 5HT1D 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 inhibicioacuten de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina bloqueo alfa 1 y alfa 2 bloqueo M1 y H1 Efectos adversos El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis (caiacuteda de los gloacutebulos blancos) en el 1 ndash 3 de los casos generalmente dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento Como esta caiacuteda puede ser abrupta implica un importante riesgo para la salud Siendo el primer antipsicoacutetico atiacutepico conocido su uso se vio limitado por esta circunstancia y se convertiacutea en droga de eleccioacuten ante el fracaso de los antipsicoacuteticos convencionales Requiere un recuento de blancos que se realiza a traveacutes de hemogramas perioacutedicos (semanales al inicio y mensuales despueacutes) Puede producir obesidad hipotensioacuten ortostaacutetica sedacioacuten efectos anticolineacutergicos importante sialorrea y disminucioacuten del umbral para las convulsiones

62- Olanzapina De perfil parecido a la clozapina es un antipsicoacutetico altamente eficaz y utilizado Se trata de una droga con un amplio perfil farmacoloacutegico con afinidad elevada por los receptores serotonineacutergicos y dopamineacutergicos Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los 5 HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesoliacutembica en relacioacuten con la actividad estriada (conforme a su patroacuten atiacutepico) Tambieacuten tendriacutea efectividad sobre los siacutentomas afectivos secundarios

Farmacocineacutetica Su absorcioacuten por viacutea oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos Alcanza el pico plasmaacutetico de 5 a 8 horas despueacutes de administrada la dosis Se puede indicar en una sola dosis diaria Su vida media es de 305 horas Tiene alta unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas (93) Se metaboliza en hiacutegado por conjugacioacuten y oxidacioacuten Su eliminacioacuten se produce fundamentalmente por viacutea renal Efectos adversos El maacutes comuacuten de los efectos adversos es el aumento de peso El problema fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas

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Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo Esto es importante en pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal Algunos pacientes registran fiebreOtros efectos posibles son somnolencia sensacioacuten de mareo estrentildeimiento boca seca rinitis faringitis Taquicardia sinusal reversible Su potencial de dependencia o abuso es praacutecticamente cero

73- Risperidona Categorizada dentro de los atiacutepicos cumple con el perfil del antipsicoacutetico ideal el bloqueo D2 y 5 HT2 actuando sobre siacutentomas positivos y negativos Esta respuesta suele observarse entre los 7 y 14 diacuteas del inicio del tratamiento con variaciones interpersonales La aparicioacuten de la risperidona constituyoacute una solucioacuten eficaz para los problemas que planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicoacuteticos convencionales los siacutentomas deficitarios la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la medicacioacuten y las frecuentes recaiacutedas y reinternaciones Si bien la clozapina ya habiacutea mostrado un efecto sorprendente superando a las moleacuteculas tiacutepicas su uso se restringiacutea debido a la incidencia del 1 ndash 3 de agranulocitosis potencialmente letal Era un antipsicoacutetico de segunda eleccioacuten empleado cuando se probaba la resistencia a la terapeacuteutica con las moleacuteculas convencionales La risperidona marcoacute un punto de inflexioacuten en el tratamiento con antipsicoacuteticos Al carecer de complicaciones hematoloacutegicos pudo ubicarse como droga de primera liacutenea en el abordaje de los cuadros psicoacuteticos Es una de las moleacuteculas maacutes utilizadas en la praacutectica cliacutenica A las 2 horas de su administracioacuten alcanza la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima con una vida media de 24 horas aproximadamente Es posible administrarlo en una sola dosis diaria Puede producir aumento de peso aunque menos que con otros antipsicoacuteticos Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es praacutecticamente similar al placebo pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracioacuten de prolactina

64- Ziprasidona Posee un perfil farmacoloacutegico uacutenico ademaacutes del patroacuten ASD ndash antagonista serotoniacuten dopamineacutergico - es agonista 5 HT1A antagonista 5HT1D antagonista 5HT2C y bloquea la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Lo importante de recordar de este perfil farmacodinaacutemico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresioacuten asociadas a la sintomatologiacutea psicoacutetica Farmacocineacutetica Posee una vida media de 4 ndash5 horas Requiere ser administrada en dos dosis diarias Administrada con los alimentos su absorcioacuten aumenta en un 100 Alcanza una concentracioacuten estable en sangre luego de dos o tres diacuteas del inicio de su administracioacuten Tiene una alta unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas (99) Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450 Esto limita notoriamente la produccioacuten de interacciones con otras drogas El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona Su eliminacioacuten es fundamentalmente renal Efectos adversos Puede causar como efectos adversos maacutes comunes somnolencia y mareo Se debe pedir ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT Es el antipsicoacutetico con menor potencial para producir aumento de peso

65- Quetiapina Antagonista serotoniacuten ndash dopamineacutergico (ASD) No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis Hay distintas opiniones con respecto a su capacidad para producir la mejoriacutea de los siacutentomas negativos En la praacutectica cliacutenica su efectividad no es mayor que la de otras moleacuteculas de segunda generacioacuten Se reportan informes que sentildealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes refractarios al tratamiento con otros antipsicoacuteticos Se postula que podriacutea ser el antipsicoacutetico de eleccioacuten para los siacutentomas psicoacuteticos en la enfermedad de Parkinson Farmacocineacutetica

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Su absorcioacuten oral es buena La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestioacuten de alimentos Tiene una vida media de 7 horas por lo cual se administra en dos tomas diarias Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 que a su vez puede inhibir levemente Su eliminacioacuten se produce a traveacutes del metabolismo hepaacutetico y la excrecioacuten renal Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensioacuten taquicardia somnolencia sensacioacuten de veacutertigo jaqueca dolor abdominal fiebre rinitis dolor de oiacutedo movilizacioacuten de enzimas hepaacuteticas aumento de peso La mayoriacutea de ellos siacutentomas comunes a los antipsicoacuteticos en general

66- Zotepina Es un antagonista serotoniacuten dopamineacutergico y tambieacuten es un inhibidor potente de la recaptacioacuten de noradrenalina Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologiacutea depresiva en los cuadros psicoacuteticos Actuacutea sobre los siacutentomas positivos y negativos de las esquizofrenias A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopamineacutergicos Efectos adversos Los maacutes comunes son somnolencia astenia ansiedad insomnio aumento de peso Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis maacutes altas Baja incidencia de SEP La accioacuten sobre la prolactina depende de la dosis Puede producir constipacioacuten sequedad de boca 67- Aripiprazol El aripiprazol como tratamiento de nueva generacioacuten en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicoacuteticos resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopamineacutergicos regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales Puede bloquear o estimular estos receptores seguacuten los niveles de dopamina disponibles de modo que su accioacuten en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso Actuariacutea como antagonista en las viacuteas vinculadas a los siacutentomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endoacutegena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologiacutea negativa El perfil de efectos adversos lo favorece en tanto evita el SEP de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten al no producir el bloqueo de los receptores dopamineacutergicos de la viacutea nigroestriatal Tampoco produciriacutea aumento de peso disfuncioacuten sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten

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diagnoacutesticos y ven en esta circunstancia una muestra de la falta de rigor de las categoriacuteas creadas por las actuales construcciones

Trastornos de AnsiedadTerapeacuteutica Farmacoloacutegica de los Trastornos de Paacutenico

de Ansiedad Generalizada y de Estreacutes Postraumaacutetico

El Trastorno de Paacutenico o Trastorno de Angustia tiene como caracteriacutestica principal la aparicioacuten de crisis de angustia inesperadas recidivantes que llevan al paciente a presentar un estado de preocupacioacuten permanente por el temor de volver a padecer un ataque El trastorno de angustia puede presentar o no agorafobia La agorafobia es el miedo a padecer un ataque de angustia en una situacioacuten donde no pueda escapar o no pueda ser ayudado Esto provoca en el paciente situaciones de ansiedad y de evitacioacuten de tipo foacutebica

Tratamiento del Trastorno de Paacutenico Generalidades Para el tratamiento farmacoloacutegico del trastorno de paacutenico se utilizan benzodiazepinas y antidepresivos Los objetivos del tratamiento son

1 Actuar sobre las crisis de paacutenico para impedir que aparezcan o para disminuir su intensidad y su frecuencia 2 Actuar sobre la ansiedad anticipatoria para que desaparezca o disminuya 3 Actuar sobre las conductas foacutebicas de evitacioacuten (hasta la de agorafoacutebia) para que desaparezcan o

disminuyan

El tratamiento farmacoloacutegico se realiza de manera combinada una benzodiazepina y un antidepresivo En teacuterminos generales la utilizacioacuten de las benzodiazepinas van a estar dirigidas a la supresioacuten de los siacutentomas (tratamiento sintomaacutetico) y el uso de antidepresivos a solucionar el problema que sustenta el trastorno (tratamiento de base) Se comienza con las dos drogas Una vez que la accioacuten del antidepresivo es efectiva se puede empezar a suspender la benzodiazepina Esto sucede alrededor de las 6 u 8 semanas (es decir entre un mes y medio y dos meses) Una vez que se disminuyeron las benzodiazepinas (o no porque el cuadro cliacutenico no lo permitioacute) el antidepresivo se va a mantener entre 9 y 12 meses para poder fortalecer la remisioacuten del cuadro cliacutenico Es preciso recordar que la realizacioacuten de psicoterapia en tratamiento combinado con los psicofaacutermacos presenta mayores iacutendices de mejoriacutea que el tratamiento hecho soacutelo con drogas Para el trastorno de paacutenico se utiliza la terapia cognitiva y conductual

Benzodiazepinas Las benzodiazepinas maacutes utilizadas en el trastorno de paacutenico son el alprazolaacutem y el clonazepaacutem Con estas drogas se obtienen raacutepidamente y con baja probabilidad de efectos adversos los efectos antipaacutenico buscados El efecto adverso maacutes frecuente es una transitoria sedacioacuten diurna

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Cuando administramos una benzodiazepina para tratar la sintomatologiacutea del paacutenico debemos tener en cuenta que el paciente debe estar cubierto con una concentracioacuten efectiva de esta droga en plasma de manera permanente

Antidepresivos El tratamiento de base de los trastornos de paacutenico se realiza principalmente con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) Estos son eficaces sobre los ataques de paacutenico sobre la ansiedad anticipatoria sobre los temores agorafoacutebicos y sobre los posibles siacutentomas de depresioacuten acompantildeantes Se va a comenzar con una dosis baja ya que pueden producir un primer efecto de incremento de la ansiedad Pasada la primera semana se comienza a aumentar la dosis hasta llegar a la dosis de mantenimiento que es la estimada como cliacutenicamente efectiva Esta dosis se va a mantener entre 9 y 12 meses Los IRSS utilizados son 1 Fluoxetina (Neupaxreg Foxetinreg) 10 mg en la primera semana y despueacutes subir hasta 20 - 80 mg 2 Fluvoxamina (Luvoxreg) comenzar por 25 mg y llegar a 50 - 300 mg

3 Paroxetina (Aropaxreg Psicoastenreg)) de 10 mg en la primera semana llegar a 20 y hasta 50 mg 4 Sertralina (Zoloftreg Atenixreg)) comenzar con 25 mg y llegar a 50 ndash 300 mg como dosis de mantenimiento 5 Citalopraacutem (Humorapreg Seropraacutemreg) comenzar por 10 mg e ir aumentando la dosis a partir de la primera

semana de 20 a 50 mg 6 Escitalopraacutem 5 mg los primeros 7 diacuteas y despueacutes llegar a 10 o 20 mg

Dada la posibilidad de que al comienzo del tratamiento con IRSS se produzca ansiogeacutenesis de causa farmacoloacutegica muchas veces se manejan las dosis de benzodiazepina para mitigar la ansiedad

Trastorno de ansiedad generalizada El Trastorno de Ansiedad Generalizada es un estado croacutenico de malestar con siacutentomas de ansiedad y preocupaciones intensas (expectacioacuten aprensiva) relacionadas con variadas situaciones y con nerviosismo excesivo presente durante un periacuteodo de maacutes de 6 meses que no estaacute relacionado con otro trastorno del estado del aacutenimo o de ansiedad Su curso es croacutenico y fluctuante y es frecuente que el estreacutes lo agrave

Benzodiazepinas La mayor parte de las benzodiazepinas son medicaciones efectivas en el tratamiento del TAG Estas moleacuteculas son muy uacutetiles para limitar o interrumpir los siacutentomas de ansiedad Las benzodiazepinas que maacutes se utilizan son aquellas que tienen un perfil de duracioacuten de accioacuten mayor y de efectos adversos maacutes leves y acordes a la presentacioacuten habitual de este trastorno (ansiedad persistente diurna y a largo plazo) Dentro de las benzodiazepinas maacutes utilizadas estaacuten 1 el clordiazepoacutexido (LIBRAXreg ndashPLAFONYLreg) 10 a 50 mgdiacutea 2 el clorazepato (TRANXILIUMreg ) 5 a 60 mgdiacutea

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3 el diazepaacutem (VALIUMreg ndashSAROMET reg) 15 a 60 mgdiacutea 4 el alprazolaacutem (TRANQUINALreg ndash ALPLAXreg) 1 a 4 mgdiacutea 5 el lorazepaacutem (TRAPAXreg ndashEMOTIVAL reg) 2 a 8 mgdiacutea

El tratamiento con benzodiazepinas tiene que tender a ser de mediano plazo (entre 2 a 6 semanas) pero es habitual que haya que continuarlo a largo plazo (maacutes de 6 a 12 meses) ya que muchas veces el paciente con TAG tiene recaiacutedas Tambieacuten se prolongan los tratamientos en pacientes con recursos intrapsiacutequicos limitados En los casos de tratamientos que se prolonguen en el tiempo hay que controlar la posibilidad de aparicioacuten de tolerancia a la medicacioacuten lo que va a provocar la necesidad de ajustes de las dosis hacia arriba De tiempo en tiempo se debe tratar de disminuir la medicacioacuten para ver si los siacutentomas vuelven a aparecer De no ser asiacute se intentaraacute disminuirla hasta suspender la benzodiazepina Otras medicaciones que se utilizan para el TAG son Otras medicaciones que se utilizan para el TAG son 1 La buspirona (Besparreg) 2 Los IRSS antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina 3 La venlafaxina (Efexorreg)

Trastorno por estres post-traumaacutetico Este trastorno de ansiedad se caracteriza por que la persona ha tenido una exposicioacuten a una situacioacuten traumaacutetica y reexperimenta el acontecimiento con siacutentomas de ansiedad y con siacutentomas de evitacioacuten de los estiacutemulos que esteacuten en relacioacuten con el trauma y presenta tanto un embotamiento general como un aumento de la activacioacuten o alerta Los objetivos del tratamiento del trastorno por estreacutes postraumaacutetico son

1 Disminuir los siacutentomas intrusivos 2 Impedir la reactivacioacuten de la situacioacuten traumaacutetica a partir de asociaciones a otros estiacutemulos 3 Actuar sobre las conductas de evitacioacuten 4 Actuar sobre la depresioacuten y la anestesia afectiva 5 Reducir la hiperactivacioacuten por evocacioacuten del trauma 6 Disminuir la hetero y auto agresioacuten y de la explosividad

Las medicaciones utilizadas en el tratamiento del trastorno por estreacutes postraumaacutetico son IRSS Los faacutermacos de primera eleccioacuten en el trastorno por estreacutes postraumaacutetico son los inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) Los IRSS maacutes evaluados son 1 Sertralina (Zoloftreg)2 Paroxetina (Aropaxreg) 3 Fluoxetina (Neupaxreg)

Benzodiazepinas Las benzodiazepinas utilizadas son las de alta potencia y larga vida media Se utiliza el clonazepaacutem Presenta en dosis de 1 a 6 mg diarios una mejoriacutea en el insomnio las pesadillas las ideas intrusivas la ansiedad y los flashbacks

Trastorno Obsesivo-Compulsivo (TOC)

Breve Revisioacuten Bibliograacutefica El Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC) se clasifica en el DSMIV como un Trastorno de Ansiedad manifestado con obsesiones compulsiones o ambas que causan perturbacioacuten significativa en el aacuterea social o personal Interfiere marcadamente en las relaciones laborales del individuo Deteriora sus viacutenculos interpersonales aislaacutendolo de la Sociedad

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El Trastorno Obsesivo Compulsivo suele iniciarse en los primeros antildeos de la vida adulta pero tambieacuten puede tener inicio en la infancia La mitad de los pacientes tiene siacutentomas a los 25 antildeos y las tres cuartas partes a los 30 Se halloacute un inicio maacutes precoz en los hombres

Hipoacutetesis sobre bases neurobioloacutegicas del TOC Estudios por neuroimaacutegenes funcionales y no funcionales y pruebas farmacoloacutegicas nos dan informacioacuten a tener en cuenta para pensar en una hipoacutetesis neurobioloacutegica en el TOC hay una fisiopatologiacutea en comuacuten entre TOC y T DM En estudios de neuroimaacutegenes cerebrales (PET)en pacientes con TOC sin Depresioacuten Mayor(LRBaxter) se vioacute elevado el metabolismo de glucosa y aumento del flujo sanguiacuteneo cerebral en corteza orbitofrontal (Baxter)cabeza del caudado taacutelamo y corteza ciacutengular anterior En la DM en PET mostraron disminucioacuten del metabolismo de glucosa y de flujo sanguiacuteneo en corteza prefrontal dorsolateral izquierdo nuacutecleo caudado comparados con sujetos control-normales Baxter en 1989 refiere que la disminucioacuten del metabolismo o flujo sanguiacuteneo cerebral en corteza prefrontal dorsolateral izquierda es comuacuten en los tres tipos de depresioacuten 1-Trastorno Depresivo Mayor 2-Depresioacuten en Trastorno Bipolar 3-TDM con comorbilidad con TOC Baxter concluye que en la Depresioacuten disminuye la actividad de la corteza prefrontal dorsolateral y que en el TOC solo aumenta el metabolismo de la glucosa en corteza prefrontal caudado y taacutelamo Dichos estudios por neuroimagenes funcionales y estructurales muestran compromiso de corteza prefrontal y ganglios de la base En el TOC se produciriacutea un disbalance funcional en el sistema cortico-limbico-basoganglionar-talamico

Criterios diagnoacutesticos del TOC seguacuten el DSM-IV y el DSM-IV TR A- Se cumple para las obsesiones y compulsiones Las obsesiones se definen como pensamientos impulsos o imaacutegenes recurrentes y persistentes que se experimentan en alguacuten momento del trastorno como intrusos e inapropiados y causan ansiedad o malestar significativos Los pensamientos impulsos o imaacutegenes no se reducen a simples preocupaciones excesivas sobre problemas de la vida real La persona intenta ignorar o suprimir estos pensamientos impulsos o imaacutegenes o bien intenta neutralizarlos mediante otros pensamientos o actos La persona reconoce que estos pensamientos impulsos o imaacutegenes obsesivos son el producto de su mente Las compulsiones se definen por comportamientos o actos mentales de caraacutecter repetitivo que el individuo se ve obligado a realizar en respuesta a una obsesioacuten o con arreglo a ciertas reglas que debe seguir estrictamente El objetivo de estos comportamientos u operaciones mentales es la prevencioacuten o reduccioacuten del malestar o la prevencioacuten de alguacuten acontecimiento o situacioacuten negativos B- En alguacuten momento del curso del trastorno la persona a reconocido que estas obsesiones o compulsiones resultan excesivas o irracionales C- Las obsesiones o compulsiones provocan malestar cliacutenico significativo representan una peacuterdida de tiempo (suponen mas de una hora diaria) o interfieren marcadamente con la rutina diaria del individuo sus relaciones laborales (o acadeacutemicas)o su vida social D- Si hay otro trastorno del Eje I el contenido de las obsesiones o compulsiones no se limita a eacutelE-El Trastorno no se debe a los efectos fisioloacutegicos directos de una sustancia (por ejemplo drogas faacutermacos) o de una enfermedad meacutedica

Caracteriacutesticas Cliacutenicas Los comportamientos obsesivos ndashcompulsivos suelen existir muchos antildeos antes del que paciente llegue a la consulta con un profesional El inicio de los siacutentomas generalmente es gradual pero a veces es brusco Las obsesiones y compulsiones pueden ser maacutes de una y pueden cambiar en el transcurso del tiempo Los siacutentomas muacuteltiples son la norma

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Tipo de obsesiones bull de contaminacioacuten (miedo a la suciedad o a contraer enfermedades) bull de agresioacuten bull de temores corporales bull de simetriacutea orden bull de exactitud

Los temores obsesivos caen dentro de dos tipos principales bull temor al dantildeo (a siacute mismo o a los demaacutes) bull sensacioacuten de intranquilidad (amenaza inminente inespeciacutefica)

Tipo de compulsiones bull compulsioacuten a la limpieza (lavado de las manos reiterados) bull de chequeo y control (llaves de gas desenchufar plancha bull apagar y encender luces varias veces cerrar con llave la puerta en forma reiterada leer el mismo paacuterrafo varias

veces etc)

La compulsioacuten puede aliviar parte de la ansiedad generada por una obsesioacuten Las compulsiones cognitivas igual que las compulsiones manifiestas tratan de reducir la ansiedad (contar hasta un numero especiacutefico antes de apagar el gas o la llave de luz rezar etc) El reasegurarse cualquier hecho ocurrido en la realidad a traveacutes de preguntas a un familiar o persona de confianza suele ser otra forma de conducta compulsiva Las obsesiones yo compulsiones en el TOC causan un deterioro social y ocupacional marcado acompantildeaacutendose de intenso malestar caracteriacutesticas que las diferencian de pensamientos intrusivos en los demaacutes sujetos

Comorbilidad Es importante establecer la comorbilidad con otros trastornos antes de comenzar el tratamiento del Trastorno obsesivo-compulsivo ya que en determinados casos la terapia cognitiva-conductual de los pensamientos obsesivos deberiacutea demorarse o podriacutea estar contraindicada Pacientes con Depresioacuten Mayor Trastorno por estreacutes pos traumaacutetico o Trastorno por angustia Pacientes con abuso de sustancias psicoactivas Alcoholismo Otros Trastornos de Ansiedad Social Trastornos Alimentarios Trastorno obsesivo compulsivo Personalidad Esquizofrenia Sindrome de la Tourette

Diagnoacutestico diferencial 1 Fenoacutemenos obsesivoides normales

Requieren tratamiento cuando son lo bastante perturbadores o consumen mucho tiempo interfiriendo en el funcionamiento cotidiano del paciente

2 Trastorno obsesivo ndashcompulsivo de la Personalidad Este trastorno puede ser diagnosticado erroacuteneamente como TOC Se distingue del TOC por la falta de obsesiones compulsiones rituales y ansiedad grave

3 Trastornos Depresivos 4 Otros Trastornos de Ansiedad

Fobia simple Trastorno de ansiedad generalizada

5 Esquizofrenia

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Trastorno Bipolar Trastorno Limiacutetrofe de la Personalidad

Psicofarmacologiacutea

Trastorno Bipolar

El cuadro otrora conocido como Psicosis Maniacuteaco Depresiva (PMD) queda englobado ahora en un espectro de desoacuterdenes al que se denomina Trastornos Bipolares (TBP) Estos abarcan una serie de situaciones cliacutenicas que tienen en comuacuten la existencia de ciclos alternantes sobre todo y por definicioacuten de los estados afectivos Estadiacutesticamente los pacientes que al comienzo de su enfermedad han debutado con maniacutea (el primer diagrama) son mejores respondedores al tratamiento con Litio que aquellos que debutan con depresioacuten (el segundo diagrama) Cuando el paciente padece menos de cuatro ciclos por antildeo el TBP I es llamado de ciclado lento Cuando el paciente padece maacutes de cuatro ciclos por antildeo el TBP es llamado de ciclado raacutepido Los pacientes de ciclado lento son estadiacutesticamente mejores respondedores al tratamiento con litio que los de ciclado raacutepido Estos uacuteltimos responden estadiacutesticamente al tratamiento con valproato o carbamazepina Las sucesiones de depresiones y de maniacuteas producen deterioro de las funciones cognitivas muchas veces irreversibles relacionadas con atrofias de las cortezas hipocampales y de los loacutebulos prefrontales destruccioacuten y apoptosis neuronales aumento de factores neurotoacutexicos y disminucioacuten de factores neurotroacuteficos Dicho en pocas palabras ciclar mata neuronas Existen otros cuadros que se incluyen dentro del espectro del TBP Si el paciente tiene depresioacuten alternante con episodios de hipomaniacutea un cuadro de similares caracteriacutesticas a la maniacutea pero de menor intensidad se dice que tiene un TBP de tipo II Al igual que el TBP I puede comenzar con depresioacuten o puede comenzar como hipomaniacutea puede ser de ciclado lento o de ciclado raacutepido Un solo ciclo maniacuteaco ya determina que la enfermedad es de tipo I aunque todos los ciclos posteriores sean de hipomaniacutea casi todos los antirrecurrenciales tienden a estabilizar al paciente como si ldquoestuviera regulando a bajas revolucionesrdquo Los nuevos antirrecurrenciales tienden a solucionar esto De ellos actualmente tenemos ya alguna experiencia con lamotrigina primer anticiacuteclico con perfil antidepresivo que tiende a estabilizar a los pacientes ldquoregulando en altardquo

Drogas y esquemas de tratamiento En una maniacutea aguda el tratamiento comienza con un antipsicoacutetico y una benzodiacepina Se puede usar cualquier antipsicoacutetico aunque loacutegicamente ahora preferimos los atiacutepicos Luego se inicia el antirrecurrencial que tarda unos diacuteas a semanas en comenzar a actuar generalmente semanas Cuando el paciente ya estaacute estabilizado se retira con prudencia el antipsicoacutetico y queda con el antirrecurrencial De por vida en TBP I y estaacute en discusioacuten cuaacutento tiempo en el TBP II con episodio uacutenico

Litio La droga de primera eleccioacuten sigue siendo el litio Se absorbe muy bien no tiene metabolismo hepaacutetico no viaja unido a proteiacutenas y se elimina por rintildeoacuten Por lo tanto para dar litio el rintildeoacuten debe funcionar bien Su vida media es aproximadamente de 24hs por lo que se alcanza la meseta plasmaacutetica en 5 a 6 diacuteas En la praacutectica pedimos Esto significa que entre la dosis maacutes pequentildea que produce efecto y la dosis toacutexica hay muy poca distancia Por lo tanto el litio se comienza a dar uno o dos comprimidos y a la semana se hace una litemia Se busca una litemia de entre 07 y 12 Menos de 07 no actuacutea Maacutes de 12 intoxica Los primeros siacutentomas de intoxicacioacuten por litio son diarrea erupciones en la piel una cierta dificultad para pronunciar las palabras (disartria) y dificultades en la marcha Si el paciente toma maacutes litio que el indicado se puede morir Bien administrado el litio es muy seguro y es muy eficaz contra la maniacutea y su recurrencia

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El paciente que toma litio no puede tomar analgeacutesicos ni antinflamatorios ni antifebriles porque aumentan la concentracioacuten de litio en sangre con el consiguiente riesgo de intoxicacioacuten El uacutenico que puede tomar es la aspirina Tampoco puede tomar diureacuteticos por la misma razoacuten Si con litio el paciente no ha mejorado y hay que cambiarlo o agregar otro antirrecurrencial o es de esos TBP que de antemano pensamos que seraacuten malos respondedores al litio los dos siguientes en la lista son el valproato (o su moleacutecula perfeccionada para mejor tolerancia digestiva el divalproato) y la carbamazepina

Valproato y Carbamazepina Ambas se absorben muy bien pero el divalproato y mucho maacutes el valproato suelen ocasionar algunas molestias digestivas que suelen mejorar si se lo toma con las comidas Ambas tienen metabolismo hepaacutetico (cuidado si el hiacutegado estaacute enfermo) y ambas pueden tener toxicidad sobre el hiacutegado aunque el divalproato es maacutes agresivo para el hiacutegado que la carbamazepina Pedir hepatogramas con periodicidad Ambas se inician a dosis bajas y se van aumentando de a poco buscando el efecto estabilizador Ambas pueden interactuar a nivel del hiacutegado interfiriendo con el metabolismo de otros faacutermacos

Lamotrigina Es una droga nueva que estaacute dando muy buenas resultados Incluso hay quien sostiene que se puede dar durante el embarazo Todos los otros antirrecurren-ciales son muy teratogeacutenicos y por lo tanto es muy riesgoso darlos durante el embarazo Se absorbe bien casi no tiene metabolismo hepaacutetico y no produce aumento de peso (como casi todos los otros antirrecurren-ciales) Tiene un efecto antidepresivo Se va dando de a poco Se comienza con una dosis miacutenima de 25 mg y se va aumentando de a 25 mg recieacuten cada 15 diacuteas Esto se hace para disminuir el riesgo de reacciones aleacutergicas

Oxcarbacepina Es un derivado de la carbamazepina que tiene la virtud de tener menos riesgo de reacciones aleacutergicas Parece ser eficaz en el TBP pero es un faacutermaco nuevo y se necesita maacutes tiempo para estar seguros de su perfil de eficacia anticiacuteclico

Topiramato No es gran cosa como estabilizador de modo que uno no lo indica en monoterapia pero siacute en terapia combinada iquestPor queacute Porque tiene una ventaja que lo hace uacutenico hace perder peso Otra ventaja del topiramato es que se puede dar en pacientes con insuficiencia hepaacutetica ya que no se metaboliza en hiacutegado y se elimina por rintildeoacuten El rintildeoacuten tiene que funcionar bien

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NEUROTRANSMISION

comunicacioacuten quiacutemica entre las neuronas mediante la liberacioacuten en el espacio intersinaacuteptico de sustancias quiacutemicas los neurotransmisores

La definicioacuten claacutesica de lo que es un neurotransmisor requiere el cumplimiento de cinco criterios1) Debe ser sintetizado y liberado por una neurona 2) debe ser liberado por el axoacuten de la neurona de una manera quiacutemica o farmacoloacutegicamente identificable esto es debe poder ser identificado y medida su concentracioacuten 3) debe interactuar con receptores postsinaacutepticos produciendo su liberacioacuten el mismo efecto que la estimulacioacuten de las neuronas presinaacutepticas 4) su accioacuten en el receptor postsinaacuteptico es vulnerable a determinada farmacologiacutea esto es puede ser bloqueada por la accioacuten de antagonistas y 5) su accioacuten es terminada mediante un proceso activo habitualmente recaptacioacuten o destruccioacuten enzimaacutetica

Neurotransmisores ldquoclaacutesicosrdquo

La Dopamina y la Noradrenalina tienen un origen comuacuten Son fabricadas a partir del aminoaacutecido tirosina abundantemente presente en la dieta Las neuronas transforman la tirosina en dopa esta transformacioacuten estaacute mediada por la enzima tirosina hidroxilasa La dopa es a su vez metabolizada y transformada en dopamina por la enzima decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos Esta es una enzima muy promiscua ya que metaboliza numerosos substratos La cantidad de dopamina que hay en la neurona que la fabrica es lo que regula a la actividad de la primera enzima de la cadena la tirosina hidroxilasa La disponibilidad de esta enzima la tirosina hidroxilasa es el principal regulador de la produccioacuten de dopamina (y tambieacuten de noradrenalina que es un derivado de la dopamina) Si falta dopamina aumenta la actividad de la tirosina hidroxilasa y maacutes tirosina es transformada en dopa y eacutesta en dopamina Si aumenta la dopamina eacutesta inhibe a la tirosina hidroxilasa y la cadena de produccioacuten se detiene Cuando la dopamina se fabrica la neurona debe protegerla de la enzima que tiene la funcioacuten de destruirla cuando sobra que no es otra que la famosa MAO (monoamino oxidasa) Para proteger su dopamina de la MAO la neurona la empaqueta en vesiacuteculas donde la MAO no puede alcanzarla Son tambieacuten las mismas vesiacuteculas donde se realmacena la dopamina cuando es recaptada por la bomba de recaptacioacuten al terminar la accioacuten sinaacuteptica De esta manera la neurona ahorra una enorme cantidad de energiacutea y de tiempo reutilizando la mayor parte de la dopamina infinitas veces Esta cantidad de neurotransmisor siempre re envasado en vesiacuteculas y siempre disponible se llama ldquopool caliente del neurotransmisorrdquo Todo esto que se ha dicho aquiacute sobre recaptacioacuten realmacenamiento y reliberacioacuten para la dopamina vale tambieacuten para la noradrenalina y la serotonina

RECEPTORES DOPAMINEacuteRGICOS

VIAS DOPAMINERGICAS 1) Viacutea Tubero Infundibular El bloqueo de los receptores dopamineacutergicos en esta viacutea (por ejemplo por antipsicoacuteticos tiacutepicos o risperidona) produce aumento de prolactina secrecioacuten laacutectea trastornos de los ciclos menstruales y de la libido

2) Viacutea Nigro Estriatal El bloqueo en este lugar de los receptores dopamineacutergicos produce los sindromes extrapiramidales y trastornos de movimientos

3) Viacutea Meso Liacutembica A este nivel la hiperdopaminergia produce siacutentomas psicoacuteticos productivos (alucinaciones y delirio)

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Para bloquear los receptores dopamineacutergicos en este lugar es que se administran los antipsicoacuteticos precisamente

4) Viacutea Meso Cortical La cantidad de dopamina en esta viacutea estaacute en relacioacuten directa con la atencioacuten las funciones ejecutivas la memoria de trabajo la organizacioacuten y la motivacioacuten En la esquizofrenia hay una hiperdopaminergia meso liacutembica y una hipodopaminergia cortical lo que explicariacutea los siacutentomas positivos y los negativos El antipsicoacutetico ideal seriacutea el que actuacutee como antagonista dopamineacutergico en la viacutea meso liacutembica y como agonista dopamineacutergico en la viacutea meso cortical Ese es justamente el perfil teoacuterico de accioacuten del aripiprazol es agonista dopamineacutergico parcial Por lo tanto donde hay mucha dopamina como en la Viacutea meso liacutembica actuacutea como antagonista y donde hay poca como en la Viacutea meso cortical actuacutea como agonista

Otros trastornos donde aparecen disfunciones dopamineacutergicas en la viacutea meso cortical En el Trastorno por Deacuteficit Atencional hay un deacuteficit local de dopamina lo que produce alteraciones ejecutivas caracteriacutesticas Una de las liacuteneas de tratamiento es dar drogas que aumenten la concentracioacuten de dopamina (bupropion atomoxetina metilfenhidato)

La Neurotransmisioacuten Noradreneacutergica

Las neuronas noradreneacutergicas fabrican dopamina exactamente de la misma manera que las dopamineacutergicas e igualmente la almacenan en vesiacuteculas para protegerla Pero en el interior de sus vesiacuteculas de almacenamiento de neurotransmisor las neuronas poseen una enzima que soacutelo estaacute presente en las ceacutelulas noradreneacutergicas la dopaminabeta hidroxilasa quien transforma la dopamina en noradrenalina dentro de la misma vesiacutecula Luego la noradrenalina sigue los mismos destinos que su prima la dopamina ser liberada ser agonista terminar su accioacuten ser recaptada y reempaquetada o destruiacuteda Lo que hay que subrayar es que utiliza una bomba de recaptacioacuten propia la bomba de recaptacioacuten de noradrenalina Tambieacuten la noradrenalina al igual que la dopamina regula su propio fabricacioacuten mediante el sistema de ldquoproducto finalrdquo la cantidad de neurotransmisor regula la actividad del ldquopaso limitanterdquo que se recordaraacute es la primer enzima que interviene en la cadena o sea la tirosina hidroxilasa Para comprender algunos de los efectos indeseables de los antidepresivos IMAO es necesario saber que si usamos estos antidepresivos vamos a estar bloqueando la MAO con lo que va a disminuir la destruccioacuten de dopamina noradrenelina (y tambieacuten de serotonina) Esto (es el efecto farmacoloacutegico buscado) aumenta la concentracioacuten de neurotransmisores en el axoacuten los que inhiben (regulacioacuten por producto final) al paso limitante que es la primer enzima de la cadena la tirosina hidroxilasa La tirosina acumulada en el comienzo de la cadena ya que no es atacada por la tirosina hidroxilasa inhibida la deja expuesta a la accioacuten de otra enzima que anda por alliacute y que ya dijimos que es tan promiscua que ataca muchos substratos la decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos La decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos transforma la tirosina en tiramina la cual a su vez es envasada en las vesiacuteculas de almacenamiento del neurotransmisor quienes no saben reconocer que el neurotransmisor que estaacuten empaquetando no es el maacutes adecuado Finalmente la tiramina es transformada en el interior de las vesiacuteculas en octopamina la cual es un neurotransmisor con actividad agonista parcial esto es un neurotransmisor de baja calidad por su pobre potencia La acumulacioacuten de tiramina en las vesiacuteculas de almacenamiento tambieacuten tiene otros efectos produce un desplazamiento de la noradrenalina que estaacute todaviacutea en las vesiacuteculas Esta noradrenalina sale al citoplasma y como la MAO estaacute bloqueada no es destruiacuteda Termina saliendo al espacio intersinaacuteptico sin necesidad de despolarizacioacuten alguna ni de ldquodockingrdquo vesicular a la membrana plasmaacutetica Esta liberacioacuten de neurotransmisor lenta pero constante provocada por la tiramina es un efecto de los antidepresivos IMAO y tambieacuten de los estimulantes como las anfetaminas Ocasiona un efecto estimulante (esto explica el efecto euforizante precoz de

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los IMAO) que dura lo que dura el drenaje de noradrenalina desplazada por la tiramina de las vesiacuteculas Cuando se agota el drenaje se termina el efecto el que recibe el nombre de ldquoefecto tiramiacutenicordquo La tiramina en siacute tiene un efecto vasopresor importante Discretas cantidades de tiramina que se van acumulando en las vesiacuteculas soacutelo tienen (1) el efecto de ir desplazando a la noradrenalina lentamente lo que ocasiona su drenaje y tambieacuten (2)la transformacioacuten de la tiramina en octopamina Podraacute haber efecto estimulante tiramiacutenico podraacute haber hipotensioacuten ortostaacutetica pero nada maacutes Pero si el paciente que toma un IMAO ingiere un alimento rico en tiramina lo que podraacute haber es una verdadera tragedia una crisis hipertensiva muchas veces mortal ya que la brusca elevacioacuten de tiramina corporal no puede ser neutralizada por la MAO que se encuentra bloqueada

El hecho de que la dopamina y la noradrenalina tengan tanto en comuacuten en su quiacutemica y en las viacuteas de su formacioacuten y degradacioacuten hace que todo esto que hemos mencionado de la noradrenalina sea aplicable tambieacuten casi sin diferencias a la neurotransmisioacuten dopamineacutergica

Lo uacutenico que hay que tener en cuenta como gran diferencia entre la transmisioacuten serotoneacutergica la noradreneacutergica y la dopamineacutergica es que cada uno de los neurotransmisores tiene una bomba de recaptacioacuten especiacutefica lo que hace que la de un neurotransnisor no recapte al otro Hay antidepresivos no selectivos que bloquean a dos o a tres bombas de recaptacioacuten y estaacuten los antidepresivos selectivos que inhiben la recaptacioacuten de uno solo

Neurotransmisioacuten Serotoneacutergica

Hay muchas semejanzas entre la produccioacuten y almacenamiento vesicular de serotonina con la de noradrenalina y dopamina El aminoaacutecido precursor en vez de ser la tirosina es el triptofano Por lo tanto la enzima que lo metaboliza es la triptofano hidroxilasa y el producto de su accioacuten es el 5hidroxitriptofano El 5hidroxitriptofano es a su vez metabolizado por la ya conocida enzima decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos que la convierte en serotonina la que es convenientemente almacenada en vesiacuteculas que la guardan para su liberacioacuten resguardaacutendola del ataque de la MAO intracitoplasmaacutetica Al contrario de lo que sucede con la noradrenalina y la dopamina la produccioacuten y liberacioacuten de serotonina no es regulada por producto final y la triptofano hidroxilasa no es el paso limitante de la cadena La produccioacuten de serotonina es regulada por autoreceptores 5HT1A que detectan los cambios de concentracioacuten del neurotransmisor en la sinapsis y por heteroreceptores alfa2 noradreneacutergicos que regulan tambieacuten la produccioacuten de serotonina (ver iacutetem anterior sobre relacioacuten entre efecto noradreneacutergico y serotoneacutergico) Al igual que la noradrenalina y que la dopamina termina su accioacuten siendo recaptada por una bomba de transporte especiacutefica en este caso la bomba de recaptacioacuten de serotonina Luego de ello la serotonina es realmacenada en las vesiacuteculas presinaacutepticas La que no se almacena es degradada por la MAO

BENZODIAZEPINAS

Las benzodiazepinas son sustancias que se utilizan para el tratamiento de los trastornos de ansiedad Pero tambieacuten se indican en muchas otras situaciones como por ejemplo en el insomnio o como relajantes musculares en las convulsiones o como medicacioacuten preanesteacutesica en las cirugiacuteas

Ansiedad normal Todas las personas pueden sentir ansiedad Cuando un individuo experimenta una situacioacuten que podriacutea ser considerada exigente para lo que es habitual en su vida necesita una adaptacioacuten La sentildeal de que la situacioacuten le demanda un esfuerzo extra un ajuste es la ansiedad Se puede decir que la ansiedad es una advertencia beneficiosa que tenemos disponible ante la aparicioacuten de un peligro real Esta ansiedad normal tiene la caracteriacutestica de ser transitoria dependiente de la situacioacuten que la causa y de tener una intensidad acorde al estiacutemulo que la origina

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la ansiedad es una respuesta normal adaptativa esta cede al desaparecer la exigencia de la situacioacuten

Ansiedad patoloacutegica La ansiedad no es normal cuando es persistente a traveacutes del tiempo y se hace independiente de la existencia o no de los estiacutemulos externos que pueden provocarla Y ademaacutes su intensidad es muy alta quedando desproporcionada con respecto al peligro real que amenaza al individuo La persona que la sufra va a tratar de alejarse de determinadas situaciones que la asustan retrayeacutendose socialmente o teniendo conductas evitativas

TRASTORNOS DE ANSIEDAD Los trastornos de ansiedad son un conjunto de enfermedades que se caracterizan por presentar baacutesicamente una excesiva ansiedad preocupaciones exageradas y miedos y temores desmedidos asociados a siacutentomas fiacutesicos como bull los que tiene estiacutemulo autonoacutemico como la taquicardia las palpitaciones la transpiracioacuten excesiva la boca seca los temblores o las sacudidas musculares la palidez en la piel o el rubor bull las molestias en el torax como opresioacuten o dolor precordial y sensacioacuten de nudo en la garganta bull los siacutentomas respiratorios como hiperventilacioacuten disnea (sensacioacuten de falta de aire) bull los siacutentomas gastrointestinales que van desde molestias digestivas inespeciacuteficas dolor de estoacutemago y falta de apetito hasta la alteracioacuten del traacutensito intestinal con diarreas nauseas y voacutemitos bull las molestias genitourinarias como la poliuria bull las manifestaciones muacutesculoesqueleacuteticos como tensioacuten y dolores musculares inquietud motora temblores en manos y cara (ldquolatidosrdquo en los paacuterpados o en los labios) o sensacioacuten de debilidad corporal bull los fenoacutemenos neuroloacutegicos como las cefaleas los mareos sensacioacuten de inestabilidad parestesias (ldquohormigueordquo) Ademaacutes le causan al individuo que los padece un malestar notable o un deterioro significativo en su actividad en diversas aacutereas de la vida

NEUROTRANSMISIOgraveN GABAEacuteRGICA El GABA El GABA (aacutecido gama-aminobutiacuterico) es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC Se forma en las neuronas a partir de su precursor el glutamato un aminoaacutecido excitatorio Permanece dentro de las neuronas acumulado en vesiacuteculas Cuando aparece un estiacutemulo nervioso que induce a la ceacutelula a actuar las vesiacuteculas se acercan a la membrana presinaacuteptica se adosan a ella y se abren hacia el exterior liberaacutendose el neurotransmisor GABA Ya en el espacio sinaacuteptico va a interactuar con los receptores GABA Y va a terminar su accioacuten al ser retirada del espacio sinaacuteptico por efecto de la captacioacuten neuronal (principalmente postsinaacuteptica)) y no neuronal (ceacutelulas de la gliacutea)

Receptores para el GABA Hay tres receptores para el neurotransmisor GABA GABA A GABA B y GABA C Los tres distintos y de localizacioacuten diferente actuacutean produciendo la hiperpolarizacioacuten de las ceacutelulas sobre las que actuacutean Se considera que a partir de la interaccioacuten de las benzodiazepinas con los receptores GABA A se producen los efectos cliacutenicos importantes de estas drogas

Los receptores GABA A se encuentran en el SNC Son postsinaacutepticos y estaacuten localizados tanto en el cuerpo como en las dendritas y en los axones de las neuronas Los receptores GABA A son estructuras que conforman un canal de cloro (ionoacuteforo del cloro) El neurotransmisor GABA que tiene funcioacuten de agonista al unirse con el receptor GABA A produce una apertura del canal ioacutenico con un aumento del pasaje del cloro hacia la ceacutelula Esto produce una hiperpolarizacioacuten del interior celular lo que disminuye la excitabilidad de la neurona y asiacute se inhibe su descarga eleacutectrica Los receptores GABA A tienen un sitio benzodiazepiacutenico o receptor benzodiazepiacutenico central (BZ) Es un sitio de unioacuten para las benzodiazepinas distinto (alosteacuterico) al sitio en el que se une el GABA Cuando las benzodiazepinas interactuacutean con el sitio BZ aumentan el efecto del neurotransmisor GABA acrecentando su unioacuten al receptor GABA A y aumentando las veces que el canal ioacutenico se abre Para que las benzodiazepinas puedan actuar debe estar siempre presente en el receptor GABA A el neurotransmisor GABA

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Tipos de interaccioacuten de las drogas con los receptores GABA A Cuando una droga tiene afinidad por el receptor GABA A y se une a eacutel puede provocarle varios efectos Estos efectos van a ser distintos seguacuten la actividad intriacutenseca (eficacia) del compuesto sobre ese receptor y de que manera module al receptor Asiacute nos vamos a encontrar con compuestos con actividad de agonistas completos de agonistas parciales de antagonistas de agonistas inversos parciales y de agonistas inversos completos Pero soacutelo los agonistas tienen actividad intriacutenseca y van a estimular una respuesta bioloacutegica es decir que van a provocar por siacute mismos un cambio en la estructura sobre la que actuacuteen Los antagonistas en cambio sin actividad intriacutenseca van a funcionar impidiendo la accioacuten de alguna moleacutecula agonista Las benzodiazepinas son agonistas completos del receptor GABA A Esto quiere decir que tienen afinidad por eacutel y que tienen actividad intriacutenseca sobre ese receptor A la vez son moduladores alosteacutericos positivos estimulando la unioacuten del neurotransmisor GABA sobre el receptor aumentando la frecuencia de aperturas del canal ioacutenico lo que produce el incremento de la entrada de cloro a la ceacutelula El flumazenil es una moleacutecula que se utiliza para antagonizar el efecto de las benzodiazepinas Como es un antagonista benzodiazepiacutenico tiene afinidad por el receptor GABA A pero no tiene sobre eacutel actividad intriacutenseca No produce cambios por siacute mismo en la actividad del receptor sino que su efecto se evidencia cuando impide la accioacuten de las benzodiazepinas Es decir que si las benzodiazepinas incrementan la funcioacuten que tiene el GABA de abrir los canales de cloro al incluir flumazenil las benzodiazepinas dejan de tener efecto sobre el receptor GABA A y estos canales vuelven a presentar la frecuencia de apertura producida exclusivamente por el neurotransmisor GABA

BENZODIAZEPINAS Mecanismo de accioacuten de las Benzodiazepinas Cuando las benzodiazepinas se unen en una neurona postsinaacuteptica al Rc GABA A (que es un canal ioacutenico controlado por ligando) este permite la entrada de mayor cantidad del anioacuten cloro (Cl - es un elemento de carga negativa) a la ceacutelula Al entrar cloro a la neurona esta se hiperpolariza (se vuelve maacutes negativa) y se aleja de la carga que necesita para poder comenzar su actividad eleacutectrica como manera de llevar la informacioacuten hacia la siguiente sinaacutepsis Otra manera de decirlo es que la hiperpolarizacioacuten aleja a la neurona de su umbral de disparo Asiacute se inhibe la descarga eleacutectrica de la neurona postsinaacuteptica Potencias relativas de distintas benzodiazepinas Cuando vamos a indicar una benzodiazepina tenemos que saber cuaacutel es la potencia que tiene en comparacioacuten con otras drogas del mismo grupo Asiacute sabremos aproximadamente cuaacutel es la dosis que tendremos que administrarle al paciente si queremos lograr el mismo efecto Una droga es maacutes potente que otra cuando en una curva dosisefecto o dosisrespuesta (farmacodinamia) alcanza una respuesta determinada con menor dosis

Farmacocineacutetica de las benzodiazepinas 1 Viacuteas de administracioacuten

Oral es la viacutea maacutes utilizada para las benzodiazepinas ya que son moleacuteculas con buena absorcioacuten en el tubo digestivo Sublingual es una viacutea maacutes directa para la llegada a la circulacioacuten sisteacutemica Las drogas utilizadas en esta viacutea son lorazepaacutem alprazolaacutem y clonazepaacutem Intramuscular La benzodiazepina de eleccioacuten para el uso intramuscular es el lorazepaacutem Tambieacuten se utiliza el midazolaacutem como hipnoacutetico El resto tiene una absorcioacuten imprecisa por esta viacutea

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Endovenosa Se utiliza en situaciones de agitacioacuten extrema para lograr una sedacioacuten raacutepida diazepaacutem lorazepaacutem midazolaacutem Absorcioacuten Las benzodiazepinas tienen buena absorcioacuten cuando son utilizadas por viacutea oral El tiempo que tardan en absorberse es distinto para las distintas benzodiazepinas

Este tiempo de absorcioacuten nos va a dar la velocidad de inicio de la accioacuten De esta manera podremos elegir la moleacutecula maacutes adecuada teniendo en cuenta el efecto principal que queremos lograr Asiacute si buscamos un faacutermaco inductor del suentildeo o que tenga un efecto sedativo en una urgencia necesitaremos una moleacutecula que tenga una absorcioacuten raacutepida Representado en la curva farmacocineacutetica veriacuteamos que en poco tiempo aumenta mucho la concentracioacuten del faacutermaco formando un pico hacia arriba Si el paciente puede quedarse dormido pero tiene dificultades para mantener el suentildeo podremos dar una benzodiazepina cuyo efecto tarde maacutes tiempo en aparecer sabiendo que en general los faacutermacos que tardan maacutes tiempo en ser absorbidos ademaacutes tienen sus picos de concentracioacuten maacutes extendidos

2 Distribucioacuten Una vez que entran en los vasos sanguiacuteneos y como las benzodiazepinas son muy liposolubes necesitan ser transportadas por las proteiacutenas plasmaacuteticas a las que se unen en una proporcioacuten importante La distribucioacuten de las benzodiazepinas es amplia por lo cual llegan a la mayor parte del cuerpo la fase alfa que es la expresioacuten de la primera parte del camino que hacen las benzodiazepinas una vez que entran en la circulacioacuten Esta fase depende de la vida media de distribucioacuten Pero por el pasaje de las moleacuteculas desde la sangre en direccioacuten a los tejidos llega un momento en que la concentracioacuten de benzodiazepinas en estos es mayor que en el plasma Y para volver a equilibrarse salen las moleacuteculas en sentido contrario desde los tejidos hacia los vasos sanguiacuteneos Es la etapa de redistribucioacuten Esta tiende a que las concentraciones en los tejidos y en el plasma lleguen a ser iguales Y en la curva farmacocineacutetica de concentracioacuten tiempo se veraacute que la concentracioacuten de la benzodiazepina disminuye pero maacutes lentamente Lo que sucede en este caso es que la droga vuelve al plasma aumentando su concentracioacuten y va a ser eliminada del plasma por la biotransformacioacuten y la excrecioacuten que es una manera maacutes lenta de desalojar a la droga de la circulacioacuten que cuando se distribuye raacutepidamente hacia los tejidos Se llama a esta etapa la fase beta y depende de la vida media de eliminacioacuten

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Asiacute los tejidos se convierten en reservorio de la droga y la mantiene en niveles parejos que van descendiendo lentamente Este pasaje desde los tejidos a la sangre permite que la droga que previamente se habiacutea acumulado en los tejidos llegue ahora al SNC sitio de accioacuten de la droga Las benzodiazepinas atraviesan la barrera hematoencefaacutelica ya que deben actuar sobre el SNC En las mujeres durante el embarazo atraviesan la placenta y llegan al feto

3 Metabolismo Vida media Duracioacuten de accioacuten Como vimos la vida media de eliminacioacuten (t frac12) de las benzodiazepinas va a producir diferencias significativas en el comportamiento de las distintas moleacuteculas cuando se administren en dosis repetidas Asiacute la t frac12 influye tanto en la duracioacuten de la accioacuten como en la acumulacioacuten del faacutermaco en el organismo Veaacutemoslo en el siguiente cuadro

4 Eliminacioacuten se realiza por medio del metabolismo y de la excrecioacuten Metabolismo Todas las benzodiazepinas tienen que transformarse en moleacuteculas hidrosolubles para que puedan ser eliminadas del organismo por medio de la excrecioacuten renal Excrecioacuten Como vimos es por orina a traveacutes del mecanismo de filtrado renal Por esto la moleacutecula es previamente transformada en hidrosoluble

Acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas Describiremos las acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas para despueacutes sentildealar sus indicaciones ya que ambas estaacuten en estrecha relacioacuten 1 Ansioliacutetica disminuye o suprime la ansiedad Da sensacioacuten de tranquilidad y disminuye la tensioacuten psiacutequica y fiacutesica 2 Sedante es la accioacuten por la cual el individuo ve mermar su actividad general donde disminuye su tiempo de reaccioacuten con limitacioacuten de las funciones psicomotoras y mentales (como la atencioacuten y la concentracioacuten) y dificultad para la coordinacioacuten motora (ataxia) Esta accioacuten es las que provoca la sedacioacuten diurna o ldquoefecto resacardquo 3 Hipnoacutetica Disminuyen el tiempo que tarda la persona en dormirse facilitan el permanecer dormido y aumentan el umbral para despertarse (es decir que se necesita un estiacutemulo mayor para que pase del suentildeo a la vigilia) Asiacute proporcionan una menor cantidad de despertares Reducen los terrores nocturnos y las pesadillas (porque disminuye la etapa 4 del suentildeo) Con respecto al tiempo global del suentildeo lo aumenta 4 Anticonvulsivante El efecto de las benzodiazepinas sobre las convulsiones se ejerce impidiendo la difusioacuten de la actividad epileacuteptica Las benzodiazepinas maacutes anticonvulsivas son el flunitrazepaacutem el clonazepaacutem el bromazepam y el niitrazepaacutem 5 Relajante muscular La droga maacutes utilizada para la miorrelajacioacuten es el diazepaacutem Por otro lado el clonazepaacutem produce relajacioacuten muscular en dosis no sedantes no asiacute el diazepaacutem 6 Antipaacutenico Se llama asiacute a la accioacuten de algunas benzodiazepinas que evitan los siacutentomas del ataque de paacutenico como el clonazepaacutem y el alprazolaacutem principalmente y tambieacuten el lorazepaacutem

Indicaciones de las benzodiazepinas 1 Ansiedad a) Trastorno de ansiedad generalizada b) Ansiedad anticipatoria en trastornos de paacutenico Crisis de paacutenico

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c) Ansiedad debida a factores estresantes vitales Reaccioacuten aguda al estreacutes d) Ansiedad debida a condiciones meacutedicas Endoscopias cateterismos preanestesia y postquiruacutergicos ansiedad por retirada del respirador siacutendromes dolorosos de corta duracioacuten infarto agudo del miocardio 2 Insomnio Induccioacuten yo mantenimiento del suentildeo 3 Fobia social 4 Depresioacuten con ansiedad 5 Abstinencia alcohoacutelica 6 Agitacioacuten psicomotriz a) Agitacioacuten psicoacutetica b) Agitacioacuten psicomotriz senil c) Delirium d) Agitacioacuten maniacuteaca 7 Movimientos anormales producidos por antipsicoacuteticos a) Reacciones distoacutenicas agudas o miocloacutenicas b) Acatisia c) Disquinesias tardiacuteas 8 Siacutendromes convulsivos a) Epilepsia b) Estatus epileacuteptico

Tolerancia Es la disminucioacuten del efecto manteniendo la misma dosis o la necesidad de aumentar la dosis para lograr el mismo efecto Las BZD de vida media larga praacutecticamente no presentan el fenoacutemeno de tolerancia El riesgo de abuso y dependencia es mayor en BZD de alta potencia de accioacuten corta administradas a dosis elevadas y por mucho tiempo Las de mayor riesgo son el lorazepam el alprazolam y el triazolam y los de menos riesgo el oxazepaacutem el clorazepato y el clonazepaacutem Dependencia Es la dificultad para dejar una droga debido al cuadro de abstinencia que se produce Las benzodiazepinas presentan riesgo de abuso y dependencia pero estos disminuyen si son utilizadas racionalmente La dependencia es tanto psiacutequica como fiacutesica Al retirar las benzodiazepinas se pueden producir la recurrencia del trastorno primitivo el rebote con los siacutentomas originales con mayor intensidad y la abstinencia que se presenta como el rebote pero con siacutentomas nuevos asociados Abstinencia Se produce por la suspensioacuten brusca de las benzodiazepinas Las manifestaciones cliacutenicas son ansiedad irritabilidad insomnio disforia cefaleas foto y audiosensibilidad dolores y contracturas musculares temblor sudoracioacuten naacuteuseas anorexia molestias abdominales taquicardia e hipertensioacuten sistoacutelica leve Cuando se produce un siacutendrome de abstinencia grave se presentan alteraciones sensoperceptivas crisis de paacutenico ideas paranoides despersonalizacioacuten delirios siacutendrome confusional y convulsiones

ANTIDEPRESIVOS

Se denominan antidepresivos a un conjunto de medicamentos usados para el tratamiento de la depresioacuten La hipoacutetesis monoamineacutergica fue formulada por Schildkraut en 1962 y se refiere al papel de las monoaminas noradrenalina serotonina y dopamina en el trastorno depresivo Durante antildeos se pensoacute acerca de las deficiencias en la neurotransmisioacuten nerviosa que eran corregidas por los antidepresivos

Clasificacioacuten de los antidepresivos 1 Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) 2 Antidepresivos triciacuteclicos claacutesicos 3 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina

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4 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina 5 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina 6 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina 7 Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten

Inhibidores de la monoamominoxidasa Actuacutean inhibiendo la enzima MAO (monoamino-oxidasa) e impidiendo por lo tanto que la misma pueda ejercer su accioacuten En esta misma revista se ha tratado el papel de la MAO sobre los neurotransmisores monoamineacutergicos Favorecen su degradacioacuten por oxidacioacuten Los IMAO al unirse a esta enzima le impiden ejercer efectos Entonces aumentan la disponibilidad de monoaminas La unioacuten entre la enzima y el sustrato puede ser de naturaleza reversible o irreversible y ademaacutes hay que tener en cuenta que existen dos tipos de MAO la A y la B Los primeros faacutermacos de este grupo fueron descubiertos accidentalmente pues eran drogas utilizadas en el tratamiento de la tuberculosis Estas sustancias se unen de manera irreversible a ambos tipos de MAO Maacutes adelante aparecieron moleacuteculas que se unen en forma reversible y ademaacutes con propiedades de selectividad sobre uno u otro tipo de MAO Es necesario saber que la noradrenalina la adrenalina y la serotonina son sustratos de la MAO A que seriacutea la de mayor implicacioacuten en la depresioacuten porque solamente la dopamina es sustrato de ambos tipos2

Antidepresivos triciacuteclicos Si en el apartado anterior hemos empleado un criterio ligado al mecanismo de accioacuten en este lo haremos con uno vinculado a la estructura quiacutemica La nomenclatura de antidepresivos triciacuteclicos obedece a que su estructura orgaacutenica estaacute formada por tres anillos Su accioacuten antidepresiva fue descubierta por Kuhn15 cuando investigaba la imipramina para el tratamiento de la psicosis La imipramina fue el primer antidepresivo triciacuteclico e inauguroacute una etapa importantiacutesima en el tratamiento de la depresioacuten El grupo es conocido por todos los cliacutenicos y se utilizoacute en cualquier clase de depresioacuten La accioacuten antidepresiva obedece al bloqueo de la bomba recaptadota de noradrenalina serotonina y maacutes deacutebilmente de dopamina Pero a su vez tienen acciones bloqueantes sobre los receptores histamineacutergicos colineacutergico-muscariacutenicos y alfa1 El bloqueo del receptor H1 ocasiona suentildeo y ganancia de peso La accioacuten anticolineacutergica provoca sequedad de boca estrentildeimiento visioacuten borrosa y trastornos prostaacuteticos en el varoacuten El bloqueo alfa1 genera hipotensioacuten arterial fundamentalmente de tipo ortostaacutetica La eficacia de los triciacuteclicos entra en conflicto con su eficiencia Generan un alto costo de efectos colaterales que se pagan en efectividad cliacutenica pues dichos efectos colaterales son responsables de mal cumplimiento y auacuten abandono del tratamiento

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) o SSRIs (Selective Serotonin Reuptakes Inhibitors) Los inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina fueron los primeros psicofaacutermacos desarrollados en forma racional Hemos hablado de los IMAO y los ATC cuyos hallazgos se dieron de manera diferente que podemos calificar como accidental Con los IRSS el proceso llevoacute a cabo luego del conocimiento que los investigadores pudieron tener sobre el lugar de accioacuten (LA) de los faacutermacos antidepresivos El propoacutesito de los miembros de este grupo de drogas es actuar selectivamente y con precisioacuten sobre el bloqueo de la bomba neuronal de recaptacioacuten de serotonina

pasos que tiene que cumplir un faacutermaco para producir efectos cliacutenicos 1 Llegar al LA y actuar sobre eacutel Recordemos que este lugar de accioacuten puede ser por ejemplo (entre otras

posibilidades que no vamos a considerar aquiacute en aras de la simplicidad expositiva) una bomba de recaptacioacuten neuronal una enzima un receptor

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2 Reconocer el LA y ligarse al mismo 3 Generar activacioacuten o inhibicioacuten en ese punto lo cual constituye el mecanismo de accioacuten

Los IRSS son hoy para muchos drogas de primera eleccioacuten en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y elementos de altiacutesima relevancia en la terapeacuteutica de muchos trastornos (trastorno de paacutenico TOC impulsividad patoloacutegica trastornos de la conducta alimentaria etc) Algunas investigaciones demuestran que la administracioacuten de IRSS (en relacioacuten a la administracioacuten de placebo)

1048729 Aumentoacute la interaccioacuten social 1048729 Redujo los niveles autoinformados de afectividad negativa (neuroticismo) impulsividad y hostilidad

Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Suele llamarse a este grupo inhibidores duales o antidepresivos dualesEn este grupo existen tres faacutermacos actualmente que merecen ser mencionados

1048729 Venlafaxina 1048729 Milnacipram 1048729 Duloxetina

Los tres comparten la caracteriacutestica de actuar en los mismos LA Reconocen y se ligan a las bombas de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina para ejercer sus efectos cliacutenicos

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina En este apartado estaacute el bupropioacuten que es una droga antidepresiva de naturaleza francamente activante Su propiedad de inhibir la recaptura de NA y DA es deacutebil y los efectos cliacutenicos se deben a un metabolito activo producto de su hidroxilacioacuten En tal sentido podriacutea considerarse un faacutermaco precursor o prodroga9 Es menester tener en cuenta la posibilidad de inducir convulsiones observada en un 04 de los casos por lo cual deben descartarse todos los factores de riesgo antes de prescribirlo Por su caraacutecter estimulante puede generar ansiedad e insomnio Debe ser administrado con cautela ante la posibilidad de detonar fenoacutemenos psicoacuteticos en terrenos de predisposicioacuten El bupropioacuten se utiliza en la deshabituacioacuten tabaacutequica y tambieacuten en otros casos de trastornos por sustancias psicoactivas en el periacuteodo de supresioacuten de la droga de dependencia El bupropioacuten parece un agente apropiado para el tratamiento de la depresioacuten en el trastorno bipolar cuando el uso de ADP se hace inevitable

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de noradrenalina En los estudios de investigacioacuten se proboacute su eficacia y eficiencia en el tratamiento de pacientes depresivos con episodio depresivo mayor y distimia Su perfil de accioacuten pareciacutea baacutesicamente de naturaleza activante y particularmente uacutetil en depresiones severas Los efectos colaterales maacutes frecuentes estaacuten emparentados con los efectos proadreneacutergicos (boca seca por aumento de la saliva espesa siacutentomas de caraacutecter urinario en el varoacuten por estimulacioacuten de los receptores α1 hipotensioacuten) Recordemos que la desipramina es un potente inhibidor de la captacioacuten de NA que hemos estudiado en el grupo de antidepresivos triciacuteclicos

Antidepresivos con otros mecanismos de accioacuten Antes de analizar el caso de dos drogas de mecanismo de accioacuten maacutes complejo (mianserina y mirtazapina) vamos a recordar algunas cuestiones de neurotransmisioacuten Sabemos que el estiacutemulo de los autorreceptores α1 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina El estiacutemulo de los auto y heterorreceptores α2 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina y serotonina causados por estiacutemulo nervioso Por tanto siguiendo con este razonamiento el bloqueo α1 aumenta la liberacioacuten de NA El bloqueo α2 aumenta la liberacioacuten de NA y de 5-HT Tanto la mianserina como la mirtazapina son bloqueantes de los autorreceptores α La mianserina de los α1 solamente La mirtazapina de los α1 y α2 Entonces la mianserina incrementa la neurotransmisioacuten noradreneacutergica y la mirtazapina tanto la noradreneacutergica como la serotonineacutergica comportaacutendose como un dual2

La mianserina y la mirtazapina son excelentes antidepresivos de perfil sedativo La hipnoinduccioacuten poderosa de ambos faacutermacos los hace muy apropiados para el tratamiento del insomnio que acompantildea a la depresioacuten Comparten la dificultad de generar aumento de peso

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Trazodona y Nefazodona son drogas implicadas en la inhibicioacuten de la recaptura de serotonina conjuntamente con acciones sobre los receptores 5-HT

La trazodona inhibe la recaptura de serotonina bloquea el receptor 5-HT2 y actuacutea a traveacutes de su metabolito activo la m-clorofenil-piperazina (mCPP)2 La mCPP es agonista de los receptores 5-HT1A 5-HT1C y 5HT1D

11 Finalmente su

efecto resulta en una mejora de la neurotransmisioacuten serotonineacutergica El bloqueo 5-HT2 evita la disfuncioacuten sexual de los ADP con perfil serotonineacutergico Pero puede producir un evento adverso temido como es el priapismo Es un antagonista H por lo cual se comporta como sedante y potente inductor del suentildeo Esta propiedad tambieacuten lo hace favorecer el aumento de peso La nefazodona bloquea la captacioacuten de 5-HT y tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT2 Tiene un metabolito principal que es el α-hidroxinefazodona hay un segundo metabolito el desmetil-hidroxinefazodona y finalmente el mCPP12 Su accioacuten antihistamineacutergica y bloqueante α2 es menor en relacioacuten a la trazodona Como ella no provoca disfunciones sexuales Respecto a estos dos faacutermacos podemos decir que son potentes antagonistas 5-HT2 y bloqueantes de la recaptacioacuten de serotonina Debemos recordar que existe un faacutermaco inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de dopamina el amineptino Desde principios de la deacutecada del 80 fue utilizado hasta que se suspendioacute la comercializacioacuten pocos antildeos atraacutes porque los sistemas de faacutermaco vigilancia detectaron su fuerte tendencia a producir dependencia es sustancialmente diferente a todos los ADP conocidos Aumenta la recaptacioacuten de serotonina efecto opuesto al que ejercen los IRSS Esto no constituye una accioacuten paradojal sino que es una muestra acerca que nada es tan simple En efecto algunos autores sentildealan que en la depresioacuten existe una disregulacioacuten de los mecanismos serotonineacutergicos11 maacutes allaacute de una sencilla cuestioacuten de exceso o de deacuteficit Por tanto lo que importa es la mejora de la comunicacioacuten entre neuronas en el circuito serotonineacutergico Pero con tianeptina pasan muchas otras cosas Puede reducir la secrecioacuten de ACTH y glucocorticoides en un organismo bajo estreacutes Existe alguna comprobacioacuten de su accioacuten en el hipotaacutelamo reduciendo el CRF Todo esto redundariacutea en un incremento del neurotrofismo hipocampal que estaacute disminuiacutedo en los organismos bajo estreacutes Tiene un efecto tambieacuten sobre la transmisioacuten colineacutergica la cual mejora No actuacutea sobre los receptores histamiacutenicos muscariacutenicos ni tampoco sobre los adreneacutergicos Carece de efectos adversos sobre la sexualidad Durante su aplicacioacuten en contextos cliacutenicos se ha comportado como un ADP para depresiones leves distimias y como un buen ansioliacutetico Se puede administrar en la depresioacuten asociada al alcoholismo

IMAO Tranilcipromina (Parnate) (combinado con otras drogas se encuentra en Cuait D Stelapar) Triciacuteclicos Imipramina (Tofranil Elepsin CL) Clomipramina (Anafranil) Amitriptilina (Tryptanol Uxen Retard) Nortriptilina (Karile) Doxepina (Doxederm) Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina Fluoxetina (Prozac Foxetin Neupax Saurat) Sertralina (Zoloft Atenix Irradial Insertec) Paroxetina (Paxil Aropax Psicoasten Meplar Neurotrox) Citalopram (Seropram Psiconor Humorap Zentius) Escitalopram (Lexapro Meridian) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y serotonina Venlafaxina (Efexor Elafax Sesaren) Milnacipran (Dalcipran Ixel) Duloxetina (Cymbalta Duxetin) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopaminaBupropion (Wellbutrin SR Odranal) Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten Mianserina (Lerivon) Mirtazapina (Remeron Comenter Noxibel)

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Trazodone (Taxagon AD) Tianeptina (Stablon)

Antipsicoacuteticos

Bajo el calificativo de psicoacuteticos se agrupan siacutentomas que pueden aparecer en diversas situaciones cliacutenicas (esquizofrenias trastornos de ideas delirantes trastornos del estado de aacutenimo demencias delirium trastornos de la personalidad y otros) La prescripcioacuten de antipsicoacuteticos se abre a un abanico de diferentes cuadros Cambia seguacuten cada uno de ellos el esquema terapeacuteutico en cuanto a dosis duracioacuten del tratamiento y posible asociacioacuten con otros agentes farmacoloacutegicos

La eleccioacuten de un antipsicoacutetico en cada caso particular dependeraacute de bull Las distintas dimensiones sintomaacuteticas sobre las que plasmen su efecto bull Su perfil de efectos adversos bull Razones de accesibilidad (disponibilidad y costos)

Sistemas de neurotransmisioacuten involucrados en el efecto antipsicoacutetico bull Dopamina bull Acetilcolina bull Serotonina bull Glutamato

La accioacuten de las moleacuteculas farmacoloacutegicamente activas sobre los sistemas de neurotransmisioacuten depende de bull Los receptores que toca bull El tipo de accioacuten sobre los receptores bull El tiempo de accioacuten sobre los receptores bull El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta su viacutea de pertenencia bull Las interacciones entre las distintas viacuteas o circuitos

4- Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticos seguacuten sus patrones de actividadCon patroacuten tiacutepico Con patroacuten atiacutepico

5- Antipsicoacuteticos convencionales El conocimiento del mecanismo de accioacuten de estas moleacuteculas posibilitaraacute entender sus efectos terapeacuteuticos y adversos Actuacutean baacutesicamente ejerciendo acciones de bloqueo de receptores Los receptores afectados son los dopamineacutergicos D2 los colineacutergicos o muscariacutenicos M1 los adreneacutergicos alfa 1 y los histamiacutenicos H1 Como podraacute desprenderse de la lectura de este material del bloqueo D2 se produce el efecto esperado como antipsicoacutetico No obstante habraacute que contemplar que es el bloqueo de los receptores D2 postsinaacutepticos en la viacutea mesoliacutembica el responsable de su eficacia en la reduccioacuten de siacutentomas psicoacuteticos positivos El bloqueo de los receptores D2 en otras viacuteas neuronales puede ocasionar efectos indeseables a saber

bull En la viacutea dopamineacutergica nigroestriatal siendo una viacutea que controla los movimientos su afectacioacuten se traduce como un siacutendrome extrapiramidal (SEP

En la viacutea mesocortical produce un empeoramiento de los siacutentomas negativos de psicosis Este efecto se conoce como siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos (NIDS) bull En la viacutea tuacutebero infundibular se asocia a desajustes hormonales un aumento de prolactina que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer) y galactorrea (secrecioacuten de leche por la glaacutendula mamaria) en ambos sexos

El bloqueo de los receptores M1 alfa 1 y H1 se asocia a los siguientes efectos indeseables mencionados a continuacioacuten

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bull Bloqueo M1 visioacuten borrosa retencioacuten urinaria constipacioacuten bull Bloqueo alfa 1 mareo disminucioacuten de la presioacuten arterial y disfunciones sexuales bull Bloqueo H1 sedacioacuten y aumento de peso

Una complicacioacuten rara y grave (idiosincraacutetica) del tratamiento con neuroleacutepticos es el llamado siacutendrome neuroleacutetico maligno fiebre rigidez acinesia hipertensioacuten taquicardia alteraciones cognitivas Guardariacutea cierta correspondencia con la catatoniacutea Constituye una urgencia meacutedica Debe tenerse presente que la sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o anticolineacutergicos o adreneacutergicos tiene una gran variabilidad interpersonal Algunos pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con dosis miacutenimas

Farmacocineacutetica de los antipsicoacuteticos claacutesicos Se absorben bien por viacutea oral aunque sufren un importante efecto de primer paso hepaacutetico

Farmacodinamia de los antipsicoacuteticos convencionales Estaacute dada por la distinta afinidad de cada moleacutecula por las cuatro clases de receptores mencionadas A mayor afinidad por D2 efecto maacutes incisivo sobre los siacutentomas psicoacuteticos y mayor incidencia de SEP A mayor afinidad por M1 efecto maacutes sedativo y menor incidencia de SEP Haloperidol seriacutea ejemplo del primer caso incisivo Levomepromazina del segundo sedativo Entre ambos como droga de transicioacuten se puede mencionar la tioridazina La tioridacina era una buena opcioacuten antes de la proliferacioacuten de moleacuteculas atiacutepicas para los pacientes que sufriacutean de SEP Su inconveniente fundamental radicaba en su rango terapeacuteutico relativamente bajo dado por su posibilidad de producir alteraciones cardiacuteacas por encima de cierto nivel

6- Antipsicoacuteticos atiacutepicos La separacioacuten entre eficacia cliacutenica y produccioacuten de sintomatologiacutea extrapiramidal define a este grupo de antipsicoacuteticos Maacutes allaacute de la importante ventaja que implica este hecho superan a los antipsicoacuteticos convencionales en el tratamiento de los siacutentomas negativos Por un lado no producen el siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos y ademaacutes causan mejoriacutea de los siacutentomas negativos primarios de la esquizofrenia o inherentes a ella Por su mecanismo de accioacuten trascienden la teoriacutea dopamineacutergica sobre la fisiopatogenia del cuadro Bloquean como los convencionales receptores dopamineacutergicos D2 y suman el antagonismo serotonineacutergico 5HT 2 a Muestran la interaccioacuten entre los sistemas de neurotransmisioacuten dopamineacutergico y serotonineacutergico

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Caracteriacutesticas bull Menos SEP bull Menor incidencia de discinesia tardiacutea bull Mejoriacutea de siacutentomas negativos bull Bloqueo serotoniacuten ndash dopamineacutergico

El bloqueo D2 en la viacutea mesoliacutembicaexplica la disminucioacuten de los siacutentomas positivos Pero hay otras dos cualidades ndash la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre siacutentomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras viacuteas Viacutea nigroestriatal va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos En ella la serotonina se opone a la liberacioacuten de dopamina El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2 Explica la baja produccioacuten de SEP o discinesias tardiacuteas Viacutea tuberoinfundibular va del hipotaacutelamo a la glaacutendula pituitaria Como en la viacutea anterior la serotonina inhibe la liberacioacuten de dopamina Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y a la inversa la serotonina la estimula El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accioacuten Por la regulacioacuten reciacuteproca sobre el sistema dopamina y serotonina se anulan mutuamente Los atiacutepicos tienen por lo tanto menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina Viacutea mesocortical el deacuteficit primario de dopamina en esta viacutea estariacutea involucrado en los siacutentomas negativos de esquizofrenia El deacuteficit secundario a la administracioacuten de neuroleacutepticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS Los atiacutepicos pueden incrementar la liberacioacuten de dopamina en esta viacutea y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensioacuten negativa de la esquizofrenia

61- Clozapina Prototipo de antipsicoacutetico atiacutepico Posee un complejo mecanismo de accioacuten bloqueo D1 D2D3D4 5HT1A 5HT1D 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 inhibicioacuten de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina bloqueo alfa 1 y alfa 2 bloqueo M1 y H1 Efectos adversos El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis (caiacuteda de los gloacutebulos blancos) en el 1 ndash 3 de los casos generalmente dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento Como esta caiacuteda puede ser abrupta implica un importante riesgo para la salud Siendo el primer antipsicoacutetico atiacutepico conocido su uso se vio limitado por esta circunstancia y se convertiacutea en droga de eleccioacuten ante el fracaso de los antipsicoacuteticos convencionales Requiere un recuento de blancos que se realiza a traveacutes de hemogramas perioacutedicos (semanales al inicio y mensuales despueacutes) Puede producir obesidad hipotensioacuten ortostaacutetica sedacioacuten efectos anticolineacutergicos importante sialorrea y disminucioacuten del umbral para las convulsiones

62- Olanzapina De perfil parecido a la clozapina es un antipsicoacutetico altamente eficaz y utilizado Se trata de una droga con un amplio perfil farmacoloacutegico con afinidad elevada por los receptores serotonineacutergicos y dopamineacutergicos Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los 5 HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesoliacutembica en relacioacuten con la actividad estriada (conforme a su patroacuten atiacutepico) Tambieacuten tendriacutea efectividad sobre los siacutentomas afectivos secundarios

Farmacocineacutetica Su absorcioacuten por viacutea oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos Alcanza el pico plasmaacutetico de 5 a 8 horas despueacutes de administrada la dosis Se puede indicar en una sola dosis diaria Su vida media es de 305 horas Tiene alta unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas (93) Se metaboliza en hiacutegado por conjugacioacuten y oxidacioacuten Su eliminacioacuten se produce fundamentalmente por viacutea renal Efectos adversos El maacutes comuacuten de los efectos adversos es el aumento de peso El problema fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas

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Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo Esto es importante en pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal Algunos pacientes registran fiebreOtros efectos posibles son somnolencia sensacioacuten de mareo estrentildeimiento boca seca rinitis faringitis Taquicardia sinusal reversible Su potencial de dependencia o abuso es praacutecticamente cero

73- Risperidona Categorizada dentro de los atiacutepicos cumple con el perfil del antipsicoacutetico ideal el bloqueo D2 y 5 HT2 actuando sobre siacutentomas positivos y negativos Esta respuesta suele observarse entre los 7 y 14 diacuteas del inicio del tratamiento con variaciones interpersonales La aparicioacuten de la risperidona constituyoacute una solucioacuten eficaz para los problemas que planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicoacuteticos convencionales los siacutentomas deficitarios la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la medicacioacuten y las frecuentes recaiacutedas y reinternaciones Si bien la clozapina ya habiacutea mostrado un efecto sorprendente superando a las moleacuteculas tiacutepicas su uso se restringiacutea debido a la incidencia del 1 ndash 3 de agranulocitosis potencialmente letal Era un antipsicoacutetico de segunda eleccioacuten empleado cuando se probaba la resistencia a la terapeacuteutica con las moleacuteculas convencionales La risperidona marcoacute un punto de inflexioacuten en el tratamiento con antipsicoacuteticos Al carecer de complicaciones hematoloacutegicos pudo ubicarse como droga de primera liacutenea en el abordaje de los cuadros psicoacuteticos Es una de las moleacuteculas maacutes utilizadas en la praacutectica cliacutenica A las 2 horas de su administracioacuten alcanza la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima con una vida media de 24 horas aproximadamente Es posible administrarlo en una sola dosis diaria Puede producir aumento de peso aunque menos que con otros antipsicoacuteticos Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es praacutecticamente similar al placebo pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracioacuten de prolactina

64- Ziprasidona Posee un perfil farmacoloacutegico uacutenico ademaacutes del patroacuten ASD ndash antagonista serotoniacuten dopamineacutergico - es agonista 5 HT1A antagonista 5HT1D antagonista 5HT2C y bloquea la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Lo importante de recordar de este perfil farmacodinaacutemico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresioacuten asociadas a la sintomatologiacutea psicoacutetica Farmacocineacutetica Posee una vida media de 4 ndash5 horas Requiere ser administrada en dos dosis diarias Administrada con los alimentos su absorcioacuten aumenta en un 100 Alcanza una concentracioacuten estable en sangre luego de dos o tres diacuteas del inicio de su administracioacuten Tiene una alta unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas (99) Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450 Esto limita notoriamente la produccioacuten de interacciones con otras drogas El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona Su eliminacioacuten es fundamentalmente renal Efectos adversos Puede causar como efectos adversos maacutes comunes somnolencia y mareo Se debe pedir ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT Es el antipsicoacutetico con menor potencial para producir aumento de peso

65- Quetiapina Antagonista serotoniacuten ndash dopamineacutergico (ASD) No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis Hay distintas opiniones con respecto a su capacidad para producir la mejoriacutea de los siacutentomas negativos En la praacutectica cliacutenica su efectividad no es mayor que la de otras moleacuteculas de segunda generacioacuten Se reportan informes que sentildealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes refractarios al tratamiento con otros antipsicoacuteticos Se postula que podriacutea ser el antipsicoacutetico de eleccioacuten para los siacutentomas psicoacuteticos en la enfermedad de Parkinson Farmacocineacutetica

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Su absorcioacuten oral es buena La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestioacuten de alimentos Tiene una vida media de 7 horas por lo cual se administra en dos tomas diarias Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 que a su vez puede inhibir levemente Su eliminacioacuten se produce a traveacutes del metabolismo hepaacutetico y la excrecioacuten renal Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensioacuten taquicardia somnolencia sensacioacuten de veacutertigo jaqueca dolor abdominal fiebre rinitis dolor de oiacutedo movilizacioacuten de enzimas hepaacuteticas aumento de peso La mayoriacutea de ellos siacutentomas comunes a los antipsicoacuteticos en general

66- Zotepina Es un antagonista serotoniacuten dopamineacutergico y tambieacuten es un inhibidor potente de la recaptacioacuten de noradrenalina Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologiacutea depresiva en los cuadros psicoacuteticos Actuacutea sobre los siacutentomas positivos y negativos de las esquizofrenias A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopamineacutergicos Efectos adversos Los maacutes comunes son somnolencia astenia ansiedad insomnio aumento de peso Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis maacutes altas Baja incidencia de SEP La accioacuten sobre la prolactina depende de la dosis Puede producir constipacioacuten sequedad de boca 67- Aripiprazol El aripiprazol como tratamiento de nueva generacioacuten en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicoacuteticos resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopamineacutergicos regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales Puede bloquear o estimular estos receptores seguacuten los niveles de dopamina disponibles de modo que su accioacuten en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso Actuariacutea como antagonista en las viacuteas vinculadas a los siacutentomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endoacutegena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologiacutea negativa El perfil de efectos adversos lo favorece en tanto evita el SEP de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten al no producir el bloqueo de los receptores dopamineacutergicos de la viacutea nigroestriatal Tampoco produciriacutea aumento de peso disfuncioacuten sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten

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Cuando administramos una benzodiazepina para tratar la sintomatologiacutea del paacutenico debemos tener en cuenta que el paciente debe estar cubierto con una concentracioacuten efectiva de esta droga en plasma de manera permanente

Antidepresivos El tratamiento de base de los trastornos de paacutenico se realiza principalmente con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) Estos son eficaces sobre los ataques de paacutenico sobre la ansiedad anticipatoria sobre los temores agorafoacutebicos y sobre los posibles siacutentomas de depresioacuten acompantildeantes Se va a comenzar con una dosis baja ya que pueden producir un primer efecto de incremento de la ansiedad Pasada la primera semana se comienza a aumentar la dosis hasta llegar a la dosis de mantenimiento que es la estimada como cliacutenicamente efectiva Esta dosis se va a mantener entre 9 y 12 meses Los IRSS utilizados son 1 Fluoxetina (Neupaxreg Foxetinreg) 10 mg en la primera semana y despueacutes subir hasta 20 - 80 mg 2 Fluvoxamina (Luvoxreg) comenzar por 25 mg y llegar a 50 - 300 mg

3 Paroxetina (Aropaxreg Psicoastenreg)) de 10 mg en la primera semana llegar a 20 y hasta 50 mg 4 Sertralina (Zoloftreg Atenixreg)) comenzar con 25 mg y llegar a 50 ndash 300 mg como dosis de mantenimiento 5 Citalopraacutem (Humorapreg Seropraacutemreg) comenzar por 10 mg e ir aumentando la dosis a partir de la primera

semana de 20 a 50 mg 6 Escitalopraacutem 5 mg los primeros 7 diacuteas y despueacutes llegar a 10 o 20 mg

Dada la posibilidad de que al comienzo del tratamiento con IRSS se produzca ansiogeacutenesis de causa farmacoloacutegica muchas veces se manejan las dosis de benzodiazepina para mitigar la ansiedad

Trastorno de ansiedad generalizada El Trastorno de Ansiedad Generalizada es un estado croacutenico de malestar con siacutentomas de ansiedad y preocupaciones intensas (expectacioacuten aprensiva) relacionadas con variadas situaciones y con nerviosismo excesivo presente durante un periacuteodo de maacutes de 6 meses que no estaacute relacionado con otro trastorno del estado del aacutenimo o de ansiedad Su curso es croacutenico y fluctuante y es frecuente que el estreacutes lo agrave

Benzodiazepinas La mayor parte de las benzodiazepinas son medicaciones efectivas en el tratamiento del TAG Estas moleacuteculas son muy uacutetiles para limitar o interrumpir los siacutentomas de ansiedad Las benzodiazepinas que maacutes se utilizan son aquellas que tienen un perfil de duracioacuten de accioacuten mayor y de efectos adversos maacutes leves y acordes a la presentacioacuten habitual de este trastorno (ansiedad persistente diurna y a largo plazo) Dentro de las benzodiazepinas maacutes utilizadas estaacuten 1 el clordiazepoacutexido (LIBRAXreg ndashPLAFONYLreg) 10 a 50 mgdiacutea 2 el clorazepato (TRANXILIUMreg ) 5 a 60 mgdiacutea

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3 el diazepaacutem (VALIUMreg ndashSAROMET reg) 15 a 60 mgdiacutea 4 el alprazolaacutem (TRANQUINALreg ndash ALPLAXreg) 1 a 4 mgdiacutea 5 el lorazepaacutem (TRAPAXreg ndashEMOTIVAL reg) 2 a 8 mgdiacutea

El tratamiento con benzodiazepinas tiene que tender a ser de mediano plazo (entre 2 a 6 semanas) pero es habitual que haya que continuarlo a largo plazo (maacutes de 6 a 12 meses) ya que muchas veces el paciente con TAG tiene recaiacutedas Tambieacuten se prolongan los tratamientos en pacientes con recursos intrapsiacutequicos limitados En los casos de tratamientos que se prolonguen en el tiempo hay que controlar la posibilidad de aparicioacuten de tolerancia a la medicacioacuten lo que va a provocar la necesidad de ajustes de las dosis hacia arriba De tiempo en tiempo se debe tratar de disminuir la medicacioacuten para ver si los siacutentomas vuelven a aparecer De no ser asiacute se intentaraacute disminuirla hasta suspender la benzodiazepina Otras medicaciones que se utilizan para el TAG son Otras medicaciones que se utilizan para el TAG son 1 La buspirona (Besparreg) 2 Los IRSS antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina 3 La venlafaxina (Efexorreg)

Trastorno por estres post-traumaacutetico Este trastorno de ansiedad se caracteriza por que la persona ha tenido una exposicioacuten a una situacioacuten traumaacutetica y reexperimenta el acontecimiento con siacutentomas de ansiedad y con siacutentomas de evitacioacuten de los estiacutemulos que esteacuten en relacioacuten con el trauma y presenta tanto un embotamiento general como un aumento de la activacioacuten o alerta Los objetivos del tratamiento del trastorno por estreacutes postraumaacutetico son

1 Disminuir los siacutentomas intrusivos 2 Impedir la reactivacioacuten de la situacioacuten traumaacutetica a partir de asociaciones a otros estiacutemulos 3 Actuar sobre las conductas de evitacioacuten 4 Actuar sobre la depresioacuten y la anestesia afectiva 5 Reducir la hiperactivacioacuten por evocacioacuten del trauma 6 Disminuir la hetero y auto agresioacuten y de la explosividad

Las medicaciones utilizadas en el tratamiento del trastorno por estreacutes postraumaacutetico son IRSS Los faacutermacos de primera eleccioacuten en el trastorno por estreacutes postraumaacutetico son los inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) Los IRSS maacutes evaluados son 1 Sertralina (Zoloftreg)2 Paroxetina (Aropaxreg) 3 Fluoxetina (Neupaxreg)

Benzodiazepinas Las benzodiazepinas utilizadas son las de alta potencia y larga vida media Se utiliza el clonazepaacutem Presenta en dosis de 1 a 6 mg diarios una mejoriacutea en el insomnio las pesadillas las ideas intrusivas la ansiedad y los flashbacks

Trastorno Obsesivo-Compulsivo (TOC)

Breve Revisioacuten Bibliograacutefica El Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC) se clasifica en el DSMIV como un Trastorno de Ansiedad manifestado con obsesiones compulsiones o ambas que causan perturbacioacuten significativa en el aacuterea social o personal Interfiere marcadamente en las relaciones laborales del individuo Deteriora sus viacutenculos interpersonales aislaacutendolo de la Sociedad

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El Trastorno Obsesivo Compulsivo suele iniciarse en los primeros antildeos de la vida adulta pero tambieacuten puede tener inicio en la infancia La mitad de los pacientes tiene siacutentomas a los 25 antildeos y las tres cuartas partes a los 30 Se halloacute un inicio maacutes precoz en los hombres

Hipoacutetesis sobre bases neurobioloacutegicas del TOC Estudios por neuroimaacutegenes funcionales y no funcionales y pruebas farmacoloacutegicas nos dan informacioacuten a tener en cuenta para pensar en una hipoacutetesis neurobioloacutegica en el TOC hay una fisiopatologiacutea en comuacuten entre TOC y T DM En estudios de neuroimaacutegenes cerebrales (PET)en pacientes con TOC sin Depresioacuten Mayor(LRBaxter) se vioacute elevado el metabolismo de glucosa y aumento del flujo sanguiacuteneo cerebral en corteza orbitofrontal (Baxter)cabeza del caudado taacutelamo y corteza ciacutengular anterior En la DM en PET mostraron disminucioacuten del metabolismo de glucosa y de flujo sanguiacuteneo en corteza prefrontal dorsolateral izquierdo nuacutecleo caudado comparados con sujetos control-normales Baxter en 1989 refiere que la disminucioacuten del metabolismo o flujo sanguiacuteneo cerebral en corteza prefrontal dorsolateral izquierda es comuacuten en los tres tipos de depresioacuten 1-Trastorno Depresivo Mayor 2-Depresioacuten en Trastorno Bipolar 3-TDM con comorbilidad con TOC Baxter concluye que en la Depresioacuten disminuye la actividad de la corteza prefrontal dorsolateral y que en el TOC solo aumenta el metabolismo de la glucosa en corteza prefrontal caudado y taacutelamo Dichos estudios por neuroimagenes funcionales y estructurales muestran compromiso de corteza prefrontal y ganglios de la base En el TOC se produciriacutea un disbalance funcional en el sistema cortico-limbico-basoganglionar-talamico

Criterios diagnoacutesticos del TOC seguacuten el DSM-IV y el DSM-IV TR A- Se cumple para las obsesiones y compulsiones Las obsesiones se definen como pensamientos impulsos o imaacutegenes recurrentes y persistentes que se experimentan en alguacuten momento del trastorno como intrusos e inapropiados y causan ansiedad o malestar significativos Los pensamientos impulsos o imaacutegenes no se reducen a simples preocupaciones excesivas sobre problemas de la vida real La persona intenta ignorar o suprimir estos pensamientos impulsos o imaacutegenes o bien intenta neutralizarlos mediante otros pensamientos o actos La persona reconoce que estos pensamientos impulsos o imaacutegenes obsesivos son el producto de su mente Las compulsiones se definen por comportamientos o actos mentales de caraacutecter repetitivo que el individuo se ve obligado a realizar en respuesta a una obsesioacuten o con arreglo a ciertas reglas que debe seguir estrictamente El objetivo de estos comportamientos u operaciones mentales es la prevencioacuten o reduccioacuten del malestar o la prevencioacuten de alguacuten acontecimiento o situacioacuten negativos B- En alguacuten momento del curso del trastorno la persona a reconocido que estas obsesiones o compulsiones resultan excesivas o irracionales C- Las obsesiones o compulsiones provocan malestar cliacutenico significativo representan una peacuterdida de tiempo (suponen mas de una hora diaria) o interfieren marcadamente con la rutina diaria del individuo sus relaciones laborales (o acadeacutemicas)o su vida social D- Si hay otro trastorno del Eje I el contenido de las obsesiones o compulsiones no se limita a eacutelE-El Trastorno no se debe a los efectos fisioloacutegicos directos de una sustancia (por ejemplo drogas faacutermacos) o de una enfermedad meacutedica

Caracteriacutesticas Cliacutenicas Los comportamientos obsesivos ndashcompulsivos suelen existir muchos antildeos antes del que paciente llegue a la consulta con un profesional El inicio de los siacutentomas generalmente es gradual pero a veces es brusco Las obsesiones y compulsiones pueden ser maacutes de una y pueden cambiar en el transcurso del tiempo Los siacutentomas muacuteltiples son la norma

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Tipo de obsesiones bull de contaminacioacuten (miedo a la suciedad o a contraer enfermedades) bull de agresioacuten bull de temores corporales bull de simetriacutea orden bull de exactitud

Los temores obsesivos caen dentro de dos tipos principales bull temor al dantildeo (a siacute mismo o a los demaacutes) bull sensacioacuten de intranquilidad (amenaza inminente inespeciacutefica)

Tipo de compulsiones bull compulsioacuten a la limpieza (lavado de las manos reiterados) bull de chequeo y control (llaves de gas desenchufar plancha bull apagar y encender luces varias veces cerrar con llave la puerta en forma reiterada leer el mismo paacuterrafo varias

veces etc)

La compulsioacuten puede aliviar parte de la ansiedad generada por una obsesioacuten Las compulsiones cognitivas igual que las compulsiones manifiestas tratan de reducir la ansiedad (contar hasta un numero especiacutefico antes de apagar el gas o la llave de luz rezar etc) El reasegurarse cualquier hecho ocurrido en la realidad a traveacutes de preguntas a un familiar o persona de confianza suele ser otra forma de conducta compulsiva Las obsesiones yo compulsiones en el TOC causan un deterioro social y ocupacional marcado acompantildeaacutendose de intenso malestar caracteriacutesticas que las diferencian de pensamientos intrusivos en los demaacutes sujetos

Comorbilidad Es importante establecer la comorbilidad con otros trastornos antes de comenzar el tratamiento del Trastorno obsesivo-compulsivo ya que en determinados casos la terapia cognitiva-conductual de los pensamientos obsesivos deberiacutea demorarse o podriacutea estar contraindicada Pacientes con Depresioacuten Mayor Trastorno por estreacutes pos traumaacutetico o Trastorno por angustia Pacientes con abuso de sustancias psicoactivas Alcoholismo Otros Trastornos de Ansiedad Social Trastornos Alimentarios Trastorno obsesivo compulsivo Personalidad Esquizofrenia Sindrome de la Tourette

Diagnoacutestico diferencial 1 Fenoacutemenos obsesivoides normales

Requieren tratamiento cuando son lo bastante perturbadores o consumen mucho tiempo interfiriendo en el funcionamiento cotidiano del paciente

2 Trastorno obsesivo ndashcompulsivo de la Personalidad Este trastorno puede ser diagnosticado erroacuteneamente como TOC Se distingue del TOC por la falta de obsesiones compulsiones rituales y ansiedad grave

3 Trastornos Depresivos 4 Otros Trastornos de Ansiedad

Fobia simple Trastorno de ansiedad generalizada

5 Esquizofrenia

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Trastorno Bipolar Trastorno Limiacutetrofe de la Personalidad

Psicofarmacologiacutea

Trastorno Bipolar

El cuadro otrora conocido como Psicosis Maniacuteaco Depresiva (PMD) queda englobado ahora en un espectro de desoacuterdenes al que se denomina Trastornos Bipolares (TBP) Estos abarcan una serie de situaciones cliacutenicas que tienen en comuacuten la existencia de ciclos alternantes sobre todo y por definicioacuten de los estados afectivos Estadiacutesticamente los pacientes que al comienzo de su enfermedad han debutado con maniacutea (el primer diagrama) son mejores respondedores al tratamiento con Litio que aquellos que debutan con depresioacuten (el segundo diagrama) Cuando el paciente padece menos de cuatro ciclos por antildeo el TBP I es llamado de ciclado lento Cuando el paciente padece maacutes de cuatro ciclos por antildeo el TBP es llamado de ciclado raacutepido Los pacientes de ciclado lento son estadiacutesticamente mejores respondedores al tratamiento con litio que los de ciclado raacutepido Estos uacuteltimos responden estadiacutesticamente al tratamiento con valproato o carbamazepina Las sucesiones de depresiones y de maniacuteas producen deterioro de las funciones cognitivas muchas veces irreversibles relacionadas con atrofias de las cortezas hipocampales y de los loacutebulos prefrontales destruccioacuten y apoptosis neuronales aumento de factores neurotoacutexicos y disminucioacuten de factores neurotroacuteficos Dicho en pocas palabras ciclar mata neuronas Existen otros cuadros que se incluyen dentro del espectro del TBP Si el paciente tiene depresioacuten alternante con episodios de hipomaniacutea un cuadro de similares caracteriacutesticas a la maniacutea pero de menor intensidad se dice que tiene un TBP de tipo II Al igual que el TBP I puede comenzar con depresioacuten o puede comenzar como hipomaniacutea puede ser de ciclado lento o de ciclado raacutepido Un solo ciclo maniacuteaco ya determina que la enfermedad es de tipo I aunque todos los ciclos posteriores sean de hipomaniacutea casi todos los antirrecurrenciales tienden a estabilizar al paciente como si ldquoestuviera regulando a bajas revolucionesrdquo Los nuevos antirrecurrenciales tienden a solucionar esto De ellos actualmente tenemos ya alguna experiencia con lamotrigina primer anticiacuteclico con perfil antidepresivo que tiende a estabilizar a los pacientes ldquoregulando en altardquo

Drogas y esquemas de tratamiento En una maniacutea aguda el tratamiento comienza con un antipsicoacutetico y una benzodiacepina Se puede usar cualquier antipsicoacutetico aunque loacutegicamente ahora preferimos los atiacutepicos Luego se inicia el antirrecurrencial que tarda unos diacuteas a semanas en comenzar a actuar generalmente semanas Cuando el paciente ya estaacute estabilizado se retira con prudencia el antipsicoacutetico y queda con el antirrecurrencial De por vida en TBP I y estaacute en discusioacuten cuaacutento tiempo en el TBP II con episodio uacutenico

Litio La droga de primera eleccioacuten sigue siendo el litio Se absorbe muy bien no tiene metabolismo hepaacutetico no viaja unido a proteiacutenas y se elimina por rintildeoacuten Por lo tanto para dar litio el rintildeoacuten debe funcionar bien Su vida media es aproximadamente de 24hs por lo que se alcanza la meseta plasmaacutetica en 5 a 6 diacuteas En la praacutectica pedimos Esto significa que entre la dosis maacutes pequentildea que produce efecto y la dosis toacutexica hay muy poca distancia Por lo tanto el litio se comienza a dar uno o dos comprimidos y a la semana se hace una litemia Se busca una litemia de entre 07 y 12 Menos de 07 no actuacutea Maacutes de 12 intoxica Los primeros siacutentomas de intoxicacioacuten por litio son diarrea erupciones en la piel una cierta dificultad para pronunciar las palabras (disartria) y dificultades en la marcha Si el paciente toma maacutes litio que el indicado se puede morir Bien administrado el litio es muy seguro y es muy eficaz contra la maniacutea y su recurrencia

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El paciente que toma litio no puede tomar analgeacutesicos ni antinflamatorios ni antifebriles porque aumentan la concentracioacuten de litio en sangre con el consiguiente riesgo de intoxicacioacuten El uacutenico que puede tomar es la aspirina Tampoco puede tomar diureacuteticos por la misma razoacuten Si con litio el paciente no ha mejorado y hay que cambiarlo o agregar otro antirrecurrencial o es de esos TBP que de antemano pensamos que seraacuten malos respondedores al litio los dos siguientes en la lista son el valproato (o su moleacutecula perfeccionada para mejor tolerancia digestiva el divalproato) y la carbamazepina

Valproato y Carbamazepina Ambas se absorben muy bien pero el divalproato y mucho maacutes el valproato suelen ocasionar algunas molestias digestivas que suelen mejorar si se lo toma con las comidas Ambas tienen metabolismo hepaacutetico (cuidado si el hiacutegado estaacute enfermo) y ambas pueden tener toxicidad sobre el hiacutegado aunque el divalproato es maacutes agresivo para el hiacutegado que la carbamazepina Pedir hepatogramas con periodicidad Ambas se inician a dosis bajas y se van aumentando de a poco buscando el efecto estabilizador Ambas pueden interactuar a nivel del hiacutegado interfiriendo con el metabolismo de otros faacutermacos

Lamotrigina Es una droga nueva que estaacute dando muy buenas resultados Incluso hay quien sostiene que se puede dar durante el embarazo Todos los otros antirrecurren-ciales son muy teratogeacutenicos y por lo tanto es muy riesgoso darlos durante el embarazo Se absorbe bien casi no tiene metabolismo hepaacutetico y no produce aumento de peso (como casi todos los otros antirrecurren-ciales) Tiene un efecto antidepresivo Se va dando de a poco Se comienza con una dosis miacutenima de 25 mg y se va aumentando de a 25 mg recieacuten cada 15 diacuteas Esto se hace para disminuir el riesgo de reacciones aleacutergicas

Oxcarbacepina Es un derivado de la carbamazepina que tiene la virtud de tener menos riesgo de reacciones aleacutergicas Parece ser eficaz en el TBP pero es un faacutermaco nuevo y se necesita maacutes tiempo para estar seguros de su perfil de eficacia anticiacuteclico

Topiramato No es gran cosa como estabilizador de modo que uno no lo indica en monoterapia pero siacute en terapia combinada iquestPor queacute Porque tiene una ventaja que lo hace uacutenico hace perder peso Otra ventaja del topiramato es que se puede dar en pacientes con insuficiencia hepaacutetica ya que no se metaboliza en hiacutegado y se elimina por rintildeoacuten El rintildeoacuten tiene que funcionar bien

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NEUROTRANSMISION

comunicacioacuten quiacutemica entre las neuronas mediante la liberacioacuten en el espacio intersinaacuteptico de sustancias quiacutemicas los neurotransmisores

La definicioacuten claacutesica de lo que es un neurotransmisor requiere el cumplimiento de cinco criterios1) Debe ser sintetizado y liberado por una neurona 2) debe ser liberado por el axoacuten de la neurona de una manera quiacutemica o farmacoloacutegicamente identificable esto es debe poder ser identificado y medida su concentracioacuten 3) debe interactuar con receptores postsinaacutepticos produciendo su liberacioacuten el mismo efecto que la estimulacioacuten de las neuronas presinaacutepticas 4) su accioacuten en el receptor postsinaacuteptico es vulnerable a determinada farmacologiacutea esto es puede ser bloqueada por la accioacuten de antagonistas y 5) su accioacuten es terminada mediante un proceso activo habitualmente recaptacioacuten o destruccioacuten enzimaacutetica

Neurotransmisores ldquoclaacutesicosrdquo

La Dopamina y la Noradrenalina tienen un origen comuacuten Son fabricadas a partir del aminoaacutecido tirosina abundantemente presente en la dieta Las neuronas transforman la tirosina en dopa esta transformacioacuten estaacute mediada por la enzima tirosina hidroxilasa La dopa es a su vez metabolizada y transformada en dopamina por la enzima decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos Esta es una enzima muy promiscua ya que metaboliza numerosos substratos La cantidad de dopamina que hay en la neurona que la fabrica es lo que regula a la actividad de la primera enzima de la cadena la tirosina hidroxilasa La disponibilidad de esta enzima la tirosina hidroxilasa es el principal regulador de la produccioacuten de dopamina (y tambieacuten de noradrenalina que es un derivado de la dopamina) Si falta dopamina aumenta la actividad de la tirosina hidroxilasa y maacutes tirosina es transformada en dopa y eacutesta en dopamina Si aumenta la dopamina eacutesta inhibe a la tirosina hidroxilasa y la cadena de produccioacuten se detiene Cuando la dopamina se fabrica la neurona debe protegerla de la enzima que tiene la funcioacuten de destruirla cuando sobra que no es otra que la famosa MAO (monoamino oxidasa) Para proteger su dopamina de la MAO la neurona la empaqueta en vesiacuteculas donde la MAO no puede alcanzarla Son tambieacuten las mismas vesiacuteculas donde se realmacena la dopamina cuando es recaptada por la bomba de recaptacioacuten al terminar la accioacuten sinaacuteptica De esta manera la neurona ahorra una enorme cantidad de energiacutea y de tiempo reutilizando la mayor parte de la dopamina infinitas veces Esta cantidad de neurotransmisor siempre re envasado en vesiacuteculas y siempre disponible se llama ldquopool caliente del neurotransmisorrdquo Todo esto que se ha dicho aquiacute sobre recaptacioacuten realmacenamiento y reliberacioacuten para la dopamina vale tambieacuten para la noradrenalina y la serotonina

RECEPTORES DOPAMINEacuteRGICOS

VIAS DOPAMINERGICAS 1) Viacutea Tubero Infundibular El bloqueo de los receptores dopamineacutergicos en esta viacutea (por ejemplo por antipsicoacuteticos tiacutepicos o risperidona) produce aumento de prolactina secrecioacuten laacutectea trastornos de los ciclos menstruales y de la libido

2) Viacutea Nigro Estriatal El bloqueo en este lugar de los receptores dopamineacutergicos produce los sindromes extrapiramidales y trastornos de movimientos

3) Viacutea Meso Liacutembica A este nivel la hiperdopaminergia produce siacutentomas psicoacuteticos productivos (alucinaciones y delirio)

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Para bloquear los receptores dopamineacutergicos en este lugar es que se administran los antipsicoacuteticos precisamente

4) Viacutea Meso Cortical La cantidad de dopamina en esta viacutea estaacute en relacioacuten directa con la atencioacuten las funciones ejecutivas la memoria de trabajo la organizacioacuten y la motivacioacuten En la esquizofrenia hay una hiperdopaminergia meso liacutembica y una hipodopaminergia cortical lo que explicariacutea los siacutentomas positivos y los negativos El antipsicoacutetico ideal seriacutea el que actuacutee como antagonista dopamineacutergico en la viacutea meso liacutembica y como agonista dopamineacutergico en la viacutea meso cortical Ese es justamente el perfil teoacuterico de accioacuten del aripiprazol es agonista dopamineacutergico parcial Por lo tanto donde hay mucha dopamina como en la Viacutea meso liacutembica actuacutea como antagonista y donde hay poca como en la Viacutea meso cortical actuacutea como agonista

Otros trastornos donde aparecen disfunciones dopamineacutergicas en la viacutea meso cortical En el Trastorno por Deacuteficit Atencional hay un deacuteficit local de dopamina lo que produce alteraciones ejecutivas caracteriacutesticas Una de las liacuteneas de tratamiento es dar drogas que aumenten la concentracioacuten de dopamina (bupropion atomoxetina metilfenhidato)

La Neurotransmisioacuten Noradreneacutergica

Las neuronas noradreneacutergicas fabrican dopamina exactamente de la misma manera que las dopamineacutergicas e igualmente la almacenan en vesiacuteculas para protegerla Pero en el interior de sus vesiacuteculas de almacenamiento de neurotransmisor las neuronas poseen una enzima que soacutelo estaacute presente en las ceacutelulas noradreneacutergicas la dopaminabeta hidroxilasa quien transforma la dopamina en noradrenalina dentro de la misma vesiacutecula Luego la noradrenalina sigue los mismos destinos que su prima la dopamina ser liberada ser agonista terminar su accioacuten ser recaptada y reempaquetada o destruiacuteda Lo que hay que subrayar es que utiliza una bomba de recaptacioacuten propia la bomba de recaptacioacuten de noradrenalina Tambieacuten la noradrenalina al igual que la dopamina regula su propio fabricacioacuten mediante el sistema de ldquoproducto finalrdquo la cantidad de neurotransmisor regula la actividad del ldquopaso limitanterdquo que se recordaraacute es la primer enzima que interviene en la cadena o sea la tirosina hidroxilasa Para comprender algunos de los efectos indeseables de los antidepresivos IMAO es necesario saber que si usamos estos antidepresivos vamos a estar bloqueando la MAO con lo que va a disminuir la destruccioacuten de dopamina noradrenelina (y tambieacuten de serotonina) Esto (es el efecto farmacoloacutegico buscado) aumenta la concentracioacuten de neurotransmisores en el axoacuten los que inhiben (regulacioacuten por producto final) al paso limitante que es la primer enzima de la cadena la tirosina hidroxilasa La tirosina acumulada en el comienzo de la cadena ya que no es atacada por la tirosina hidroxilasa inhibida la deja expuesta a la accioacuten de otra enzima que anda por alliacute y que ya dijimos que es tan promiscua que ataca muchos substratos la decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos La decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos transforma la tirosina en tiramina la cual a su vez es envasada en las vesiacuteculas de almacenamiento del neurotransmisor quienes no saben reconocer que el neurotransmisor que estaacuten empaquetando no es el maacutes adecuado Finalmente la tiramina es transformada en el interior de las vesiacuteculas en octopamina la cual es un neurotransmisor con actividad agonista parcial esto es un neurotransmisor de baja calidad por su pobre potencia La acumulacioacuten de tiramina en las vesiacuteculas de almacenamiento tambieacuten tiene otros efectos produce un desplazamiento de la noradrenalina que estaacute todaviacutea en las vesiacuteculas Esta noradrenalina sale al citoplasma y como la MAO estaacute bloqueada no es destruiacuteda Termina saliendo al espacio intersinaacuteptico sin necesidad de despolarizacioacuten alguna ni de ldquodockingrdquo vesicular a la membrana plasmaacutetica Esta liberacioacuten de neurotransmisor lenta pero constante provocada por la tiramina es un efecto de los antidepresivos IMAO y tambieacuten de los estimulantes como las anfetaminas Ocasiona un efecto estimulante (esto explica el efecto euforizante precoz de

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los IMAO) que dura lo que dura el drenaje de noradrenalina desplazada por la tiramina de las vesiacuteculas Cuando se agota el drenaje se termina el efecto el que recibe el nombre de ldquoefecto tiramiacutenicordquo La tiramina en siacute tiene un efecto vasopresor importante Discretas cantidades de tiramina que se van acumulando en las vesiacuteculas soacutelo tienen (1) el efecto de ir desplazando a la noradrenalina lentamente lo que ocasiona su drenaje y tambieacuten (2)la transformacioacuten de la tiramina en octopamina Podraacute haber efecto estimulante tiramiacutenico podraacute haber hipotensioacuten ortostaacutetica pero nada maacutes Pero si el paciente que toma un IMAO ingiere un alimento rico en tiramina lo que podraacute haber es una verdadera tragedia una crisis hipertensiva muchas veces mortal ya que la brusca elevacioacuten de tiramina corporal no puede ser neutralizada por la MAO que se encuentra bloqueada

El hecho de que la dopamina y la noradrenalina tengan tanto en comuacuten en su quiacutemica y en las viacuteas de su formacioacuten y degradacioacuten hace que todo esto que hemos mencionado de la noradrenalina sea aplicable tambieacuten casi sin diferencias a la neurotransmisioacuten dopamineacutergica

Lo uacutenico que hay que tener en cuenta como gran diferencia entre la transmisioacuten serotoneacutergica la noradreneacutergica y la dopamineacutergica es que cada uno de los neurotransmisores tiene una bomba de recaptacioacuten especiacutefica lo que hace que la de un neurotransnisor no recapte al otro Hay antidepresivos no selectivos que bloquean a dos o a tres bombas de recaptacioacuten y estaacuten los antidepresivos selectivos que inhiben la recaptacioacuten de uno solo

Neurotransmisioacuten Serotoneacutergica

Hay muchas semejanzas entre la produccioacuten y almacenamiento vesicular de serotonina con la de noradrenalina y dopamina El aminoaacutecido precursor en vez de ser la tirosina es el triptofano Por lo tanto la enzima que lo metaboliza es la triptofano hidroxilasa y el producto de su accioacuten es el 5hidroxitriptofano El 5hidroxitriptofano es a su vez metabolizado por la ya conocida enzima decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos que la convierte en serotonina la que es convenientemente almacenada en vesiacuteculas que la guardan para su liberacioacuten resguardaacutendola del ataque de la MAO intracitoplasmaacutetica Al contrario de lo que sucede con la noradrenalina y la dopamina la produccioacuten y liberacioacuten de serotonina no es regulada por producto final y la triptofano hidroxilasa no es el paso limitante de la cadena La produccioacuten de serotonina es regulada por autoreceptores 5HT1A que detectan los cambios de concentracioacuten del neurotransmisor en la sinapsis y por heteroreceptores alfa2 noradreneacutergicos que regulan tambieacuten la produccioacuten de serotonina (ver iacutetem anterior sobre relacioacuten entre efecto noradreneacutergico y serotoneacutergico) Al igual que la noradrenalina y que la dopamina termina su accioacuten siendo recaptada por una bomba de transporte especiacutefica en este caso la bomba de recaptacioacuten de serotonina Luego de ello la serotonina es realmacenada en las vesiacuteculas presinaacutepticas La que no se almacena es degradada por la MAO

BENZODIAZEPINAS

Las benzodiazepinas son sustancias que se utilizan para el tratamiento de los trastornos de ansiedad Pero tambieacuten se indican en muchas otras situaciones como por ejemplo en el insomnio o como relajantes musculares en las convulsiones o como medicacioacuten preanesteacutesica en las cirugiacuteas

Ansiedad normal Todas las personas pueden sentir ansiedad Cuando un individuo experimenta una situacioacuten que podriacutea ser considerada exigente para lo que es habitual en su vida necesita una adaptacioacuten La sentildeal de que la situacioacuten le demanda un esfuerzo extra un ajuste es la ansiedad Se puede decir que la ansiedad es una advertencia beneficiosa que tenemos disponible ante la aparicioacuten de un peligro real Esta ansiedad normal tiene la caracteriacutestica de ser transitoria dependiente de la situacioacuten que la causa y de tener una intensidad acorde al estiacutemulo que la origina

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la ansiedad es una respuesta normal adaptativa esta cede al desaparecer la exigencia de la situacioacuten

Ansiedad patoloacutegica La ansiedad no es normal cuando es persistente a traveacutes del tiempo y se hace independiente de la existencia o no de los estiacutemulos externos que pueden provocarla Y ademaacutes su intensidad es muy alta quedando desproporcionada con respecto al peligro real que amenaza al individuo La persona que la sufra va a tratar de alejarse de determinadas situaciones que la asustan retrayeacutendose socialmente o teniendo conductas evitativas

TRASTORNOS DE ANSIEDAD Los trastornos de ansiedad son un conjunto de enfermedades que se caracterizan por presentar baacutesicamente una excesiva ansiedad preocupaciones exageradas y miedos y temores desmedidos asociados a siacutentomas fiacutesicos como bull los que tiene estiacutemulo autonoacutemico como la taquicardia las palpitaciones la transpiracioacuten excesiva la boca seca los temblores o las sacudidas musculares la palidez en la piel o el rubor bull las molestias en el torax como opresioacuten o dolor precordial y sensacioacuten de nudo en la garganta bull los siacutentomas respiratorios como hiperventilacioacuten disnea (sensacioacuten de falta de aire) bull los siacutentomas gastrointestinales que van desde molestias digestivas inespeciacuteficas dolor de estoacutemago y falta de apetito hasta la alteracioacuten del traacutensito intestinal con diarreas nauseas y voacutemitos bull las molestias genitourinarias como la poliuria bull las manifestaciones muacutesculoesqueleacuteticos como tensioacuten y dolores musculares inquietud motora temblores en manos y cara (ldquolatidosrdquo en los paacuterpados o en los labios) o sensacioacuten de debilidad corporal bull los fenoacutemenos neuroloacutegicos como las cefaleas los mareos sensacioacuten de inestabilidad parestesias (ldquohormigueordquo) Ademaacutes le causan al individuo que los padece un malestar notable o un deterioro significativo en su actividad en diversas aacutereas de la vida

NEUROTRANSMISIOgraveN GABAEacuteRGICA El GABA El GABA (aacutecido gama-aminobutiacuterico) es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC Se forma en las neuronas a partir de su precursor el glutamato un aminoaacutecido excitatorio Permanece dentro de las neuronas acumulado en vesiacuteculas Cuando aparece un estiacutemulo nervioso que induce a la ceacutelula a actuar las vesiacuteculas se acercan a la membrana presinaacuteptica se adosan a ella y se abren hacia el exterior liberaacutendose el neurotransmisor GABA Ya en el espacio sinaacuteptico va a interactuar con los receptores GABA Y va a terminar su accioacuten al ser retirada del espacio sinaacuteptico por efecto de la captacioacuten neuronal (principalmente postsinaacuteptica)) y no neuronal (ceacutelulas de la gliacutea)

Receptores para el GABA Hay tres receptores para el neurotransmisor GABA GABA A GABA B y GABA C Los tres distintos y de localizacioacuten diferente actuacutean produciendo la hiperpolarizacioacuten de las ceacutelulas sobre las que actuacutean Se considera que a partir de la interaccioacuten de las benzodiazepinas con los receptores GABA A se producen los efectos cliacutenicos importantes de estas drogas

Los receptores GABA A se encuentran en el SNC Son postsinaacutepticos y estaacuten localizados tanto en el cuerpo como en las dendritas y en los axones de las neuronas Los receptores GABA A son estructuras que conforman un canal de cloro (ionoacuteforo del cloro) El neurotransmisor GABA que tiene funcioacuten de agonista al unirse con el receptor GABA A produce una apertura del canal ioacutenico con un aumento del pasaje del cloro hacia la ceacutelula Esto produce una hiperpolarizacioacuten del interior celular lo que disminuye la excitabilidad de la neurona y asiacute se inhibe su descarga eleacutectrica Los receptores GABA A tienen un sitio benzodiazepiacutenico o receptor benzodiazepiacutenico central (BZ) Es un sitio de unioacuten para las benzodiazepinas distinto (alosteacuterico) al sitio en el que se une el GABA Cuando las benzodiazepinas interactuacutean con el sitio BZ aumentan el efecto del neurotransmisor GABA acrecentando su unioacuten al receptor GABA A y aumentando las veces que el canal ioacutenico se abre Para que las benzodiazepinas puedan actuar debe estar siempre presente en el receptor GABA A el neurotransmisor GABA

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Tipos de interaccioacuten de las drogas con los receptores GABA A Cuando una droga tiene afinidad por el receptor GABA A y se une a eacutel puede provocarle varios efectos Estos efectos van a ser distintos seguacuten la actividad intriacutenseca (eficacia) del compuesto sobre ese receptor y de que manera module al receptor Asiacute nos vamos a encontrar con compuestos con actividad de agonistas completos de agonistas parciales de antagonistas de agonistas inversos parciales y de agonistas inversos completos Pero soacutelo los agonistas tienen actividad intriacutenseca y van a estimular una respuesta bioloacutegica es decir que van a provocar por siacute mismos un cambio en la estructura sobre la que actuacuteen Los antagonistas en cambio sin actividad intriacutenseca van a funcionar impidiendo la accioacuten de alguna moleacutecula agonista Las benzodiazepinas son agonistas completos del receptor GABA A Esto quiere decir que tienen afinidad por eacutel y que tienen actividad intriacutenseca sobre ese receptor A la vez son moduladores alosteacutericos positivos estimulando la unioacuten del neurotransmisor GABA sobre el receptor aumentando la frecuencia de aperturas del canal ioacutenico lo que produce el incremento de la entrada de cloro a la ceacutelula El flumazenil es una moleacutecula que se utiliza para antagonizar el efecto de las benzodiazepinas Como es un antagonista benzodiazepiacutenico tiene afinidad por el receptor GABA A pero no tiene sobre eacutel actividad intriacutenseca No produce cambios por siacute mismo en la actividad del receptor sino que su efecto se evidencia cuando impide la accioacuten de las benzodiazepinas Es decir que si las benzodiazepinas incrementan la funcioacuten que tiene el GABA de abrir los canales de cloro al incluir flumazenil las benzodiazepinas dejan de tener efecto sobre el receptor GABA A y estos canales vuelven a presentar la frecuencia de apertura producida exclusivamente por el neurotransmisor GABA

BENZODIAZEPINAS Mecanismo de accioacuten de las Benzodiazepinas Cuando las benzodiazepinas se unen en una neurona postsinaacuteptica al Rc GABA A (que es un canal ioacutenico controlado por ligando) este permite la entrada de mayor cantidad del anioacuten cloro (Cl - es un elemento de carga negativa) a la ceacutelula Al entrar cloro a la neurona esta se hiperpolariza (se vuelve maacutes negativa) y se aleja de la carga que necesita para poder comenzar su actividad eleacutectrica como manera de llevar la informacioacuten hacia la siguiente sinaacutepsis Otra manera de decirlo es que la hiperpolarizacioacuten aleja a la neurona de su umbral de disparo Asiacute se inhibe la descarga eleacutectrica de la neurona postsinaacuteptica Potencias relativas de distintas benzodiazepinas Cuando vamos a indicar una benzodiazepina tenemos que saber cuaacutel es la potencia que tiene en comparacioacuten con otras drogas del mismo grupo Asiacute sabremos aproximadamente cuaacutel es la dosis que tendremos que administrarle al paciente si queremos lograr el mismo efecto Una droga es maacutes potente que otra cuando en una curva dosisefecto o dosisrespuesta (farmacodinamia) alcanza una respuesta determinada con menor dosis

Farmacocineacutetica de las benzodiazepinas 1 Viacuteas de administracioacuten

Oral es la viacutea maacutes utilizada para las benzodiazepinas ya que son moleacuteculas con buena absorcioacuten en el tubo digestivo Sublingual es una viacutea maacutes directa para la llegada a la circulacioacuten sisteacutemica Las drogas utilizadas en esta viacutea son lorazepaacutem alprazolaacutem y clonazepaacutem Intramuscular La benzodiazepina de eleccioacuten para el uso intramuscular es el lorazepaacutem Tambieacuten se utiliza el midazolaacutem como hipnoacutetico El resto tiene una absorcioacuten imprecisa por esta viacutea

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Endovenosa Se utiliza en situaciones de agitacioacuten extrema para lograr una sedacioacuten raacutepida diazepaacutem lorazepaacutem midazolaacutem Absorcioacuten Las benzodiazepinas tienen buena absorcioacuten cuando son utilizadas por viacutea oral El tiempo que tardan en absorberse es distinto para las distintas benzodiazepinas

Este tiempo de absorcioacuten nos va a dar la velocidad de inicio de la accioacuten De esta manera podremos elegir la moleacutecula maacutes adecuada teniendo en cuenta el efecto principal que queremos lograr Asiacute si buscamos un faacutermaco inductor del suentildeo o que tenga un efecto sedativo en una urgencia necesitaremos una moleacutecula que tenga una absorcioacuten raacutepida Representado en la curva farmacocineacutetica veriacuteamos que en poco tiempo aumenta mucho la concentracioacuten del faacutermaco formando un pico hacia arriba Si el paciente puede quedarse dormido pero tiene dificultades para mantener el suentildeo podremos dar una benzodiazepina cuyo efecto tarde maacutes tiempo en aparecer sabiendo que en general los faacutermacos que tardan maacutes tiempo en ser absorbidos ademaacutes tienen sus picos de concentracioacuten maacutes extendidos

2 Distribucioacuten Una vez que entran en los vasos sanguiacuteneos y como las benzodiazepinas son muy liposolubes necesitan ser transportadas por las proteiacutenas plasmaacuteticas a las que se unen en una proporcioacuten importante La distribucioacuten de las benzodiazepinas es amplia por lo cual llegan a la mayor parte del cuerpo la fase alfa que es la expresioacuten de la primera parte del camino que hacen las benzodiazepinas una vez que entran en la circulacioacuten Esta fase depende de la vida media de distribucioacuten Pero por el pasaje de las moleacuteculas desde la sangre en direccioacuten a los tejidos llega un momento en que la concentracioacuten de benzodiazepinas en estos es mayor que en el plasma Y para volver a equilibrarse salen las moleacuteculas en sentido contrario desde los tejidos hacia los vasos sanguiacuteneos Es la etapa de redistribucioacuten Esta tiende a que las concentraciones en los tejidos y en el plasma lleguen a ser iguales Y en la curva farmacocineacutetica de concentracioacuten tiempo se veraacute que la concentracioacuten de la benzodiazepina disminuye pero maacutes lentamente Lo que sucede en este caso es que la droga vuelve al plasma aumentando su concentracioacuten y va a ser eliminada del plasma por la biotransformacioacuten y la excrecioacuten que es una manera maacutes lenta de desalojar a la droga de la circulacioacuten que cuando se distribuye raacutepidamente hacia los tejidos Se llama a esta etapa la fase beta y depende de la vida media de eliminacioacuten

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Asiacute los tejidos se convierten en reservorio de la droga y la mantiene en niveles parejos que van descendiendo lentamente Este pasaje desde los tejidos a la sangre permite que la droga que previamente se habiacutea acumulado en los tejidos llegue ahora al SNC sitio de accioacuten de la droga Las benzodiazepinas atraviesan la barrera hematoencefaacutelica ya que deben actuar sobre el SNC En las mujeres durante el embarazo atraviesan la placenta y llegan al feto

3 Metabolismo Vida media Duracioacuten de accioacuten Como vimos la vida media de eliminacioacuten (t frac12) de las benzodiazepinas va a producir diferencias significativas en el comportamiento de las distintas moleacuteculas cuando se administren en dosis repetidas Asiacute la t frac12 influye tanto en la duracioacuten de la accioacuten como en la acumulacioacuten del faacutermaco en el organismo Veaacutemoslo en el siguiente cuadro

4 Eliminacioacuten se realiza por medio del metabolismo y de la excrecioacuten Metabolismo Todas las benzodiazepinas tienen que transformarse en moleacuteculas hidrosolubles para que puedan ser eliminadas del organismo por medio de la excrecioacuten renal Excrecioacuten Como vimos es por orina a traveacutes del mecanismo de filtrado renal Por esto la moleacutecula es previamente transformada en hidrosoluble

Acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas Describiremos las acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas para despueacutes sentildealar sus indicaciones ya que ambas estaacuten en estrecha relacioacuten 1 Ansioliacutetica disminuye o suprime la ansiedad Da sensacioacuten de tranquilidad y disminuye la tensioacuten psiacutequica y fiacutesica 2 Sedante es la accioacuten por la cual el individuo ve mermar su actividad general donde disminuye su tiempo de reaccioacuten con limitacioacuten de las funciones psicomotoras y mentales (como la atencioacuten y la concentracioacuten) y dificultad para la coordinacioacuten motora (ataxia) Esta accioacuten es las que provoca la sedacioacuten diurna o ldquoefecto resacardquo 3 Hipnoacutetica Disminuyen el tiempo que tarda la persona en dormirse facilitan el permanecer dormido y aumentan el umbral para despertarse (es decir que se necesita un estiacutemulo mayor para que pase del suentildeo a la vigilia) Asiacute proporcionan una menor cantidad de despertares Reducen los terrores nocturnos y las pesadillas (porque disminuye la etapa 4 del suentildeo) Con respecto al tiempo global del suentildeo lo aumenta 4 Anticonvulsivante El efecto de las benzodiazepinas sobre las convulsiones se ejerce impidiendo la difusioacuten de la actividad epileacuteptica Las benzodiazepinas maacutes anticonvulsivas son el flunitrazepaacutem el clonazepaacutem el bromazepam y el niitrazepaacutem 5 Relajante muscular La droga maacutes utilizada para la miorrelajacioacuten es el diazepaacutem Por otro lado el clonazepaacutem produce relajacioacuten muscular en dosis no sedantes no asiacute el diazepaacutem 6 Antipaacutenico Se llama asiacute a la accioacuten de algunas benzodiazepinas que evitan los siacutentomas del ataque de paacutenico como el clonazepaacutem y el alprazolaacutem principalmente y tambieacuten el lorazepaacutem

Indicaciones de las benzodiazepinas 1 Ansiedad a) Trastorno de ansiedad generalizada b) Ansiedad anticipatoria en trastornos de paacutenico Crisis de paacutenico

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c) Ansiedad debida a factores estresantes vitales Reaccioacuten aguda al estreacutes d) Ansiedad debida a condiciones meacutedicas Endoscopias cateterismos preanestesia y postquiruacutergicos ansiedad por retirada del respirador siacutendromes dolorosos de corta duracioacuten infarto agudo del miocardio 2 Insomnio Induccioacuten yo mantenimiento del suentildeo 3 Fobia social 4 Depresioacuten con ansiedad 5 Abstinencia alcohoacutelica 6 Agitacioacuten psicomotriz a) Agitacioacuten psicoacutetica b) Agitacioacuten psicomotriz senil c) Delirium d) Agitacioacuten maniacuteaca 7 Movimientos anormales producidos por antipsicoacuteticos a) Reacciones distoacutenicas agudas o miocloacutenicas b) Acatisia c) Disquinesias tardiacuteas 8 Siacutendromes convulsivos a) Epilepsia b) Estatus epileacuteptico

Tolerancia Es la disminucioacuten del efecto manteniendo la misma dosis o la necesidad de aumentar la dosis para lograr el mismo efecto Las BZD de vida media larga praacutecticamente no presentan el fenoacutemeno de tolerancia El riesgo de abuso y dependencia es mayor en BZD de alta potencia de accioacuten corta administradas a dosis elevadas y por mucho tiempo Las de mayor riesgo son el lorazepam el alprazolam y el triazolam y los de menos riesgo el oxazepaacutem el clorazepato y el clonazepaacutem Dependencia Es la dificultad para dejar una droga debido al cuadro de abstinencia que se produce Las benzodiazepinas presentan riesgo de abuso y dependencia pero estos disminuyen si son utilizadas racionalmente La dependencia es tanto psiacutequica como fiacutesica Al retirar las benzodiazepinas se pueden producir la recurrencia del trastorno primitivo el rebote con los siacutentomas originales con mayor intensidad y la abstinencia que se presenta como el rebote pero con siacutentomas nuevos asociados Abstinencia Se produce por la suspensioacuten brusca de las benzodiazepinas Las manifestaciones cliacutenicas son ansiedad irritabilidad insomnio disforia cefaleas foto y audiosensibilidad dolores y contracturas musculares temblor sudoracioacuten naacuteuseas anorexia molestias abdominales taquicardia e hipertensioacuten sistoacutelica leve Cuando se produce un siacutendrome de abstinencia grave se presentan alteraciones sensoperceptivas crisis de paacutenico ideas paranoides despersonalizacioacuten delirios siacutendrome confusional y convulsiones

ANTIDEPRESIVOS

Se denominan antidepresivos a un conjunto de medicamentos usados para el tratamiento de la depresioacuten La hipoacutetesis monoamineacutergica fue formulada por Schildkraut en 1962 y se refiere al papel de las monoaminas noradrenalina serotonina y dopamina en el trastorno depresivo Durante antildeos se pensoacute acerca de las deficiencias en la neurotransmisioacuten nerviosa que eran corregidas por los antidepresivos

Clasificacioacuten de los antidepresivos 1 Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) 2 Antidepresivos triciacuteclicos claacutesicos 3 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina

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4 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina 5 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina 6 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina 7 Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten

Inhibidores de la monoamominoxidasa Actuacutean inhibiendo la enzima MAO (monoamino-oxidasa) e impidiendo por lo tanto que la misma pueda ejercer su accioacuten En esta misma revista se ha tratado el papel de la MAO sobre los neurotransmisores monoamineacutergicos Favorecen su degradacioacuten por oxidacioacuten Los IMAO al unirse a esta enzima le impiden ejercer efectos Entonces aumentan la disponibilidad de monoaminas La unioacuten entre la enzima y el sustrato puede ser de naturaleza reversible o irreversible y ademaacutes hay que tener en cuenta que existen dos tipos de MAO la A y la B Los primeros faacutermacos de este grupo fueron descubiertos accidentalmente pues eran drogas utilizadas en el tratamiento de la tuberculosis Estas sustancias se unen de manera irreversible a ambos tipos de MAO Maacutes adelante aparecieron moleacuteculas que se unen en forma reversible y ademaacutes con propiedades de selectividad sobre uno u otro tipo de MAO Es necesario saber que la noradrenalina la adrenalina y la serotonina son sustratos de la MAO A que seriacutea la de mayor implicacioacuten en la depresioacuten porque solamente la dopamina es sustrato de ambos tipos2

Antidepresivos triciacuteclicos Si en el apartado anterior hemos empleado un criterio ligado al mecanismo de accioacuten en este lo haremos con uno vinculado a la estructura quiacutemica La nomenclatura de antidepresivos triciacuteclicos obedece a que su estructura orgaacutenica estaacute formada por tres anillos Su accioacuten antidepresiva fue descubierta por Kuhn15 cuando investigaba la imipramina para el tratamiento de la psicosis La imipramina fue el primer antidepresivo triciacuteclico e inauguroacute una etapa importantiacutesima en el tratamiento de la depresioacuten El grupo es conocido por todos los cliacutenicos y se utilizoacute en cualquier clase de depresioacuten La accioacuten antidepresiva obedece al bloqueo de la bomba recaptadota de noradrenalina serotonina y maacutes deacutebilmente de dopamina Pero a su vez tienen acciones bloqueantes sobre los receptores histamineacutergicos colineacutergico-muscariacutenicos y alfa1 El bloqueo del receptor H1 ocasiona suentildeo y ganancia de peso La accioacuten anticolineacutergica provoca sequedad de boca estrentildeimiento visioacuten borrosa y trastornos prostaacuteticos en el varoacuten El bloqueo alfa1 genera hipotensioacuten arterial fundamentalmente de tipo ortostaacutetica La eficacia de los triciacuteclicos entra en conflicto con su eficiencia Generan un alto costo de efectos colaterales que se pagan en efectividad cliacutenica pues dichos efectos colaterales son responsables de mal cumplimiento y auacuten abandono del tratamiento

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) o SSRIs (Selective Serotonin Reuptakes Inhibitors) Los inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina fueron los primeros psicofaacutermacos desarrollados en forma racional Hemos hablado de los IMAO y los ATC cuyos hallazgos se dieron de manera diferente que podemos calificar como accidental Con los IRSS el proceso llevoacute a cabo luego del conocimiento que los investigadores pudieron tener sobre el lugar de accioacuten (LA) de los faacutermacos antidepresivos El propoacutesito de los miembros de este grupo de drogas es actuar selectivamente y con precisioacuten sobre el bloqueo de la bomba neuronal de recaptacioacuten de serotonina

pasos que tiene que cumplir un faacutermaco para producir efectos cliacutenicos 1 Llegar al LA y actuar sobre eacutel Recordemos que este lugar de accioacuten puede ser por ejemplo (entre otras

posibilidades que no vamos a considerar aquiacute en aras de la simplicidad expositiva) una bomba de recaptacioacuten neuronal una enzima un receptor

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2 Reconocer el LA y ligarse al mismo 3 Generar activacioacuten o inhibicioacuten en ese punto lo cual constituye el mecanismo de accioacuten

Los IRSS son hoy para muchos drogas de primera eleccioacuten en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y elementos de altiacutesima relevancia en la terapeacuteutica de muchos trastornos (trastorno de paacutenico TOC impulsividad patoloacutegica trastornos de la conducta alimentaria etc) Algunas investigaciones demuestran que la administracioacuten de IRSS (en relacioacuten a la administracioacuten de placebo)

1048729 Aumentoacute la interaccioacuten social 1048729 Redujo los niveles autoinformados de afectividad negativa (neuroticismo) impulsividad y hostilidad

Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Suele llamarse a este grupo inhibidores duales o antidepresivos dualesEn este grupo existen tres faacutermacos actualmente que merecen ser mencionados

1048729 Venlafaxina 1048729 Milnacipram 1048729 Duloxetina

Los tres comparten la caracteriacutestica de actuar en los mismos LA Reconocen y se ligan a las bombas de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina para ejercer sus efectos cliacutenicos

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina En este apartado estaacute el bupropioacuten que es una droga antidepresiva de naturaleza francamente activante Su propiedad de inhibir la recaptura de NA y DA es deacutebil y los efectos cliacutenicos se deben a un metabolito activo producto de su hidroxilacioacuten En tal sentido podriacutea considerarse un faacutermaco precursor o prodroga9 Es menester tener en cuenta la posibilidad de inducir convulsiones observada en un 04 de los casos por lo cual deben descartarse todos los factores de riesgo antes de prescribirlo Por su caraacutecter estimulante puede generar ansiedad e insomnio Debe ser administrado con cautela ante la posibilidad de detonar fenoacutemenos psicoacuteticos en terrenos de predisposicioacuten El bupropioacuten se utiliza en la deshabituacioacuten tabaacutequica y tambieacuten en otros casos de trastornos por sustancias psicoactivas en el periacuteodo de supresioacuten de la droga de dependencia El bupropioacuten parece un agente apropiado para el tratamiento de la depresioacuten en el trastorno bipolar cuando el uso de ADP se hace inevitable

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de noradrenalina En los estudios de investigacioacuten se proboacute su eficacia y eficiencia en el tratamiento de pacientes depresivos con episodio depresivo mayor y distimia Su perfil de accioacuten pareciacutea baacutesicamente de naturaleza activante y particularmente uacutetil en depresiones severas Los efectos colaterales maacutes frecuentes estaacuten emparentados con los efectos proadreneacutergicos (boca seca por aumento de la saliva espesa siacutentomas de caraacutecter urinario en el varoacuten por estimulacioacuten de los receptores α1 hipotensioacuten) Recordemos que la desipramina es un potente inhibidor de la captacioacuten de NA que hemos estudiado en el grupo de antidepresivos triciacuteclicos

Antidepresivos con otros mecanismos de accioacuten Antes de analizar el caso de dos drogas de mecanismo de accioacuten maacutes complejo (mianserina y mirtazapina) vamos a recordar algunas cuestiones de neurotransmisioacuten Sabemos que el estiacutemulo de los autorreceptores α1 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina El estiacutemulo de los auto y heterorreceptores α2 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina y serotonina causados por estiacutemulo nervioso Por tanto siguiendo con este razonamiento el bloqueo α1 aumenta la liberacioacuten de NA El bloqueo α2 aumenta la liberacioacuten de NA y de 5-HT Tanto la mianserina como la mirtazapina son bloqueantes de los autorreceptores α La mianserina de los α1 solamente La mirtazapina de los α1 y α2 Entonces la mianserina incrementa la neurotransmisioacuten noradreneacutergica y la mirtazapina tanto la noradreneacutergica como la serotonineacutergica comportaacutendose como un dual2

La mianserina y la mirtazapina son excelentes antidepresivos de perfil sedativo La hipnoinduccioacuten poderosa de ambos faacutermacos los hace muy apropiados para el tratamiento del insomnio que acompantildea a la depresioacuten Comparten la dificultad de generar aumento de peso

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Trazodona y Nefazodona son drogas implicadas en la inhibicioacuten de la recaptura de serotonina conjuntamente con acciones sobre los receptores 5-HT

La trazodona inhibe la recaptura de serotonina bloquea el receptor 5-HT2 y actuacutea a traveacutes de su metabolito activo la m-clorofenil-piperazina (mCPP)2 La mCPP es agonista de los receptores 5-HT1A 5-HT1C y 5HT1D

11 Finalmente su

efecto resulta en una mejora de la neurotransmisioacuten serotonineacutergica El bloqueo 5-HT2 evita la disfuncioacuten sexual de los ADP con perfil serotonineacutergico Pero puede producir un evento adverso temido como es el priapismo Es un antagonista H por lo cual se comporta como sedante y potente inductor del suentildeo Esta propiedad tambieacuten lo hace favorecer el aumento de peso La nefazodona bloquea la captacioacuten de 5-HT y tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT2 Tiene un metabolito principal que es el α-hidroxinefazodona hay un segundo metabolito el desmetil-hidroxinefazodona y finalmente el mCPP12 Su accioacuten antihistamineacutergica y bloqueante α2 es menor en relacioacuten a la trazodona Como ella no provoca disfunciones sexuales Respecto a estos dos faacutermacos podemos decir que son potentes antagonistas 5-HT2 y bloqueantes de la recaptacioacuten de serotonina Debemos recordar que existe un faacutermaco inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de dopamina el amineptino Desde principios de la deacutecada del 80 fue utilizado hasta que se suspendioacute la comercializacioacuten pocos antildeos atraacutes porque los sistemas de faacutermaco vigilancia detectaron su fuerte tendencia a producir dependencia es sustancialmente diferente a todos los ADP conocidos Aumenta la recaptacioacuten de serotonina efecto opuesto al que ejercen los IRSS Esto no constituye una accioacuten paradojal sino que es una muestra acerca que nada es tan simple En efecto algunos autores sentildealan que en la depresioacuten existe una disregulacioacuten de los mecanismos serotonineacutergicos11 maacutes allaacute de una sencilla cuestioacuten de exceso o de deacuteficit Por tanto lo que importa es la mejora de la comunicacioacuten entre neuronas en el circuito serotonineacutergico Pero con tianeptina pasan muchas otras cosas Puede reducir la secrecioacuten de ACTH y glucocorticoides en un organismo bajo estreacutes Existe alguna comprobacioacuten de su accioacuten en el hipotaacutelamo reduciendo el CRF Todo esto redundariacutea en un incremento del neurotrofismo hipocampal que estaacute disminuiacutedo en los organismos bajo estreacutes Tiene un efecto tambieacuten sobre la transmisioacuten colineacutergica la cual mejora No actuacutea sobre los receptores histamiacutenicos muscariacutenicos ni tampoco sobre los adreneacutergicos Carece de efectos adversos sobre la sexualidad Durante su aplicacioacuten en contextos cliacutenicos se ha comportado como un ADP para depresiones leves distimias y como un buen ansioliacutetico Se puede administrar en la depresioacuten asociada al alcoholismo

IMAO Tranilcipromina (Parnate) (combinado con otras drogas se encuentra en Cuait D Stelapar) Triciacuteclicos Imipramina (Tofranil Elepsin CL) Clomipramina (Anafranil) Amitriptilina (Tryptanol Uxen Retard) Nortriptilina (Karile) Doxepina (Doxederm) Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina Fluoxetina (Prozac Foxetin Neupax Saurat) Sertralina (Zoloft Atenix Irradial Insertec) Paroxetina (Paxil Aropax Psicoasten Meplar Neurotrox) Citalopram (Seropram Psiconor Humorap Zentius) Escitalopram (Lexapro Meridian) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y serotonina Venlafaxina (Efexor Elafax Sesaren) Milnacipran (Dalcipran Ixel) Duloxetina (Cymbalta Duxetin) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopaminaBupropion (Wellbutrin SR Odranal) Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten Mianserina (Lerivon) Mirtazapina (Remeron Comenter Noxibel)

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Trazodone (Taxagon AD) Tianeptina (Stablon)

Antipsicoacuteticos

Bajo el calificativo de psicoacuteticos se agrupan siacutentomas que pueden aparecer en diversas situaciones cliacutenicas (esquizofrenias trastornos de ideas delirantes trastornos del estado de aacutenimo demencias delirium trastornos de la personalidad y otros) La prescripcioacuten de antipsicoacuteticos se abre a un abanico de diferentes cuadros Cambia seguacuten cada uno de ellos el esquema terapeacuteutico en cuanto a dosis duracioacuten del tratamiento y posible asociacioacuten con otros agentes farmacoloacutegicos

La eleccioacuten de un antipsicoacutetico en cada caso particular dependeraacute de bull Las distintas dimensiones sintomaacuteticas sobre las que plasmen su efecto bull Su perfil de efectos adversos bull Razones de accesibilidad (disponibilidad y costos)

Sistemas de neurotransmisioacuten involucrados en el efecto antipsicoacutetico bull Dopamina bull Acetilcolina bull Serotonina bull Glutamato

La accioacuten de las moleacuteculas farmacoloacutegicamente activas sobre los sistemas de neurotransmisioacuten depende de bull Los receptores que toca bull El tipo de accioacuten sobre los receptores bull El tiempo de accioacuten sobre los receptores bull El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta su viacutea de pertenencia bull Las interacciones entre las distintas viacuteas o circuitos

4- Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticos seguacuten sus patrones de actividadCon patroacuten tiacutepico Con patroacuten atiacutepico

5- Antipsicoacuteticos convencionales El conocimiento del mecanismo de accioacuten de estas moleacuteculas posibilitaraacute entender sus efectos terapeacuteuticos y adversos Actuacutean baacutesicamente ejerciendo acciones de bloqueo de receptores Los receptores afectados son los dopamineacutergicos D2 los colineacutergicos o muscariacutenicos M1 los adreneacutergicos alfa 1 y los histamiacutenicos H1 Como podraacute desprenderse de la lectura de este material del bloqueo D2 se produce el efecto esperado como antipsicoacutetico No obstante habraacute que contemplar que es el bloqueo de los receptores D2 postsinaacutepticos en la viacutea mesoliacutembica el responsable de su eficacia en la reduccioacuten de siacutentomas psicoacuteticos positivos El bloqueo de los receptores D2 en otras viacuteas neuronales puede ocasionar efectos indeseables a saber

bull En la viacutea dopamineacutergica nigroestriatal siendo una viacutea que controla los movimientos su afectacioacuten se traduce como un siacutendrome extrapiramidal (SEP

En la viacutea mesocortical produce un empeoramiento de los siacutentomas negativos de psicosis Este efecto se conoce como siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos (NIDS) bull En la viacutea tuacutebero infundibular se asocia a desajustes hormonales un aumento de prolactina que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer) y galactorrea (secrecioacuten de leche por la glaacutendula mamaria) en ambos sexos

El bloqueo de los receptores M1 alfa 1 y H1 se asocia a los siguientes efectos indeseables mencionados a continuacioacuten

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bull Bloqueo M1 visioacuten borrosa retencioacuten urinaria constipacioacuten bull Bloqueo alfa 1 mareo disminucioacuten de la presioacuten arterial y disfunciones sexuales bull Bloqueo H1 sedacioacuten y aumento de peso

Una complicacioacuten rara y grave (idiosincraacutetica) del tratamiento con neuroleacutepticos es el llamado siacutendrome neuroleacutetico maligno fiebre rigidez acinesia hipertensioacuten taquicardia alteraciones cognitivas Guardariacutea cierta correspondencia con la catatoniacutea Constituye una urgencia meacutedica Debe tenerse presente que la sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o anticolineacutergicos o adreneacutergicos tiene una gran variabilidad interpersonal Algunos pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con dosis miacutenimas

Farmacocineacutetica de los antipsicoacuteticos claacutesicos Se absorben bien por viacutea oral aunque sufren un importante efecto de primer paso hepaacutetico

Farmacodinamia de los antipsicoacuteticos convencionales Estaacute dada por la distinta afinidad de cada moleacutecula por las cuatro clases de receptores mencionadas A mayor afinidad por D2 efecto maacutes incisivo sobre los siacutentomas psicoacuteticos y mayor incidencia de SEP A mayor afinidad por M1 efecto maacutes sedativo y menor incidencia de SEP Haloperidol seriacutea ejemplo del primer caso incisivo Levomepromazina del segundo sedativo Entre ambos como droga de transicioacuten se puede mencionar la tioridazina La tioridacina era una buena opcioacuten antes de la proliferacioacuten de moleacuteculas atiacutepicas para los pacientes que sufriacutean de SEP Su inconveniente fundamental radicaba en su rango terapeacuteutico relativamente bajo dado por su posibilidad de producir alteraciones cardiacuteacas por encima de cierto nivel

6- Antipsicoacuteticos atiacutepicos La separacioacuten entre eficacia cliacutenica y produccioacuten de sintomatologiacutea extrapiramidal define a este grupo de antipsicoacuteticos Maacutes allaacute de la importante ventaja que implica este hecho superan a los antipsicoacuteticos convencionales en el tratamiento de los siacutentomas negativos Por un lado no producen el siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos y ademaacutes causan mejoriacutea de los siacutentomas negativos primarios de la esquizofrenia o inherentes a ella Por su mecanismo de accioacuten trascienden la teoriacutea dopamineacutergica sobre la fisiopatogenia del cuadro Bloquean como los convencionales receptores dopamineacutergicos D2 y suman el antagonismo serotonineacutergico 5HT 2 a Muestran la interaccioacuten entre los sistemas de neurotransmisioacuten dopamineacutergico y serotonineacutergico

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Caracteriacutesticas bull Menos SEP bull Menor incidencia de discinesia tardiacutea bull Mejoriacutea de siacutentomas negativos bull Bloqueo serotoniacuten ndash dopamineacutergico

El bloqueo D2 en la viacutea mesoliacutembicaexplica la disminucioacuten de los siacutentomas positivos Pero hay otras dos cualidades ndash la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre siacutentomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras viacuteas Viacutea nigroestriatal va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos En ella la serotonina se opone a la liberacioacuten de dopamina El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2 Explica la baja produccioacuten de SEP o discinesias tardiacuteas Viacutea tuberoinfundibular va del hipotaacutelamo a la glaacutendula pituitaria Como en la viacutea anterior la serotonina inhibe la liberacioacuten de dopamina Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y a la inversa la serotonina la estimula El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accioacuten Por la regulacioacuten reciacuteproca sobre el sistema dopamina y serotonina se anulan mutuamente Los atiacutepicos tienen por lo tanto menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina Viacutea mesocortical el deacuteficit primario de dopamina en esta viacutea estariacutea involucrado en los siacutentomas negativos de esquizofrenia El deacuteficit secundario a la administracioacuten de neuroleacutepticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS Los atiacutepicos pueden incrementar la liberacioacuten de dopamina en esta viacutea y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensioacuten negativa de la esquizofrenia

61- Clozapina Prototipo de antipsicoacutetico atiacutepico Posee un complejo mecanismo de accioacuten bloqueo D1 D2D3D4 5HT1A 5HT1D 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 inhibicioacuten de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina bloqueo alfa 1 y alfa 2 bloqueo M1 y H1 Efectos adversos El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis (caiacuteda de los gloacutebulos blancos) en el 1 ndash 3 de los casos generalmente dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento Como esta caiacuteda puede ser abrupta implica un importante riesgo para la salud Siendo el primer antipsicoacutetico atiacutepico conocido su uso se vio limitado por esta circunstancia y se convertiacutea en droga de eleccioacuten ante el fracaso de los antipsicoacuteticos convencionales Requiere un recuento de blancos que se realiza a traveacutes de hemogramas perioacutedicos (semanales al inicio y mensuales despueacutes) Puede producir obesidad hipotensioacuten ortostaacutetica sedacioacuten efectos anticolineacutergicos importante sialorrea y disminucioacuten del umbral para las convulsiones

62- Olanzapina De perfil parecido a la clozapina es un antipsicoacutetico altamente eficaz y utilizado Se trata de una droga con un amplio perfil farmacoloacutegico con afinidad elevada por los receptores serotonineacutergicos y dopamineacutergicos Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los 5 HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesoliacutembica en relacioacuten con la actividad estriada (conforme a su patroacuten atiacutepico) Tambieacuten tendriacutea efectividad sobre los siacutentomas afectivos secundarios

Farmacocineacutetica Su absorcioacuten por viacutea oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos Alcanza el pico plasmaacutetico de 5 a 8 horas despueacutes de administrada la dosis Se puede indicar en una sola dosis diaria Su vida media es de 305 horas Tiene alta unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas (93) Se metaboliza en hiacutegado por conjugacioacuten y oxidacioacuten Su eliminacioacuten se produce fundamentalmente por viacutea renal Efectos adversos El maacutes comuacuten de los efectos adversos es el aumento de peso El problema fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas

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Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo Esto es importante en pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal Algunos pacientes registran fiebreOtros efectos posibles son somnolencia sensacioacuten de mareo estrentildeimiento boca seca rinitis faringitis Taquicardia sinusal reversible Su potencial de dependencia o abuso es praacutecticamente cero

73- Risperidona Categorizada dentro de los atiacutepicos cumple con el perfil del antipsicoacutetico ideal el bloqueo D2 y 5 HT2 actuando sobre siacutentomas positivos y negativos Esta respuesta suele observarse entre los 7 y 14 diacuteas del inicio del tratamiento con variaciones interpersonales La aparicioacuten de la risperidona constituyoacute una solucioacuten eficaz para los problemas que planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicoacuteticos convencionales los siacutentomas deficitarios la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la medicacioacuten y las frecuentes recaiacutedas y reinternaciones Si bien la clozapina ya habiacutea mostrado un efecto sorprendente superando a las moleacuteculas tiacutepicas su uso se restringiacutea debido a la incidencia del 1 ndash 3 de agranulocitosis potencialmente letal Era un antipsicoacutetico de segunda eleccioacuten empleado cuando se probaba la resistencia a la terapeacuteutica con las moleacuteculas convencionales La risperidona marcoacute un punto de inflexioacuten en el tratamiento con antipsicoacuteticos Al carecer de complicaciones hematoloacutegicos pudo ubicarse como droga de primera liacutenea en el abordaje de los cuadros psicoacuteticos Es una de las moleacuteculas maacutes utilizadas en la praacutectica cliacutenica A las 2 horas de su administracioacuten alcanza la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima con una vida media de 24 horas aproximadamente Es posible administrarlo en una sola dosis diaria Puede producir aumento de peso aunque menos que con otros antipsicoacuteticos Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es praacutecticamente similar al placebo pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracioacuten de prolactina

64- Ziprasidona Posee un perfil farmacoloacutegico uacutenico ademaacutes del patroacuten ASD ndash antagonista serotoniacuten dopamineacutergico - es agonista 5 HT1A antagonista 5HT1D antagonista 5HT2C y bloquea la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Lo importante de recordar de este perfil farmacodinaacutemico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresioacuten asociadas a la sintomatologiacutea psicoacutetica Farmacocineacutetica Posee una vida media de 4 ndash5 horas Requiere ser administrada en dos dosis diarias Administrada con los alimentos su absorcioacuten aumenta en un 100 Alcanza una concentracioacuten estable en sangre luego de dos o tres diacuteas del inicio de su administracioacuten Tiene una alta unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas (99) Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450 Esto limita notoriamente la produccioacuten de interacciones con otras drogas El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona Su eliminacioacuten es fundamentalmente renal Efectos adversos Puede causar como efectos adversos maacutes comunes somnolencia y mareo Se debe pedir ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT Es el antipsicoacutetico con menor potencial para producir aumento de peso

65- Quetiapina Antagonista serotoniacuten ndash dopamineacutergico (ASD) No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis Hay distintas opiniones con respecto a su capacidad para producir la mejoriacutea de los siacutentomas negativos En la praacutectica cliacutenica su efectividad no es mayor que la de otras moleacuteculas de segunda generacioacuten Se reportan informes que sentildealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes refractarios al tratamiento con otros antipsicoacuteticos Se postula que podriacutea ser el antipsicoacutetico de eleccioacuten para los siacutentomas psicoacuteticos en la enfermedad de Parkinson Farmacocineacutetica

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Su absorcioacuten oral es buena La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestioacuten de alimentos Tiene una vida media de 7 horas por lo cual se administra en dos tomas diarias Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 que a su vez puede inhibir levemente Su eliminacioacuten se produce a traveacutes del metabolismo hepaacutetico y la excrecioacuten renal Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensioacuten taquicardia somnolencia sensacioacuten de veacutertigo jaqueca dolor abdominal fiebre rinitis dolor de oiacutedo movilizacioacuten de enzimas hepaacuteticas aumento de peso La mayoriacutea de ellos siacutentomas comunes a los antipsicoacuteticos en general

66- Zotepina Es un antagonista serotoniacuten dopamineacutergico y tambieacuten es un inhibidor potente de la recaptacioacuten de noradrenalina Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologiacutea depresiva en los cuadros psicoacuteticos Actuacutea sobre los siacutentomas positivos y negativos de las esquizofrenias A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopamineacutergicos Efectos adversos Los maacutes comunes son somnolencia astenia ansiedad insomnio aumento de peso Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis maacutes altas Baja incidencia de SEP La accioacuten sobre la prolactina depende de la dosis Puede producir constipacioacuten sequedad de boca 67- Aripiprazol El aripiprazol como tratamiento de nueva generacioacuten en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicoacuteticos resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopamineacutergicos regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales Puede bloquear o estimular estos receptores seguacuten los niveles de dopamina disponibles de modo que su accioacuten en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso Actuariacutea como antagonista en las viacuteas vinculadas a los siacutentomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endoacutegena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologiacutea negativa El perfil de efectos adversos lo favorece en tanto evita el SEP de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten al no producir el bloqueo de los receptores dopamineacutergicos de la viacutea nigroestriatal Tampoco produciriacutea aumento de peso disfuncioacuten sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten

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3 el diazepaacutem (VALIUMreg ndashSAROMET reg) 15 a 60 mgdiacutea 4 el alprazolaacutem (TRANQUINALreg ndash ALPLAXreg) 1 a 4 mgdiacutea 5 el lorazepaacutem (TRAPAXreg ndashEMOTIVAL reg) 2 a 8 mgdiacutea

El tratamiento con benzodiazepinas tiene que tender a ser de mediano plazo (entre 2 a 6 semanas) pero es habitual que haya que continuarlo a largo plazo (maacutes de 6 a 12 meses) ya que muchas veces el paciente con TAG tiene recaiacutedas Tambieacuten se prolongan los tratamientos en pacientes con recursos intrapsiacutequicos limitados En los casos de tratamientos que se prolonguen en el tiempo hay que controlar la posibilidad de aparicioacuten de tolerancia a la medicacioacuten lo que va a provocar la necesidad de ajustes de las dosis hacia arriba De tiempo en tiempo se debe tratar de disminuir la medicacioacuten para ver si los siacutentomas vuelven a aparecer De no ser asiacute se intentaraacute disminuirla hasta suspender la benzodiazepina Otras medicaciones que se utilizan para el TAG son Otras medicaciones que se utilizan para el TAG son 1 La buspirona (Besparreg) 2 Los IRSS antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina 3 La venlafaxina (Efexorreg)

Trastorno por estres post-traumaacutetico Este trastorno de ansiedad se caracteriza por que la persona ha tenido una exposicioacuten a una situacioacuten traumaacutetica y reexperimenta el acontecimiento con siacutentomas de ansiedad y con siacutentomas de evitacioacuten de los estiacutemulos que esteacuten en relacioacuten con el trauma y presenta tanto un embotamiento general como un aumento de la activacioacuten o alerta Los objetivos del tratamiento del trastorno por estreacutes postraumaacutetico son

1 Disminuir los siacutentomas intrusivos 2 Impedir la reactivacioacuten de la situacioacuten traumaacutetica a partir de asociaciones a otros estiacutemulos 3 Actuar sobre las conductas de evitacioacuten 4 Actuar sobre la depresioacuten y la anestesia afectiva 5 Reducir la hiperactivacioacuten por evocacioacuten del trauma 6 Disminuir la hetero y auto agresioacuten y de la explosividad

Las medicaciones utilizadas en el tratamiento del trastorno por estreacutes postraumaacutetico son IRSS Los faacutermacos de primera eleccioacuten en el trastorno por estreacutes postraumaacutetico son los inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) Los IRSS maacutes evaluados son 1 Sertralina (Zoloftreg)2 Paroxetina (Aropaxreg) 3 Fluoxetina (Neupaxreg)

Benzodiazepinas Las benzodiazepinas utilizadas son las de alta potencia y larga vida media Se utiliza el clonazepaacutem Presenta en dosis de 1 a 6 mg diarios una mejoriacutea en el insomnio las pesadillas las ideas intrusivas la ansiedad y los flashbacks

Trastorno Obsesivo-Compulsivo (TOC)

Breve Revisioacuten Bibliograacutefica El Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC) se clasifica en el DSMIV como un Trastorno de Ansiedad manifestado con obsesiones compulsiones o ambas que causan perturbacioacuten significativa en el aacuterea social o personal Interfiere marcadamente en las relaciones laborales del individuo Deteriora sus viacutenculos interpersonales aislaacutendolo de la Sociedad

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El Trastorno Obsesivo Compulsivo suele iniciarse en los primeros antildeos de la vida adulta pero tambieacuten puede tener inicio en la infancia La mitad de los pacientes tiene siacutentomas a los 25 antildeos y las tres cuartas partes a los 30 Se halloacute un inicio maacutes precoz en los hombres

Hipoacutetesis sobre bases neurobioloacutegicas del TOC Estudios por neuroimaacutegenes funcionales y no funcionales y pruebas farmacoloacutegicas nos dan informacioacuten a tener en cuenta para pensar en una hipoacutetesis neurobioloacutegica en el TOC hay una fisiopatologiacutea en comuacuten entre TOC y T DM En estudios de neuroimaacutegenes cerebrales (PET)en pacientes con TOC sin Depresioacuten Mayor(LRBaxter) se vioacute elevado el metabolismo de glucosa y aumento del flujo sanguiacuteneo cerebral en corteza orbitofrontal (Baxter)cabeza del caudado taacutelamo y corteza ciacutengular anterior En la DM en PET mostraron disminucioacuten del metabolismo de glucosa y de flujo sanguiacuteneo en corteza prefrontal dorsolateral izquierdo nuacutecleo caudado comparados con sujetos control-normales Baxter en 1989 refiere que la disminucioacuten del metabolismo o flujo sanguiacuteneo cerebral en corteza prefrontal dorsolateral izquierda es comuacuten en los tres tipos de depresioacuten 1-Trastorno Depresivo Mayor 2-Depresioacuten en Trastorno Bipolar 3-TDM con comorbilidad con TOC Baxter concluye que en la Depresioacuten disminuye la actividad de la corteza prefrontal dorsolateral y que en el TOC solo aumenta el metabolismo de la glucosa en corteza prefrontal caudado y taacutelamo Dichos estudios por neuroimagenes funcionales y estructurales muestran compromiso de corteza prefrontal y ganglios de la base En el TOC se produciriacutea un disbalance funcional en el sistema cortico-limbico-basoganglionar-talamico

Criterios diagnoacutesticos del TOC seguacuten el DSM-IV y el DSM-IV TR A- Se cumple para las obsesiones y compulsiones Las obsesiones se definen como pensamientos impulsos o imaacutegenes recurrentes y persistentes que se experimentan en alguacuten momento del trastorno como intrusos e inapropiados y causan ansiedad o malestar significativos Los pensamientos impulsos o imaacutegenes no se reducen a simples preocupaciones excesivas sobre problemas de la vida real La persona intenta ignorar o suprimir estos pensamientos impulsos o imaacutegenes o bien intenta neutralizarlos mediante otros pensamientos o actos La persona reconoce que estos pensamientos impulsos o imaacutegenes obsesivos son el producto de su mente Las compulsiones se definen por comportamientos o actos mentales de caraacutecter repetitivo que el individuo se ve obligado a realizar en respuesta a una obsesioacuten o con arreglo a ciertas reglas que debe seguir estrictamente El objetivo de estos comportamientos u operaciones mentales es la prevencioacuten o reduccioacuten del malestar o la prevencioacuten de alguacuten acontecimiento o situacioacuten negativos B- En alguacuten momento del curso del trastorno la persona a reconocido que estas obsesiones o compulsiones resultan excesivas o irracionales C- Las obsesiones o compulsiones provocan malestar cliacutenico significativo representan una peacuterdida de tiempo (suponen mas de una hora diaria) o interfieren marcadamente con la rutina diaria del individuo sus relaciones laborales (o acadeacutemicas)o su vida social D- Si hay otro trastorno del Eje I el contenido de las obsesiones o compulsiones no se limita a eacutelE-El Trastorno no se debe a los efectos fisioloacutegicos directos de una sustancia (por ejemplo drogas faacutermacos) o de una enfermedad meacutedica

Caracteriacutesticas Cliacutenicas Los comportamientos obsesivos ndashcompulsivos suelen existir muchos antildeos antes del que paciente llegue a la consulta con un profesional El inicio de los siacutentomas generalmente es gradual pero a veces es brusco Las obsesiones y compulsiones pueden ser maacutes de una y pueden cambiar en el transcurso del tiempo Los siacutentomas muacuteltiples son la norma

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Tipo de obsesiones bull de contaminacioacuten (miedo a la suciedad o a contraer enfermedades) bull de agresioacuten bull de temores corporales bull de simetriacutea orden bull de exactitud

Los temores obsesivos caen dentro de dos tipos principales bull temor al dantildeo (a siacute mismo o a los demaacutes) bull sensacioacuten de intranquilidad (amenaza inminente inespeciacutefica)

Tipo de compulsiones bull compulsioacuten a la limpieza (lavado de las manos reiterados) bull de chequeo y control (llaves de gas desenchufar plancha bull apagar y encender luces varias veces cerrar con llave la puerta en forma reiterada leer el mismo paacuterrafo varias

veces etc)

La compulsioacuten puede aliviar parte de la ansiedad generada por una obsesioacuten Las compulsiones cognitivas igual que las compulsiones manifiestas tratan de reducir la ansiedad (contar hasta un numero especiacutefico antes de apagar el gas o la llave de luz rezar etc) El reasegurarse cualquier hecho ocurrido en la realidad a traveacutes de preguntas a un familiar o persona de confianza suele ser otra forma de conducta compulsiva Las obsesiones yo compulsiones en el TOC causan un deterioro social y ocupacional marcado acompantildeaacutendose de intenso malestar caracteriacutesticas que las diferencian de pensamientos intrusivos en los demaacutes sujetos

Comorbilidad Es importante establecer la comorbilidad con otros trastornos antes de comenzar el tratamiento del Trastorno obsesivo-compulsivo ya que en determinados casos la terapia cognitiva-conductual de los pensamientos obsesivos deberiacutea demorarse o podriacutea estar contraindicada Pacientes con Depresioacuten Mayor Trastorno por estreacutes pos traumaacutetico o Trastorno por angustia Pacientes con abuso de sustancias psicoactivas Alcoholismo Otros Trastornos de Ansiedad Social Trastornos Alimentarios Trastorno obsesivo compulsivo Personalidad Esquizofrenia Sindrome de la Tourette

Diagnoacutestico diferencial 1 Fenoacutemenos obsesivoides normales

Requieren tratamiento cuando son lo bastante perturbadores o consumen mucho tiempo interfiriendo en el funcionamiento cotidiano del paciente

2 Trastorno obsesivo ndashcompulsivo de la Personalidad Este trastorno puede ser diagnosticado erroacuteneamente como TOC Se distingue del TOC por la falta de obsesiones compulsiones rituales y ansiedad grave

3 Trastornos Depresivos 4 Otros Trastornos de Ansiedad

Fobia simple Trastorno de ansiedad generalizada

5 Esquizofrenia

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Trastorno Bipolar Trastorno Limiacutetrofe de la Personalidad

Psicofarmacologiacutea

Trastorno Bipolar

El cuadro otrora conocido como Psicosis Maniacuteaco Depresiva (PMD) queda englobado ahora en un espectro de desoacuterdenes al que se denomina Trastornos Bipolares (TBP) Estos abarcan una serie de situaciones cliacutenicas que tienen en comuacuten la existencia de ciclos alternantes sobre todo y por definicioacuten de los estados afectivos Estadiacutesticamente los pacientes que al comienzo de su enfermedad han debutado con maniacutea (el primer diagrama) son mejores respondedores al tratamiento con Litio que aquellos que debutan con depresioacuten (el segundo diagrama) Cuando el paciente padece menos de cuatro ciclos por antildeo el TBP I es llamado de ciclado lento Cuando el paciente padece maacutes de cuatro ciclos por antildeo el TBP es llamado de ciclado raacutepido Los pacientes de ciclado lento son estadiacutesticamente mejores respondedores al tratamiento con litio que los de ciclado raacutepido Estos uacuteltimos responden estadiacutesticamente al tratamiento con valproato o carbamazepina Las sucesiones de depresiones y de maniacuteas producen deterioro de las funciones cognitivas muchas veces irreversibles relacionadas con atrofias de las cortezas hipocampales y de los loacutebulos prefrontales destruccioacuten y apoptosis neuronales aumento de factores neurotoacutexicos y disminucioacuten de factores neurotroacuteficos Dicho en pocas palabras ciclar mata neuronas Existen otros cuadros que se incluyen dentro del espectro del TBP Si el paciente tiene depresioacuten alternante con episodios de hipomaniacutea un cuadro de similares caracteriacutesticas a la maniacutea pero de menor intensidad se dice que tiene un TBP de tipo II Al igual que el TBP I puede comenzar con depresioacuten o puede comenzar como hipomaniacutea puede ser de ciclado lento o de ciclado raacutepido Un solo ciclo maniacuteaco ya determina que la enfermedad es de tipo I aunque todos los ciclos posteriores sean de hipomaniacutea casi todos los antirrecurrenciales tienden a estabilizar al paciente como si ldquoestuviera regulando a bajas revolucionesrdquo Los nuevos antirrecurrenciales tienden a solucionar esto De ellos actualmente tenemos ya alguna experiencia con lamotrigina primer anticiacuteclico con perfil antidepresivo que tiende a estabilizar a los pacientes ldquoregulando en altardquo

Drogas y esquemas de tratamiento En una maniacutea aguda el tratamiento comienza con un antipsicoacutetico y una benzodiacepina Se puede usar cualquier antipsicoacutetico aunque loacutegicamente ahora preferimos los atiacutepicos Luego se inicia el antirrecurrencial que tarda unos diacuteas a semanas en comenzar a actuar generalmente semanas Cuando el paciente ya estaacute estabilizado se retira con prudencia el antipsicoacutetico y queda con el antirrecurrencial De por vida en TBP I y estaacute en discusioacuten cuaacutento tiempo en el TBP II con episodio uacutenico

Litio La droga de primera eleccioacuten sigue siendo el litio Se absorbe muy bien no tiene metabolismo hepaacutetico no viaja unido a proteiacutenas y se elimina por rintildeoacuten Por lo tanto para dar litio el rintildeoacuten debe funcionar bien Su vida media es aproximadamente de 24hs por lo que se alcanza la meseta plasmaacutetica en 5 a 6 diacuteas En la praacutectica pedimos Esto significa que entre la dosis maacutes pequentildea que produce efecto y la dosis toacutexica hay muy poca distancia Por lo tanto el litio se comienza a dar uno o dos comprimidos y a la semana se hace una litemia Se busca una litemia de entre 07 y 12 Menos de 07 no actuacutea Maacutes de 12 intoxica Los primeros siacutentomas de intoxicacioacuten por litio son diarrea erupciones en la piel una cierta dificultad para pronunciar las palabras (disartria) y dificultades en la marcha Si el paciente toma maacutes litio que el indicado se puede morir Bien administrado el litio es muy seguro y es muy eficaz contra la maniacutea y su recurrencia

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El paciente que toma litio no puede tomar analgeacutesicos ni antinflamatorios ni antifebriles porque aumentan la concentracioacuten de litio en sangre con el consiguiente riesgo de intoxicacioacuten El uacutenico que puede tomar es la aspirina Tampoco puede tomar diureacuteticos por la misma razoacuten Si con litio el paciente no ha mejorado y hay que cambiarlo o agregar otro antirrecurrencial o es de esos TBP que de antemano pensamos que seraacuten malos respondedores al litio los dos siguientes en la lista son el valproato (o su moleacutecula perfeccionada para mejor tolerancia digestiva el divalproato) y la carbamazepina

Valproato y Carbamazepina Ambas se absorben muy bien pero el divalproato y mucho maacutes el valproato suelen ocasionar algunas molestias digestivas que suelen mejorar si se lo toma con las comidas Ambas tienen metabolismo hepaacutetico (cuidado si el hiacutegado estaacute enfermo) y ambas pueden tener toxicidad sobre el hiacutegado aunque el divalproato es maacutes agresivo para el hiacutegado que la carbamazepina Pedir hepatogramas con periodicidad Ambas se inician a dosis bajas y se van aumentando de a poco buscando el efecto estabilizador Ambas pueden interactuar a nivel del hiacutegado interfiriendo con el metabolismo de otros faacutermacos

Lamotrigina Es una droga nueva que estaacute dando muy buenas resultados Incluso hay quien sostiene que se puede dar durante el embarazo Todos los otros antirrecurren-ciales son muy teratogeacutenicos y por lo tanto es muy riesgoso darlos durante el embarazo Se absorbe bien casi no tiene metabolismo hepaacutetico y no produce aumento de peso (como casi todos los otros antirrecurren-ciales) Tiene un efecto antidepresivo Se va dando de a poco Se comienza con una dosis miacutenima de 25 mg y se va aumentando de a 25 mg recieacuten cada 15 diacuteas Esto se hace para disminuir el riesgo de reacciones aleacutergicas

Oxcarbacepina Es un derivado de la carbamazepina que tiene la virtud de tener menos riesgo de reacciones aleacutergicas Parece ser eficaz en el TBP pero es un faacutermaco nuevo y se necesita maacutes tiempo para estar seguros de su perfil de eficacia anticiacuteclico

Topiramato No es gran cosa como estabilizador de modo que uno no lo indica en monoterapia pero siacute en terapia combinada iquestPor queacute Porque tiene una ventaja que lo hace uacutenico hace perder peso Otra ventaja del topiramato es que se puede dar en pacientes con insuficiencia hepaacutetica ya que no se metaboliza en hiacutegado y se elimina por rintildeoacuten El rintildeoacuten tiene que funcionar bien

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NEUROTRANSMISION

comunicacioacuten quiacutemica entre las neuronas mediante la liberacioacuten en el espacio intersinaacuteptico de sustancias quiacutemicas los neurotransmisores

La definicioacuten claacutesica de lo que es un neurotransmisor requiere el cumplimiento de cinco criterios1) Debe ser sintetizado y liberado por una neurona 2) debe ser liberado por el axoacuten de la neurona de una manera quiacutemica o farmacoloacutegicamente identificable esto es debe poder ser identificado y medida su concentracioacuten 3) debe interactuar con receptores postsinaacutepticos produciendo su liberacioacuten el mismo efecto que la estimulacioacuten de las neuronas presinaacutepticas 4) su accioacuten en el receptor postsinaacuteptico es vulnerable a determinada farmacologiacutea esto es puede ser bloqueada por la accioacuten de antagonistas y 5) su accioacuten es terminada mediante un proceso activo habitualmente recaptacioacuten o destruccioacuten enzimaacutetica

Neurotransmisores ldquoclaacutesicosrdquo

La Dopamina y la Noradrenalina tienen un origen comuacuten Son fabricadas a partir del aminoaacutecido tirosina abundantemente presente en la dieta Las neuronas transforman la tirosina en dopa esta transformacioacuten estaacute mediada por la enzima tirosina hidroxilasa La dopa es a su vez metabolizada y transformada en dopamina por la enzima decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos Esta es una enzima muy promiscua ya que metaboliza numerosos substratos La cantidad de dopamina que hay en la neurona que la fabrica es lo que regula a la actividad de la primera enzima de la cadena la tirosina hidroxilasa La disponibilidad de esta enzima la tirosina hidroxilasa es el principal regulador de la produccioacuten de dopamina (y tambieacuten de noradrenalina que es un derivado de la dopamina) Si falta dopamina aumenta la actividad de la tirosina hidroxilasa y maacutes tirosina es transformada en dopa y eacutesta en dopamina Si aumenta la dopamina eacutesta inhibe a la tirosina hidroxilasa y la cadena de produccioacuten se detiene Cuando la dopamina se fabrica la neurona debe protegerla de la enzima que tiene la funcioacuten de destruirla cuando sobra que no es otra que la famosa MAO (monoamino oxidasa) Para proteger su dopamina de la MAO la neurona la empaqueta en vesiacuteculas donde la MAO no puede alcanzarla Son tambieacuten las mismas vesiacuteculas donde se realmacena la dopamina cuando es recaptada por la bomba de recaptacioacuten al terminar la accioacuten sinaacuteptica De esta manera la neurona ahorra una enorme cantidad de energiacutea y de tiempo reutilizando la mayor parte de la dopamina infinitas veces Esta cantidad de neurotransmisor siempre re envasado en vesiacuteculas y siempre disponible se llama ldquopool caliente del neurotransmisorrdquo Todo esto que se ha dicho aquiacute sobre recaptacioacuten realmacenamiento y reliberacioacuten para la dopamina vale tambieacuten para la noradrenalina y la serotonina

RECEPTORES DOPAMINEacuteRGICOS

VIAS DOPAMINERGICAS 1) Viacutea Tubero Infundibular El bloqueo de los receptores dopamineacutergicos en esta viacutea (por ejemplo por antipsicoacuteticos tiacutepicos o risperidona) produce aumento de prolactina secrecioacuten laacutectea trastornos de los ciclos menstruales y de la libido

2) Viacutea Nigro Estriatal El bloqueo en este lugar de los receptores dopamineacutergicos produce los sindromes extrapiramidales y trastornos de movimientos

3) Viacutea Meso Liacutembica A este nivel la hiperdopaminergia produce siacutentomas psicoacuteticos productivos (alucinaciones y delirio)

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Para bloquear los receptores dopamineacutergicos en este lugar es que se administran los antipsicoacuteticos precisamente

4) Viacutea Meso Cortical La cantidad de dopamina en esta viacutea estaacute en relacioacuten directa con la atencioacuten las funciones ejecutivas la memoria de trabajo la organizacioacuten y la motivacioacuten En la esquizofrenia hay una hiperdopaminergia meso liacutembica y una hipodopaminergia cortical lo que explicariacutea los siacutentomas positivos y los negativos El antipsicoacutetico ideal seriacutea el que actuacutee como antagonista dopamineacutergico en la viacutea meso liacutembica y como agonista dopamineacutergico en la viacutea meso cortical Ese es justamente el perfil teoacuterico de accioacuten del aripiprazol es agonista dopamineacutergico parcial Por lo tanto donde hay mucha dopamina como en la Viacutea meso liacutembica actuacutea como antagonista y donde hay poca como en la Viacutea meso cortical actuacutea como agonista

Otros trastornos donde aparecen disfunciones dopamineacutergicas en la viacutea meso cortical En el Trastorno por Deacuteficit Atencional hay un deacuteficit local de dopamina lo que produce alteraciones ejecutivas caracteriacutesticas Una de las liacuteneas de tratamiento es dar drogas que aumenten la concentracioacuten de dopamina (bupropion atomoxetina metilfenhidato)

La Neurotransmisioacuten Noradreneacutergica

Las neuronas noradreneacutergicas fabrican dopamina exactamente de la misma manera que las dopamineacutergicas e igualmente la almacenan en vesiacuteculas para protegerla Pero en el interior de sus vesiacuteculas de almacenamiento de neurotransmisor las neuronas poseen una enzima que soacutelo estaacute presente en las ceacutelulas noradreneacutergicas la dopaminabeta hidroxilasa quien transforma la dopamina en noradrenalina dentro de la misma vesiacutecula Luego la noradrenalina sigue los mismos destinos que su prima la dopamina ser liberada ser agonista terminar su accioacuten ser recaptada y reempaquetada o destruiacuteda Lo que hay que subrayar es que utiliza una bomba de recaptacioacuten propia la bomba de recaptacioacuten de noradrenalina Tambieacuten la noradrenalina al igual que la dopamina regula su propio fabricacioacuten mediante el sistema de ldquoproducto finalrdquo la cantidad de neurotransmisor regula la actividad del ldquopaso limitanterdquo que se recordaraacute es la primer enzima que interviene en la cadena o sea la tirosina hidroxilasa Para comprender algunos de los efectos indeseables de los antidepresivos IMAO es necesario saber que si usamos estos antidepresivos vamos a estar bloqueando la MAO con lo que va a disminuir la destruccioacuten de dopamina noradrenelina (y tambieacuten de serotonina) Esto (es el efecto farmacoloacutegico buscado) aumenta la concentracioacuten de neurotransmisores en el axoacuten los que inhiben (regulacioacuten por producto final) al paso limitante que es la primer enzima de la cadena la tirosina hidroxilasa La tirosina acumulada en el comienzo de la cadena ya que no es atacada por la tirosina hidroxilasa inhibida la deja expuesta a la accioacuten de otra enzima que anda por alliacute y que ya dijimos que es tan promiscua que ataca muchos substratos la decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos La decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos transforma la tirosina en tiramina la cual a su vez es envasada en las vesiacuteculas de almacenamiento del neurotransmisor quienes no saben reconocer que el neurotransmisor que estaacuten empaquetando no es el maacutes adecuado Finalmente la tiramina es transformada en el interior de las vesiacuteculas en octopamina la cual es un neurotransmisor con actividad agonista parcial esto es un neurotransmisor de baja calidad por su pobre potencia La acumulacioacuten de tiramina en las vesiacuteculas de almacenamiento tambieacuten tiene otros efectos produce un desplazamiento de la noradrenalina que estaacute todaviacutea en las vesiacuteculas Esta noradrenalina sale al citoplasma y como la MAO estaacute bloqueada no es destruiacuteda Termina saliendo al espacio intersinaacuteptico sin necesidad de despolarizacioacuten alguna ni de ldquodockingrdquo vesicular a la membrana plasmaacutetica Esta liberacioacuten de neurotransmisor lenta pero constante provocada por la tiramina es un efecto de los antidepresivos IMAO y tambieacuten de los estimulantes como las anfetaminas Ocasiona un efecto estimulante (esto explica el efecto euforizante precoz de

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los IMAO) que dura lo que dura el drenaje de noradrenalina desplazada por la tiramina de las vesiacuteculas Cuando se agota el drenaje se termina el efecto el que recibe el nombre de ldquoefecto tiramiacutenicordquo La tiramina en siacute tiene un efecto vasopresor importante Discretas cantidades de tiramina que se van acumulando en las vesiacuteculas soacutelo tienen (1) el efecto de ir desplazando a la noradrenalina lentamente lo que ocasiona su drenaje y tambieacuten (2)la transformacioacuten de la tiramina en octopamina Podraacute haber efecto estimulante tiramiacutenico podraacute haber hipotensioacuten ortostaacutetica pero nada maacutes Pero si el paciente que toma un IMAO ingiere un alimento rico en tiramina lo que podraacute haber es una verdadera tragedia una crisis hipertensiva muchas veces mortal ya que la brusca elevacioacuten de tiramina corporal no puede ser neutralizada por la MAO que se encuentra bloqueada

El hecho de que la dopamina y la noradrenalina tengan tanto en comuacuten en su quiacutemica y en las viacuteas de su formacioacuten y degradacioacuten hace que todo esto que hemos mencionado de la noradrenalina sea aplicable tambieacuten casi sin diferencias a la neurotransmisioacuten dopamineacutergica

Lo uacutenico que hay que tener en cuenta como gran diferencia entre la transmisioacuten serotoneacutergica la noradreneacutergica y la dopamineacutergica es que cada uno de los neurotransmisores tiene una bomba de recaptacioacuten especiacutefica lo que hace que la de un neurotransnisor no recapte al otro Hay antidepresivos no selectivos que bloquean a dos o a tres bombas de recaptacioacuten y estaacuten los antidepresivos selectivos que inhiben la recaptacioacuten de uno solo

Neurotransmisioacuten Serotoneacutergica

Hay muchas semejanzas entre la produccioacuten y almacenamiento vesicular de serotonina con la de noradrenalina y dopamina El aminoaacutecido precursor en vez de ser la tirosina es el triptofano Por lo tanto la enzima que lo metaboliza es la triptofano hidroxilasa y el producto de su accioacuten es el 5hidroxitriptofano El 5hidroxitriptofano es a su vez metabolizado por la ya conocida enzima decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos que la convierte en serotonina la que es convenientemente almacenada en vesiacuteculas que la guardan para su liberacioacuten resguardaacutendola del ataque de la MAO intracitoplasmaacutetica Al contrario de lo que sucede con la noradrenalina y la dopamina la produccioacuten y liberacioacuten de serotonina no es regulada por producto final y la triptofano hidroxilasa no es el paso limitante de la cadena La produccioacuten de serotonina es regulada por autoreceptores 5HT1A que detectan los cambios de concentracioacuten del neurotransmisor en la sinapsis y por heteroreceptores alfa2 noradreneacutergicos que regulan tambieacuten la produccioacuten de serotonina (ver iacutetem anterior sobre relacioacuten entre efecto noradreneacutergico y serotoneacutergico) Al igual que la noradrenalina y que la dopamina termina su accioacuten siendo recaptada por una bomba de transporte especiacutefica en este caso la bomba de recaptacioacuten de serotonina Luego de ello la serotonina es realmacenada en las vesiacuteculas presinaacutepticas La que no se almacena es degradada por la MAO

BENZODIAZEPINAS

Las benzodiazepinas son sustancias que se utilizan para el tratamiento de los trastornos de ansiedad Pero tambieacuten se indican en muchas otras situaciones como por ejemplo en el insomnio o como relajantes musculares en las convulsiones o como medicacioacuten preanesteacutesica en las cirugiacuteas

Ansiedad normal Todas las personas pueden sentir ansiedad Cuando un individuo experimenta una situacioacuten que podriacutea ser considerada exigente para lo que es habitual en su vida necesita una adaptacioacuten La sentildeal de que la situacioacuten le demanda un esfuerzo extra un ajuste es la ansiedad Se puede decir que la ansiedad es una advertencia beneficiosa que tenemos disponible ante la aparicioacuten de un peligro real Esta ansiedad normal tiene la caracteriacutestica de ser transitoria dependiente de la situacioacuten que la causa y de tener una intensidad acorde al estiacutemulo que la origina

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la ansiedad es una respuesta normal adaptativa esta cede al desaparecer la exigencia de la situacioacuten

Ansiedad patoloacutegica La ansiedad no es normal cuando es persistente a traveacutes del tiempo y se hace independiente de la existencia o no de los estiacutemulos externos que pueden provocarla Y ademaacutes su intensidad es muy alta quedando desproporcionada con respecto al peligro real que amenaza al individuo La persona que la sufra va a tratar de alejarse de determinadas situaciones que la asustan retrayeacutendose socialmente o teniendo conductas evitativas

TRASTORNOS DE ANSIEDAD Los trastornos de ansiedad son un conjunto de enfermedades que se caracterizan por presentar baacutesicamente una excesiva ansiedad preocupaciones exageradas y miedos y temores desmedidos asociados a siacutentomas fiacutesicos como bull los que tiene estiacutemulo autonoacutemico como la taquicardia las palpitaciones la transpiracioacuten excesiva la boca seca los temblores o las sacudidas musculares la palidez en la piel o el rubor bull las molestias en el torax como opresioacuten o dolor precordial y sensacioacuten de nudo en la garganta bull los siacutentomas respiratorios como hiperventilacioacuten disnea (sensacioacuten de falta de aire) bull los siacutentomas gastrointestinales que van desde molestias digestivas inespeciacuteficas dolor de estoacutemago y falta de apetito hasta la alteracioacuten del traacutensito intestinal con diarreas nauseas y voacutemitos bull las molestias genitourinarias como la poliuria bull las manifestaciones muacutesculoesqueleacuteticos como tensioacuten y dolores musculares inquietud motora temblores en manos y cara (ldquolatidosrdquo en los paacuterpados o en los labios) o sensacioacuten de debilidad corporal bull los fenoacutemenos neuroloacutegicos como las cefaleas los mareos sensacioacuten de inestabilidad parestesias (ldquohormigueordquo) Ademaacutes le causan al individuo que los padece un malestar notable o un deterioro significativo en su actividad en diversas aacutereas de la vida

NEUROTRANSMISIOgraveN GABAEacuteRGICA El GABA El GABA (aacutecido gama-aminobutiacuterico) es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC Se forma en las neuronas a partir de su precursor el glutamato un aminoaacutecido excitatorio Permanece dentro de las neuronas acumulado en vesiacuteculas Cuando aparece un estiacutemulo nervioso que induce a la ceacutelula a actuar las vesiacuteculas se acercan a la membrana presinaacuteptica se adosan a ella y se abren hacia el exterior liberaacutendose el neurotransmisor GABA Ya en el espacio sinaacuteptico va a interactuar con los receptores GABA Y va a terminar su accioacuten al ser retirada del espacio sinaacuteptico por efecto de la captacioacuten neuronal (principalmente postsinaacuteptica)) y no neuronal (ceacutelulas de la gliacutea)

Receptores para el GABA Hay tres receptores para el neurotransmisor GABA GABA A GABA B y GABA C Los tres distintos y de localizacioacuten diferente actuacutean produciendo la hiperpolarizacioacuten de las ceacutelulas sobre las que actuacutean Se considera que a partir de la interaccioacuten de las benzodiazepinas con los receptores GABA A se producen los efectos cliacutenicos importantes de estas drogas

Los receptores GABA A se encuentran en el SNC Son postsinaacutepticos y estaacuten localizados tanto en el cuerpo como en las dendritas y en los axones de las neuronas Los receptores GABA A son estructuras que conforman un canal de cloro (ionoacuteforo del cloro) El neurotransmisor GABA que tiene funcioacuten de agonista al unirse con el receptor GABA A produce una apertura del canal ioacutenico con un aumento del pasaje del cloro hacia la ceacutelula Esto produce una hiperpolarizacioacuten del interior celular lo que disminuye la excitabilidad de la neurona y asiacute se inhibe su descarga eleacutectrica Los receptores GABA A tienen un sitio benzodiazepiacutenico o receptor benzodiazepiacutenico central (BZ) Es un sitio de unioacuten para las benzodiazepinas distinto (alosteacuterico) al sitio en el que se une el GABA Cuando las benzodiazepinas interactuacutean con el sitio BZ aumentan el efecto del neurotransmisor GABA acrecentando su unioacuten al receptor GABA A y aumentando las veces que el canal ioacutenico se abre Para que las benzodiazepinas puedan actuar debe estar siempre presente en el receptor GABA A el neurotransmisor GABA

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Tipos de interaccioacuten de las drogas con los receptores GABA A Cuando una droga tiene afinidad por el receptor GABA A y se une a eacutel puede provocarle varios efectos Estos efectos van a ser distintos seguacuten la actividad intriacutenseca (eficacia) del compuesto sobre ese receptor y de que manera module al receptor Asiacute nos vamos a encontrar con compuestos con actividad de agonistas completos de agonistas parciales de antagonistas de agonistas inversos parciales y de agonistas inversos completos Pero soacutelo los agonistas tienen actividad intriacutenseca y van a estimular una respuesta bioloacutegica es decir que van a provocar por siacute mismos un cambio en la estructura sobre la que actuacuteen Los antagonistas en cambio sin actividad intriacutenseca van a funcionar impidiendo la accioacuten de alguna moleacutecula agonista Las benzodiazepinas son agonistas completos del receptor GABA A Esto quiere decir que tienen afinidad por eacutel y que tienen actividad intriacutenseca sobre ese receptor A la vez son moduladores alosteacutericos positivos estimulando la unioacuten del neurotransmisor GABA sobre el receptor aumentando la frecuencia de aperturas del canal ioacutenico lo que produce el incremento de la entrada de cloro a la ceacutelula El flumazenil es una moleacutecula que se utiliza para antagonizar el efecto de las benzodiazepinas Como es un antagonista benzodiazepiacutenico tiene afinidad por el receptor GABA A pero no tiene sobre eacutel actividad intriacutenseca No produce cambios por siacute mismo en la actividad del receptor sino que su efecto se evidencia cuando impide la accioacuten de las benzodiazepinas Es decir que si las benzodiazepinas incrementan la funcioacuten que tiene el GABA de abrir los canales de cloro al incluir flumazenil las benzodiazepinas dejan de tener efecto sobre el receptor GABA A y estos canales vuelven a presentar la frecuencia de apertura producida exclusivamente por el neurotransmisor GABA

BENZODIAZEPINAS Mecanismo de accioacuten de las Benzodiazepinas Cuando las benzodiazepinas se unen en una neurona postsinaacuteptica al Rc GABA A (que es un canal ioacutenico controlado por ligando) este permite la entrada de mayor cantidad del anioacuten cloro (Cl - es un elemento de carga negativa) a la ceacutelula Al entrar cloro a la neurona esta se hiperpolariza (se vuelve maacutes negativa) y se aleja de la carga que necesita para poder comenzar su actividad eleacutectrica como manera de llevar la informacioacuten hacia la siguiente sinaacutepsis Otra manera de decirlo es que la hiperpolarizacioacuten aleja a la neurona de su umbral de disparo Asiacute se inhibe la descarga eleacutectrica de la neurona postsinaacuteptica Potencias relativas de distintas benzodiazepinas Cuando vamos a indicar una benzodiazepina tenemos que saber cuaacutel es la potencia que tiene en comparacioacuten con otras drogas del mismo grupo Asiacute sabremos aproximadamente cuaacutel es la dosis que tendremos que administrarle al paciente si queremos lograr el mismo efecto Una droga es maacutes potente que otra cuando en una curva dosisefecto o dosisrespuesta (farmacodinamia) alcanza una respuesta determinada con menor dosis

Farmacocineacutetica de las benzodiazepinas 1 Viacuteas de administracioacuten

Oral es la viacutea maacutes utilizada para las benzodiazepinas ya que son moleacuteculas con buena absorcioacuten en el tubo digestivo Sublingual es una viacutea maacutes directa para la llegada a la circulacioacuten sisteacutemica Las drogas utilizadas en esta viacutea son lorazepaacutem alprazolaacutem y clonazepaacutem Intramuscular La benzodiazepina de eleccioacuten para el uso intramuscular es el lorazepaacutem Tambieacuten se utiliza el midazolaacutem como hipnoacutetico El resto tiene una absorcioacuten imprecisa por esta viacutea

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Endovenosa Se utiliza en situaciones de agitacioacuten extrema para lograr una sedacioacuten raacutepida diazepaacutem lorazepaacutem midazolaacutem Absorcioacuten Las benzodiazepinas tienen buena absorcioacuten cuando son utilizadas por viacutea oral El tiempo que tardan en absorberse es distinto para las distintas benzodiazepinas

Este tiempo de absorcioacuten nos va a dar la velocidad de inicio de la accioacuten De esta manera podremos elegir la moleacutecula maacutes adecuada teniendo en cuenta el efecto principal que queremos lograr Asiacute si buscamos un faacutermaco inductor del suentildeo o que tenga un efecto sedativo en una urgencia necesitaremos una moleacutecula que tenga una absorcioacuten raacutepida Representado en la curva farmacocineacutetica veriacuteamos que en poco tiempo aumenta mucho la concentracioacuten del faacutermaco formando un pico hacia arriba Si el paciente puede quedarse dormido pero tiene dificultades para mantener el suentildeo podremos dar una benzodiazepina cuyo efecto tarde maacutes tiempo en aparecer sabiendo que en general los faacutermacos que tardan maacutes tiempo en ser absorbidos ademaacutes tienen sus picos de concentracioacuten maacutes extendidos

2 Distribucioacuten Una vez que entran en los vasos sanguiacuteneos y como las benzodiazepinas son muy liposolubes necesitan ser transportadas por las proteiacutenas plasmaacuteticas a las que se unen en una proporcioacuten importante La distribucioacuten de las benzodiazepinas es amplia por lo cual llegan a la mayor parte del cuerpo la fase alfa que es la expresioacuten de la primera parte del camino que hacen las benzodiazepinas una vez que entran en la circulacioacuten Esta fase depende de la vida media de distribucioacuten Pero por el pasaje de las moleacuteculas desde la sangre en direccioacuten a los tejidos llega un momento en que la concentracioacuten de benzodiazepinas en estos es mayor que en el plasma Y para volver a equilibrarse salen las moleacuteculas en sentido contrario desde los tejidos hacia los vasos sanguiacuteneos Es la etapa de redistribucioacuten Esta tiende a que las concentraciones en los tejidos y en el plasma lleguen a ser iguales Y en la curva farmacocineacutetica de concentracioacuten tiempo se veraacute que la concentracioacuten de la benzodiazepina disminuye pero maacutes lentamente Lo que sucede en este caso es que la droga vuelve al plasma aumentando su concentracioacuten y va a ser eliminada del plasma por la biotransformacioacuten y la excrecioacuten que es una manera maacutes lenta de desalojar a la droga de la circulacioacuten que cuando se distribuye raacutepidamente hacia los tejidos Se llama a esta etapa la fase beta y depende de la vida media de eliminacioacuten

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Asiacute los tejidos se convierten en reservorio de la droga y la mantiene en niveles parejos que van descendiendo lentamente Este pasaje desde los tejidos a la sangre permite que la droga que previamente se habiacutea acumulado en los tejidos llegue ahora al SNC sitio de accioacuten de la droga Las benzodiazepinas atraviesan la barrera hematoencefaacutelica ya que deben actuar sobre el SNC En las mujeres durante el embarazo atraviesan la placenta y llegan al feto

3 Metabolismo Vida media Duracioacuten de accioacuten Como vimos la vida media de eliminacioacuten (t frac12) de las benzodiazepinas va a producir diferencias significativas en el comportamiento de las distintas moleacuteculas cuando se administren en dosis repetidas Asiacute la t frac12 influye tanto en la duracioacuten de la accioacuten como en la acumulacioacuten del faacutermaco en el organismo Veaacutemoslo en el siguiente cuadro

4 Eliminacioacuten se realiza por medio del metabolismo y de la excrecioacuten Metabolismo Todas las benzodiazepinas tienen que transformarse en moleacuteculas hidrosolubles para que puedan ser eliminadas del organismo por medio de la excrecioacuten renal Excrecioacuten Como vimos es por orina a traveacutes del mecanismo de filtrado renal Por esto la moleacutecula es previamente transformada en hidrosoluble

Acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas Describiremos las acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas para despueacutes sentildealar sus indicaciones ya que ambas estaacuten en estrecha relacioacuten 1 Ansioliacutetica disminuye o suprime la ansiedad Da sensacioacuten de tranquilidad y disminuye la tensioacuten psiacutequica y fiacutesica 2 Sedante es la accioacuten por la cual el individuo ve mermar su actividad general donde disminuye su tiempo de reaccioacuten con limitacioacuten de las funciones psicomotoras y mentales (como la atencioacuten y la concentracioacuten) y dificultad para la coordinacioacuten motora (ataxia) Esta accioacuten es las que provoca la sedacioacuten diurna o ldquoefecto resacardquo 3 Hipnoacutetica Disminuyen el tiempo que tarda la persona en dormirse facilitan el permanecer dormido y aumentan el umbral para despertarse (es decir que se necesita un estiacutemulo mayor para que pase del suentildeo a la vigilia) Asiacute proporcionan una menor cantidad de despertares Reducen los terrores nocturnos y las pesadillas (porque disminuye la etapa 4 del suentildeo) Con respecto al tiempo global del suentildeo lo aumenta 4 Anticonvulsivante El efecto de las benzodiazepinas sobre las convulsiones se ejerce impidiendo la difusioacuten de la actividad epileacuteptica Las benzodiazepinas maacutes anticonvulsivas son el flunitrazepaacutem el clonazepaacutem el bromazepam y el niitrazepaacutem 5 Relajante muscular La droga maacutes utilizada para la miorrelajacioacuten es el diazepaacutem Por otro lado el clonazepaacutem produce relajacioacuten muscular en dosis no sedantes no asiacute el diazepaacutem 6 Antipaacutenico Se llama asiacute a la accioacuten de algunas benzodiazepinas que evitan los siacutentomas del ataque de paacutenico como el clonazepaacutem y el alprazolaacutem principalmente y tambieacuten el lorazepaacutem

Indicaciones de las benzodiazepinas 1 Ansiedad a) Trastorno de ansiedad generalizada b) Ansiedad anticipatoria en trastornos de paacutenico Crisis de paacutenico

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c) Ansiedad debida a factores estresantes vitales Reaccioacuten aguda al estreacutes d) Ansiedad debida a condiciones meacutedicas Endoscopias cateterismos preanestesia y postquiruacutergicos ansiedad por retirada del respirador siacutendromes dolorosos de corta duracioacuten infarto agudo del miocardio 2 Insomnio Induccioacuten yo mantenimiento del suentildeo 3 Fobia social 4 Depresioacuten con ansiedad 5 Abstinencia alcohoacutelica 6 Agitacioacuten psicomotriz a) Agitacioacuten psicoacutetica b) Agitacioacuten psicomotriz senil c) Delirium d) Agitacioacuten maniacuteaca 7 Movimientos anormales producidos por antipsicoacuteticos a) Reacciones distoacutenicas agudas o miocloacutenicas b) Acatisia c) Disquinesias tardiacuteas 8 Siacutendromes convulsivos a) Epilepsia b) Estatus epileacuteptico

Tolerancia Es la disminucioacuten del efecto manteniendo la misma dosis o la necesidad de aumentar la dosis para lograr el mismo efecto Las BZD de vida media larga praacutecticamente no presentan el fenoacutemeno de tolerancia El riesgo de abuso y dependencia es mayor en BZD de alta potencia de accioacuten corta administradas a dosis elevadas y por mucho tiempo Las de mayor riesgo son el lorazepam el alprazolam y el triazolam y los de menos riesgo el oxazepaacutem el clorazepato y el clonazepaacutem Dependencia Es la dificultad para dejar una droga debido al cuadro de abstinencia que se produce Las benzodiazepinas presentan riesgo de abuso y dependencia pero estos disminuyen si son utilizadas racionalmente La dependencia es tanto psiacutequica como fiacutesica Al retirar las benzodiazepinas se pueden producir la recurrencia del trastorno primitivo el rebote con los siacutentomas originales con mayor intensidad y la abstinencia que se presenta como el rebote pero con siacutentomas nuevos asociados Abstinencia Se produce por la suspensioacuten brusca de las benzodiazepinas Las manifestaciones cliacutenicas son ansiedad irritabilidad insomnio disforia cefaleas foto y audiosensibilidad dolores y contracturas musculares temblor sudoracioacuten naacuteuseas anorexia molestias abdominales taquicardia e hipertensioacuten sistoacutelica leve Cuando se produce un siacutendrome de abstinencia grave se presentan alteraciones sensoperceptivas crisis de paacutenico ideas paranoides despersonalizacioacuten delirios siacutendrome confusional y convulsiones

ANTIDEPRESIVOS

Se denominan antidepresivos a un conjunto de medicamentos usados para el tratamiento de la depresioacuten La hipoacutetesis monoamineacutergica fue formulada por Schildkraut en 1962 y se refiere al papel de las monoaminas noradrenalina serotonina y dopamina en el trastorno depresivo Durante antildeos se pensoacute acerca de las deficiencias en la neurotransmisioacuten nerviosa que eran corregidas por los antidepresivos

Clasificacioacuten de los antidepresivos 1 Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) 2 Antidepresivos triciacuteclicos claacutesicos 3 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina

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4 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina 5 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina 6 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina 7 Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten

Inhibidores de la monoamominoxidasa Actuacutean inhibiendo la enzima MAO (monoamino-oxidasa) e impidiendo por lo tanto que la misma pueda ejercer su accioacuten En esta misma revista se ha tratado el papel de la MAO sobre los neurotransmisores monoamineacutergicos Favorecen su degradacioacuten por oxidacioacuten Los IMAO al unirse a esta enzima le impiden ejercer efectos Entonces aumentan la disponibilidad de monoaminas La unioacuten entre la enzima y el sustrato puede ser de naturaleza reversible o irreversible y ademaacutes hay que tener en cuenta que existen dos tipos de MAO la A y la B Los primeros faacutermacos de este grupo fueron descubiertos accidentalmente pues eran drogas utilizadas en el tratamiento de la tuberculosis Estas sustancias se unen de manera irreversible a ambos tipos de MAO Maacutes adelante aparecieron moleacuteculas que se unen en forma reversible y ademaacutes con propiedades de selectividad sobre uno u otro tipo de MAO Es necesario saber que la noradrenalina la adrenalina y la serotonina son sustratos de la MAO A que seriacutea la de mayor implicacioacuten en la depresioacuten porque solamente la dopamina es sustrato de ambos tipos2

Antidepresivos triciacuteclicos Si en el apartado anterior hemos empleado un criterio ligado al mecanismo de accioacuten en este lo haremos con uno vinculado a la estructura quiacutemica La nomenclatura de antidepresivos triciacuteclicos obedece a que su estructura orgaacutenica estaacute formada por tres anillos Su accioacuten antidepresiva fue descubierta por Kuhn15 cuando investigaba la imipramina para el tratamiento de la psicosis La imipramina fue el primer antidepresivo triciacuteclico e inauguroacute una etapa importantiacutesima en el tratamiento de la depresioacuten El grupo es conocido por todos los cliacutenicos y se utilizoacute en cualquier clase de depresioacuten La accioacuten antidepresiva obedece al bloqueo de la bomba recaptadota de noradrenalina serotonina y maacutes deacutebilmente de dopamina Pero a su vez tienen acciones bloqueantes sobre los receptores histamineacutergicos colineacutergico-muscariacutenicos y alfa1 El bloqueo del receptor H1 ocasiona suentildeo y ganancia de peso La accioacuten anticolineacutergica provoca sequedad de boca estrentildeimiento visioacuten borrosa y trastornos prostaacuteticos en el varoacuten El bloqueo alfa1 genera hipotensioacuten arterial fundamentalmente de tipo ortostaacutetica La eficacia de los triciacuteclicos entra en conflicto con su eficiencia Generan un alto costo de efectos colaterales que se pagan en efectividad cliacutenica pues dichos efectos colaterales son responsables de mal cumplimiento y auacuten abandono del tratamiento

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) o SSRIs (Selective Serotonin Reuptakes Inhibitors) Los inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina fueron los primeros psicofaacutermacos desarrollados en forma racional Hemos hablado de los IMAO y los ATC cuyos hallazgos se dieron de manera diferente que podemos calificar como accidental Con los IRSS el proceso llevoacute a cabo luego del conocimiento que los investigadores pudieron tener sobre el lugar de accioacuten (LA) de los faacutermacos antidepresivos El propoacutesito de los miembros de este grupo de drogas es actuar selectivamente y con precisioacuten sobre el bloqueo de la bomba neuronal de recaptacioacuten de serotonina

pasos que tiene que cumplir un faacutermaco para producir efectos cliacutenicos 1 Llegar al LA y actuar sobre eacutel Recordemos que este lugar de accioacuten puede ser por ejemplo (entre otras

posibilidades que no vamos a considerar aquiacute en aras de la simplicidad expositiva) una bomba de recaptacioacuten neuronal una enzima un receptor

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2 Reconocer el LA y ligarse al mismo 3 Generar activacioacuten o inhibicioacuten en ese punto lo cual constituye el mecanismo de accioacuten

Los IRSS son hoy para muchos drogas de primera eleccioacuten en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y elementos de altiacutesima relevancia en la terapeacuteutica de muchos trastornos (trastorno de paacutenico TOC impulsividad patoloacutegica trastornos de la conducta alimentaria etc) Algunas investigaciones demuestran que la administracioacuten de IRSS (en relacioacuten a la administracioacuten de placebo)

1048729 Aumentoacute la interaccioacuten social 1048729 Redujo los niveles autoinformados de afectividad negativa (neuroticismo) impulsividad y hostilidad

Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Suele llamarse a este grupo inhibidores duales o antidepresivos dualesEn este grupo existen tres faacutermacos actualmente que merecen ser mencionados

1048729 Venlafaxina 1048729 Milnacipram 1048729 Duloxetina

Los tres comparten la caracteriacutestica de actuar en los mismos LA Reconocen y se ligan a las bombas de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina para ejercer sus efectos cliacutenicos

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina En este apartado estaacute el bupropioacuten que es una droga antidepresiva de naturaleza francamente activante Su propiedad de inhibir la recaptura de NA y DA es deacutebil y los efectos cliacutenicos se deben a un metabolito activo producto de su hidroxilacioacuten En tal sentido podriacutea considerarse un faacutermaco precursor o prodroga9 Es menester tener en cuenta la posibilidad de inducir convulsiones observada en un 04 de los casos por lo cual deben descartarse todos los factores de riesgo antes de prescribirlo Por su caraacutecter estimulante puede generar ansiedad e insomnio Debe ser administrado con cautela ante la posibilidad de detonar fenoacutemenos psicoacuteticos en terrenos de predisposicioacuten El bupropioacuten se utiliza en la deshabituacioacuten tabaacutequica y tambieacuten en otros casos de trastornos por sustancias psicoactivas en el periacuteodo de supresioacuten de la droga de dependencia El bupropioacuten parece un agente apropiado para el tratamiento de la depresioacuten en el trastorno bipolar cuando el uso de ADP se hace inevitable

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de noradrenalina En los estudios de investigacioacuten se proboacute su eficacia y eficiencia en el tratamiento de pacientes depresivos con episodio depresivo mayor y distimia Su perfil de accioacuten pareciacutea baacutesicamente de naturaleza activante y particularmente uacutetil en depresiones severas Los efectos colaterales maacutes frecuentes estaacuten emparentados con los efectos proadreneacutergicos (boca seca por aumento de la saliva espesa siacutentomas de caraacutecter urinario en el varoacuten por estimulacioacuten de los receptores α1 hipotensioacuten) Recordemos que la desipramina es un potente inhibidor de la captacioacuten de NA que hemos estudiado en el grupo de antidepresivos triciacuteclicos

Antidepresivos con otros mecanismos de accioacuten Antes de analizar el caso de dos drogas de mecanismo de accioacuten maacutes complejo (mianserina y mirtazapina) vamos a recordar algunas cuestiones de neurotransmisioacuten Sabemos que el estiacutemulo de los autorreceptores α1 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina El estiacutemulo de los auto y heterorreceptores α2 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina y serotonina causados por estiacutemulo nervioso Por tanto siguiendo con este razonamiento el bloqueo α1 aumenta la liberacioacuten de NA El bloqueo α2 aumenta la liberacioacuten de NA y de 5-HT Tanto la mianserina como la mirtazapina son bloqueantes de los autorreceptores α La mianserina de los α1 solamente La mirtazapina de los α1 y α2 Entonces la mianserina incrementa la neurotransmisioacuten noradreneacutergica y la mirtazapina tanto la noradreneacutergica como la serotonineacutergica comportaacutendose como un dual2

La mianserina y la mirtazapina son excelentes antidepresivos de perfil sedativo La hipnoinduccioacuten poderosa de ambos faacutermacos los hace muy apropiados para el tratamiento del insomnio que acompantildea a la depresioacuten Comparten la dificultad de generar aumento de peso

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Trazodona y Nefazodona son drogas implicadas en la inhibicioacuten de la recaptura de serotonina conjuntamente con acciones sobre los receptores 5-HT

La trazodona inhibe la recaptura de serotonina bloquea el receptor 5-HT2 y actuacutea a traveacutes de su metabolito activo la m-clorofenil-piperazina (mCPP)2 La mCPP es agonista de los receptores 5-HT1A 5-HT1C y 5HT1D

11 Finalmente su

efecto resulta en una mejora de la neurotransmisioacuten serotonineacutergica El bloqueo 5-HT2 evita la disfuncioacuten sexual de los ADP con perfil serotonineacutergico Pero puede producir un evento adverso temido como es el priapismo Es un antagonista H por lo cual se comporta como sedante y potente inductor del suentildeo Esta propiedad tambieacuten lo hace favorecer el aumento de peso La nefazodona bloquea la captacioacuten de 5-HT y tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT2 Tiene un metabolito principal que es el α-hidroxinefazodona hay un segundo metabolito el desmetil-hidroxinefazodona y finalmente el mCPP12 Su accioacuten antihistamineacutergica y bloqueante α2 es menor en relacioacuten a la trazodona Como ella no provoca disfunciones sexuales Respecto a estos dos faacutermacos podemos decir que son potentes antagonistas 5-HT2 y bloqueantes de la recaptacioacuten de serotonina Debemos recordar que existe un faacutermaco inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de dopamina el amineptino Desde principios de la deacutecada del 80 fue utilizado hasta que se suspendioacute la comercializacioacuten pocos antildeos atraacutes porque los sistemas de faacutermaco vigilancia detectaron su fuerte tendencia a producir dependencia es sustancialmente diferente a todos los ADP conocidos Aumenta la recaptacioacuten de serotonina efecto opuesto al que ejercen los IRSS Esto no constituye una accioacuten paradojal sino que es una muestra acerca que nada es tan simple En efecto algunos autores sentildealan que en la depresioacuten existe una disregulacioacuten de los mecanismos serotonineacutergicos11 maacutes allaacute de una sencilla cuestioacuten de exceso o de deacuteficit Por tanto lo que importa es la mejora de la comunicacioacuten entre neuronas en el circuito serotonineacutergico Pero con tianeptina pasan muchas otras cosas Puede reducir la secrecioacuten de ACTH y glucocorticoides en un organismo bajo estreacutes Existe alguna comprobacioacuten de su accioacuten en el hipotaacutelamo reduciendo el CRF Todo esto redundariacutea en un incremento del neurotrofismo hipocampal que estaacute disminuiacutedo en los organismos bajo estreacutes Tiene un efecto tambieacuten sobre la transmisioacuten colineacutergica la cual mejora No actuacutea sobre los receptores histamiacutenicos muscariacutenicos ni tampoco sobre los adreneacutergicos Carece de efectos adversos sobre la sexualidad Durante su aplicacioacuten en contextos cliacutenicos se ha comportado como un ADP para depresiones leves distimias y como un buen ansioliacutetico Se puede administrar en la depresioacuten asociada al alcoholismo

IMAO Tranilcipromina (Parnate) (combinado con otras drogas se encuentra en Cuait D Stelapar) Triciacuteclicos Imipramina (Tofranil Elepsin CL) Clomipramina (Anafranil) Amitriptilina (Tryptanol Uxen Retard) Nortriptilina (Karile) Doxepina (Doxederm) Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina Fluoxetina (Prozac Foxetin Neupax Saurat) Sertralina (Zoloft Atenix Irradial Insertec) Paroxetina (Paxil Aropax Psicoasten Meplar Neurotrox) Citalopram (Seropram Psiconor Humorap Zentius) Escitalopram (Lexapro Meridian) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y serotonina Venlafaxina (Efexor Elafax Sesaren) Milnacipran (Dalcipran Ixel) Duloxetina (Cymbalta Duxetin) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopaminaBupropion (Wellbutrin SR Odranal) Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten Mianserina (Lerivon) Mirtazapina (Remeron Comenter Noxibel)

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Trazodone (Taxagon AD) Tianeptina (Stablon)

Antipsicoacuteticos

Bajo el calificativo de psicoacuteticos se agrupan siacutentomas que pueden aparecer en diversas situaciones cliacutenicas (esquizofrenias trastornos de ideas delirantes trastornos del estado de aacutenimo demencias delirium trastornos de la personalidad y otros) La prescripcioacuten de antipsicoacuteticos se abre a un abanico de diferentes cuadros Cambia seguacuten cada uno de ellos el esquema terapeacuteutico en cuanto a dosis duracioacuten del tratamiento y posible asociacioacuten con otros agentes farmacoloacutegicos

La eleccioacuten de un antipsicoacutetico en cada caso particular dependeraacute de bull Las distintas dimensiones sintomaacuteticas sobre las que plasmen su efecto bull Su perfil de efectos adversos bull Razones de accesibilidad (disponibilidad y costos)

Sistemas de neurotransmisioacuten involucrados en el efecto antipsicoacutetico bull Dopamina bull Acetilcolina bull Serotonina bull Glutamato

La accioacuten de las moleacuteculas farmacoloacutegicamente activas sobre los sistemas de neurotransmisioacuten depende de bull Los receptores que toca bull El tipo de accioacuten sobre los receptores bull El tiempo de accioacuten sobre los receptores bull El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta su viacutea de pertenencia bull Las interacciones entre las distintas viacuteas o circuitos

4- Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticos seguacuten sus patrones de actividadCon patroacuten tiacutepico Con patroacuten atiacutepico

5- Antipsicoacuteticos convencionales El conocimiento del mecanismo de accioacuten de estas moleacuteculas posibilitaraacute entender sus efectos terapeacuteuticos y adversos Actuacutean baacutesicamente ejerciendo acciones de bloqueo de receptores Los receptores afectados son los dopamineacutergicos D2 los colineacutergicos o muscariacutenicos M1 los adreneacutergicos alfa 1 y los histamiacutenicos H1 Como podraacute desprenderse de la lectura de este material del bloqueo D2 se produce el efecto esperado como antipsicoacutetico No obstante habraacute que contemplar que es el bloqueo de los receptores D2 postsinaacutepticos en la viacutea mesoliacutembica el responsable de su eficacia en la reduccioacuten de siacutentomas psicoacuteticos positivos El bloqueo de los receptores D2 en otras viacuteas neuronales puede ocasionar efectos indeseables a saber

bull En la viacutea dopamineacutergica nigroestriatal siendo una viacutea que controla los movimientos su afectacioacuten se traduce como un siacutendrome extrapiramidal (SEP

En la viacutea mesocortical produce un empeoramiento de los siacutentomas negativos de psicosis Este efecto se conoce como siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos (NIDS) bull En la viacutea tuacutebero infundibular se asocia a desajustes hormonales un aumento de prolactina que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer) y galactorrea (secrecioacuten de leche por la glaacutendula mamaria) en ambos sexos

El bloqueo de los receptores M1 alfa 1 y H1 se asocia a los siguientes efectos indeseables mencionados a continuacioacuten

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bull Bloqueo M1 visioacuten borrosa retencioacuten urinaria constipacioacuten bull Bloqueo alfa 1 mareo disminucioacuten de la presioacuten arterial y disfunciones sexuales bull Bloqueo H1 sedacioacuten y aumento de peso

Una complicacioacuten rara y grave (idiosincraacutetica) del tratamiento con neuroleacutepticos es el llamado siacutendrome neuroleacutetico maligno fiebre rigidez acinesia hipertensioacuten taquicardia alteraciones cognitivas Guardariacutea cierta correspondencia con la catatoniacutea Constituye una urgencia meacutedica Debe tenerse presente que la sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o anticolineacutergicos o adreneacutergicos tiene una gran variabilidad interpersonal Algunos pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con dosis miacutenimas

Farmacocineacutetica de los antipsicoacuteticos claacutesicos Se absorben bien por viacutea oral aunque sufren un importante efecto de primer paso hepaacutetico

Farmacodinamia de los antipsicoacuteticos convencionales Estaacute dada por la distinta afinidad de cada moleacutecula por las cuatro clases de receptores mencionadas A mayor afinidad por D2 efecto maacutes incisivo sobre los siacutentomas psicoacuteticos y mayor incidencia de SEP A mayor afinidad por M1 efecto maacutes sedativo y menor incidencia de SEP Haloperidol seriacutea ejemplo del primer caso incisivo Levomepromazina del segundo sedativo Entre ambos como droga de transicioacuten se puede mencionar la tioridazina La tioridacina era una buena opcioacuten antes de la proliferacioacuten de moleacuteculas atiacutepicas para los pacientes que sufriacutean de SEP Su inconveniente fundamental radicaba en su rango terapeacuteutico relativamente bajo dado por su posibilidad de producir alteraciones cardiacuteacas por encima de cierto nivel

6- Antipsicoacuteticos atiacutepicos La separacioacuten entre eficacia cliacutenica y produccioacuten de sintomatologiacutea extrapiramidal define a este grupo de antipsicoacuteticos Maacutes allaacute de la importante ventaja que implica este hecho superan a los antipsicoacuteticos convencionales en el tratamiento de los siacutentomas negativos Por un lado no producen el siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos y ademaacutes causan mejoriacutea de los siacutentomas negativos primarios de la esquizofrenia o inherentes a ella Por su mecanismo de accioacuten trascienden la teoriacutea dopamineacutergica sobre la fisiopatogenia del cuadro Bloquean como los convencionales receptores dopamineacutergicos D2 y suman el antagonismo serotonineacutergico 5HT 2 a Muestran la interaccioacuten entre los sistemas de neurotransmisioacuten dopamineacutergico y serotonineacutergico

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Caracteriacutesticas bull Menos SEP bull Menor incidencia de discinesia tardiacutea bull Mejoriacutea de siacutentomas negativos bull Bloqueo serotoniacuten ndash dopamineacutergico

El bloqueo D2 en la viacutea mesoliacutembicaexplica la disminucioacuten de los siacutentomas positivos Pero hay otras dos cualidades ndash la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre siacutentomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras viacuteas Viacutea nigroestriatal va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos En ella la serotonina se opone a la liberacioacuten de dopamina El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2 Explica la baja produccioacuten de SEP o discinesias tardiacuteas Viacutea tuberoinfundibular va del hipotaacutelamo a la glaacutendula pituitaria Como en la viacutea anterior la serotonina inhibe la liberacioacuten de dopamina Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y a la inversa la serotonina la estimula El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accioacuten Por la regulacioacuten reciacuteproca sobre el sistema dopamina y serotonina se anulan mutuamente Los atiacutepicos tienen por lo tanto menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina Viacutea mesocortical el deacuteficit primario de dopamina en esta viacutea estariacutea involucrado en los siacutentomas negativos de esquizofrenia El deacuteficit secundario a la administracioacuten de neuroleacutepticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS Los atiacutepicos pueden incrementar la liberacioacuten de dopamina en esta viacutea y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensioacuten negativa de la esquizofrenia

61- Clozapina Prototipo de antipsicoacutetico atiacutepico Posee un complejo mecanismo de accioacuten bloqueo D1 D2D3D4 5HT1A 5HT1D 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 inhibicioacuten de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina bloqueo alfa 1 y alfa 2 bloqueo M1 y H1 Efectos adversos El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis (caiacuteda de los gloacutebulos blancos) en el 1 ndash 3 de los casos generalmente dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento Como esta caiacuteda puede ser abrupta implica un importante riesgo para la salud Siendo el primer antipsicoacutetico atiacutepico conocido su uso se vio limitado por esta circunstancia y se convertiacutea en droga de eleccioacuten ante el fracaso de los antipsicoacuteticos convencionales Requiere un recuento de blancos que se realiza a traveacutes de hemogramas perioacutedicos (semanales al inicio y mensuales despueacutes) Puede producir obesidad hipotensioacuten ortostaacutetica sedacioacuten efectos anticolineacutergicos importante sialorrea y disminucioacuten del umbral para las convulsiones

62- Olanzapina De perfil parecido a la clozapina es un antipsicoacutetico altamente eficaz y utilizado Se trata de una droga con un amplio perfil farmacoloacutegico con afinidad elevada por los receptores serotonineacutergicos y dopamineacutergicos Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los 5 HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesoliacutembica en relacioacuten con la actividad estriada (conforme a su patroacuten atiacutepico) Tambieacuten tendriacutea efectividad sobre los siacutentomas afectivos secundarios

Farmacocineacutetica Su absorcioacuten por viacutea oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos Alcanza el pico plasmaacutetico de 5 a 8 horas despueacutes de administrada la dosis Se puede indicar en una sola dosis diaria Su vida media es de 305 horas Tiene alta unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas (93) Se metaboliza en hiacutegado por conjugacioacuten y oxidacioacuten Su eliminacioacuten se produce fundamentalmente por viacutea renal Efectos adversos El maacutes comuacuten de los efectos adversos es el aumento de peso El problema fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas

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Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo Esto es importante en pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal Algunos pacientes registran fiebreOtros efectos posibles son somnolencia sensacioacuten de mareo estrentildeimiento boca seca rinitis faringitis Taquicardia sinusal reversible Su potencial de dependencia o abuso es praacutecticamente cero

73- Risperidona Categorizada dentro de los atiacutepicos cumple con el perfil del antipsicoacutetico ideal el bloqueo D2 y 5 HT2 actuando sobre siacutentomas positivos y negativos Esta respuesta suele observarse entre los 7 y 14 diacuteas del inicio del tratamiento con variaciones interpersonales La aparicioacuten de la risperidona constituyoacute una solucioacuten eficaz para los problemas que planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicoacuteticos convencionales los siacutentomas deficitarios la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la medicacioacuten y las frecuentes recaiacutedas y reinternaciones Si bien la clozapina ya habiacutea mostrado un efecto sorprendente superando a las moleacuteculas tiacutepicas su uso se restringiacutea debido a la incidencia del 1 ndash 3 de agranulocitosis potencialmente letal Era un antipsicoacutetico de segunda eleccioacuten empleado cuando se probaba la resistencia a la terapeacuteutica con las moleacuteculas convencionales La risperidona marcoacute un punto de inflexioacuten en el tratamiento con antipsicoacuteticos Al carecer de complicaciones hematoloacutegicos pudo ubicarse como droga de primera liacutenea en el abordaje de los cuadros psicoacuteticos Es una de las moleacuteculas maacutes utilizadas en la praacutectica cliacutenica A las 2 horas de su administracioacuten alcanza la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima con una vida media de 24 horas aproximadamente Es posible administrarlo en una sola dosis diaria Puede producir aumento de peso aunque menos que con otros antipsicoacuteticos Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es praacutecticamente similar al placebo pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracioacuten de prolactina

64- Ziprasidona Posee un perfil farmacoloacutegico uacutenico ademaacutes del patroacuten ASD ndash antagonista serotoniacuten dopamineacutergico - es agonista 5 HT1A antagonista 5HT1D antagonista 5HT2C y bloquea la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Lo importante de recordar de este perfil farmacodinaacutemico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresioacuten asociadas a la sintomatologiacutea psicoacutetica Farmacocineacutetica Posee una vida media de 4 ndash5 horas Requiere ser administrada en dos dosis diarias Administrada con los alimentos su absorcioacuten aumenta en un 100 Alcanza una concentracioacuten estable en sangre luego de dos o tres diacuteas del inicio de su administracioacuten Tiene una alta unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas (99) Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450 Esto limita notoriamente la produccioacuten de interacciones con otras drogas El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona Su eliminacioacuten es fundamentalmente renal Efectos adversos Puede causar como efectos adversos maacutes comunes somnolencia y mareo Se debe pedir ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT Es el antipsicoacutetico con menor potencial para producir aumento de peso

65- Quetiapina Antagonista serotoniacuten ndash dopamineacutergico (ASD) No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis Hay distintas opiniones con respecto a su capacidad para producir la mejoriacutea de los siacutentomas negativos En la praacutectica cliacutenica su efectividad no es mayor que la de otras moleacuteculas de segunda generacioacuten Se reportan informes que sentildealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes refractarios al tratamiento con otros antipsicoacuteticos Se postula que podriacutea ser el antipsicoacutetico de eleccioacuten para los siacutentomas psicoacuteticos en la enfermedad de Parkinson Farmacocineacutetica

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Su absorcioacuten oral es buena La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestioacuten de alimentos Tiene una vida media de 7 horas por lo cual se administra en dos tomas diarias Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 que a su vez puede inhibir levemente Su eliminacioacuten se produce a traveacutes del metabolismo hepaacutetico y la excrecioacuten renal Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensioacuten taquicardia somnolencia sensacioacuten de veacutertigo jaqueca dolor abdominal fiebre rinitis dolor de oiacutedo movilizacioacuten de enzimas hepaacuteticas aumento de peso La mayoriacutea de ellos siacutentomas comunes a los antipsicoacuteticos en general

66- Zotepina Es un antagonista serotoniacuten dopamineacutergico y tambieacuten es un inhibidor potente de la recaptacioacuten de noradrenalina Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologiacutea depresiva en los cuadros psicoacuteticos Actuacutea sobre los siacutentomas positivos y negativos de las esquizofrenias A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopamineacutergicos Efectos adversos Los maacutes comunes son somnolencia astenia ansiedad insomnio aumento de peso Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis maacutes altas Baja incidencia de SEP La accioacuten sobre la prolactina depende de la dosis Puede producir constipacioacuten sequedad de boca 67- Aripiprazol El aripiprazol como tratamiento de nueva generacioacuten en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicoacuteticos resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopamineacutergicos regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales Puede bloquear o estimular estos receptores seguacuten los niveles de dopamina disponibles de modo que su accioacuten en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso Actuariacutea como antagonista en las viacuteas vinculadas a los siacutentomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endoacutegena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologiacutea negativa El perfil de efectos adversos lo favorece en tanto evita el SEP de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten al no producir el bloqueo de los receptores dopamineacutergicos de la viacutea nigroestriatal Tampoco produciriacutea aumento de peso disfuncioacuten sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten

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El Trastorno Obsesivo Compulsivo suele iniciarse en los primeros antildeos de la vida adulta pero tambieacuten puede tener inicio en la infancia La mitad de los pacientes tiene siacutentomas a los 25 antildeos y las tres cuartas partes a los 30 Se halloacute un inicio maacutes precoz en los hombres

Hipoacutetesis sobre bases neurobioloacutegicas del TOC Estudios por neuroimaacutegenes funcionales y no funcionales y pruebas farmacoloacutegicas nos dan informacioacuten a tener en cuenta para pensar en una hipoacutetesis neurobioloacutegica en el TOC hay una fisiopatologiacutea en comuacuten entre TOC y T DM En estudios de neuroimaacutegenes cerebrales (PET)en pacientes con TOC sin Depresioacuten Mayor(LRBaxter) se vioacute elevado el metabolismo de glucosa y aumento del flujo sanguiacuteneo cerebral en corteza orbitofrontal (Baxter)cabeza del caudado taacutelamo y corteza ciacutengular anterior En la DM en PET mostraron disminucioacuten del metabolismo de glucosa y de flujo sanguiacuteneo en corteza prefrontal dorsolateral izquierdo nuacutecleo caudado comparados con sujetos control-normales Baxter en 1989 refiere que la disminucioacuten del metabolismo o flujo sanguiacuteneo cerebral en corteza prefrontal dorsolateral izquierda es comuacuten en los tres tipos de depresioacuten 1-Trastorno Depresivo Mayor 2-Depresioacuten en Trastorno Bipolar 3-TDM con comorbilidad con TOC Baxter concluye que en la Depresioacuten disminuye la actividad de la corteza prefrontal dorsolateral y que en el TOC solo aumenta el metabolismo de la glucosa en corteza prefrontal caudado y taacutelamo Dichos estudios por neuroimagenes funcionales y estructurales muestran compromiso de corteza prefrontal y ganglios de la base En el TOC se produciriacutea un disbalance funcional en el sistema cortico-limbico-basoganglionar-talamico

Criterios diagnoacutesticos del TOC seguacuten el DSM-IV y el DSM-IV TR A- Se cumple para las obsesiones y compulsiones Las obsesiones se definen como pensamientos impulsos o imaacutegenes recurrentes y persistentes que se experimentan en alguacuten momento del trastorno como intrusos e inapropiados y causan ansiedad o malestar significativos Los pensamientos impulsos o imaacutegenes no se reducen a simples preocupaciones excesivas sobre problemas de la vida real La persona intenta ignorar o suprimir estos pensamientos impulsos o imaacutegenes o bien intenta neutralizarlos mediante otros pensamientos o actos La persona reconoce que estos pensamientos impulsos o imaacutegenes obsesivos son el producto de su mente Las compulsiones se definen por comportamientos o actos mentales de caraacutecter repetitivo que el individuo se ve obligado a realizar en respuesta a una obsesioacuten o con arreglo a ciertas reglas que debe seguir estrictamente El objetivo de estos comportamientos u operaciones mentales es la prevencioacuten o reduccioacuten del malestar o la prevencioacuten de alguacuten acontecimiento o situacioacuten negativos B- En alguacuten momento del curso del trastorno la persona a reconocido que estas obsesiones o compulsiones resultan excesivas o irracionales C- Las obsesiones o compulsiones provocan malestar cliacutenico significativo representan una peacuterdida de tiempo (suponen mas de una hora diaria) o interfieren marcadamente con la rutina diaria del individuo sus relaciones laborales (o acadeacutemicas)o su vida social D- Si hay otro trastorno del Eje I el contenido de las obsesiones o compulsiones no se limita a eacutelE-El Trastorno no se debe a los efectos fisioloacutegicos directos de una sustancia (por ejemplo drogas faacutermacos) o de una enfermedad meacutedica

Caracteriacutesticas Cliacutenicas Los comportamientos obsesivos ndashcompulsivos suelen existir muchos antildeos antes del que paciente llegue a la consulta con un profesional El inicio de los siacutentomas generalmente es gradual pero a veces es brusco Las obsesiones y compulsiones pueden ser maacutes de una y pueden cambiar en el transcurso del tiempo Los siacutentomas muacuteltiples son la norma

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Tipo de obsesiones bull de contaminacioacuten (miedo a la suciedad o a contraer enfermedades) bull de agresioacuten bull de temores corporales bull de simetriacutea orden bull de exactitud

Los temores obsesivos caen dentro de dos tipos principales bull temor al dantildeo (a siacute mismo o a los demaacutes) bull sensacioacuten de intranquilidad (amenaza inminente inespeciacutefica)

Tipo de compulsiones bull compulsioacuten a la limpieza (lavado de las manos reiterados) bull de chequeo y control (llaves de gas desenchufar plancha bull apagar y encender luces varias veces cerrar con llave la puerta en forma reiterada leer el mismo paacuterrafo varias

veces etc)

La compulsioacuten puede aliviar parte de la ansiedad generada por una obsesioacuten Las compulsiones cognitivas igual que las compulsiones manifiestas tratan de reducir la ansiedad (contar hasta un numero especiacutefico antes de apagar el gas o la llave de luz rezar etc) El reasegurarse cualquier hecho ocurrido en la realidad a traveacutes de preguntas a un familiar o persona de confianza suele ser otra forma de conducta compulsiva Las obsesiones yo compulsiones en el TOC causan un deterioro social y ocupacional marcado acompantildeaacutendose de intenso malestar caracteriacutesticas que las diferencian de pensamientos intrusivos en los demaacutes sujetos

Comorbilidad Es importante establecer la comorbilidad con otros trastornos antes de comenzar el tratamiento del Trastorno obsesivo-compulsivo ya que en determinados casos la terapia cognitiva-conductual de los pensamientos obsesivos deberiacutea demorarse o podriacutea estar contraindicada Pacientes con Depresioacuten Mayor Trastorno por estreacutes pos traumaacutetico o Trastorno por angustia Pacientes con abuso de sustancias psicoactivas Alcoholismo Otros Trastornos de Ansiedad Social Trastornos Alimentarios Trastorno obsesivo compulsivo Personalidad Esquizofrenia Sindrome de la Tourette

Diagnoacutestico diferencial 1 Fenoacutemenos obsesivoides normales

Requieren tratamiento cuando son lo bastante perturbadores o consumen mucho tiempo interfiriendo en el funcionamiento cotidiano del paciente

2 Trastorno obsesivo ndashcompulsivo de la Personalidad Este trastorno puede ser diagnosticado erroacuteneamente como TOC Se distingue del TOC por la falta de obsesiones compulsiones rituales y ansiedad grave

3 Trastornos Depresivos 4 Otros Trastornos de Ansiedad

Fobia simple Trastorno de ansiedad generalizada

5 Esquizofrenia

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Trastorno Bipolar Trastorno Limiacutetrofe de la Personalidad

Psicofarmacologiacutea

Trastorno Bipolar

El cuadro otrora conocido como Psicosis Maniacuteaco Depresiva (PMD) queda englobado ahora en un espectro de desoacuterdenes al que se denomina Trastornos Bipolares (TBP) Estos abarcan una serie de situaciones cliacutenicas que tienen en comuacuten la existencia de ciclos alternantes sobre todo y por definicioacuten de los estados afectivos Estadiacutesticamente los pacientes que al comienzo de su enfermedad han debutado con maniacutea (el primer diagrama) son mejores respondedores al tratamiento con Litio que aquellos que debutan con depresioacuten (el segundo diagrama) Cuando el paciente padece menos de cuatro ciclos por antildeo el TBP I es llamado de ciclado lento Cuando el paciente padece maacutes de cuatro ciclos por antildeo el TBP es llamado de ciclado raacutepido Los pacientes de ciclado lento son estadiacutesticamente mejores respondedores al tratamiento con litio que los de ciclado raacutepido Estos uacuteltimos responden estadiacutesticamente al tratamiento con valproato o carbamazepina Las sucesiones de depresiones y de maniacuteas producen deterioro de las funciones cognitivas muchas veces irreversibles relacionadas con atrofias de las cortezas hipocampales y de los loacutebulos prefrontales destruccioacuten y apoptosis neuronales aumento de factores neurotoacutexicos y disminucioacuten de factores neurotroacuteficos Dicho en pocas palabras ciclar mata neuronas Existen otros cuadros que se incluyen dentro del espectro del TBP Si el paciente tiene depresioacuten alternante con episodios de hipomaniacutea un cuadro de similares caracteriacutesticas a la maniacutea pero de menor intensidad se dice que tiene un TBP de tipo II Al igual que el TBP I puede comenzar con depresioacuten o puede comenzar como hipomaniacutea puede ser de ciclado lento o de ciclado raacutepido Un solo ciclo maniacuteaco ya determina que la enfermedad es de tipo I aunque todos los ciclos posteriores sean de hipomaniacutea casi todos los antirrecurrenciales tienden a estabilizar al paciente como si ldquoestuviera regulando a bajas revolucionesrdquo Los nuevos antirrecurrenciales tienden a solucionar esto De ellos actualmente tenemos ya alguna experiencia con lamotrigina primer anticiacuteclico con perfil antidepresivo que tiende a estabilizar a los pacientes ldquoregulando en altardquo

Drogas y esquemas de tratamiento En una maniacutea aguda el tratamiento comienza con un antipsicoacutetico y una benzodiacepina Se puede usar cualquier antipsicoacutetico aunque loacutegicamente ahora preferimos los atiacutepicos Luego se inicia el antirrecurrencial que tarda unos diacuteas a semanas en comenzar a actuar generalmente semanas Cuando el paciente ya estaacute estabilizado se retira con prudencia el antipsicoacutetico y queda con el antirrecurrencial De por vida en TBP I y estaacute en discusioacuten cuaacutento tiempo en el TBP II con episodio uacutenico

Litio La droga de primera eleccioacuten sigue siendo el litio Se absorbe muy bien no tiene metabolismo hepaacutetico no viaja unido a proteiacutenas y se elimina por rintildeoacuten Por lo tanto para dar litio el rintildeoacuten debe funcionar bien Su vida media es aproximadamente de 24hs por lo que se alcanza la meseta plasmaacutetica en 5 a 6 diacuteas En la praacutectica pedimos Esto significa que entre la dosis maacutes pequentildea que produce efecto y la dosis toacutexica hay muy poca distancia Por lo tanto el litio se comienza a dar uno o dos comprimidos y a la semana se hace una litemia Se busca una litemia de entre 07 y 12 Menos de 07 no actuacutea Maacutes de 12 intoxica Los primeros siacutentomas de intoxicacioacuten por litio son diarrea erupciones en la piel una cierta dificultad para pronunciar las palabras (disartria) y dificultades en la marcha Si el paciente toma maacutes litio que el indicado se puede morir Bien administrado el litio es muy seguro y es muy eficaz contra la maniacutea y su recurrencia

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El paciente que toma litio no puede tomar analgeacutesicos ni antinflamatorios ni antifebriles porque aumentan la concentracioacuten de litio en sangre con el consiguiente riesgo de intoxicacioacuten El uacutenico que puede tomar es la aspirina Tampoco puede tomar diureacuteticos por la misma razoacuten Si con litio el paciente no ha mejorado y hay que cambiarlo o agregar otro antirrecurrencial o es de esos TBP que de antemano pensamos que seraacuten malos respondedores al litio los dos siguientes en la lista son el valproato (o su moleacutecula perfeccionada para mejor tolerancia digestiva el divalproato) y la carbamazepina

Valproato y Carbamazepina Ambas se absorben muy bien pero el divalproato y mucho maacutes el valproato suelen ocasionar algunas molestias digestivas que suelen mejorar si se lo toma con las comidas Ambas tienen metabolismo hepaacutetico (cuidado si el hiacutegado estaacute enfermo) y ambas pueden tener toxicidad sobre el hiacutegado aunque el divalproato es maacutes agresivo para el hiacutegado que la carbamazepina Pedir hepatogramas con periodicidad Ambas se inician a dosis bajas y se van aumentando de a poco buscando el efecto estabilizador Ambas pueden interactuar a nivel del hiacutegado interfiriendo con el metabolismo de otros faacutermacos

Lamotrigina Es una droga nueva que estaacute dando muy buenas resultados Incluso hay quien sostiene que se puede dar durante el embarazo Todos los otros antirrecurren-ciales son muy teratogeacutenicos y por lo tanto es muy riesgoso darlos durante el embarazo Se absorbe bien casi no tiene metabolismo hepaacutetico y no produce aumento de peso (como casi todos los otros antirrecurren-ciales) Tiene un efecto antidepresivo Se va dando de a poco Se comienza con una dosis miacutenima de 25 mg y se va aumentando de a 25 mg recieacuten cada 15 diacuteas Esto se hace para disminuir el riesgo de reacciones aleacutergicas

Oxcarbacepina Es un derivado de la carbamazepina que tiene la virtud de tener menos riesgo de reacciones aleacutergicas Parece ser eficaz en el TBP pero es un faacutermaco nuevo y se necesita maacutes tiempo para estar seguros de su perfil de eficacia anticiacuteclico

Topiramato No es gran cosa como estabilizador de modo que uno no lo indica en monoterapia pero siacute en terapia combinada iquestPor queacute Porque tiene una ventaja que lo hace uacutenico hace perder peso Otra ventaja del topiramato es que se puede dar en pacientes con insuficiencia hepaacutetica ya que no se metaboliza en hiacutegado y se elimina por rintildeoacuten El rintildeoacuten tiene que funcionar bien

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NEUROTRANSMISION

comunicacioacuten quiacutemica entre las neuronas mediante la liberacioacuten en el espacio intersinaacuteptico de sustancias quiacutemicas los neurotransmisores

La definicioacuten claacutesica de lo que es un neurotransmisor requiere el cumplimiento de cinco criterios1) Debe ser sintetizado y liberado por una neurona 2) debe ser liberado por el axoacuten de la neurona de una manera quiacutemica o farmacoloacutegicamente identificable esto es debe poder ser identificado y medida su concentracioacuten 3) debe interactuar con receptores postsinaacutepticos produciendo su liberacioacuten el mismo efecto que la estimulacioacuten de las neuronas presinaacutepticas 4) su accioacuten en el receptor postsinaacuteptico es vulnerable a determinada farmacologiacutea esto es puede ser bloqueada por la accioacuten de antagonistas y 5) su accioacuten es terminada mediante un proceso activo habitualmente recaptacioacuten o destruccioacuten enzimaacutetica

Neurotransmisores ldquoclaacutesicosrdquo

La Dopamina y la Noradrenalina tienen un origen comuacuten Son fabricadas a partir del aminoaacutecido tirosina abundantemente presente en la dieta Las neuronas transforman la tirosina en dopa esta transformacioacuten estaacute mediada por la enzima tirosina hidroxilasa La dopa es a su vez metabolizada y transformada en dopamina por la enzima decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos Esta es una enzima muy promiscua ya que metaboliza numerosos substratos La cantidad de dopamina que hay en la neurona que la fabrica es lo que regula a la actividad de la primera enzima de la cadena la tirosina hidroxilasa La disponibilidad de esta enzima la tirosina hidroxilasa es el principal regulador de la produccioacuten de dopamina (y tambieacuten de noradrenalina que es un derivado de la dopamina) Si falta dopamina aumenta la actividad de la tirosina hidroxilasa y maacutes tirosina es transformada en dopa y eacutesta en dopamina Si aumenta la dopamina eacutesta inhibe a la tirosina hidroxilasa y la cadena de produccioacuten se detiene Cuando la dopamina se fabrica la neurona debe protegerla de la enzima que tiene la funcioacuten de destruirla cuando sobra que no es otra que la famosa MAO (monoamino oxidasa) Para proteger su dopamina de la MAO la neurona la empaqueta en vesiacuteculas donde la MAO no puede alcanzarla Son tambieacuten las mismas vesiacuteculas donde se realmacena la dopamina cuando es recaptada por la bomba de recaptacioacuten al terminar la accioacuten sinaacuteptica De esta manera la neurona ahorra una enorme cantidad de energiacutea y de tiempo reutilizando la mayor parte de la dopamina infinitas veces Esta cantidad de neurotransmisor siempre re envasado en vesiacuteculas y siempre disponible se llama ldquopool caliente del neurotransmisorrdquo Todo esto que se ha dicho aquiacute sobre recaptacioacuten realmacenamiento y reliberacioacuten para la dopamina vale tambieacuten para la noradrenalina y la serotonina

RECEPTORES DOPAMINEacuteRGICOS

VIAS DOPAMINERGICAS 1) Viacutea Tubero Infundibular El bloqueo de los receptores dopamineacutergicos en esta viacutea (por ejemplo por antipsicoacuteticos tiacutepicos o risperidona) produce aumento de prolactina secrecioacuten laacutectea trastornos de los ciclos menstruales y de la libido

2) Viacutea Nigro Estriatal El bloqueo en este lugar de los receptores dopamineacutergicos produce los sindromes extrapiramidales y trastornos de movimientos

3) Viacutea Meso Liacutembica A este nivel la hiperdopaminergia produce siacutentomas psicoacuteticos productivos (alucinaciones y delirio)

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Para bloquear los receptores dopamineacutergicos en este lugar es que se administran los antipsicoacuteticos precisamente

4) Viacutea Meso Cortical La cantidad de dopamina en esta viacutea estaacute en relacioacuten directa con la atencioacuten las funciones ejecutivas la memoria de trabajo la organizacioacuten y la motivacioacuten En la esquizofrenia hay una hiperdopaminergia meso liacutembica y una hipodopaminergia cortical lo que explicariacutea los siacutentomas positivos y los negativos El antipsicoacutetico ideal seriacutea el que actuacutee como antagonista dopamineacutergico en la viacutea meso liacutembica y como agonista dopamineacutergico en la viacutea meso cortical Ese es justamente el perfil teoacuterico de accioacuten del aripiprazol es agonista dopamineacutergico parcial Por lo tanto donde hay mucha dopamina como en la Viacutea meso liacutembica actuacutea como antagonista y donde hay poca como en la Viacutea meso cortical actuacutea como agonista

Otros trastornos donde aparecen disfunciones dopamineacutergicas en la viacutea meso cortical En el Trastorno por Deacuteficit Atencional hay un deacuteficit local de dopamina lo que produce alteraciones ejecutivas caracteriacutesticas Una de las liacuteneas de tratamiento es dar drogas que aumenten la concentracioacuten de dopamina (bupropion atomoxetina metilfenhidato)

La Neurotransmisioacuten Noradreneacutergica

Las neuronas noradreneacutergicas fabrican dopamina exactamente de la misma manera que las dopamineacutergicas e igualmente la almacenan en vesiacuteculas para protegerla Pero en el interior de sus vesiacuteculas de almacenamiento de neurotransmisor las neuronas poseen una enzima que soacutelo estaacute presente en las ceacutelulas noradreneacutergicas la dopaminabeta hidroxilasa quien transforma la dopamina en noradrenalina dentro de la misma vesiacutecula Luego la noradrenalina sigue los mismos destinos que su prima la dopamina ser liberada ser agonista terminar su accioacuten ser recaptada y reempaquetada o destruiacuteda Lo que hay que subrayar es que utiliza una bomba de recaptacioacuten propia la bomba de recaptacioacuten de noradrenalina Tambieacuten la noradrenalina al igual que la dopamina regula su propio fabricacioacuten mediante el sistema de ldquoproducto finalrdquo la cantidad de neurotransmisor regula la actividad del ldquopaso limitanterdquo que se recordaraacute es la primer enzima que interviene en la cadena o sea la tirosina hidroxilasa Para comprender algunos de los efectos indeseables de los antidepresivos IMAO es necesario saber que si usamos estos antidepresivos vamos a estar bloqueando la MAO con lo que va a disminuir la destruccioacuten de dopamina noradrenelina (y tambieacuten de serotonina) Esto (es el efecto farmacoloacutegico buscado) aumenta la concentracioacuten de neurotransmisores en el axoacuten los que inhiben (regulacioacuten por producto final) al paso limitante que es la primer enzima de la cadena la tirosina hidroxilasa La tirosina acumulada en el comienzo de la cadena ya que no es atacada por la tirosina hidroxilasa inhibida la deja expuesta a la accioacuten de otra enzima que anda por alliacute y que ya dijimos que es tan promiscua que ataca muchos substratos la decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos La decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos transforma la tirosina en tiramina la cual a su vez es envasada en las vesiacuteculas de almacenamiento del neurotransmisor quienes no saben reconocer que el neurotransmisor que estaacuten empaquetando no es el maacutes adecuado Finalmente la tiramina es transformada en el interior de las vesiacuteculas en octopamina la cual es un neurotransmisor con actividad agonista parcial esto es un neurotransmisor de baja calidad por su pobre potencia La acumulacioacuten de tiramina en las vesiacuteculas de almacenamiento tambieacuten tiene otros efectos produce un desplazamiento de la noradrenalina que estaacute todaviacutea en las vesiacuteculas Esta noradrenalina sale al citoplasma y como la MAO estaacute bloqueada no es destruiacuteda Termina saliendo al espacio intersinaacuteptico sin necesidad de despolarizacioacuten alguna ni de ldquodockingrdquo vesicular a la membrana plasmaacutetica Esta liberacioacuten de neurotransmisor lenta pero constante provocada por la tiramina es un efecto de los antidepresivos IMAO y tambieacuten de los estimulantes como las anfetaminas Ocasiona un efecto estimulante (esto explica el efecto euforizante precoz de

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los IMAO) que dura lo que dura el drenaje de noradrenalina desplazada por la tiramina de las vesiacuteculas Cuando se agota el drenaje se termina el efecto el que recibe el nombre de ldquoefecto tiramiacutenicordquo La tiramina en siacute tiene un efecto vasopresor importante Discretas cantidades de tiramina que se van acumulando en las vesiacuteculas soacutelo tienen (1) el efecto de ir desplazando a la noradrenalina lentamente lo que ocasiona su drenaje y tambieacuten (2)la transformacioacuten de la tiramina en octopamina Podraacute haber efecto estimulante tiramiacutenico podraacute haber hipotensioacuten ortostaacutetica pero nada maacutes Pero si el paciente que toma un IMAO ingiere un alimento rico en tiramina lo que podraacute haber es una verdadera tragedia una crisis hipertensiva muchas veces mortal ya que la brusca elevacioacuten de tiramina corporal no puede ser neutralizada por la MAO que se encuentra bloqueada

El hecho de que la dopamina y la noradrenalina tengan tanto en comuacuten en su quiacutemica y en las viacuteas de su formacioacuten y degradacioacuten hace que todo esto que hemos mencionado de la noradrenalina sea aplicable tambieacuten casi sin diferencias a la neurotransmisioacuten dopamineacutergica

Lo uacutenico que hay que tener en cuenta como gran diferencia entre la transmisioacuten serotoneacutergica la noradreneacutergica y la dopamineacutergica es que cada uno de los neurotransmisores tiene una bomba de recaptacioacuten especiacutefica lo que hace que la de un neurotransnisor no recapte al otro Hay antidepresivos no selectivos que bloquean a dos o a tres bombas de recaptacioacuten y estaacuten los antidepresivos selectivos que inhiben la recaptacioacuten de uno solo

Neurotransmisioacuten Serotoneacutergica

Hay muchas semejanzas entre la produccioacuten y almacenamiento vesicular de serotonina con la de noradrenalina y dopamina El aminoaacutecido precursor en vez de ser la tirosina es el triptofano Por lo tanto la enzima que lo metaboliza es la triptofano hidroxilasa y el producto de su accioacuten es el 5hidroxitriptofano El 5hidroxitriptofano es a su vez metabolizado por la ya conocida enzima decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos que la convierte en serotonina la que es convenientemente almacenada en vesiacuteculas que la guardan para su liberacioacuten resguardaacutendola del ataque de la MAO intracitoplasmaacutetica Al contrario de lo que sucede con la noradrenalina y la dopamina la produccioacuten y liberacioacuten de serotonina no es regulada por producto final y la triptofano hidroxilasa no es el paso limitante de la cadena La produccioacuten de serotonina es regulada por autoreceptores 5HT1A que detectan los cambios de concentracioacuten del neurotransmisor en la sinapsis y por heteroreceptores alfa2 noradreneacutergicos que regulan tambieacuten la produccioacuten de serotonina (ver iacutetem anterior sobre relacioacuten entre efecto noradreneacutergico y serotoneacutergico) Al igual que la noradrenalina y que la dopamina termina su accioacuten siendo recaptada por una bomba de transporte especiacutefica en este caso la bomba de recaptacioacuten de serotonina Luego de ello la serotonina es realmacenada en las vesiacuteculas presinaacutepticas La que no se almacena es degradada por la MAO

BENZODIAZEPINAS

Las benzodiazepinas son sustancias que se utilizan para el tratamiento de los trastornos de ansiedad Pero tambieacuten se indican en muchas otras situaciones como por ejemplo en el insomnio o como relajantes musculares en las convulsiones o como medicacioacuten preanesteacutesica en las cirugiacuteas

Ansiedad normal Todas las personas pueden sentir ansiedad Cuando un individuo experimenta una situacioacuten que podriacutea ser considerada exigente para lo que es habitual en su vida necesita una adaptacioacuten La sentildeal de que la situacioacuten le demanda un esfuerzo extra un ajuste es la ansiedad Se puede decir que la ansiedad es una advertencia beneficiosa que tenemos disponible ante la aparicioacuten de un peligro real Esta ansiedad normal tiene la caracteriacutestica de ser transitoria dependiente de la situacioacuten que la causa y de tener una intensidad acorde al estiacutemulo que la origina

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la ansiedad es una respuesta normal adaptativa esta cede al desaparecer la exigencia de la situacioacuten

Ansiedad patoloacutegica La ansiedad no es normal cuando es persistente a traveacutes del tiempo y se hace independiente de la existencia o no de los estiacutemulos externos que pueden provocarla Y ademaacutes su intensidad es muy alta quedando desproporcionada con respecto al peligro real que amenaza al individuo La persona que la sufra va a tratar de alejarse de determinadas situaciones que la asustan retrayeacutendose socialmente o teniendo conductas evitativas

TRASTORNOS DE ANSIEDAD Los trastornos de ansiedad son un conjunto de enfermedades que se caracterizan por presentar baacutesicamente una excesiva ansiedad preocupaciones exageradas y miedos y temores desmedidos asociados a siacutentomas fiacutesicos como bull los que tiene estiacutemulo autonoacutemico como la taquicardia las palpitaciones la transpiracioacuten excesiva la boca seca los temblores o las sacudidas musculares la palidez en la piel o el rubor bull las molestias en el torax como opresioacuten o dolor precordial y sensacioacuten de nudo en la garganta bull los siacutentomas respiratorios como hiperventilacioacuten disnea (sensacioacuten de falta de aire) bull los siacutentomas gastrointestinales que van desde molestias digestivas inespeciacuteficas dolor de estoacutemago y falta de apetito hasta la alteracioacuten del traacutensito intestinal con diarreas nauseas y voacutemitos bull las molestias genitourinarias como la poliuria bull las manifestaciones muacutesculoesqueleacuteticos como tensioacuten y dolores musculares inquietud motora temblores en manos y cara (ldquolatidosrdquo en los paacuterpados o en los labios) o sensacioacuten de debilidad corporal bull los fenoacutemenos neuroloacutegicos como las cefaleas los mareos sensacioacuten de inestabilidad parestesias (ldquohormigueordquo) Ademaacutes le causan al individuo que los padece un malestar notable o un deterioro significativo en su actividad en diversas aacutereas de la vida

NEUROTRANSMISIOgraveN GABAEacuteRGICA El GABA El GABA (aacutecido gama-aminobutiacuterico) es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC Se forma en las neuronas a partir de su precursor el glutamato un aminoaacutecido excitatorio Permanece dentro de las neuronas acumulado en vesiacuteculas Cuando aparece un estiacutemulo nervioso que induce a la ceacutelula a actuar las vesiacuteculas se acercan a la membrana presinaacuteptica se adosan a ella y se abren hacia el exterior liberaacutendose el neurotransmisor GABA Ya en el espacio sinaacuteptico va a interactuar con los receptores GABA Y va a terminar su accioacuten al ser retirada del espacio sinaacuteptico por efecto de la captacioacuten neuronal (principalmente postsinaacuteptica)) y no neuronal (ceacutelulas de la gliacutea)

Receptores para el GABA Hay tres receptores para el neurotransmisor GABA GABA A GABA B y GABA C Los tres distintos y de localizacioacuten diferente actuacutean produciendo la hiperpolarizacioacuten de las ceacutelulas sobre las que actuacutean Se considera que a partir de la interaccioacuten de las benzodiazepinas con los receptores GABA A se producen los efectos cliacutenicos importantes de estas drogas

Los receptores GABA A se encuentran en el SNC Son postsinaacutepticos y estaacuten localizados tanto en el cuerpo como en las dendritas y en los axones de las neuronas Los receptores GABA A son estructuras que conforman un canal de cloro (ionoacuteforo del cloro) El neurotransmisor GABA que tiene funcioacuten de agonista al unirse con el receptor GABA A produce una apertura del canal ioacutenico con un aumento del pasaje del cloro hacia la ceacutelula Esto produce una hiperpolarizacioacuten del interior celular lo que disminuye la excitabilidad de la neurona y asiacute se inhibe su descarga eleacutectrica Los receptores GABA A tienen un sitio benzodiazepiacutenico o receptor benzodiazepiacutenico central (BZ) Es un sitio de unioacuten para las benzodiazepinas distinto (alosteacuterico) al sitio en el que se une el GABA Cuando las benzodiazepinas interactuacutean con el sitio BZ aumentan el efecto del neurotransmisor GABA acrecentando su unioacuten al receptor GABA A y aumentando las veces que el canal ioacutenico se abre Para que las benzodiazepinas puedan actuar debe estar siempre presente en el receptor GABA A el neurotransmisor GABA

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Tipos de interaccioacuten de las drogas con los receptores GABA A Cuando una droga tiene afinidad por el receptor GABA A y se une a eacutel puede provocarle varios efectos Estos efectos van a ser distintos seguacuten la actividad intriacutenseca (eficacia) del compuesto sobre ese receptor y de que manera module al receptor Asiacute nos vamos a encontrar con compuestos con actividad de agonistas completos de agonistas parciales de antagonistas de agonistas inversos parciales y de agonistas inversos completos Pero soacutelo los agonistas tienen actividad intriacutenseca y van a estimular una respuesta bioloacutegica es decir que van a provocar por siacute mismos un cambio en la estructura sobre la que actuacuteen Los antagonistas en cambio sin actividad intriacutenseca van a funcionar impidiendo la accioacuten de alguna moleacutecula agonista Las benzodiazepinas son agonistas completos del receptor GABA A Esto quiere decir que tienen afinidad por eacutel y que tienen actividad intriacutenseca sobre ese receptor A la vez son moduladores alosteacutericos positivos estimulando la unioacuten del neurotransmisor GABA sobre el receptor aumentando la frecuencia de aperturas del canal ioacutenico lo que produce el incremento de la entrada de cloro a la ceacutelula El flumazenil es una moleacutecula que se utiliza para antagonizar el efecto de las benzodiazepinas Como es un antagonista benzodiazepiacutenico tiene afinidad por el receptor GABA A pero no tiene sobre eacutel actividad intriacutenseca No produce cambios por siacute mismo en la actividad del receptor sino que su efecto se evidencia cuando impide la accioacuten de las benzodiazepinas Es decir que si las benzodiazepinas incrementan la funcioacuten que tiene el GABA de abrir los canales de cloro al incluir flumazenil las benzodiazepinas dejan de tener efecto sobre el receptor GABA A y estos canales vuelven a presentar la frecuencia de apertura producida exclusivamente por el neurotransmisor GABA

BENZODIAZEPINAS Mecanismo de accioacuten de las Benzodiazepinas Cuando las benzodiazepinas se unen en una neurona postsinaacuteptica al Rc GABA A (que es un canal ioacutenico controlado por ligando) este permite la entrada de mayor cantidad del anioacuten cloro (Cl - es un elemento de carga negativa) a la ceacutelula Al entrar cloro a la neurona esta se hiperpolariza (se vuelve maacutes negativa) y se aleja de la carga que necesita para poder comenzar su actividad eleacutectrica como manera de llevar la informacioacuten hacia la siguiente sinaacutepsis Otra manera de decirlo es que la hiperpolarizacioacuten aleja a la neurona de su umbral de disparo Asiacute se inhibe la descarga eleacutectrica de la neurona postsinaacuteptica Potencias relativas de distintas benzodiazepinas Cuando vamos a indicar una benzodiazepina tenemos que saber cuaacutel es la potencia que tiene en comparacioacuten con otras drogas del mismo grupo Asiacute sabremos aproximadamente cuaacutel es la dosis que tendremos que administrarle al paciente si queremos lograr el mismo efecto Una droga es maacutes potente que otra cuando en una curva dosisefecto o dosisrespuesta (farmacodinamia) alcanza una respuesta determinada con menor dosis

Farmacocineacutetica de las benzodiazepinas 1 Viacuteas de administracioacuten

Oral es la viacutea maacutes utilizada para las benzodiazepinas ya que son moleacuteculas con buena absorcioacuten en el tubo digestivo Sublingual es una viacutea maacutes directa para la llegada a la circulacioacuten sisteacutemica Las drogas utilizadas en esta viacutea son lorazepaacutem alprazolaacutem y clonazepaacutem Intramuscular La benzodiazepina de eleccioacuten para el uso intramuscular es el lorazepaacutem Tambieacuten se utiliza el midazolaacutem como hipnoacutetico El resto tiene una absorcioacuten imprecisa por esta viacutea

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Endovenosa Se utiliza en situaciones de agitacioacuten extrema para lograr una sedacioacuten raacutepida diazepaacutem lorazepaacutem midazolaacutem Absorcioacuten Las benzodiazepinas tienen buena absorcioacuten cuando son utilizadas por viacutea oral El tiempo que tardan en absorberse es distinto para las distintas benzodiazepinas

Este tiempo de absorcioacuten nos va a dar la velocidad de inicio de la accioacuten De esta manera podremos elegir la moleacutecula maacutes adecuada teniendo en cuenta el efecto principal que queremos lograr Asiacute si buscamos un faacutermaco inductor del suentildeo o que tenga un efecto sedativo en una urgencia necesitaremos una moleacutecula que tenga una absorcioacuten raacutepida Representado en la curva farmacocineacutetica veriacuteamos que en poco tiempo aumenta mucho la concentracioacuten del faacutermaco formando un pico hacia arriba Si el paciente puede quedarse dormido pero tiene dificultades para mantener el suentildeo podremos dar una benzodiazepina cuyo efecto tarde maacutes tiempo en aparecer sabiendo que en general los faacutermacos que tardan maacutes tiempo en ser absorbidos ademaacutes tienen sus picos de concentracioacuten maacutes extendidos

2 Distribucioacuten Una vez que entran en los vasos sanguiacuteneos y como las benzodiazepinas son muy liposolubes necesitan ser transportadas por las proteiacutenas plasmaacuteticas a las que se unen en una proporcioacuten importante La distribucioacuten de las benzodiazepinas es amplia por lo cual llegan a la mayor parte del cuerpo la fase alfa que es la expresioacuten de la primera parte del camino que hacen las benzodiazepinas una vez que entran en la circulacioacuten Esta fase depende de la vida media de distribucioacuten Pero por el pasaje de las moleacuteculas desde la sangre en direccioacuten a los tejidos llega un momento en que la concentracioacuten de benzodiazepinas en estos es mayor que en el plasma Y para volver a equilibrarse salen las moleacuteculas en sentido contrario desde los tejidos hacia los vasos sanguiacuteneos Es la etapa de redistribucioacuten Esta tiende a que las concentraciones en los tejidos y en el plasma lleguen a ser iguales Y en la curva farmacocineacutetica de concentracioacuten tiempo se veraacute que la concentracioacuten de la benzodiazepina disminuye pero maacutes lentamente Lo que sucede en este caso es que la droga vuelve al plasma aumentando su concentracioacuten y va a ser eliminada del plasma por la biotransformacioacuten y la excrecioacuten que es una manera maacutes lenta de desalojar a la droga de la circulacioacuten que cuando se distribuye raacutepidamente hacia los tejidos Se llama a esta etapa la fase beta y depende de la vida media de eliminacioacuten

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Asiacute los tejidos se convierten en reservorio de la droga y la mantiene en niveles parejos que van descendiendo lentamente Este pasaje desde los tejidos a la sangre permite que la droga que previamente se habiacutea acumulado en los tejidos llegue ahora al SNC sitio de accioacuten de la droga Las benzodiazepinas atraviesan la barrera hematoencefaacutelica ya que deben actuar sobre el SNC En las mujeres durante el embarazo atraviesan la placenta y llegan al feto

3 Metabolismo Vida media Duracioacuten de accioacuten Como vimos la vida media de eliminacioacuten (t frac12) de las benzodiazepinas va a producir diferencias significativas en el comportamiento de las distintas moleacuteculas cuando se administren en dosis repetidas Asiacute la t frac12 influye tanto en la duracioacuten de la accioacuten como en la acumulacioacuten del faacutermaco en el organismo Veaacutemoslo en el siguiente cuadro

4 Eliminacioacuten se realiza por medio del metabolismo y de la excrecioacuten Metabolismo Todas las benzodiazepinas tienen que transformarse en moleacuteculas hidrosolubles para que puedan ser eliminadas del organismo por medio de la excrecioacuten renal Excrecioacuten Como vimos es por orina a traveacutes del mecanismo de filtrado renal Por esto la moleacutecula es previamente transformada en hidrosoluble

Acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas Describiremos las acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas para despueacutes sentildealar sus indicaciones ya que ambas estaacuten en estrecha relacioacuten 1 Ansioliacutetica disminuye o suprime la ansiedad Da sensacioacuten de tranquilidad y disminuye la tensioacuten psiacutequica y fiacutesica 2 Sedante es la accioacuten por la cual el individuo ve mermar su actividad general donde disminuye su tiempo de reaccioacuten con limitacioacuten de las funciones psicomotoras y mentales (como la atencioacuten y la concentracioacuten) y dificultad para la coordinacioacuten motora (ataxia) Esta accioacuten es las que provoca la sedacioacuten diurna o ldquoefecto resacardquo 3 Hipnoacutetica Disminuyen el tiempo que tarda la persona en dormirse facilitan el permanecer dormido y aumentan el umbral para despertarse (es decir que se necesita un estiacutemulo mayor para que pase del suentildeo a la vigilia) Asiacute proporcionan una menor cantidad de despertares Reducen los terrores nocturnos y las pesadillas (porque disminuye la etapa 4 del suentildeo) Con respecto al tiempo global del suentildeo lo aumenta 4 Anticonvulsivante El efecto de las benzodiazepinas sobre las convulsiones se ejerce impidiendo la difusioacuten de la actividad epileacuteptica Las benzodiazepinas maacutes anticonvulsivas son el flunitrazepaacutem el clonazepaacutem el bromazepam y el niitrazepaacutem 5 Relajante muscular La droga maacutes utilizada para la miorrelajacioacuten es el diazepaacutem Por otro lado el clonazepaacutem produce relajacioacuten muscular en dosis no sedantes no asiacute el diazepaacutem 6 Antipaacutenico Se llama asiacute a la accioacuten de algunas benzodiazepinas que evitan los siacutentomas del ataque de paacutenico como el clonazepaacutem y el alprazolaacutem principalmente y tambieacuten el lorazepaacutem

Indicaciones de las benzodiazepinas 1 Ansiedad a) Trastorno de ansiedad generalizada b) Ansiedad anticipatoria en trastornos de paacutenico Crisis de paacutenico

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c) Ansiedad debida a factores estresantes vitales Reaccioacuten aguda al estreacutes d) Ansiedad debida a condiciones meacutedicas Endoscopias cateterismos preanestesia y postquiruacutergicos ansiedad por retirada del respirador siacutendromes dolorosos de corta duracioacuten infarto agudo del miocardio 2 Insomnio Induccioacuten yo mantenimiento del suentildeo 3 Fobia social 4 Depresioacuten con ansiedad 5 Abstinencia alcohoacutelica 6 Agitacioacuten psicomotriz a) Agitacioacuten psicoacutetica b) Agitacioacuten psicomotriz senil c) Delirium d) Agitacioacuten maniacuteaca 7 Movimientos anormales producidos por antipsicoacuteticos a) Reacciones distoacutenicas agudas o miocloacutenicas b) Acatisia c) Disquinesias tardiacuteas 8 Siacutendromes convulsivos a) Epilepsia b) Estatus epileacuteptico

Tolerancia Es la disminucioacuten del efecto manteniendo la misma dosis o la necesidad de aumentar la dosis para lograr el mismo efecto Las BZD de vida media larga praacutecticamente no presentan el fenoacutemeno de tolerancia El riesgo de abuso y dependencia es mayor en BZD de alta potencia de accioacuten corta administradas a dosis elevadas y por mucho tiempo Las de mayor riesgo son el lorazepam el alprazolam y el triazolam y los de menos riesgo el oxazepaacutem el clorazepato y el clonazepaacutem Dependencia Es la dificultad para dejar una droga debido al cuadro de abstinencia que se produce Las benzodiazepinas presentan riesgo de abuso y dependencia pero estos disminuyen si son utilizadas racionalmente La dependencia es tanto psiacutequica como fiacutesica Al retirar las benzodiazepinas se pueden producir la recurrencia del trastorno primitivo el rebote con los siacutentomas originales con mayor intensidad y la abstinencia que se presenta como el rebote pero con siacutentomas nuevos asociados Abstinencia Se produce por la suspensioacuten brusca de las benzodiazepinas Las manifestaciones cliacutenicas son ansiedad irritabilidad insomnio disforia cefaleas foto y audiosensibilidad dolores y contracturas musculares temblor sudoracioacuten naacuteuseas anorexia molestias abdominales taquicardia e hipertensioacuten sistoacutelica leve Cuando se produce un siacutendrome de abstinencia grave se presentan alteraciones sensoperceptivas crisis de paacutenico ideas paranoides despersonalizacioacuten delirios siacutendrome confusional y convulsiones

ANTIDEPRESIVOS

Se denominan antidepresivos a un conjunto de medicamentos usados para el tratamiento de la depresioacuten La hipoacutetesis monoamineacutergica fue formulada por Schildkraut en 1962 y se refiere al papel de las monoaminas noradrenalina serotonina y dopamina en el trastorno depresivo Durante antildeos se pensoacute acerca de las deficiencias en la neurotransmisioacuten nerviosa que eran corregidas por los antidepresivos

Clasificacioacuten de los antidepresivos 1 Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) 2 Antidepresivos triciacuteclicos claacutesicos 3 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina

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4 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina 5 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina 6 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina 7 Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten

Inhibidores de la monoamominoxidasa Actuacutean inhibiendo la enzima MAO (monoamino-oxidasa) e impidiendo por lo tanto que la misma pueda ejercer su accioacuten En esta misma revista se ha tratado el papel de la MAO sobre los neurotransmisores monoamineacutergicos Favorecen su degradacioacuten por oxidacioacuten Los IMAO al unirse a esta enzima le impiden ejercer efectos Entonces aumentan la disponibilidad de monoaminas La unioacuten entre la enzima y el sustrato puede ser de naturaleza reversible o irreversible y ademaacutes hay que tener en cuenta que existen dos tipos de MAO la A y la B Los primeros faacutermacos de este grupo fueron descubiertos accidentalmente pues eran drogas utilizadas en el tratamiento de la tuberculosis Estas sustancias se unen de manera irreversible a ambos tipos de MAO Maacutes adelante aparecieron moleacuteculas que se unen en forma reversible y ademaacutes con propiedades de selectividad sobre uno u otro tipo de MAO Es necesario saber que la noradrenalina la adrenalina y la serotonina son sustratos de la MAO A que seriacutea la de mayor implicacioacuten en la depresioacuten porque solamente la dopamina es sustrato de ambos tipos2

Antidepresivos triciacuteclicos Si en el apartado anterior hemos empleado un criterio ligado al mecanismo de accioacuten en este lo haremos con uno vinculado a la estructura quiacutemica La nomenclatura de antidepresivos triciacuteclicos obedece a que su estructura orgaacutenica estaacute formada por tres anillos Su accioacuten antidepresiva fue descubierta por Kuhn15 cuando investigaba la imipramina para el tratamiento de la psicosis La imipramina fue el primer antidepresivo triciacuteclico e inauguroacute una etapa importantiacutesima en el tratamiento de la depresioacuten El grupo es conocido por todos los cliacutenicos y se utilizoacute en cualquier clase de depresioacuten La accioacuten antidepresiva obedece al bloqueo de la bomba recaptadota de noradrenalina serotonina y maacutes deacutebilmente de dopamina Pero a su vez tienen acciones bloqueantes sobre los receptores histamineacutergicos colineacutergico-muscariacutenicos y alfa1 El bloqueo del receptor H1 ocasiona suentildeo y ganancia de peso La accioacuten anticolineacutergica provoca sequedad de boca estrentildeimiento visioacuten borrosa y trastornos prostaacuteticos en el varoacuten El bloqueo alfa1 genera hipotensioacuten arterial fundamentalmente de tipo ortostaacutetica La eficacia de los triciacuteclicos entra en conflicto con su eficiencia Generan un alto costo de efectos colaterales que se pagan en efectividad cliacutenica pues dichos efectos colaterales son responsables de mal cumplimiento y auacuten abandono del tratamiento

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) o SSRIs (Selective Serotonin Reuptakes Inhibitors) Los inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina fueron los primeros psicofaacutermacos desarrollados en forma racional Hemos hablado de los IMAO y los ATC cuyos hallazgos se dieron de manera diferente que podemos calificar como accidental Con los IRSS el proceso llevoacute a cabo luego del conocimiento que los investigadores pudieron tener sobre el lugar de accioacuten (LA) de los faacutermacos antidepresivos El propoacutesito de los miembros de este grupo de drogas es actuar selectivamente y con precisioacuten sobre el bloqueo de la bomba neuronal de recaptacioacuten de serotonina

pasos que tiene que cumplir un faacutermaco para producir efectos cliacutenicos 1 Llegar al LA y actuar sobre eacutel Recordemos que este lugar de accioacuten puede ser por ejemplo (entre otras

posibilidades que no vamos a considerar aquiacute en aras de la simplicidad expositiva) una bomba de recaptacioacuten neuronal una enzima un receptor

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2 Reconocer el LA y ligarse al mismo 3 Generar activacioacuten o inhibicioacuten en ese punto lo cual constituye el mecanismo de accioacuten

Los IRSS son hoy para muchos drogas de primera eleccioacuten en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y elementos de altiacutesima relevancia en la terapeacuteutica de muchos trastornos (trastorno de paacutenico TOC impulsividad patoloacutegica trastornos de la conducta alimentaria etc) Algunas investigaciones demuestran que la administracioacuten de IRSS (en relacioacuten a la administracioacuten de placebo)

1048729 Aumentoacute la interaccioacuten social 1048729 Redujo los niveles autoinformados de afectividad negativa (neuroticismo) impulsividad y hostilidad

Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Suele llamarse a este grupo inhibidores duales o antidepresivos dualesEn este grupo existen tres faacutermacos actualmente que merecen ser mencionados

1048729 Venlafaxina 1048729 Milnacipram 1048729 Duloxetina

Los tres comparten la caracteriacutestica de actuar en los mismos LA Reconocen y se ligan a las bombas de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina para ejercer sus efectos cliacutenicos

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina En este apartado estaacute el bupropioacuten que es una droga antidepresiva de naturaleza francamente activante Su propiedad de inhibir la recaptura de NA y DA es deacutebil y los efectos cliacutenicos se deben a un metabolito activo producto de su hidroxilacioacuten En tal sentido podriacutea considerarse un faacutermaco precursor o prodroga9 Es menester tener en cuenta la posibilidad de inducir convulsiones observada en un 04 de los casos por lo cual deben descartarse todos los factores de riesgo antes de prescribirlo Por su caraacutecter estimulante puede generar ansiedad e insomnio Debe ser administrado con cautela ante la posibilidad de detonar fenoacutemenos psicoacuteticos en terrenos de predisposicioacuten El bupropioacuten se utiliza en la deshabituacioacuten tabaacutequica y tambieacuten en otros casos de trastornos por sustancias psicoactivas en el periacuteodo de supresioacuten de la droga de dependencia El bupropioacuten parece un agente apropiado para el tratamiento de la depresioacuten en el trastorno bipolar cuando el uso de ADP se hace inevitable

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de noradrenalina En los estudios de investigacioacuten se proboacute su eficacia y eficiencia en el tratamiento de pacientes depresivos con episodio depresivo mayor y distimia Su perfil de accioacuten pareciacutea baacutesicamente de naturaleza activante y particularmente uacutetil en depresiones severas Los efectos colaterales maacutes frecuentes estaacuten emparentados con los efectos proadreneacutergicos (boca seca por aumento de la saliva espesa siacutentomas de caraacutecter urinario en el varoacuten por estimulacioacuten de los receptores α1 hipotensioacuten) Recordemos que la desipramina es un potente inhibidor de la captacioacuten de NA que hemos estudiado en el grupo de antidepresivos triciacuteclicos

Antidepresivos con otros mecanismos de accioacuten Antes de analizar el caso de dos drogas de mecanismo de accioacuten maacutes complejo (mianserina y mirtazapina) vamos a recordar algunas cuestiones de neurotransmisioacuten Sabemos que el estiacutemulo de los autorreceptores α1 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina El estiacutemulo de los auto y heterorreceptores α2 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina y serotonina causados por estiacutemulo nervioso Por tanto siguiendo con este razonamiento el bloqueo α1 aumenta la liberacioacuten de NA El bloqueo α2 aumenta la liberacioacuten de NA y de 5-HT Tanto la mianserina como la mirtazapina son bloqueantes de los autorreceptores α La mianserina de los α1 solamente La mirtazapina de los α1 y α2 Entonces la mianserina incrementa la neurotransmisioacuten noradreneacutergica y la mirtazapina tanto la noradreneacutergica como la serotonineacutergica comportaacutendose como un dual2

La mianserina y la mirtazapina son excelentes antidepresivos de perfil sedativo La hipnoinduccioacuten poderosa de ambos faacutermacos los hace muy apropiados para el tratamiento del insomnio que acompantildea a la depresioacuten Comparten la dificultad de generar aumento de peso

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Trazodona y Nefazodona son drogas implicadas en la inhibicioacuten de la recaptura de serotonina conjuntamente con acciones sobre los receptores 5-HT

La trazodona inhibe la recaptura de serotonina bloquea el receptor 5-HT2 y actuacutea a traveacutes de su metabolito activo la m-clorofenil-piperazina (mCPP)2 La mCPP es agonista de los receptores 5-HT1A 5-HT1C y 5HT1D

11 Finalmente su

efecto resulta en una mejora de la neurotransmisioacuten serotonineacutergica El bloqueo 5-HT2 evita la disfuncioacuten sexual de los ADP con perfil serotonineacutergico Pero puede producir un evento adverso temido como es el priapismo Es un antagonista H por lo cual se comporta como sedante y potente inductor del suentildeo Esta propiedad tambieacuten lo hace favorecer el aumento de peso La nefazodona bloquea la captacioacuten de 5-HT y tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT2 Tiene un metabolito principal que es el α-hidroxinefazodona hay un segundo metabolito el desmetil-hidroxinefazodona y finalmente el mCPP12 Su accioacuten antihistamineacutergica y bloqueante α2 es menor en relacioacuten a la trazodona Como ella no provoca disfunciones sexuales Respecto a estos dos faacutermacos podemos decir que son potentes antagonistas 5-HT2 y bloqueantes de la recaptacioacuten de serotonina Debemos recordar que existe un faacutermaco inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de dopamina el amineptino Desde principios de la deacutecada del 80 fue utilizado hasta que se suspendioacute la comercializacioacuten pocos antildeos atraacutes porque los sistemas de faacutermaco vigilancia detectaron su fuerte tendencia a producir dependencia es sustancialmente diferente a todos los ADP conocidos Aumenta la recaptacioacuten de serotonina efecto opuesto al que ejercen los IRSS Esto no constituye una accioacuten paradojal sino que es una muestra acerca que nada es tan simple En efecto algunos autores sentildealan que en la depresioacuten existe una disregulacioacuten de los mecanismos serotonineacutergicos11 maacutes allaacute de una sencilla cuestioacuten de exceso o de deacuteficit Por tanto lo que importa es la mejora de la comunicacioacuten entre neuronas en el circuito serotonineacutergico Pero con tianeptina pasan muchas otras cosas Puede reducir la secrecioacuten de ACTH y glucocorticoides en un organismo bajo estreacutes Existe alguna comprobacioacuten de su accioacuten en el hipotaacutelamo reduciendo el CRF Todo esto redundariacutea en un incremento del neurotrofismo hipocampal que estaacute disminuiacutedo en los organismos bajo estreacutes Tiene un efecto tambieacuten sobre la transmisioacuten colineacutergica la cual mejora No actuacutea sobre los receptores histamiacutenicos muscariacutenicos ni tampoco sobre los adreneacutergicos Carece de efectos adversos sobre la sexualidad Durante su aplicacioacuten en contextos cliacutenicos se ha comportado como un ADP para depresiones leves distimias y como un buen ansioliacutetico Se puede administrar en la depresioacuten asociada al alcoholismo

IMAO Tranilcipromina (Parnate) (combinado con otras drogas se encuentra en Cuait D Stelapar) Triciacuteclicos Imipramina (Tofranil Elepsin CL) Clomipramina (Anafranil) Amitriptilina (Tryptanol Uxen Retard) Nortriptilina (Karile) Doxepina (Doxederm) Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina Fluoxetina (Prozac Foxetin Neupax Saurat) Sertralina (Zoloft Atenix Irradial Insertec) Paroxetina (Paxil Aropax Psicoasten Meplar Neurotrox) Citalopram (Seropram Psiconor Humorap Zentius) Escitalopram (Lexapro Meridian) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y serotonina Venlafaxina (Efexor Elafax Sesaren) Milnacipran (Dalcipran Ixel) Duloxetina (Cymbalta Duxetin) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopaminaBupropion (Wellbutrin SR Odranal) Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten Mianserina (Lerivon) Mirtazapina (Remeron Comenter Noxibel)

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Trazodone (Taxagon AD) Tianeptina (Stablon)

Antipsicoacuteticos

Bajo el calificativo de psicoacuteticos se agrupan siacutentomas que pueden aparecer en diversas situaciones cliacutenicas (esquizofrenias trastornos de ideas delirantes trastornos del estado de aacutenimo demencias delirium trastornos de la personalidad y otros) La prescripcioacuten de antipsicoacuteticos se abre a un abanico de diferentes cuadros Cambia seguacuten cada uno de ellos el esquema terapeacuteutico en cuanto a dosis duracioacuten del tratamiento y posible asociacioacuten con otros agentes farmacoloacutegicos

La eleccioacuten de un antipsicoacutetico en cada caso particular dependeraacute de bull Las distintas dimensiones sintomaacuteticas sobre las que plasmen su efecto bull Su perfil de efectos adversos bull Razones de accesibilidad (disponibilidad y costos)

Sistemas de neurotransmisioacuten involucrados en el efecto antipsicoacutetico bull Dopamina bull Acetilcolina bull Serotonina bull Glutamato

La accioacuten de las moleacuteculas farmacoloacutegicamente activas sobre los sistemas de neurotransmisioacuten depende de bull Los receptores que toca bull El tipo de accioacuten sobre los receptores bull El tiempo de accioacuten sobre los receptores bull El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta su viacutea de pertenencia bull Las interacciones entre las distintas viacuteas o circuitos

4- Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticos seguacuten sus patrones de actividadCon patroacuten tiacutepico Con patroacuten atiacutepico

5- Antipsicoacuteticos convencionales El conocimiento del mecanismo de accioacuten de estas moleacuteculas posibilitaraacute entender sus efectos terapeacuteuticos y adversos Actuacutean baacutesicamente ejerciendo acciones de bloqueo de receptores Los receptores afectados son los dopamineacutergicos D2 los colineacutergicos o muscariacutenicos M1 los adreneacutergicos alfa 1 y los histamiacutenicos H1 Como podraacute desprenderse de la lectura de este material del bloqueo D2 se produce el efecto esperado como antipsicoacutetico No obstante habraacute que contemplar que es el bloqueo de los receptores D2 postsinaacutepticos en la viacutea mesoliacutembica el responsable de su eficacia en la reduccioacuten de siacutentomas psicoacuteticos positivos El bloqueo de los receptores D2 en otras viacuteas neuronales puede ocasionar efectos indeseables a saber

bull En la viacutea dopamineacutergica nigroestriatal siendo una viacutea que controla los movimientos su afectacioacuten se traduce como un siacutendrome extrapiramidal (SEP

En la viacutea mesocortical produce un empeoramiento de los siacutentomas negativos de psicosis Este efecto se conoce como siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos (NIDS) bull En la viacutea tuacutebero infundibular se asocia a desajustes hormonales un aumento de prolactina que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer) y galactorrea (secrecioacuten de leche por la glaacutendula mamaria) en ambos sexos

El bloqueo de los receptores M1 alfa 1 y H1 se asocia a los siguientes efectos indeseables mencionados a continuacioacuten

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bull Bloqueo M1 visioacuten borrosa retencioacuten urinaria constipacioacuten bull Bloqueo alfa 1 mareo disminucioacuten de la presioacuten arterial y disfunciones sexuales bull Bloqueo H1 sedacioacuten y aumento de peso

Una complicacioacuten rara y grave (idiosincraacutetica) del tratamiento con neuroleacutepticos es el llamado siacutendrome neuroleacutetico maligno fiebre rigidez acinesia hipertensioacuten taquicardia alteraciones cognitivas Guardariacutea cierta correspondencia con la catatoniacutea Constituye una urgencia meacutedica Debe tenerse presente que la sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o anticolineacutergicos o adreneacutergicos tiene una gran variabilidad interpersonal Algunos pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con dosis miacutenimas

Farmacocineacutetica de los antipsicoacuteticos claacutesicos Se absorben bien por viacutea oral aunque sufren un importante efecto de primer paso hepaacutetico

Farmacodinamia de los antipsicoacuteticos convencionales Estaacute dada por la distinta afinidad de cada moleacutecula por las cuatro clases de receptores mencionadas A mayor afinidad por D2 efecto maacutes incisivo sobre los siacutentomas psicoacuteticos y mayor incidencia de SEP A mayor afinidad por M1 efecto maacutes sedativo y menor incidencia de SEP Haloperidol seriacutea ejemplo del primer caso incisivo Levomepromazina del segundo sedativo Entre ambos como droga de transicioacuten se puede mencionar la tioridazina La tioridacina era una buena opcioacuten antes de la proliferacioacuten de moleacuteculas atiacutepicas para los pacientes que sufriacutean de SEP Su inconveniente fundamental radicaba en su rango terapeacuteutico relativamente bajo dado por su posibilidad de producir alteraciones cardiacuteacas por encima de cierto nivel

6- Antipsicoacuteticos atiacutepicos La separacioacuten entre eficacia cliacutenica y produccioacuten de sintomatologiacutea extrapiramidal define a este grupo de antipsicoacuteticos Maacutes allaacute de la importante ventaja que implica este hecho superan a los antipsicoacuteticos convencionales en el tratamiento de los siacutentomas negativos Por un lado no producen el siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos y ademaacutes causan mejoriacutea de los siacutentomas negativos primarios de la esquizofrenia o inherentes a ella Por su mecanismo de accioacuten trascienden la teoriacutea dopamineacutergica sobre la fisiopatogenia del cuadro Bloquean como los convencionales receptores dopamineacutergicos D2 y suman el antagonismo serotonineacutergico 5HT 2 a Muestran la interaccioacuten entre los sistemas de neurotransmisioacuten dopamineacutergico y serotonineacutergico

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Caracteriacutesticas bull Menos SEP bull Menor incidencia de discinesia tardiacutea bull Mejoriacutea de siacutentomas negativos bull Bloqueo serotoniacuten ndash dopamineacutergico

El bloqueo D2 en la viacutea mesoliacutembicaexplica la disminucioacuten de los siacutentomas positivos Pero hay otras dos cualidades ndash la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre siacutentomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras viacuteas Viacutea nigroestriatal va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos En ella la serotonina se opone a la liberacioacuten de dopamina El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2 Explica la baja produccioacuten de SEP o discinesias tardiacuteas Viacutea tuberoinfundibular va del hipotaacutelamo a la glaacutendula pituitaria Como en la viacutea anterior la serotonina inhibe la liberacioacuten de dopamina Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y a la inversa la serotonina la estimula El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accioacuten Por la regulacioacuten reciacuteproca sobre el sistema dopamina y serotonina se anulan mutuamente Los atiacutepicos tienen por lo tanto menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina Viacutea mesocortical el deacuteficit primario de dopamina en esta viacutea estariacutea involucrado en los siacutentomas negativos de esquizofrenia El deacuteficit secundario a la administracioacuten de neuroleacutepticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS Los atiacutepicos pueden incrementar la liberacioacuten de dopamina en esta viacutea y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensioacuten negativa de la esquizofrenia

61- Clozapina Prototipo de antipsicoacutetico atiacutepico Posee un complejo mecanismo de accioacuten bloqueo D1 D2D3D4 5HT1A 5HT1D 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 inhibicioacuten de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina bloqueo alfa 1 y alfa 2 bloqueo M1 y H1 Efectos adversos El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis (caiacuteda de los gloacutebulos blancos) en el 1 ndash 3 de los casos generalmente dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento Como esta caiacuteda puede ser abrupta implica un importante riesgo para la salud Siendo el primer antipsicoacutetico atiacutepico conocido su uso se vio limitado por esta circunstancia y se convertiacutea en droga de eleccioacuten ante el fracaso de los antipsicoacuteticos convencionales Requiere un recuento de blancos que se realiza a traveacutes de hemogramas perioacutedicos (semanales al inicio y mensuales despueacutes) Puede producir obesidad hipotensioacuten ortostaacutetica sedacioacuten efectos anticolineacutergicos importante sialorrea y disminucioacuten del umbral para las convulsiones

62- Olanzapina De perfil parecido a la clozapina es un antipsicoacutetico altamente eficaz y utilizado Se trata de una droga con un amplio perfil farmacoloacutegico con afinidad elevada por los receptores serotonineacutergicos y dopamineacutergicos Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los 5 HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesoliacutembica en relacioacuten con la actividad estriada (conforme a su patroacuten atiacutepico) Tambieacuten tendriacutea efectividad sobre los siacutentomas afectivos secundarios

Farmacocineacutetica Su absorcioacuten por viacutea oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos Alcanza el pico plasmaacutetico de 5 a 8 horas despueacutes de administrada la dosis Se puede indicar en una sola dosis diaria Su vida media es de 305 horas Tiene alta unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas (93) Se metaboliza en hiacutegado por conjugacioacuten y oxidacioacuten Su eliminacioacuten se produce fundamentalmente por viacutea renal Efectos adversos El maacutes comuacuten de los efectos adversos es el aumento de peso El problema fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas

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Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo Esto es importante en pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal Algunos pacientes registran fiebreOtros efectos posibles son somnolencia sensacioacuten de mareo estrentildeimiento boca seca rinitis faringitis Taquicardia sinusal reversible Su potencial de dependencia o abuso es praacutecticamente cero

73- Risperidona Categorizada dentro de los atiacutepicos cumple con el perfil del antipsicoacutetico ideal el bloqueo D2 y 5 HT2 actuando sobre siacutentomas positivos y negativos Esta respuesta suele observarse entre los 7 y 14 diacuteas del inicio del tratamiento con variaciones interpersonales La aparicioacuten de la risperidona constituyoacute una solucioacuten eficaz para los problemas que planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicoacuteticos convencionales los siacutentomas deficitarios la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la medicacioacuten y las frecuentes recaiacutedas y reinternaciones Si bien la clozapina ya habiacutea mostrado un efecto sorprendente superando a las moleacuteculas tiacutepicas su uso se restringiacutea debido a la incidencia del 1 ndash 3 de agranulocitosis potencialmente letal Era un antipsicoacutetico de segunda eleccioacuten empleado cuando se probaba la resistencia a la terapeacuteutica con las moleacuteculas convencionales La risperidona marcoacute un punto de inflexioacuten en el tratamiento con antipsicoacuteticos Al carecer de complicaciones hematoloacutegicos pudo ubicarse como droga de primera liacutenea en el abordaje de los cuadros psicoacuteticos Es una de las moleacuteculas maacutes utilizadas en la praacutectica cliacutenica A las 2 horas de su administracioacuten alcanza la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima con una vida media de 24 horas aproximadamente Es posible administrarlo en una sola dosis diaria Puede producir aumento de peso aunque menos que con otros antipsicoacuteticos Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es praacutecticamente similar al placebo pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracioacuten de prolactina

64- Ziprasidona Posee un perfil farmacoloacutegico uacutenico ademaacutes del patroacuten ASD ndash antagonista serotoniacuten dopamineacutergico - es agonista 5 HT1A antagonista 5HT1D antagonista 5HT2C y bloquea la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Lo importante de recordar de este perfil farmacodinaacutemico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresioacuten asociadas a la sintomatologiacutea psicoacutetica Farmacocineacutetica Posee una vida media de 4 ndash5 horas Requiere ser administrada en dos dosis diarias Administrada con los alimentos su absorcioacuten aumenta en un 100 Alcanza una concentracioacuten estable en sangre luego de dos o tres diacuteas del inicio de su administracioacuten Tiene una alta unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas (99) Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450 Esto limita notoriamente la produccioacuten de interacciones con otras drogas El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona Su eliminacioacuten es fundamentalmente renal Efectos adversos Puede causar como efectos adversos maacutes comunes somnolencia y mareo Se debe pedir ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT Es el antipsicoacutetico con menor potencial para producir aumento de peso

65- Quetiapina Antagonista serotoniacuten ndash dopamineacutergico (ASD) No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis Hay distintas opiniones con respecto a su capacidad para producir la mejoriacutea de los siacutentomas negativos En la praacutectica cliacutenica su efectividad no es mayor que la de otras moleacuteculas de segunda generacioacuten Se reportan informes que sentildealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes refractarios al tratamiento con otros antipsicoacuteticos Se postula que podriacutea ser el antipsicoacutetico de eleccioacuten para los siacutentomas psicoacuteticos en la enfermedad de Parkinson Farmacocineacutetica

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Su absorcioacuten oral es buena La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestioacuten de alimentos Tiene una vida media de 7 horas por lo cual se administra en dos tomas diarias Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 que a su vez puede inhibir levemente Su eliminacioacuten se produce a traveacutes del metabolismo hepaacutetico y la excrecioacuten renal Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensioacuten taquicardia somnolencia sensacioacuten de veacutertigo jaqueca dolor abdominal fiebre rinitis dolor de oiacutedo movilizacioacuten de enzimas hepaacuteticas aumento de peso La mayoriacutea de ellos siacutentomas comunes a los antipsicoacuteticos en general

66- Zotepina Es un antagonista serotoniacuten dopamineacutergico y tambieacuten es un inhibidor potente de la recaptacioacuten de noradrenalina Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologiacutea depresiva en los cuadros psicoacuteticos Actuacutea sobre los siacutentomas positivos y negativos de las esquizofrenias A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopamineacutergicos Efectos adversos Los maacutes comunes son somnolencia astenia ansiedad insomnio aumento de peso Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis maacutes altas Baja incidencia de SEP La accioacuten sobre la prolactina depende de la dosis Puede producir constipacioacuten sequedad de boca 67- Aripiprazol El aripiprazol como tratamiento de nueva generacioacuten en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicoacuteticos resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopamineacutergicos regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales Puede bloquear o estimular estos receptores seguacuten los niveles de dopamina disponibles de modo que su accioacuten en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso Actuariacutea como antagonista en las viacuteas vinculadas a los siacutentomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endoacutegena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologiacutea negativa El perfil de efectos adversos lo favorece en tanto evita el SEP de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten al no producir el bloqueo de los receptores dopamineacutergicos de la viacutea nigroestriatal Tampoco produciriacutea aumento de peso disfuncioacuten sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten

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Tipo de obsesiones bull de contaminacioacuten (miedo a la suciedad o a contraer enfermedades) bull de agresioacuten bull de temores corporales bull de simetriacutea orden bull de exactitud

Los temores obsesivos caen dentro de dos tipos principales bull temor al dantildeo (a siacute mismo o a los demaacutes) bull sensacioacuten de intranquilidad (amenaza inminente inespeciacutefica)

Tipo de compulsiones bull compulsioacuten a la limpieza (lavado de las manos reiterados) bull de chequeo y control (llaves de gas desenchufar plancha bull apagar y encender luces varias veces cerrar con llave la puerta en forma reiterada leer el mismo paacuterrafo varias

veces etc)

La compulsioacuten puede aliviar parte de la ansiedad generada por una obsesioacuten Las compulsiones cognitivas igual que las compulsiones manifiestas tratan de reducir la ansiedad (contar hasta un numero especiacutefico antes de apagar el gas o la llave de luz rezar etc) El reasegurarse cualquier hecho ocurrido en la realidad a traveacutes de preguntas a un familiar o persona de confianza suele ser otra forma de conducta compulsiva Las obsesiones yo compulsiones en el TOC causan un deterioro social y ocupacional marcado acompantildeaacutendose de intenso malestar caracteriacutesticas que las diferencian de pensamientos intrusivos en los demaacutes sujetos

Comorbilidad Es importante establecer la comorbilidad con otros trastornos antes de comenzar el tratamiento del Trastorno obsesivo-compulsivo ya que en determinados casos la terapia cognitiva-conductual de los pensamientos obsesivos deberiacutea demorarse o podriacutea estar contraindicada Pacientes con Depresioacuten Mayor Trastorno por estreacutes pos traumaacutetico o Trastorno por angustia Pacientes con abuso de sustancias psicoactivas Alcoholismo Otros Trastornos de Ansiedad Social Trastornos Alimentarios Trastorno obsesivo compulsivo Personalidad Esquizofrenia Sindrome de la Tourette

Diagnoacutestico diferencial 1 Fenoacutemenos obsesivoides normales

Requieren tratamiento cuando son lo bastante perturbadores o consumen mucho tiempo interfiriendo en el funcionamiento cotidiano del paciente

2 Trastorno obsesivo ndashcompulsivo de la Personalidad Este trastorno puede ser diagnosticado erroacuteneamente como TOC Se distingue del TOC por la falta de obsesiones compulsiones rituales y ansiedad grave

3 Trastornos Depresivos 4 Otros Trastornos de Ansiedad

Fobia simple Trastorno de ansiedad generalizada

5 Esquizofrenia

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Trastorno Bipolar Trastorno Limiacutetrofe de la Personalidad

Psicofarmacologiacutea

Trastorno Bipolar

El cuadro otrora conocido como Psicosis Maniacuteaco Depresiva (PMD) queda englobado ahora en un espectro de desoacuterdenes al que se denomina Trastornos Bipolares (TBP) Estos abarcan una serie de situaciones cliacutenicas que tienen en comuacuten la existencia de ciclos alternantes sobre todo y por definicioacuten de los estados afectivos Estadiacutesticamente los pacientes que al comienzo de su enfermedad han debutado con maniacutea (el primer diagrama) son mejores respondedores al tratamiento con Litio que aquellos que debutan con depresioacuten (el segundo diagrama) Cuando el paciente padece menos de cuatro ciclos por antildeo el TBP I es llamado de ciclado lento Cuando el paciente padece maacutes de cuatro ciclos por antildeo el TBP es llamado de ciclado raacutepido Los pacientes de ciclado lento son estadiacutesticamente mejores respondedores al tratamiento con litio que los de ciclado raacutepido Estos uacuteltimos responden estadiacutesticamente al tratamiento con valproato o carbamazepina Las sucesiones de depresiones y de maniacuteas producen deterioro de las funciones cognitivas muchas veces irreversibles relacionadas con atrofias de las cortezas hipocampales y de los loacutebulos prefrontales destruccioacuten y apoptosis neuronales aumento de factores neurotoacutexicos y disminucioacuten de factores neurotroacuteficos Dicho en pocas palabras ciclar mata neuronas Existen otros cuadros que se incluyen dentro del espectro del TBP Si el paciente tiene depresioacuten alternante con episodios de hipomaniacutea un cuadro de similares caracteriacutesticas a la maniacutea pero de menor intensidad se dice que tiene un TBP de tipo II Al igual que el TBP I puede comenzar con depresioacuten o puede comenzar como hipomaniacutea puede ser de ciclado lento o de ciclado raacutepido Un solo ciclo maniacuteaco ya determina que la enfermedad es de tipo I aunque todos los ciclos posteriores sean de hipomaniacutea casi todos los antirrecurrenciales tienden a estabilizar al paciente como si ldquoestuviera regulando a bajas revolucionesrdquo Los nuevos antirrecurrenciales tienden a solucionar esto De ellos actualmente tenemos ya alguna experiencia con lamotrigina primer anticiacuteclico con perfil antidepresivo que tiende a estabilizar a los pacientes ldquoregulando en altardquo

Drogas y esquemas de tratamiento En una maniacutea aguda el tratamiento comienza con un antipsicoacutetico y una benzodiacepina Se puede usar cualquier antipsicoacutetico aunque loacutegicamente ahora preferimos los atiacutepicos Luego se inicia el antirrecurrencial que tarda unos diacuteas a semanas en comenzar a actuar generalmente semanas Cuando el paciente ya estaacute estabilizado se retira con prudencia el antipsicoacutetico y queda con el antirrecurrencial De por vida en TBP I y estaacute en discusioacuten cuaacutento tiempo en el TBP II con episodio uacutenico

Litio La droga de primera eleccioacuten sigue siendo el litio Se absorbe muy bien no tiene metabolismo hepaacutetico no viaja unido a proteiacutenas y se elimina por rintildeoacuten Por lo tanto para dar litio el rintildeoacuten debe funcionar bien Su vida media es aproximadamente de 24hs por lo que se alcanza la meseta plasmaacutetica en 5 a 6 diacuteas En la praacutectica pedimos Esto significa que entre la dosis maacutes pequentildea que produce efecto y la dosis toacutexica hay muy poca distancia Por lo tanto el litio se comienza a dar uno o dos comprimidos y a la semana se hace una litemia Se busca una litemia de entre 07 y 12 Menos de 07 no actuacutea Maacutes de 12 intoxica Los primeros siacutentomas de intoxicacioacuten por litio son diarrea erupciones en la piel una cierta dificultad para pronunciar las palabras (disartria) y dificultades en la marcha Si el paciente toma maacutes litio que el indicado se puede morir Bien administrado el litio es muy seguro y es muy eficaz contra la maniacutea y su recurrencia

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El paciente que toma litio no puede tomar analgeacutesicos ni antinflamatorios ni antifebriles porque aumentan la concentracioacuten de litio en sangre con el consiguiente riesgo de intoxicacioacuten El uacutenico que puede tomar es la aspirina Tampoco puede tomar diureacuteticos por la misma razoacuten Si con litio el paciente no ha mejorado y hay que cambiarlo o agregar otro antirrecurrencial o es de esos TBP que de antemano pensamos que seraacuten malos respondedores al litio los dos siguientes en la lista son el valproato (o su moleacutecula perfeccionada para mejor tolerancia digestiva el divalproato) y la carbamazepina

Valproato y Carbamazepina Ambas se absorben muy bien pero el divalproato y mucho maacutes el valproato suelen ocasionar algunas molestias digestivas que suelen mejorar si se lo toma con las comidas Ambas tienen metabolismo hepaacutetico (cuidado si el hiacutegado estaacute enfermo) y ambas pueden tener toxicidad sobre el hiacutegado aunque el divalproato es maacutes agresivo para el hiacutegado que la carbamazepina Pedir hepatogramas con periodicidad Ambas se inician a dosis bajas y se van aumentando de a poco buscando el efecto estabilizador Ambas pueden interactuar a nivel del hiacutegado interfiriendo con el metabolismo de otros faacutermacos

Lamotrigina Es una droga nueva que estaacute dando muy buenas resultados Incluso hay quien sostiene que se puede dar durante el embarazo Todos los otros antirrecurren-ciales son muy teratogeacutenicos y por lo tanto es muy riesgoso darlos durante el embarazo Se absorbe bien casi no tiene metabolismo hepaacutetico y no produce aumento de peso (como casi todos los otros antirrecurren-ciales) Tiene un efecto antidepresivo Se va dando de a poco Se comienza con una dosis miacutenima de 25 mg y se va aumentando de a 25 mg recieacuten cada 15 diacuteas Esto se hace para disminuir el riesgo de reacciones aleacutergicas

Oxcarbacepina Es un derivado de la carbamazepina que tiene la virtud de tener menos riesgo de reacciones aleacutergicas Parece ser eficaz en el TBP pero es un faacutermaco nuevo y se necesita maacutes tiempo para estar seguros de su perfil de eficacia anticiacuteclico

Topiramato No es gran cosa como estabilizador de modo que uno no lo indica en monoterapia pero siacute en terapia combinada iquestPor queacute Porque tiene una ventaja que lo hace uacutenico hace perder peso Otra ventaja del topiramato es que se puede dar en pacientes con insuficiencia hepaacutetica ya que no se metaboliza en hiacutegado y se elimina por rintildeoacuten El rintildeoacuten tiene que funcionar bien

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NEUROTRANSMISION

comunicacioacuten quiacutemica entre las neuronas mediante la liberacioacuten en el espacio intersinaacuteptico de sustancias quiacutemicas los neurotransmisores

La definicioacuten claacutesica de lo que es un neurotransmisor requiere el cumplimiento de cinco criterios1) Debe ser sintetizado y liberado por una neurona 2) debe ser liberado por el axoacuten de la neurona de una manera quiacutemica o farmacoloacutegicamente identificable esto es debe poder ser identificado y medida su concentracioacuten 3) debe interactuar con receptores postsinaacutepticos produciendo su liberacioacuten el mismo efecto que la estimulacioacuten de las neuronas presinaacutepticas 4) su accioacuten en el receptor postsinaacuteptico es vulnerable a determinada farmacologiacutea esto es puede ser bloqueada por la accioacuten de antagonistas y 5) su accioacuten es terminada mediante un proceso activo habitualmente recaptacioacuten o destruccioacuten enzimaacutetica

Neurotransmisores ldquoclaacutesicosrdquo

La Dopamina y la Noradrenalina tienen un origen comuacuten Son fabricadas a partir del aminoaacutecido tirosina abundantemente presente en la dieta Las neuronas transforman la tirosina en dopa esta transformacioacuten estaacute mediada por la enzima tirosina hidroxilasa La dopa es a su vez metabolizada y transformada en dopamina por la enzima decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos Esta es una enzima muy promiscua ya que metaboliza numerosos substratos La cantidad de dopamina que hay en la neurona que la fabrica es lo que regula a la actividad de la primera enzima de la cadena la tirosina hidroxilasa La disponibilidad de esta enzima la tirosina hidroxilasa es el principal regulador de la produccioacuten de dopamina (y tambieacuten de noradrenalina que es un derivado de la dopamina) Si falta dopamina aumenta la actividad de la tirosina hidroxilasa y maacutes tirosina es transformada en dopa y eacutesta en dopamina Si aumenta la dopamina eacutesta inhibe a la tirosina hidroxilasa y la cadena de produccioacuten se detiene Cuando la dopamina se fabrica la neurona debe protegerla de la enzima que tiene la funcioacuten de destruirla cuando sobra que no es otra que la famosa MAO (monoamino oxidasa) Para proteger su dopamina de la MAO la neurona la empaqueta en vesiacuteculas donde la MAO no puede alcanzarla Son tambieacuten las mismas vesiacuteculas donde se realmacena la dopamina cuando es recaptada por la bomba de recaptacioacuten al terminar la accioacuten sinaacuteptica De esta manera la neurona ahorra una enorme cantidad de energiacutea y de tiempo reutilizando la mayor parte de la dopamina infinitas veces Esta cantidad de neurotransmisor siempre re envasado en vesiacuteculas y siempre disponible se llama ldquopool caliente del neurotransmisorrdquo Todo esto que se ha dicho aquiacute sobre recaptacioacuten realmacenamiento y reliberacioacuten para la dopamina vale tambieacuten para la noradrenalina y la serotonina

RECEPTORES DOPAMINEacuteRGICOS

VIAS DOPAMINERGICAS 1) Viacutea Tubero Infundibular El bloqueo de los receptores dopamineacutergicos en esta viacutea (por ejemplo por antipsicoacuteticos tiacutepicos o risperidona) produce aumento de prolactina secrecioacuten laacutectea trastornos de los ciclos menstruales y de la libido

2) Viacutea Nigro Estriatal El bloqueo en este lugar de los receptores dopamineacutergicos produce los sindromes extrapiramidales y trastornos de movimientos

3) Viacutea Meso Liacutembica A este nivel la hiperdopaminergia produce siacutentomas psicoacuteticos productivos (alucinaciones y delirio)

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Para bloquear los receptores dopamineacutergicos en este lugar es que se administran los antipsicoacuteticos precisamente

4) Viacutea Meso Cortical La cantidad de dopamina en esta viacutea estaacute en relacioacuten directa con la atencioacuten las funciones ejecutivas la memoria de trabajo la organizacioacuten y la motivacioacuten En la esquizofrenia hay una hiperdopaminergia meso liacutembica y una hipodopaminergia cortical lo que explicariacutea los siacutentomas positivos y los negativos El antipsicoacutetico ideal seriacutea el que actuacutee como antagonista dopamineacutergico en la viacutea meso liacutembica y como agonista dopamineacutergico en la viacutea meso cortical Ese es justamente el perfil teoacuterico de accioacuten del aripiprazol es agonista dopamineacutergico parcial Por lo tanto donde hay mucha dopamina como en la Viacutea meso liacutembica actuacutea como antagonista y donde hay poca como en la Viacutea meso cortical actuacutea como agonista

Otros trastornos donde aparecen disfunciones dopamineacutergicas en la viacutea meso cortical En el Trastorno por Deacuteficit Atencional hay un deacuteficit local de dopamina lo que produce alteraciones ejecutivas caracteriacutesticas Una de las liacuteneas de tratamiento es dar drogas que aumenten la concentracioacuten de dopamina (bupropion atomoxetina metilfenhidato)

La Neurotransmisioacuten Noradreneacutergica

Las neuronas noradreneacutergicas fabrican dopamina exactamente de la misma manera que las dopamineacutergicas e igualmente la almacenan en vesiacuteculas para protegerla Pero en el interior de sus vesiacuteculas de almacenamiento de neurotransmisor las neuronas poseen una enzima que soacutelo estaacute presente en las ceacutelulas noradreneacutergicas la dopaminabeta hidroxilasa quien transforma la dopamina en noradrenalina dentro de la misma vesiacutecula Luego la noradrenalina sigue los mismos destinos que su prima la dopamina ser liberada ser agonista terminar su accioacuten ser recaptada y reempaquetada o destruiacuteda Lo que hay que subrayar es que utiliza una bomba de recaptacioacuten propia la bomba de recaptacioacuten de noradrenalina Tambieacuten la noradrenalina al igual que la dopamina regula su propio fabricacioacuten mediante el sistema de ldquoproducto finalrdquo la cantidad de neurotransmisor regula la actividad del ldquopaso limitanterdquo que se recordaraacute es la primer enzima que interviene en la cadena o sea la tirosina hidroxilasa Para comprender algunos de los efectos indeseables de los antidepresivos IMAO es necesario saber que si usamos estos antidepresivos vamos a estar bloqueando la MAO con lo que va a disminuir la destruccioacuten de dopamina noradrenelina (y tambieacuten de serotonina) Esto (es el efecto farmacoloacutegico buscado) aumenta la concentracioacuten de neurotransmisores en el axoacuten los que inhiben (regulacioacuten por producto final) al paso limitante que es la primer enzima de la cadena la tirosina hidroxilasa La tirosina acumulada en el comienzo de la cadena ya que no es atacada por la tirosina hidroxilasa inhibida la deja expuesta a la accioacuten de otra enzima que anda por alliacute y que ya dijimos que es tan promiscua que ataca muchos substratos la decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos La decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos transforma la tirosina en tiramina la cual a su vez es envasada en las vesiacuteculas de almacenamiento del neurotransmisor quienes no saben reconocer que el neurotransmisor que estaacuten empaquetando no es el maacutes adecuado Finalmente la tiramina es transformada en el interior de las vesiacuteculas en octopamina la cual es un neurotransmisor con actividad agonista parcial esto es un neurotransmisor de baja calidad por su pobre potencia La acumulacioacuten de tiramina en las vesiacuteculas de almacenamiento tambieacuten tiene otros efectos produce un desplazamiento de la noradrenalina que estaacute todaviacutea en las vesiacuteculas Esta noradrenalina sale al citoplasma y como la MAO estaacute bloqueada no es destruiacuteda Termina saliendo al espacio intersinaacuteptico sin necesidad de despolarizacioacuten alguna ni de ldquodockingrdquo vesicular a la membrana plasmaacutetica Esta liberacioacuten de neurotransmisor lenta pero constante provocada por la tiramina es un efecto de los antidepresivos IMAO y tambieacuten de los estimulantes como las anfetaminas Ocasiona un efecto estimulante (esto explica el efecto euforizante precoz de

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los IMAO) que dura lo que dura el drenaje de noradrenalina desplazada por la tiramina de las vesiacuteculas Cuando se agota el drenaje se termina el efecto el que recibe el nombre de ldquoefecto tiramiacutenicordquo La tiramina en siacute tiene un efecto vasopresor importante Discretas cantidades de tiramina que se van acumulando en las vesiacuteculas soacutelo tienen (1) el efecto de ir desplazando a la noradrenalina lentamente lo que ocasiona su drenaje y tambieacuten (2)la transformacioacuten de la tiramina en octopamina Podraacute haber efecto estimulante tiramiacutenico podraacute haber hipotensioacuten ortostaacutetica pero nada maacutes Pero si el paciente que toma un IMAO ingiere un alimento rico en tiramina lo que podraacute haber es una verdadera tragedia una crisis hipertensiva muchas veces mortal ya que la brusca elevacioacuten de tiramina corporal no puede ser neutralizada por la MAO que se encuentra bloqueada

El hecho de que la dopamina y la noradrenalina tengan tanto en comuacuten en su quiacutemica y en las viacuteas de su formacioacuten y degradacioacuten hace que todo esto que hemos mencionado de la noradrenalina sea aplicable tambieacuten casi sin diferencias a la neurotransmisioacuten dopamineacutergica

Lo uacutenico que hay que tener en cuenta como gran diferencia entre la transmisioacuten serotoneacutergica la noradreneacutergica y la dopamineacutergica es que cada uno de los neurotransmisores tiene una bomba de recaptacioacuten especiacutefica lo que hace que la de un neurotransnisor no recapte al otro Hay antidepresivos no selectivos que bloquean a dos o a tres bombas de recaptacioacuten y estaacuten los antidepresivos selectivos que inhiben la recaptacioacuten de uno solo

Neurotransmisioacuten Serotoneacutergica

Hay muchas semejanzas entre la produccioacuten y almacenamiento vesicular de serotonina con la de noradrenalina y dopamina El aminoaacutecido precursor en vez de ser la tirosina es el triptofano Por lo tanto la enzima que lo metaboliza es la triptofano hidroxilasa y el producto de su accioacuten es el 5hidroxitriptofano El 5hidroxitriptofano es a su vez metabolizado por la ya conocida enzima decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos que la convierte en serotonina la que es convenientemente almacenada en vesiacuteculas que la guardan para su liberacioacuten resguardaacutendola del ataque de la MAO intracitoplasmaacutetica Al contrario de lo que sucede con la noradrenalina y la dopamina la produccioacuten y liberacioacuten de serotonina no es regulada por producto final y la triptofano hidroxilasa no es el paso limitante de la cadena La produccioacuten de serotonina es regulada por autoreceptores 5HT1A que detectan los cambios de concentracioacuten del neurotransmisor en la sinapsis y por heteroreceptores alfa2 noradreneacutergicos que regulan tambieacuten la produccioacuten de serotonina (ver iacutetem anterior sobre relacioacuten entre efecto noradreneacutergico y serotoneacutergico) Al igual que la noradrenalina y que la dopamina termina su accioacuten siendo recaptada por una bomba de transporte especiacutefica en este caso la bomba de recaptacioacuten de serotonina Luego de ello la serotonina es realmacenada en las vesiacuteculas presinaacutepticas La que no se almacena es degradada por la MAO

BENZODIAZEPINAS

Las benzodiazepinas son sustancias que se utilizan para el tratamiento de los trastornos de ansiedad Pero tambieacuten se indican en muchas otras situaciones como por ejemplo en el insomnio o como relajantes musculares en las convulsiones o como medicacioacuten preanesteacutesica en las cirugiacuteas

Ansiedad normal Todas las personas pueden sentir ansiedad Cuando un individuo experimenta una situacioacuten que podriacutea ser considerada exigente para lo que es habitual en su vida necesita una adaptacioacuten La sentildeal de que la situacioacuten le demanda un esfuerzo extra un ajuste es la ansiedad Se puede decir que la ansiedad es una advertencia beneficiosa que tenemos disponible ante la aparicioacuten de un peligro real Esta ansiedad normal tiene la caracteriacutestica de ser transitoria dependiente de la situacioacuten que la causa y de tener una intensidad acorde al estiacutemulo que la origina

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la ansiedad es una respuesta normal adaptativa esta cede al desaparecer la exigencia de la situacioacuten

Ansiedad patoloacutegica La ansiedad no es normal cuando es persistente a traveacutes del tiempo y se hace independiente de la existencia o no de los estiacutemulos externos que pueden provocarla Y ademaacutes su intensidad es muy alta quedando desproporcionada con respecto al peligro real que amenaza al individuo La persona que la sufra va a tratar de alejarse de determinadas situaciones que la asustan retrayeacutendose socialmente o teniendo conductas evitativas

TRASTORNOS DE ANSIEDAD Los trastornos de ansiedad son un conjunto de enfermedades que se caracterizan por presentar baacutesicamente una excesiva ansiedad preocupaciones exageradas y miedos y temores desmedidos asociados a siacutentomas fiacutesicos como bull los que tiene estiacutemulo autonoacutemico como la taquicardia las palpitaciones la transpiracioacuten excesiva la boca seca los temblores o las sacudidas musculares la palidez en la piel o el rubor bull las molestias en el torax como opresioacuten o dolor precordial y sensacioacuten de nudo en la garganta bull los siacutentomas respiratorios como hiperventilacioacuten disnea (sensacioacuten de falta de aire) bull los siacutentomas gastrointestinales que van desde molestias digestivas inespeciacuteficas dolor de estoacutemago y falta de apetito hasta la alteracioacuten del traacutensito intestinal con diarreas nauseas y voacutemitos bull las molestias genitourinarias como la poliuria bull las manifestaciones muacutesculoesqueleacuteticos como tensioacuten y dolores musculares inquietud motora temblores en manos y cara (ldquolatidosrdquo en los paacuterpados o en los labios) o sensacioacuten de debilidad corporal bull los fenoacutemenos neuroloacutegicos como las cefaleas los mareos sensacioacuten de inestabilidad parestesias (ldquohormigueordquo) Ademaacutes le causan al individuo que los padece un malestar notable o un deterioro significativo en su actividad en diversas aacutereas de la vida

NEUROTRANSMISIOgraveN GABAEacuteRGICA El GABA El GABA (aacutecido gama-aminobutiacuterico) es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC Se forma en las neuronas a partir de su precursor el glutamato un aminoaacutecido excitatorio Permanece dentro de las neuronas acumulado en vesiacuteculas Cuando aparece un estiacutemulo nervioso que induce a la ceacutelula a actuar las vesiacuteculas se acercan a la membrana presinaacuteptica se adosan a ella y se abren hacia el exterior liberaacutendose el neurotransmisor GABA Ya en el espacio sinaacuteptico va a interactuar con los receptores GABA Y va a terminar su accioacuten al ser retirada del espacio sinaacuteptico por efecto de la captacioacuten neuronal (principalmente postsinaacuteptica)) y no neuronal (ceacutelulas de la gliacutea)

Receptores para el GABA Hay tres receptores para el neurotransmisor GABA GABA A GABA B y GABA C Los tres distintos y de localizacioacuten diferente actuacutean produciendo la hiperpolarizacioacuten de las ceacutelulas sobre las que actuacutean Se considera que a partir de la interaccioacuten de las benzodiazepinas con los receptores GABA A se producen los efectos cliacutenicos importantes de estas drogas

Los receptores GABA A se encuentran en el SNC Son postsinaacutepticos y estaacuten localizados tanto en el cuerpo como en las dendritas y en los axones de las neuronas Los receptores GABA A son estructuras que conforman un canal de cloro (ionoacuteforo del cloro) El neurotransmisor GABA que tiene funcioacuten de agonista al unirse con el receptor GABA A produce una apertura del canal ioacutenico con un aumento del pasaje del cloro hacia la ceacutelula Esto produce una hiperpolarizacioacuten del interior celular lo que disminuye la excitabilidad de la neurona y asiacute se inhibe su descarga eleacutectrica Los receptores GABA A tienen un sitio benzodiazepiacutenico o receptor benzodiazepiacutenico central (BZ) Es un sitio de unioacuten para las benzodiazepinas distinto (alosteacuterico) al sitio en el que se une el GABA Cuando las benzodiazepinas interactuacutean con el sitio BZ aumentan el efecto del neurotransmisor GABA acrecentando su unioacuten al receptor GABA A y aumentando las veces que el canal ioacutenico se abre Para que las benzodiazepinas puedan actuar debe estar siempre presente en el receptor GABA A el neurotransmisor GABA

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Tipos de interaccioacuten de las drogas con los receptores GABA A Cuando una droga tiene afinidad por el receptor GABA A y se une a eacutel puede provocarle varios efectos Estos efectos van a ser distintos seguacuten la actividad intriacutenseca (eficacia) del compuesto sobre ese receptor y de que manera module al receptor Asiacute nos vamos a encontrar con compuestos con actividad de agonistas completos de agonistas parciales de antagonistas de agonistas inversos parciales y de agonistas inversos completos Pero soacutelo los agonistas tienen actividad intriacutenseca y van a estimular una respuesta bioloacutegica es decir que van a provocar por siacute mismos un cambio en la estructura sobre la que actuacuteen Los antagonistas en cambio sin actividad intriacutenseca van a funcionar impidiendo la accioacuten de alguna moleacutecula agonista Las benzodiazepinas son agonistas completos del receptor GABA A Esto quiere decir que tienen afinidad por eacutel y que tienen actividad intriacutenseca sobre ese receptor A la vez son moduladores alosteacutericos positivos estimulando la unioacuten del neurotransmisor GABA sobre el receptor aumentando la frecuencia de aperturas del canal ioacutenico lo que produce el incremento de la entrada de cloro a la ceacutelula El flumazenil es una moleacutecula que se utiliza para antagonizar el efecto de las benzodiazepinas Como es un antagonista benzodiazepiacutenico tiene afinidad por el receptor GABA A pero no tiene sobre eacutel actividad intriacutenseca No produce cambios por siacute mismo en la actividad del receptor sino que su efecto se evidencia cuando impide la accioacuten de las benzodiazepinas Es decir que si las benzodiazepinas incrementan la funcioacuten que tiene el GABA de abrir los canales de cloro al incluir flumazenil las benzodiazepinas dejan de tener efecto sobre el receptor GABA A y estos canales vuelven a presentar la frecuencia de apertura producida exclusivamente por el neurotransmisor GABA

BENZODIAZEPINAS Mecanismo de accioacuten de las Benzodiazepinas Cuando las benzodiazepinas se unen en una neurona postsinaacuteptica al Rc GABA A (que es un canal ioacutenico controlado por ligando) este permite la entrada de mayor cantidad del anioacuten cloro (Cl - es un elemento de carga negativa) a la ceacutelula Al entrar cloro a la neurona esta se hiperpolariza (se vuelve maacutes negativa) y se aleja de la carga que necesita para poder comenzar su actividad eleacutectrica como manera de llevar la informacioacuten hacia la siguiente sinaacutepsis Otra manera de decirlo es que la hiperpolarizacioacuten aleja a la neurona de su umbral de disparo Asiacute se inhibe la descarga eleacutectrica de la neurona postsinaacuteptica Potencias relativas de distintas benzodiazepinas Cuando vamos a indicar una benzodiazepina tenemos que saber cuaacutel es la potencia que tiene en comparacioacuten con otras drogas del mismo grupo Asiacute sabremos aproximadamente cuaacutel es la dosis que tendremos que administrarle al paciente si queremos lograr el mismo efecto Una droga es maacutes potente que otra cuando en una curva dosisefecto o dosisrespuesta (farmacodinamia) alcanza una respuesta determinada con menor dosis

Farmacocineacutetica de las benzodiazepinas 1 Viacuteas de administracioacuten

Oral es la viacutea maacutes utilizada para las benzodiazepinas ya que son moleacuteculas con buena absorcioacuten en el tubo digestivo Sublingual es una viacutea maacutes directa para la llegada a la circulacioacuten sisteacutemica Las drogas utilizadas en esta viacutea son lorazepaacutem alprazolaacutem y clonazepaacutem Intramuscular La benzodiazepina de eleccioacuten para el uso intramuscular es el lorazepaacutem Tambieacuten se utiliza el midazolaacutem como hipnoacutetico El resto tiene una absorcioacuten imprecisa por esta viacutea

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Endovenosa Se utiliza en situaciones de agitacioacuten extrema para lograr una sedacioacuten raacutepida diazepaacutem lorazepaacutem midazolaacutem Absorcioacuten Las benzodiazepinas tienen buena absorcioacuten cuando son utilizadas por viacutea oral El tiempo que tardan en absorberse es distinto para las distintas benzodiazepinas

Este tiempo de absorcioacuten nos va a dar la velocidad de inicio de la accioacuten De esta manera podremos elegir la moleacutecula maacutes adecuada teniendo en cuenta el efecto principal que queremos lograr Asiacute si buscamos un faacutermaco inductor del suentildeo o que tenga un efecto sedativo en una urgencia necesitaremos una moleacutecula que tenga una absorcioacuten raacutepida Representado en la curva farmacocineacutetica veriacuteamos que en poco tiempo aumenta mucho la concentracioacuten del faacutermaco formando un pico hacia arriba Si el paciente puede quedarse dormido pero tiene dificultades para mantener el suentildeo podremos dar una benzodiazepina cuyo efecto tarde maacutes tiempo en aparecer sabiendo que en general los faacutermacos que tardan maacutes tiempo en ser absorbidos ademaacutes tienen sus picos de concentracioacuten maacutes extendidos

2 Distribucioacuten Una vez que entran en los vasos sanguiacuteneos y como las benzodiazepinas son muy liposolubes necesitan ser transportadas por las proteiacutenas plasmaacuteticas a las que se unen en una proporcioacuten importante La distribucioacuten de las benzodiazepinas es amplia por lo cual llegan a la mayor parte del cuerpo la fase alfa que es la expresioacuten de la primera parte del camino que hacen las benzodiazepinas una vez que entran en la circulacioacuten Esta fase depende de la vida media de distribucioacuten Pero por el pasaje de las moleacuteculas desde la sangre en direccioacuten a los tejidos llega un momento en que la concentracioacuten de benzodiazepinas en estos es mayor que en el plasma Y para volver a equilibrarse salen las moleacuteculas en sentido contrario desde los tejidos hacia los vasos sanguiacuteneos Es la etapa de redistribucioacuten Esta tiende a que las concentraciones en los tejidos y en el plasma lleguen a ser iguales Y en la curva farmacocineacutetica de concentracioacuten tiempo se veraacute que la concentracioacuten de la benzodiazepina disminuye pero maacutes lentamente Lo que sucede en este caso es que la droga vuelve al plasma aumentando su concentracioacuten y va a ser eliminada del plasma por la biotransformacioacuten y la excrecioacuten que es una manera maacutes lenta de desalojar a la droga de la circulacioacuten que cuando se distribuye raacutepidamente hacia los tejidos Se llama a esta etapa la fase beta y depende de la vida media de eliminacioacuten

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Asiacute los tejidos se convierten en reservorio de la droga y la mantiene en niveles parejos que van descendiendo lentamente Este pasaje desde los tejidos a la sangre permite que la droga que previamente se habiacutea acumulado en los tejidos llegue ahora al SNC sitio de accioacuten de la droga Las benzodiazepinas atraviesan la barrera hematoencefaacutelica ya que deben actuar sobre el SNC En las mujeres durante el embarazo atraviesan la placenta y llegan al feto

3 Metabolismo Vida media Duracioacuten de accioacuten Como vimos la vida media de eliminacioacuten (t frac12) de las benzodiazepinas va a producir diferencias significativas en el comportamiento de las distintas moleacuteculas cuando se administren en dosis repetidas Asiacute la t frac12 influye tanto en la duracioacuten de la accioacuten como en la acumulacioacuten del faacutermaco en el organismo Veaacutemoslo en el siguiente cuadro

4 Eliminacioacuten se realiza por medio del metabolismo y de la excrecioacuten Metabolismo Todas las benzodiazepinas tienen que transformarse en moleacuteculas hidrosolubles para que puedan ser eliminadas del organismo por medio de la excrecioacuten renal Excrecioacuten Como vimos es por orina a traveacutes del mecanismo de filtrado renal Por esto la moleacutecula es previamente transformada en hidrosoluble

Acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas Describiremos las acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas para despueacutes sentildealar sus indicaciones ya que ambas estaacuten en estrecha relacioacuten 1 Ansioliacutetica disminuye o suprime la ansiedad Da sensacioacuten de tranquilidad y disminuye la tensioacuten psiacutequica y fiacutesica 2 Sedante es la accioacuten por la cual el individuo ve mermar su actividad general donde disminuye su tiempo de reaccioacuten con limitacioacuten de las funciones psicomotoras y mentales (como la atencioacuten y la concentracioacuten) y dificultad para la coordinacioacuten motora (ataxia) Esta accioacuten es las que provoca la sedacioacuten diurna o ldquoefecto resacardquo 3 Hipnoacutetica Disminuyen el tiempo que tarda la persona en dormirse facilitan el permanecer dormido y aumentan el umbral para despertarse (es decir que se necesita un estiacutemulo mayor para que pase del suentildeo a la vigilia) Asiacute proporcionan una menor cantidad de despertares Reducen los terrores nocturnos y las pesadillas (porque disminuye la etapa 4 del suentildeo) Con respecto al tiempo global del suentildeo lo aumenta 4 Anticonvulsivante El efecto de las benzodiazepinas sobre las convulsiones se ejerce impidiendo la difusioacuten de la actividad epileacuteptica Las benzodiazepinas maacutes anticonvulsivas son el flunitrazepaacutem el clonazepaacutem el bromazepam y el niitrazepaacutem 5 Relajante muscular La droga maacutes utilizada para la miorrelajacioacuten es el diazepaacutem Por otro lado el clonazepaacutem produce relajacioacuten muscular en dosis no sedantes no asiacute el diazepaacutem 6 Antipaacutenico Se llama asiacute a la accioacuten de algunas benzodiazepinas que evitan los siacutentomas del ataque de paacutenico como el clonazepaacutem y el alprazolaacutem principalmente y tambieacuten el lorazepaacutem

Indicaciones de las benzodiazepinas 1 Ansiedad a) Trastorno de ansiedad generalizada b) Ansiedad anticipatoria en trastornos de paacutenico Crisis de paacutenico

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c) Ansiedad debida a factores estresantes vitales Reaccioacuten aguda al estreacutes d) Ansiedad debida a condiciones meacutedicas Endoscopias cateterismos preanestesia y postquiruacutergicos ansiedad por retirada del respirador siacutendromes dolorosos de corta duracioacuten infarto agudo del miocardio 2 Insomnio Induccioacuten yo mantenimiento del suentildeo 3 Fobia social 4 Depresioacuten con ansiedad 5 Abstinencia alcohoacutelica 6 Agitacioacuten psicomotriz a) Agitacioacuten psicoacutetica b) Agitacioacuten psicomotriz senil c) Delirium d) Agitacioacuten maniacuteaca 7 Movimientos anormales producidos por antipsicoacuteticos a) Reacciones distoacutenicas agudas o miocloacutenicas b) Acatisia c) Disquinesias tardiacuteas 8 Siacutendromes convulsivos a) Epilepsia b) Estatus epileacuteptico

Tolerancia Es la disminucioacuten del efecto manteniendo la misma dosis o la necesidad de aumentar la dosis para lograr el mismo efecto Las BZD de vida media larga praacutecticamente no presentan el fenoacutemeno de tolerancia El riesgo de abuso y dependencia es mayor en BZD de alta potencia de accioacuten corta administradas a dosis elevadas y por mucho tiempo Las de mayor riesgo son el lorazepam el alprazolam y el triazolam y los de menos riesgo el oxazepaacutem el clorazepato y el clonazepaacutem Dependencia Es la dificultad para dejar una droga debido al cuadro de abstinencia que se produce Las benzodiazepinas presentan riesgo de abuso y dependencia pero estos disminuyen si son utilizadas racionalmente La dependencia es tanto psiacutequica como fiacutesica Al retirar las benzodiazepinas se pueden producir la recurrencia del trastorno primitivo el rebote con los siacutentomas originales con mayor intensidad y la abstinencia que se presenta como el rebote pero con siacutentomas nuevos asociados Abstinencia Se produce por la suspensioacuten brusca de las benzodiazepinas Las manifestaciones cliacutenicas son ansiedad irritabilidad insomnio disforia cefaleas foto y audiosensibilidad dolores y contracturas musculares temblor sudoracioacuten naacuteuseas anorexia molestias abdominales taquicardia e hipertensioacuten sistoacutelica leve Cuando se produce un siacutendrome de abstinencia grave se presentan alteraciones sensoperceptivas crisis de paacutenico ideas paranoides despersonalizacioacuten delirios siacutendrome confusional y convulsiones

ANTIDEPRESIVOS

Se denominan antidepresivos a un conjunto de medicamentos usados para el tratamiento de la depresioacuten La hipoacutetesis monoamineacutergica fue formulada por Schildkraut en 1962 y se refiere al papel de las monoaminas noradrenalina serotonina y dopamina en el trastorno depresivo Durante antildeos se pensoacute acerca de las deficiencias en la neurotransmisioacuten nerviosa que eran corregidas por los antidepresivos

Clasificacioacuten de los antidepresivos 1 Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) 2 Antidepresivos triciacuteclicos claacutesicos 3 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina

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4 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina 5 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina 6 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina 7 Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten

Inhibidores de la monoamominoxidasa Actuacutean inhibiendo la enzima MAO (monoamino-oxidasa) e impidiendo por lo tanto que la misma pueda ejercer su accioacuten En esta misma revista se ha tratado el papel de la MAO sobre los neurotransmisores monoamineacutergicos Favorecen su degradacioacuten por oxidacioacuten Los IMAO al unirse a esta enzima le impiden ejercer efectos Entonces aumentan la disponibilidad de monoaminas La unioacuten entre la enzima y el sustrato puede ser de naturaleza reversible o irreversible y ademaacutes hay que tener en cuenta que existen dos tipos de MAO la A y la B Los primeros faacutermacos de este grupo fueron descubiertos accidentalmente pues eran drogas utilizadas en el tratamiento de la tuberculosis Estas sustancias se unen de manera irreversible a ambos tipos de MAO Maacutes adelante aparecieron moleacuteculas que se unen en forma reversible y ademaacutes con propiedades de selectividad sobre uno u otro tipo de MAO Es necesario saber que la noradrenalina la adrenalina y la serotonina son sustratos de la MAO A que seriacutea la de mayor implicacioacuten en la depresioacuten porque solamente la dopamina es sustrato de ambos tipos2

Antidepresivos triciacuteclicos Si en el apartado anterior hemos empleado un criterio ligado al mecanismo de accioacuten en este lo haremos con uno vinculado a la estructura quiacutemica La nomenclatura de antidepresivos triciacuteclicos obedece a que su estructura orgaacutenica estaacute formada por tres anillos Su accioacuten antidepresiva fue descubierta por Kuhn15 cuando investigaba la imipramina para el tratamiento de la psicosis La imipramina fue el primer antidepresivo triciacuteclico e inauguroacute una etapa importantiacutesima en el tratamiento de la depresioacuten El grupo es conocido por todos los cliacutenicos y se utilizoacute en cualquier clase de depresioacuten La accioacuten antidepresiva obedece al bloqueo de la bomba recaptadota de noradrenalina serotonina y maacutes deacutebilmente de dopamina Pero a su vez tienen acciones bloqueantes sobre los receptores histamineacutergicos colineacutergico-muscariacutenicos y alfa1 El bloqueo del receptor H1 ocasiona suentildeo y ganancia de peso La accioacuten anticolineacutergica provoca sequedad de boca estrentildeimiento visioacuten borrosa y trastornos prostaacuteticos en el varoacuten El bloqueo alfa1 genera hipotensioacuten arterial fundamentalmente de tipo ortostaacutetica La eficacia de los triciacuteclicos entra en conflicto con su eficiencia Generan un alto costo de efectos colaterales que se pagan en efectividad cliacutenica pues dichos efectos colaterales son responsables de mal cumplimiento y auacuten abandono del tratamiento

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) o SSRIs (Selective Serotonin Reuptakes Inhibitors) Los inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina fueron los primeros psicofaacutermacos desarrollados en forma racional Hemos hablado de los IMAO y los ATC cuyos hallazgos se dieron de manera diferente que podemos calificar como accidental Con los IRSS el proceso llevoacute a cabo luego del conocimiento que los investigadores pudieron tener sobre el lugar de accioacuten (LA) de los faacutermacos antidepresivos El propoacutesito de los miembros de este grupo de drogas es actuar selectivamente y con precisioacuten sobre el bloqueo de la bomba neuronal de recaptacioacuten de serotonina

pasos que tiene que cumplir un faacutermaco para producir efectos cliacutenicos 1 Llegar al LA y actuar sobre eacutel Recordemos que este lugar de accioacuten puede ser por ejemplo (entre otras

posibilidades que no vamos a considerar aquiacute en aras de la simplicidad expositiva) una bomba de recaptacioacuten neuronal una enzima un receptor

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2 Reconocer el LA y ligarse al mismo 3 Generar activacioacuten o inhibicioacuten en ese punto lo cual constituye el mecanismo de accioacuten

Los IRSS son hoy para muchos drogas de primera eleccioacuten en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y elementos de altiacutesima relevancia en la terapeacuteutica de muchos trastornos (trastorno de paacutenico TOC impulsividad patoloacutegica trastornos de la conducta alimentaria etc) Algunas investigaciones demuestran que la administracioacuten de IRSS (en relacioacuten a la administracioacuten de placebo)

1048729 Aumentoacute la interaccioacuten social 1048729 Redujo los niveles autoinformados de afectividad negativa (neuroticismo) impulsividad y hostilidad

Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Suele llamarse a este grupo inhibidores duales o antidepresivos dualesEn este grupo existen tres faacutermacos actualmente que merecen ser mencionados

1048729 Venlafaxina 1048729 Milnacipram 1048729 Duloxetina

Los tres comparten la caracteriacutestica de actuar en los mismos LA Reconocen y se ligan a las bombas de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina para ejercer sus efectos cliacutenicos

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina En este apartado estaacute el bupropioacuten que es una droga antidepresiva de naturaleza francamente activante Su propiedad de inhibir la recaptura de NA y DA es deacutebil y los efectos cliacutenicos se deben a un metabolito activo producto de su hidroxilacioacuten En tal sentido podriacutea considerarse un faacutermaco precursor o prodroga9 Es menester tener en cuenta la posibilidad de inducir convulsiones observada en un 04 de los casos por lo cual deben descartarse todos los factores de riesgo antes de prescribirlo Por su caraacutecter estimulante puede generar ansiedad e insomnio Debe ser administrado con cautela ante la posibilidad de detonar fenoacutemenos psicoacuteticos en terrenos de predisposicioacuten El bupropioacuten se utiliza en la deshabituacioacuten tabaacutequica y tambieacuten en otros casos de trastornos por sustancias psicoactivas en el periacuteodo de supresioacuten de la droga de dependencia El bupropioacuten parece un agente apropiado para el tratamiento de la depresioacuten en el trastorno bipolar cuando el uso de ADP se hace inevitable

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de noradrenalina En los estudios de investigacioacuten se proboacute su eficacia y eficiencia en el tratamiento de pacientes depresivos con episodio depresivo mayor y distimia Su perfil de accioacuten pareciacutea baacutesicamente de naturaleza activante y particularmente uacutetil en depresiones severas Los efectos colaterales maacutes frecuentes estaacuten emparentados con los efectos proadreneacutergicos (boca seca por aumento de la saliva espesa siacutentomas de caraacutecter urinario en el varoacuten por estimulacioacuten de los receptores α1 hipotensioacuten) Recordemos que la desipramina es un potente inhibidor de la captacioacuten de NA que hemos estudiado en el grupo de antidepresivos triciacuteclicos

Antidepresivos con otros mecanismos de accioacuten Antes de analizar el caso de dos drogas de mecanismo de accioacuten maacutes complejo (mianserina y mirtazapina) vamos a recordar algunas cuestiones de neurotransmisioacuten Sabemos que el estiacutemulo de los autorreceptores α1 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina El estiacutemulo de los auto y heterorreceptores α2 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina y serotonina causados por estiacutemulo nervioso Por tanto siguiendo con este razonamiento el bloqueo α1 aumenta la liberacioacuten de NA El bloqueo α2 aumenta la liberacioacuten de NA y de 5-HT Tanto la mianserina como la mirtazapina son bloqueantes de los autorreceptores α La mianserina de los α1 solamente La mirtazapina de los α1 y α2 Entonces la mianserina incrementa la neurotransmisioacuten noradreneacutergica y la mirtazapina tanto la noradreneacutergica como la serotonineacutergica comportaacutendose como un dual2

La mianserina y la mirtazapina son excelentes antidepresivos de perfil sedativo La hipnoinduccioacuten poderosa de ambos faacutermacos los hace muy apropiados para el tratamiento del insomnio que acompantildea a la depresioacuten Comparten la dificultad de generar aumento de peso

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Trazodona y Nefazodona son drogas implicadas en la inhibicioacuten de la recaptura de serotonina conjuntamente con acciones sobre los receptores 5-HT

La trazodona inhibe la recaptura de serotonina bloquea el receptor 5-HT2 y actuacutea a traveacutes de su metabolito activo la m-clorofenil-piperazina (mCPP)2 La mCPP es agonista de los receptores 5-HT1A 5-HT1C y 5HT1D

11 Finalmente su

efecto resulta en una mejora de la neurotransmisioacuten serotonineacutergica El bloqueo 5-HT2 evita la disfuncioacuten sexual de los ADP con perfil serotonineacutergico Pero puede producir un evento adverso temido como es el priapismo Es un antagonista H por lo cual se comporta como sedante y potente inductor del suentildeo Esta propiedad tambieacuten lo hace favorecer el aumento de peso La nefazodona bloquea la captacioacuten de 5-HT y tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT2 Tiene un metabolito principal que es el α-hidroxinefazodona hay un segundo metabolito el desmetil-hidroxinefazodona y finalmente el mCPP12 Su accioacuten antihistamineacutergica y bloqueante α2 es menor en relacioacuten a la trazodona Como ella no provoca disfunciones sexuales Respecto a estos dos faacutermacos podemos decir que son potentes antagonistas 5-HT2 y bloqueantes de la recaptacioacuten de serotonina Debemos recordar que existe un faacutermaco inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de dopamina el amineptino Desde principios de la deacutecada del 80 fue utilizado hasta que se suspendioacute la comercializacioacuten pocos antildeos atraacutes porque los sistemas de faacutermaco vigilancia detectaron su fuerte tendencia a producir dependencia es sustancialmente diferente a todos los ADP conocidos Aumenta la recaptacioacuten de serotonina efecto opuesto al que ejercen los IRSS Esto no constituye una accioacuten paradojal sino que es una muestra acerca que nada es tan simple En efecto algunos autores sentildealan que en la depresioacuten existe una disregulacioacuten de los mecanismos serotonineacutergicos11 maacutes allaacute de una sencilla cuestioacuten de exceso o de deacuteficit Por tanto lo que importa es la mejora de la comunicacioacuten entre neuronas en el circuito serotonineacutergico Pero con tianeptina pasan muchas otras cosas Puede reducir la secrecioacuten de ACTH y glucocorticoides en un organismo bajo estreacutes Existe alguna comprobacioacuten de su accioacuten en el hipotaacutelamo reduciendo el CRF Todo esto redundariacutea en un incremento del neurotrofismo hipocampal que estaacute disminuiacutedo en los organismos bajo estreacutes Tiene un efecto tambieacuten sobre la transmisioacuten colineacutergica la cual mejora No actuacutea sobre los receptores histamiacutenicos muscariacutenicos ni tampoco sobre los adreneacutergicos Carece de efectos adversos sobre la sexualidad Durante su aplicacioacuten en contextos cliacutenicos se ha comportado como un ADP para depresiones leves distimias y como un buen ansioliacutetico Se puede administrar en la depresioacuten asociada al alcoholismo

IMAO Tranilcipromina (Parnate) (combinado con otras drogas se encuentra en Cuait D Stelapar) Triciacuteclicos Imipramina (Tofranil Elepsin CL) Clomipramina (Anafranil) Amitriptilina (Tryptanol Uxen Retard) Nortriptilina (Karile) Doxepina (Doxederm) Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina Fluoxetina (Prozac Foxetin Neupax Saurat) Sertralina (Zoloft Atenix Irradial Insertec) Paroxetina (Paxil Aropax Psicoasten Meplar Neurotrox) Citalopram (Seropram Psiconor Humorap Zentius) Escitalopram (Lexapro Meridian) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y serotonina Venlafaxina (Efexor Elafax Sesaren) Milnacipran (Dalcipran Ixel) Duloxetina (Cymbalta Duxetin) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopaminaBupropion (Wellbutrin SR Odranal) Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten Mianserina (Lerivon) Mirtazapina (Remeron Comenter Noxibel)

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Trazodone (Taxagon AD) Tianeptina (Stablon)

Antipsicoacuteticos

Bajo el calificativo de psicoacuteticos se agrupan siacutentomas que pueden aparecer en diversas situaciones cliacutenicas (esquizofrenias trastornos de ideas delirantes trastornos del estado de aacutenimo demencias delirium trastornos de la personalidad y otros) La prescripcioacuten de antipsicoacuteticos se abre a un abanico de diferentes cuadros Cambia seguacuten cada uno de ellos el esquema terapeacuteutico en cuanto a dosis duracioacuten del tratamiento y posible asociacioacuten con otros agentes farmacoloacutegicos

La eleccioacuten de un antipsicoacutetico en cada caso particular dependeraacute de bull Las distintas dimensiones sintomaacuteticas sobre las que plasmen su efecto bull Su perfil de efectos adversos bull Razones de accesibilidad (disponibilidad y costos)

Sistemas de neurotransmisioacuten involucrados en el efecto antipsicoacutetico bull Dopamina bull Acetilcolina bull Serotonina bull Glutamato

La accioacuten de las moleacuteculas farmacoloacutegicamente activas sobre los sistemas de neurotransmisioacuten depende de bull Los receptores que toca bull El tipo de accioacuten sobre los receptores bull El tiempo de accioacuten sobre los receptores bull El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta su viacutea de pertenencia bull Las interacciones entre las distintas viacuteas o circuitos

4- Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticos seguacuten sus patrones de actividadCon patroacuten tiacutepico Con patroacuten atiacutepico

5- Antipsicoacuteticos convencionales El conocimiento del mecanismo de accioacuten de estas moleacuteculas posibilitaraacute entender sus efectos terapeacuteuticos y adversos Actuacutean baacutesicamente ejerciendo acciones de bloqueo de receptores Los receptores afectados son los dopamineacutergicos D2 los colineacutergicos o muscariacutenicos M1 los adreneacutergicos alfa 1 y los histamiacutenicos H1 Como podraacute desprenderse de la lectura de este material del bloqueo D2 se produce el efecto esperado como antipsicoacutetico No obstante habraacute que contemplar que es el bloqueo de los receptores D2 postsinaacutepticos en la viacutea mesoliacutembica el responsable de su eficacia en la reduccioacuten de siacutentomas psicoacuteticos positivos El bloqueo de los receptores D2 en otras viacuteas neuronales puede ocasionar efectos indeseables a saber

bull En la viacutea dopamineacutergica nigroestriatal siendo una viacutea que controla los movimientos su afectacioacuten se traduce como un siacutendrome extrapiramidal (SEP

En la viacutea mesocortical produce un empeoramiento de los siacutentomas negativos de psicosis Este efecto se conoce como siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos (NIDS) bull En la viacutea tuacutebero infundibular se asocia a desajustes hormonales un aumento de prolactina que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer) y galactorrea (secrecioacuten de leche por la glaacutendula mamaria) en ambos sexos

El bloqueo de los receptores M1 alfa 1 y H1 se asocia a los siguientes efectos indeseables mencionados a continuacioacuten

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bull Bloqueo M1 visioacuten borrosa retencioacuten urinaria constipacioacuten bull Bloqueo alfa 1 mareo disminucioacuten de la presioacuten arterial y disfunciones sexuales bull Bloqueo H1 sedacioacuten y aumento de peso

Una complicacioacuten rara y grave (idiosincraacutetica) del tratamiento con neuroleacutepticos es el llamado siacutendrome neuroleacutetico maligno fiebre rigidez acinesia hipertensioacuten taquicardia alteraciones cognitivas Guardariacutea cierta correspondencia con la catatoniacutea Constituye una urgencia meacutedica Debe tenerse presente que la sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o anticolineacutergicos o adreneacutergicos tiene una gran variabilidad interpersonal Algunos pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con dosis miacutenimas

Farmacocineacutetica de los antipsicoacuteticos claacutesicos Se absorben bien por viacutea oral aunque sufren un importante efecto de primer paso hepaacutetico

Farmacodinamia de los antipsicoacuteticos convencionales Estaacute dada por la distinta afinidad de cada moleacutecula por las cuatro clases de receptores mencionadas A mayor afinidad por D2 efecto maacutes incisivo sobre los siacutentomas psicoacuteticos y mayor incidencia de SEP A mayor afinidad por M1 efecto maacutes sedativo y menor incidencia de SEP Haloperidol seriacutea ejemplo del primer caso incisivo Levomepromazina del segundo sedativo Entre ambos como droga de transicioacuten se puede mencionar la tioridazina La tioridacina era una buena opcioacuten antes de la proliferacioacuten de moleacuteculas atiacutepicas para los pacientes que sufriacutean de SEP Su inconveniente fundamental radicaba en su rango terapeacuteutico relativamente bajo dado por su posibilidad de producir alteraciones cardiacuteacas por encima de cierto nivel

6- Antipsicoacuteticos atiacutepicos La separacioacuten entre eficacia cliacutenica y produccioacuten de sintomatologiacutea extrapiramidal define a este grupo de antipsicoacuteticos Maacutes allaacute de la importante ventaja que implica este hecho superan a los antipsicoacuteticos convencionales en el tratamiento de los siacutentomas negativos Por un lado no producen el siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos y ademaacutes causan mejoriacutea de los siacutentomas negativos primarios de la esquizofrenia o inherentes a ella Por su mecanismo de accioacuten trascienden la teoriacutea dopamineacutergica sobre la fisiopatogenia del cuadro Bloquean como los convencionales receptores dopamineacutergicos D2 y suman el antagonismo serotonineacutergico 5HT 2 a Muestran la interaccioacuten entre los sistemas de neurotransmisioacuten dopamineacutergico y serotonineacutergico

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Caracteriacutesticas bull Menos SEP bull Menor incidencia de discinesia tardiacutea bull Mejoriacutea de siacutentomas negativos bull Bloqueo serotoniacuten ndash dopamineacutergico

El bloqueo D2 en la viacutea mesoliacutembicaexplica la disminucioacuten de los siacutentomas positivos Pero hay otras dos cualidades ndash la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre siacutentomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras viacuteas Viacutea nigroestriatal va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos En ella la serotonina se opone a la liberacioacuten de dopamina El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2 Explica la baja produccioacuten de SEP o discinesias tardiacuteas Viacutea tuberoinfundibular va del hipotaacutelamo a la glaacutendula pituitaria Como en la viacutea anterior la serotonina inhibe la liberacioacuten de dopamina Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y a la inversa la serotonina la estimula El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accioacuten Por la regulacioacuten reciacuteproca sobre el sistema dopamina y serotonina se anulan mutuamente Los atiacutepicos tienen por lo tanto menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina Viacutea mesocortical el deacuteficit primario de dopamina en esta viacutea estariacutea involucrado en los siacutentomas negativos de esquizofrenia El deacuteficit secundario a la administracioacuten de neuroleacutepticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS Los atiacutepicos pueden incrementar la liberacioacuten de dopamina en esta viacutea y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensioacuten negativa de la esquizofrenia

61- Clozapina Prototipo de antipsicoacutetico atiacutepico Posee un complejo mecanismo de accioacuten bloqueo D1 D2D3D4 5HT1A 5HT1D 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 inhibicioacuten de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina bloqueo alfa 1 y alfa 2 bloqueo M1 y H1 Efectos adversos El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis (caiacuteda de los gloacutebulos blancos) en el 1 ndash 3 de los casos generalmente dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento Como esta caiacuteda puede ser abrupta implica un importante riesgo para la salud Siendo el primer antipsicoacutetico atiacutepico conocido su uso se vio limitado por esta circunstancia y se convertiacutea en droga de eleccioacuten ante el fracaso de los antipsicoacuteticos convencionales Requiere un recuento de blancos que se realiza a traveacutes de hemogramas perioacutedicos (semanales al inicio y mensuales despueacutes) Puede producir obesidad hipotensioacuten ortostaacutetica sedacioacuten efectos anticolineacutergicos importante sialorrea y disminucioacuten del umbral para las convulsiones

62- Olanzapina De perfil parecido a la clozapina es un antipsicoacutetico altamente eficaz y utilizado Se trata de una droga con un amplio perfil farmacoloacutegico con afinidad elevada por los receptores serotonineacutergicos y dopamineacutergicos Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los 5 HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesoliacutembica en relacioacuten con la actividad estriada (conforme a su patroacuten atiacutepico) Tambieacuten tendriacutea efectividad sobre los siacutentomas afectivos secundarios

Farmacocineacutetica Su absorcioacuten por viacutea oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos Alcanza el pico plasmaacutetico de 5 a 8 horas despueacutes de administrada la dosis Se puede indicar en una sola dosis diaria Su vida media es de 305 horas Tiene alta unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas (93) Se metaboliza en hiacutegado por conjugacioacuten y oxidacioacuten Su eliminacioacuten se produce fundamentalmente por viacutea renal Efectos adversos El maacutes comuacuten de los efectos adversos es el aumento de peso El problema fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas

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Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo Esto es importante en pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal Algunos pacientes registran fiebreOtros efectos posibles son somnolencia sensacioacuten de mareo estrentildeimiento boca seca rinitis faringitis Taquicardia sinusal reversible Su potencial de dependencia o abuso es praacutecticamente cero

73- Risperidona Categorizada dentro de los atiacutepicos cumple con el perfil del antipsicoacutetico ideal el bloqueo D2 y 5 HT2 actuando sobre siacutentomas positivos y negativos Esta respuesta suele observarse entre los 7 y 14 diacuteas del inicio del tratamiento con variaciones interpersonales La aparicioacuten de la risperidona constituyoacute una solucioacuten eficaz para los problemas que planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicoacuteticos convencionales los siacutentomas deficitarios la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la medicacioacuten y las frecuentes recaiacutedas y reinternaciones Si bien la clozapina ya habiacutea mostrado un efecto sorprendente superando a las moleacuteculas tiacutepicas su uso se restringiacutea debido a la incidencia del 1 ndash 3 de agranulocitosis potencialmente letal Era un antipsicoacutetico de segunda eleccioacuten empleado cuando se probaba la resistencia a la terapeacuteutica con las moleacuteculas convencionales La risperidona marcoacute un punto de inflexioacuten en el tratamiento con antipsicoacuteticos Al carecer de complicaciones hematoloacutegicos pudo ubicarse como droga de primera liacutenea en el abordaje de los cuadros psicoacuteticos Es una de las moleacuteculas maacutes utilizadas en la praacutectica cliacutenica A las 2 horas de su administracioacuten alcanza la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima con una vida media de 24 horas aproximadamente Es posible administrarlo en una sola dosis diaria Puede producir aumento de peso aunque menos que con otros antipsicoacuteticos Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es praacutecticamente similar al placebo pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracioacuten de prolactina

64- Ziprasidona Posee un perfil farmacoloacutegico uacutenico ademaacutes del patroacuten ASD ndash antagonista serotoniacuten dopamineacutergico - es agonista 5 HT1A antagonista 5HT1D antagonista 5HT2C y bloquea la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Lo importante de recordar de este perfil farmacodinaacutemico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresioacuten asociadas a la sintomatologiacutea psicoacutetica Farmacocineacutetica Posee una vida media de 4 ndash5 horas Requiere ser administrada en dos dosis diarias Administrada con los alimentos su absorcioacuten aumenta en un 100 Alcanza una concentracioacuten estable en sangre luego de dos o tres diacuteas del inicio de su administracioacuten Tiene una alta unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas (99) Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450 Esto limita notoriamente la produccioacuten de interacciones con otras drogas El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona Su eliminacioacuten es fundamentalmente renal Efectos adversos Puede causar como efectos adversos maacutes comunes somnolencia y mareo Se debe pedir ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT Es el antipsicoacutetico con menor potencial para producir aumento de peso

65- Quetiapina Antagonista serotoniacuten ndash dopamineacutergico (ASD) No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis Hay distintas opiniones con respecto a su capacidad para producir la mejoriacutea de los siacutentomas negativos En la praacutectica cliacutenica su efectividad no es mayor que la de otras moleacuteculas de segunda generacioacuten Se reportan informes que sentildealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes refractarios al tratamiento con otros antipsicoacuteticos Se postula que podriacutea ser el antipsicoacutetico de eleccioacuten para los siacutentomas psicoacuteticos en la enfermedad de Parkinson Farmacocineacutetica

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Su absorcioacuten oral es buena La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestioacuten de alimentos Tiene una vida media de 7 horas por lo cual se administra en dos tomas diarias Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 que a su vez puede inhibir levemente Su eliminacioacuten se produce a traveacutes del metabolismo hepaacutetico y la excrecioacuten renal Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensioacuten taquicardia somnolencia sensacioacuten de veacutertigo jaqueca dolor abdominal fiebre rinitis dolor de oiacutedo movilizacioacuten de enzimas hepaacuteticas aumento de peso La mayoriacutea de ellos siacutentomas comunes a los antipsicoacuteticos en general

66- Zotepina Es un antagonista serotoniacuten dopamineacutergico y tambieacuten es un inhibidor potente de la recaptacioacuten de noradrenalina Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologiacutea depresiva en los cuadros psicoacuteticos Actuacutea sobre los siacutentomas positivos y negativos de las esquizofrenias A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopamineacutergicos Efectos adversos Los maacutes comunes son somnolencia astenia ansiedad insomnio aumento de peso Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis maacutes altas Baja incidencia de SEP La accioacuten sobre la prolactina depende de la dosis Puede producir constipacioacuten sequedad de boca 67- Aripiprazol El aripiprazol como tratamiento de nueva generacioacuten en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicoacuteticos resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopamineacutergicos regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales Puede bloquear o estimular estos receptores seguacuten los niveles de dopamina disponibles de modo que su accioacuten en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso Actuariacutea como antagonista en las viacuteas vinculadas a los siacutentomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endoacutegena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologiacutea negativa El perfil de efectos adversos lo favorece en tanto evita el SEP de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten al no producir el bloqueo de los receptores dopamineacutergicos de la viacutea nigroestriatal Tampoco produciriacutea aumento de peso disfuncioacuten sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten

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Trastorno Bipolar Trastorno Limiacutetrofe de la Personalidad

Psicofarmacologiacutea

Trastorno Bipolar

El cuadro otrora conocido como Psicosis Maniacuteaco Depresiva (PMD) queda englobado ahora en un espectro de desoacuterdenes al que se denomina Trastornos Bipolares (TBP) Estos abarcan una serie de situaciones cliacutenicas que tienen en comuacuten la existencia de ciclos alternantes sobre todo y por definicioacuten de los estados afectivos Estadiacutesticamente los pacientes que al comienzo de su enfermedad han debutado con maniacutea (el primer diagrama) son mejores respondedores al tratamiento con Litio que aquellos que debutan con depresioacuten (el segundo diagrama) Cuando el paciente padece menos de cuatro ciclos por antildeo el TBP I es llamado de ciclado lento Cuando el paciente padece maacutes de cuatro ciclos por antildeo el TBP es llamado de ciclado raacutepido Los pacientes de ciclado lento son estadiacutesticamente mejores respondedores al tratamiento con litio que los de ciclado raacutepido Estos uacuteltimos responden estadiacutesticamente al tratamiento con valproato o carbamazepina Las sucesiones de depresiones y de maniacuteas producen deterioro de las funciones cognitivas muchas veces irreversibles relacionadas con atrofias de las cortezas hipocampales y de los loacutebulos prefrontales destruccioacuten y apoptosis neuronales aumento de factores neurotoacutexicos y disminucioacuten de factores neurotroacuteficos Dicho en pocas palabras ciclar mata neuronas Existen otros cuadros que se incluyen dentro del espectro del TBP Si el paciente tiene depresioacuten alternante con episodios de hipomaniacutea un cuadro de similares caracteriacutesticas a la maniacutea pero de menor intensidad se dice que tiene un TBP de tipo II Al igual que el TBP I puede comenzar con depresioacuten o puede comenzar como hipomaniacutea puede ser de ciclado lento o de ciclado raacutepido Un solo ciclo maniacuteaco ya determina que la enfermedad es de tipo I aunque todos los ciclos posteriores sean de hipomaniacutea casi todos los antirrecurrenciales tienden a estabilizar al paciente como si ldquoestuviera regulando a bajas revolucionesrdquo Los nuevos antirrecurrenciales tienden a solucionar esto De ellos actualmente tenemos ya alguna experiencia con lamotrigina primer anticiacuteclico con perfil antidepresivo que tiende a estabilizar a los pacientes ldquoregulando en altardquo

Drogas y esquemas de tratamiento En una maniacutea aguda el tratamiento comienza con un antipsicoacutetico y una benzodiacepina Se puede usar cualquier antipsicoacutetico aunque loacutegicamente ahora preferimos los atiacutepicos Luego se inicia el antirrecurrencial que tarda unos diacuteas a semanas en comenzar a actuar generalmente semanas Cuando el paciente ya estaacute estabilizado se retira con prudencia el antipsicoacutetico y queda con el antirrecurrencial De por vida en TBP I y estaacute en discusioacuten cuaacutento tiempo en el TBP II con episodio uacutenico

Litio La droga de primera eleccioacuten sigue siendo el litio Se absorbe muy bien no tiene metabolismo hepaacutetico no viaja unido a proteiacutenas y se elimina por rintildeoacuten Por lo tanto para dar litio el rintildeoacuten debe funcionar bien Su vida media es aproximadamente de 24hs por lo que se alcanza la meseta plasmaacutetica en 5 a 6 diacuteas En la praacutectica pedimos Esto significa que entre la dosis maacutes pequentildea que produce efecto y la dosis toacutexica hay muy poca distancia Por lo tanto el litio se comienza a dar uno o dos comprimidos y a la semana se hace una litemia Se busca una litemia de entre 07 y 12 Menos de 07 no actuacutea Maacutes de 12 intoxica Los primeros siacutentomas de intoxicacioacuten por litio son diarrea erupciones en la piel una cierta dificultad para pronunciar las palabras (disartria) y dificultades en la marcha Si el paciente toma maacutes litio que el indicado se puede morir Bien administrado el litio es muy seguro y es muy eficaz contra la maniacutea y su recurrencia

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El paciente que toma litio no puede tomar analgeacutesicos ni antinflamatorios ni antifebriles porque aumentan la concentracioacuten de litio en sangre con el consiguiente riesgo de intoxicacioacuten El uacutenico que puede tomar es la aspirina Tampoco puede tomar diureacuteticos por la misma razoacuten Si con litio el paciente no ha mejorado y hay que cambiarlo o agregar otro antirrecurrencial o es de esos TBP que de antemano pensamos que seraacuten malos respondedores al litio los dos siguientes en la lista son el valproato (o su moleacutecula perfeccionada para mejor tolerancia digestiva el divalproato) y la carbamazepina

Valproato y Carbamazepina Ambas se absorben muy bien pero el divalproato y mucho maacutes el valproato suelen ocasionar algunas molestias digestivas que suelen mejorar si se lo toma con las comidas Ambas tienen metabolismo hepaacutetico (cuidado si el hiacutegado estaacute enfermo) y ambas pueden tener toxicidad sobre el hiacutegado aunque el divalproato es maacutes agresivo para el hiacutegado que la carbamazepina Pedir hepatogramas con periodicidad Ambas se inician a dosis bajas y se van aumentando de a poco buscando el efecto estabilizador Ambas pueden interactuar a nivel del hiacutegado interfiriendo con el metabolismo de otros faacutermacos

Lamotrigina Es una droga nueva que estaacute dando muy buenas resultados Incluso hay quien sostiene que se puede dar durante el embarazo Todos los otros antirrecurren-ciales son muy teratogeacutenicos y por lo tanto es muy riesgoso darlos durante el embarazo Se absorbe bien casi no tiene metabolismo hepaacutetico y no produce aumento de peso (como casi todos los otros antirrecurren-ciales) Tiene un efecto antidepresivo Se va dando de a poco Se comienza con una dosis miacutenima de 25 mg y se va aumentando de a 25 mg recieacuten cada 15 diacuteas Esto se hace para disminuir el riesgo de reacciones aleacutergicas

Oxcarbacepina Es un derivado de la carbamazepina que tiene la virtud de tener menos riesgo de reacciones aleacutergicas Parece ser eficaz en el TBP pero es un faacutermaco nuevo y se necesita maacutes tiempo para estar seguros de su perfil de eficacia anticiacuteclico

Topiramato No es gran cosa como estabilizador de modo que uno no lo indica en monoterapia pero siacute en terapia combinada iquestPor queacute Porque tiene una ventaja que lo hace uacutenico hace perder peso Otra ventaja del topiramato es que se puede dar en pacientes con insuficiencia hepaacutetica ya que no se metaboliza en hiacutegado y se elimina por rintildeoacuten El rintildeoacuten tiene que funcionar bien

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NEUROTRANSMISION

comunicacioacuten quiacutemica entre las neuronas mediante la liberacioacuten en el espacio intersinaacuteptico de sustancias quiacutemicas los neurotransmisores

La definicioacuten claacutesica de lo que es un neurotransmisor requiere el cumplimiento de cinco criterios1) Debe ser sintetizado y liberado por una neurona 2) debe ser liberado por el axoacuten de la neurona de una manera quiacutemica o farmacoloacutegicamente identificable esto es debe poder ser identificado y medida su concentracioacuten 3) debe interactuar con receptores postsinaacutepticos produciendo su liberacioacuten el mismo efecto que la estimulacioacuten de las neuronas presinaacutepticas 4) su accioacuten en el receptor postsinaacuteptico es vulnerable a determinada farmacologiacutea esto es puede ser bloqueada por la accioacuten de antagonistas y 5) su accioacuten es terminada mediante un proceso activo habitualmente recaptacioacuten o destruccioacuten enzimaacutetica

Neurotransmisores ldquoclaacutesicosrdquo

La Dopamina y la Noradrenalina tienen un origen comuacuten Son fabricadas a partir del aminoaacutecido tirosina abundantemente presente en la dieta Las neuronas transforman la tirosina en dopa esta transformacioacuten estaacute mediada por la enzima tirosina hidroxilasa La dopa es a su vez metabolizada y transformada en dopamina por la enzima decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos Esta es una enzima muy promiscua ya que metaboliza numerosos substratos La cantidad de dopamina que hay en la neurona que la fabrica es lo que regula a la actividad de la primera enzima de la cadena la tirosina hidroxilasa La disponibilidad de esta enzima la tirosina hidroxilasa es el principal regulador de la produccioacuten de dopamina (y tambieacuten de noradrenalina que es un derivado de la dopamina) Si falta dopamina aumenta la actividad de la tirosina hidroxilasa y maacutes tirosina es transformada en dopa y eacutesta en dopamina Si aumenta la dopamina eacutesta inhibe a la tirosina hidroxilasa y la cadena de produccioacuten se detiene Cuando la dopamina se fabrica la neurona debe protegerla de la enzima que tiene la funcioacuten de destruirla cuando sobra que no es otra que la famosa MAO (monoamino oxidasa) Para proteger su dopamina de la MAO la neurona la empaqueta en vesiacuteculas donde la MAO no puede alcanzarla Son tambieacuten las mismas vesiacuteculas donde se realmacena la dopamina cuando es recaptada por la bomba de recaptacioacuten al terminar la accioacuten sinaacuteptica De esta manera la neurona ahorra una enorme cantidad de energiacutea y de tiempo reutilizando la mayor parte de la dopamina infinitas veces Esta cantidad de neurotransmisor siempre re envasado en vesiacuteculas y siempre disponible se llama ldquopool caliente del neurotransmisorrdquo Todo esto que se ha dicho aquiacute sobre recaptacioacuten realmacenamiento y reliberacioacuten para la dopamina vale tambieacuten para la noradrenalina y la serotonina

RECEPTORES DOPAMINEacuteRGICOS

VIAS DOPAMINERGICAS 1) Viacutea Tubero Infundibular El bloqueo de los receptores dopamineacutergicos en esta viacutea (por ejemplo por antipsicoacuteticos tiacutepicos o risperidona) produce aumento de prolactina secrecioacuten laacutectea trastornos de los ciclos menstruales y de la libido

2) Viacutea Nigro Estriatal El bloqueo en este lugar de los receptores dopamineacutergicos produce los sindromes extrapiramidales y trastornos de movimientos

3) Viacutea Meso Liacutembica A este nivel la hiperdopaminergia produce siacutentomas psicoacuteticos productivos (alucinaciones y delirio)

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Para bloquear los receptores dopamineacutergicos en este lugar es que se administran los antipsicoacuteticos precisamente

4) Viacutea Meso Cortical La cantidad de dopamina en esta viacutea estaacute en relacioacuten directa con la atencioacuten las funciones ejecutivas la memoria de trabajo la organizacioacuten y la motivacioacuten En la esquizofrenia hay una hiperdopaminergia meso liacutembica y una hipodopaminergia cortical lo que explicariacutea los siacutentomas positivos y los negativos El antipsicoacutetico ideal seriacutea el que actuacutee como antagonista dopamineacutergico en la viacutea meso liacutembica y como agonista dopamineacutergico en la viacutea meso cortical Ese es justamente el perfil teoacuterico de accioacuten del aripiprazol es agonista dopamineacutergico parcial Por lo tanto donde hay mucha dopamina como en la Viacutea meso liacutembica actuacutea como antagonista y donde hay poca como en la Viacutea meso cortical actuacutea como agonista

Otros trastornos donde aparecen disfunciones dopamineacutergicas en la viacutea meso cortical En el Trastorno por Deacuteficit Atencional hay un deacuteficit local de dopamina lo que produce alteraciones ejecutivas caracteriacutesticas Una de las liacuteneas de tratamiento es dar drogas que aumenten la concentracioacuten de dopamina (bupropion atomoxetina metilfenhidato)

La Neurotransmisioacuten Noradreneacutergica

Las neuronas noradreneacutergicas fabrican dopamina exactamente de la misma manera que las dopamineacutergicas e igualmente la almacenan en vesiacuteculas para protegerla Pero en el interior de sus vesiacuteculas de almacenamiento de neurotransmisor las neuronas poseen una enzima que soacutelo estaacute presente en las ceacutelulas noradreneacutergicas la dopaminabeta hidroxilasa quien transforma la dopamina en noradrenalina dentro de la misma vesiacutecula Luego la noradrenalina sigue los mismos destinos que su prima la dopamina ser liberada ser agonista terminar su accioacuten ser recaptada y reempaquetada o destruiacuteda Lo que hay que subrayar es que utiliza una bomba de recaptacioacuten propia la bomba de recaptacioacuten de noradrenalina Tambieacuten la noradrenalina al igual que la dopamina regula su propio fabricacioacuten mediante el sistema de ldquoproducto finalrdquo la cantidad de neurotransmisor regula la actividad del ldquopaso limitanterdquo que se recordaraacute es la primer enzima que interviene en la cadena o sea la tirosina hidroxilasa Para comprender algunos de los efectos indeseables de los antidepresivos IMAO es necesario saber que si usamos estos antidepresivos vamos a estar bloqueando la MAO con lo que va a disminuir la destruccioacuten de dopamina noradrenelina (y tambieacuten de serotonina) Esto (es el efecto farmacoloacutegico buscado) aumenta la concentracioacuten de neurotransmisores en el axoacuten los que inhiben (regulacioacuten por producto final) al paso limitante que es la primer enzima de la cadena la tirosina hidroxilasa La tirosina acumulada en el comienzo de la cadena ya que no es atacada por la tirosina hidroxilasa inhibida la deja expuesta a la accioacuten de otra enzima que anda por alliacute y que ya dijimos que es tan promiscua que ataca muchos substratos la decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos La decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos transforma la tirosina en tiramina la cual a su vez es envasada en las vesiacuteculas de almacenamiento del neurotransmisor quienes no saben reconocer que el neurotransmisor que estaacuten empaquetando no es el maacutes adecuado Finalmente la tiramina es transformada en el interior de las vesiacuteculas en octopamina la cual es un neurotransmisor con actividad agonista parcial esto es un neurotransmisor de baja calidad por su pobre potencia La acumulacioacuten de tiramina en las vesiacuteculas de almacenamiento tambieacuten tiene otros efectos produce un desplazamiento de la noradrenalina que estaacute todaviacutea en las vesiacuteculas Esta noradrenalina sale al citoplasma y como la MAO estaacute bloqueada no es destruiacuteda Termina saliendo al espacio intersinaacuteptico sin necesidad de despolarizacioacuten alguna ni de ldquodockingrdquo vesicular a la membrana plasmaacutetica Esta liberacioacuten de neurotransmisor lenta pero constante provocada por la tiramina es un efecto de los antidepresivos IMAO y tambieacuten de los estimulantes como las anfetaminas Ocasiona un efecto estimulante (esto explica el efecto euforizante precoz de

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los IMAO) que dura lo que dura el drenaje de noradrenalina desplazada por la tiramina de las vesiacuteculas Cuando se agota el drenaje se termina el efecto el que recibe el nombre de ldquoefecto tiramiacutenicordquo La tiramina en siacute tiene un efecto vasopresor importante Discretas cantidades de tiramina que se van acumulando en las vesiacuteculas soacutelo tienen (1) el efecto de ir desplazando a la noradrenalina lentamente lo que ocasiona su drenaje y tambieacuten (2)la transformacioacuten de la tiramina en octopamina Podraacute haber efecto estimulante tiramiacutenico podraacute haber hipotensioacuten ortostaacutetica pero nada maacutes Pero si el paciente que toma un IMAO ingiere un alimento rico en tiramina lo que podraacute haber es una verdadera tragedia una crisis hipertensiva muchas veces mortal ya que la brusca elevacioacuten de tiramina corporal no puede ser neutralizada por la MAO que se encuentra bloqueada

El hecho de que la dopamina y la noradrenalina tengan tanto en comuacuten en su quiacutemica y en las viacuteas de su formacioacuten y degradacioacuten hace que todo esto que hemos mencionado de la noradrenalina sea aplicable tambieacuten casi sin diferencias a la neurotransmisioacuten dopamineacutergica

Lo uacutenico que hay que tener en cuenta como gran diferencia entre la transmisioacuten serotoneacutergica la noradreneacutergica y la dopamineacutergica es que cada uno de los neurotransmisores tiene una bomba de recaptacioacuten especiacutefica lo que hace que la de un neurotransnisor no recapte al otro Hay antidepresivos no selectivos que bloquean a dos o a tres bombas de recaptacioacuten y estaacuten los antidepresivos selectivos que inhiben la recaptacioacuten de uno solo

Neurotransmisioacuten Serotoneacutergica

Hay muchas semejanzas entre la produccioacuten y almacenamiento vesicular de serotonina con la de noradrenalina y dopamina El aminoaacutecido precursor en vez de ser la tirosina es el triptofano Por lo tanto la enzima que lo metaboliza es la triptofano hidroxilasa y el producto de su accioacuten es el 5hidroxitriptofano El 5hidroxitriptofano es a su vez metabolizado por la ya conocida enzima decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos que la convierte en serotonina la que es convenientemente almacenada en vesiacuteculas que la guardan para su liberacioacuten resguardaacutendola del ataque de la MAO intracitoplasmaacutetica Al contrario de lo que sucede con la noradrenalina y la dopamina la produccioacuten y liberacioacuten de serotonina no es regulada por producto final y la triptofano hidroxilasa no es el paso limitante de la cadena La produccioacuten de serotonina es regulada por autoreceptores 5HT1A que detectan los cambios de concentracioacuten del neurotransmisor en la sinapsis y por heteroreceptores alfa2 noradreneacutergicos que regulan tambieacuten la produccioacuten de serotonina (ver iacutetem anterior sobre relacioacuten entre efecto noradreneacutergico y serotoneacutergico) Al igual que la noradrenalina y que la dopamina termina su accioacuten siendo recaptada por una bomba de transporte especiacutefica en este caso la bomba de recaptacioacuten de serotonina Luego de ello la serotonina es realmacenada en las vesiacuteculas presinaacutepticas La que no se almacena es degradada por la MAO

BENZODIAZEPINAS

Las benzodiazepinas son sustancias que se utilizan para el tratamiento de los trastornos de ansiedad Pero tambieacuten se indican en muchas otras situaciones como por ejemplo en el insomnio o como relajantes musculares en las convulsiones o como medicacioacuten preanesteacutesica en las cirugiacuteas

Ansiedad normal Todas las personas pueden sentir ansiedad Cuando un individuo experimenta una situacioacuten que podriacutea ser considerada exigente para lo que es habitual en su vida necesita una adaptacioacuten La sentildeal de que la situacioacuten le demanda un esfuerzo extra un ajuste es la ansiedad Se puede decir que la ansiedad es una advertencia beneficiosa que tenemos disponible ante la aparicioacuten de un peligro real Esta ansiedad normal tiene la caracteriacutestica de ser transitoria dependiente de la situacioacuten que la causa y de tener una intensidad acorde al estiacutemulo que la origina

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la ansiedad es una respuesta normal adaptativa esta cede al desaparecer la exigencia de la situacioacuten

Ansiedad patoloacutegica La ansiedad no es normal cuando es persistente a traveacutes del tiempo y se hace independiente de la existencia o no de los estiacutemulos externos que pueden provocarla Y ademaacutes su intensidad es muy alta quedando desproporcionada con respecto al peligro real que amenaza al individuo La persona que la sufra va a tratar de alejarse de determinadas situaciones que la asustan retrayeacutendose socialmente o teniendo conductas evitativas

TRASTORNOS DE ANSIEDAD Los trastornos de ansiedad son un conjunto de enfermedades que se caracterizan por presentar baacutesicamente una excesiva ansiedad preocupaciones exageradas y miedos y temores desmedidos asociados a siacutentomas fiacutesicos como bull los que tiene estiacutemulo autonoacutemico como la taquicardia las palpitaciones la transpiracioacuten excesiva la boca seca los temblores o las sacudidas musculares la palidez en la piel o el rubor bull las molestias en el torax como opresioacuten o dolor precordial y sensacioacuten de nudo en la garganta bull los siacutentomas respiratorios como hiperventilacioacuten disnea (sensacioacuten de falta de aire) bull los siacutentomas gastrointestinales que van desde molestias digestivas inespeciacuteficas dolor de estoacutemago y falta de apetito hasta la alteracioacuten del traacutensito intestinal con diarreas nauseas y voacutemitos bull las molestias genitourinarias como la poliuria bull las manifestaciones muacutesculoesqueleacuteticos como tensioacuten y dolores musculares inquietud motora temblores en manos y cara (ldquolatidosrdquo en los paacuterpados o en los labios) o sensacioacuten de debilidad corporal bull los fenoacutemenos neuroloacutegicos como las cefaleas los mareos sensacioacuten de inestabilidad parestesias (ldquohormigueordquo) Ademaacutes le causan al individuo que los padece un malestar notable o un deterioro significativo en su actividad en diversas aacutereas de la vida

NEUROTRANSMISIOgraveN GABAEacuteRGICA El GABA El GABA (aacutecido gama-aminobutiacuterico) es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC Se forma en las neuronas a partir de su precursor el glutamato un aminoaacutecido excitatorio Permanece dentro de las neuronas acumulado en vesiacuteculas Cuando aparece un estiacutemulo nervioso que induce a la ceacutelula a actuar las vesiacuteculas se acercan a la membrana presinaacuteptica se adosan a ella y se abren hacia el exterior liberaacutendose el neurotransmisor GABA Ya en el espacio sinaacuteptico va a interactuar con los receptores GABA Y va a terminar su accioacuten al ser retirada del espacio sinaacuteptico por efecto de la captacioacuten neuronal (principalmente postsinaacuteptica)) y no neuronal (ceacutelulas de la gliacutea)

Receptores para el GABA Hay tres receptores para el neurotransmisor GABA GABA A GABA B y GABA C Los tres distintos y de localizacioacuten diferente actuacutean produciendo la hiperpolarizacioacuten de las ceacutelulas sobre las que actuacutean Se considera que a partir de la interaccioacuten de las benzodiazepinas con los receptores GABA A se producen los efectos cliacutenicos importantes de estas drogas

Los receptores GABA A se encuentran en el SNC Son postsinaacutepticos y estaacuten localizados tanto en el cuerpo como en las dendritas y en los axones de las neuronas Los receptores GABA A son estructuras que conforman un canal de cloro (ionoacuteforo del cloro) El neurotransmisor GABA que tiene funcioacuten de agonista al unirse con el receptor GABA A produce una apertura del canal ioacutenico con un aumento del pasaje del cloro hacia la ceacutelula Esto produce una hiperpolarizacioacuten del interior celular lo que disminuye la excitabilidad de la neurona y asiacute se inhibe su descarga eleacutectrica Los receptores GABA A tienen un sitio benzodiazepiacutenico o receptor benzodiazepiacutenico central (BZ) Es un sitio de unioacuten para las benzodiazepinas distinto (alosteacuterico) al sitio en el que se une el GABA Cuando las benzodiazepinas interactuacutean con el sitio BZ aumentan el efecto del neurotransmisor GABA acrecentando su unioacuten al receptor GABA A y aumentando las veces que el canal ioacutenico se abre Para que las benzodiazepinas puedan actuar debe estar siempre presente en el receptor GABA A el neurotransmisor GABA

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Tipos de interaccioacuten de las drogas con los receptores GABA A Cuando una droga tiene afinidad por el receptor GABA A y se une a eacutel puede provocarle varios efectos Estos efectos van a ser distintos seguacuten la actividad intriacutenseca (eficacia) del compuesto sobre ese receptor y de que manera module al receptor Asiacute nos vamos a encontrar con compuestos con actividad de agonistas completos de agonistas parciales de antagonistas de agonistas inversos parciales y de agonistas inversos completos Pero soacutelo los agonistas tienen actividad intriacutenseca y van a estimular una respuesta bioloacutegica es decir que van a provocar por siacute mismos un cambio en la estructura sobre la que actuacuteen Los antagonistas en cambio sin actividad intriacutenseca van a funcionar impidiendo la accioacuten de alguna moleacutecula agonista Las benzodiazepinas son agonistas completos del receptor GABA A Esto quiere decir que tienen afinidad por eacutel y que tienen actividad intriacutenseca sobre ese receptor A la vez son moduladores alosteacutericos positivos estimulando la unioacuten del neurotransmisor GABA sobre el receptor aumentando la frecuencia de aperturas del canal ioacutenico lo que produce el incremento de la entrada de cloro a la ceacutelula El flumazenil es una moleacutecula que se utiliza para antagonizar el efecto de las benzodiazepinas Como es un antagonista benzodiazepiacutenico tiene afinidad por el receptor GABA A pero no tiene sobre eacutel actividad intriacutenseca No produce cambios por siacute mismo en la actividad del receptor sino que su efecto se evidencia cuando impide la accioacuten de las benzodiazepinas Es decir que si las benzodiazepinas incrementan la funcioacuten que tiene el GABA de abrir los canales de cloro al incluir flumazenil las benzodiazepinas dejan de tener efecto sobre el receptor GABA A y estos canales vuelven a presentar la frecuencia de apertura producida exclusivamente por el neurotransmisor GABA

BENZODIAZEPINAS Mecanismo de accioacuten de las Benzodiazepinas Cuando las benzodiazepinas se unen en una neurona postsinaacuteptica al Rc GABA A (que es un canal ioacutenico controlado por ligando) este permite la entrada de mayor cantidad del anioacuten cloro (Cl - es un elemento de carga negativa) a la ceacutelula Al entrar cloro a la neurona esta se hiperpolariza (se vuelve maacutes negativa) y se aleja de la carga que necesita para poder comenzar su actividad eleacutectrica como manera de llevar la informacioacuten hacia la siguiente sinaacutepsis Otra manera de decirlo es que la hiperpolarizacioacuten aleja a la neurona de su umbral de disparo Asiacute se inhibe la descarga eleacutectrica de la neurona postsinaacuteptica Potencias relativas de distintas benzodiazepinas Cuando vamos a indicar una benzodiazepina tenemos que saber cuaacutel es la potencia que tiene en comparacioacuten con otras drogas del mismo grupo Asiacute sabremos aproximadamente cuaacutel es la dosis que tendremos que administrarle al paciente si queremos lograr el mismo efecto Una droga es maacutes potente que otra cuando en una curva dosisefecto o dosisrespuesta (farmacodinamia) alcanza una respuesta determinada con menor dosis

Farmacocineacutetica de las benzodiazepinas 1 Viacuteas de administracioacuten

Oral es la viacutea maacutes utilizada para las benzodiazepinas ya que son moleacuteculas con buena absorcioacuten en el tubo digestivo Sublingual es una viacutea maacutes directa para la llegada a la circulacioacuten sisteacutemica Las drogas utilizadas en esta viacutea son lorazepaacutem alprazolaacutem y clonazepaacutem Intramuscular La benzodiazepina de eleccioacuten para el uso intramuscular es el lorazepaacutem Tambieacuten se utiliza el midazolaacutem como hipnoacutetico El resto tiene una absorcioacuten imprecisa por esta viacutea

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Endovenosa Se utiliza en situaciones de agitacioacuten extrema para lograr una sedacioacuten raacutepida diazepaacutem lorazepaacutem midazolaacutem Absorcioacuten Las benzodiazepinas tienen buena absorcioacuten cuando son utilizadas por viacutea oral El tiempo que tardan en absorberse es distinto para las distintas benzodiazepinas

Este tiempo de absorcioacuten nos va a dar la velocidad de inicio de la accioacuten De esta manera podremos elegir la moleacutecula maacutes adecuada teniendo en cuenta el efecto principal que queremos lograr Asiacute si buscamos un faacutermaco inductor del suentildeo o que tenga un efecto sedativo en una urgencia necesitaremos una moleacutecula que tenga una absorcioacuten raacutepida Representado en la curva farmacocineacutetica veriacuteamos que en poco tiempo aumenta mucho la concentracioacuten del faacutermaco formando un pico hacia arriba Si el paciente puede quedarse dormido pero tiene dificultades para mantener el suentildeo podremos dar una benzodiazepina cuyo efecto tarde maacutes tiempo en aparecer sabiendo que en general los faacutermacos que tardan maacutes tiempo en ser absorbidos ademaacutes tienen sus picos de concentracioacuten maacutes extendidos

2 Distribucioacuten Una vez que entran en los vasos sanguiacuteneos y como las benzodiazepinas son muy liposolubes necesitan ser transportadas por las proteiacutenas plasmaacuteticas a las que se unen en una proporcioacuten importante La distribucioacuten de las benzodiazepinas es amplia por lo cual llegan a la mayor parte del cuerpo la fase alfa que es la expresioacuten de la primera parte del camino que hacen las benzodiazepinas una vez que entran en la circulacioacuten Esta fase depende de la vida media de distribucioacuten Pero por el pasaje de las moleacuteculas desde la sangre en direccioacuten a los tejidos llega un momento en que la concentracioacuten de benzodiazepinas en estos es mayor que en el plasma Y para volver a equilibrarse salen las moleacuteculas en sentido contrario desde los tejidos hacia los vasos sanguiacuteneos Es la etapa de redistribucioacuten Esta tiende a que las concentraciones en los tejidos y en el plasma lleguen a ser iguales Y en la curva farmacocineacutetica de concentracioacuten tiempo se veraacute que la concentracioacuten de la benzodiazepina disminuye pero maacutes lentamente Lo que sucede en este caso es que la droga vuelve al plasma aumentando su concentracioacuten y va a ser eliminada del plasma por la biotransformacioacuten y la excrecioacuten que es una manera maacutes lenta de desalojar a la droga de la circulacioacuten que cuando se distribuye raacutepidamente hacia los tejidos Se llama a esta etapa la fase beta y depende de la vida media de eliminacioacuten

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Asiacute los tejidos se convierten en reservorio de la droga y la mantiene en niveles parejos que van descendiendo lentamente Este pasaje desde los tejidos a la sangre permite que la droga que previamente se habiacutea acumulado en los tejidos llegue ahora al SNC sitio de accioacuten de la droga Las benzodiazepinas atraviesan la barrera hematoencefaacutelica ya que deben actuar sobre el SNC En las mujeres durante el embarazo atraviesan la placenta y llegan al feto

3 Metabolismo Vida media Duracioacuten de accioacuten Como vimos la vida media de eliminacioacuten (t frac12) de las benzodiazepinas va a producir diferencias significativas en el comportamiento de las distintas moleacuteculas cuando se administren en dosis repetidas Asiacute la t frac12 influye tanto en la duracioacuten de la accioacuten como en la acumulacioacuten del faacutermaco en el organismo Veaacutemoslo en el siguiente cuadro

4 Eliminacioacuten se realiza por medio del metabolismo y de la excrecioacuten Metabolismo Todas las benzodiazepinas tienen que transformarse en moleacuteculas hidrosolubles para que puedan ser eliminadas del organismo por medio de la excrecioacuten renal Excrecioacuten Como vimos es por orina a traveacutes del mecanismo de filtrado renal Por esto la moleacutecula es previamente transformada en hidrosoluble

Acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas Describiremos las acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas para despueacutes sentildealar sus indicaciones ya que ambas estaacuten en estrecha relacioacuten 1 Ansioliacutetica disminuye o suprime la ansiedad Da sensacioacuten de tranquilidad y disminuye la tensioacuten psiacutequica y fiacutesica 2 Sedante es la accioacuten por la cual el individuo ve mermar su actividad general donde disminuye su tiempo de reaccioacuten con limitacioacuten de las funciones psicomotoras y mentales (como la atencioacuten y la concentracioacuten) y dificultad para la coordinacioacuten motora (ataxia) Esta accioacuten es las que provoca la sedacioacuten diurna o ldquoefecto resacardquo 3 Hipnoacutetica Disminuyen el tiempo que tarda la persona en dormirse facilitan el permanecer dormido y aumentan el umbral para despertarse (es decir que se necesita un estiacutemulo mayor para que pase del suentildeo a la vigilia) Asiacute proporcionan una menor cantidad de despertares Reducen los terrores nocturnos y las pesadillas (porque disminuye la etapa 4 del suentildeo) Con respecto al tiempo global del suentildeo lo aumenta 4 Anticonvulsivante El efecto de las benzodiazepinas sobre las convulsiones se ejerce impidiendo la difusioacuten de la actividad epileacuteptica Las benzodiazepinas maacutes anticonvulsivas son el flunitrazepaacutem el clonazepaacutem el bromazepam y el niitrazepaacutem 5 Relajante muscular La droga maacutes utilizada para la miorrelajacioacuten es el diazepaacutem Por otro lado el clonazepaacutem produce relajacioacuten muscular en dosis no sedantes no asiacute el diazepaacutem 6 Antipaacutenico Se llama asiacute a la accioacuten de algunas benzodiazepinas que evitan los siacutentomas del ataque de paacutenico como el clonazepaacutem y el alprazolaacutem principalmente y tambieacuten el lorazepaacutem

Indicaciones de las benzodiazepinas 1 Ansiedad a) Trastorno de ansiedad generalizada b) Ansiedad anticipatoria en trastornos de paacutenico Crisis de paacutenico

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c) Ansiedad debida a factores estresantes vitales Reaccioacuten aguda al estreacutes d) Ansiedad debida a condiciones meacutedicas Endoscopias cateterismos preanestesia y postquiruacutergicos ansiedad por retirada del respirador siacutendromes dolorosos de corta duracioacuten infarto agudo del miocardio 2 Insomnio Induccioacuten yo mantenimiento del suentildeo 3 Fobia social 4 Depresioacuten con ansiedad 5 Abstinencia alcohoacutelica 6 Agitacioacuten psicomotriz a) Agitacioacuten psicoacutetica b) Agitacioacuten psicomotriz senil c) Delirium d) Agitacioacuten maniacuteaca 7 Movimientos anormales producidos por antipsicoacuteticos a) Reacciones distoacutenicas agudas o miocloacutenicas b) Acatisia c) Disquinesias tardiacuteas 8 Siacutendromes convulsivos a) Epilepsia b) Estatus epileacuteptico

Tolerancia Es la disminucioacuten del efecto manteniendo la misma dosis o la necesidad de aumentar la dosis para lograr el mismo efecto Las BZD de vida media larga praacutecticamente no presentan el fenoacutemeno de tolerancia El riesgo de abuso y dependencia es mayor en BZD de alta potencia de accioacuten corta administradas a dosis elevadas y por mucho tiempo Las de mayor riesgo son el lorazepam el alprazolam y el triazolam y los de menos riesgo el oxazepaacutem el clorazepato y el clonazepaacutem Dependencia Es la dificultad para dejar una droga debido al cuadro de abstinencia que se produce Las benzodiazepinas presentan riesgo de abuso y dependencia pero estos disminuyen si son utilizadas racionalmente La dependencia es tanto psiacutequica como fiacutesica Al retirar las benzodiazepinas se pueden producir la recurrencia del trastorno primitivo el rebote con los siacutentomas originales con mayor intensidad y la abstinencia que se presenta como el rebote pero con siacutentomas nuevos asociados Abstinencia Se produce por la suspensioacuten brusca de las benzodiazepinas Las manifestaciones cliacutenicas son ansiedad irritabilidad insomnio disforia cefaleas foto y audiosensibilidad dolores y contracturas musculares temblor sudoracioacuten naacuteuseas anorexia molestias abdominales taquicardia e hipertensioacuten sistoacutelica leve Cuando se produce un siacutendrome de abstinencia grave se presentan alteraciones sensoperceptivas crisis de paacutenico ideas paranoides despersonalizacioacuten delirios siacutendrome confusional y convulsiones

ANTIDEPRESIVOS

Se denominan antidepresivos a un conjunto de medicamentos usados para el tratamiento de la depresioacuten La hipoacutetesis monoamineacutergica fue formulada por Schildkraut en 1962 y se refiere al papel de las monoaminas noradrenalina serotonina y dopamina en el trastorno depresivo Durante antildeos se pensoacute acerca de las deficiencias en la neurotransmisioacuten nerviosa que eran corregidas por los antidepresivos

Clasificacioacuten de los antidepresivos 1 Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) 2 Antidepresivos triciacuteclicos claacutesicos 3 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina

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4 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina 5 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina 6 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina 7 Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten

Inhibidores de la monoamominoxidasa Actuacutean inhibiendo la enzima MAO (monoamino-oxidasa) e impidiendo por lo tanto que la misma pueda ejercer su accioacuten En esta misma revista se ha tratado el papel de la MAO sobre los neurotransmisores monoamineacutergicos Favorecen su degradacioacuten por oxidacioacuten Los IMAO al unirse a esta enzima le impiden ejercer efectos Entonces aumentan la disponibilidad de monoaminas La unioacuten entre la enzima y el sustrato puede ser de naturaleza reversible o irreversible y ademaacutes hay que tener en cuenta que existen dos tipos de MAO la A y la B Los primeros faacutermacos de este grupo fueron descubiertos accidentalmente pues eran drogas utilizadas en el tratamiento de la tuberculosis Estas sustancias se unen de manera irreversible a ambos tipos de MAO Maacutes adelante aparecieron moleacuteculas que se unen en forma reversible y ademaacutes con propiedades de selectividad sobre uno u otro tipo de MAO Es necesario saber que la noradrenalina la adrenalina y la serotonina son sustratos de la MAO A que seriacutea la de mayor implicacioacuten en la depresioacuten porque solamente la dopamina es sustrato de ambos tipos2

Antidepresivos triciacuteclicos Si en el apartado anterior hemos empleado un criterio ligado al mecanismo de accioacuten en este lo haremos con uno vinculado a la estructura quiacutemica La nomenclatura de antidepresivos triciacuteclicos obedece a que su estructura orgaacutenica estaacute formada por tres anillos Su accioacuten antidepresiva fue descubierta por Kuhn15 cuando investigaba la imipramina para el tratamiento de la psicosis La imipramina fue el primer antidepresivo triciacuteclico e inauguroacute una etapa importantiacutesima en el tratamiento de la depresioacuten El grupo es conocido por todos los cliacutenicos y se utilizoacute en cualquier clase de depresioacuten La accioacuten antidepresiva obedece al bloqueo de la bomba recaptadota de noradrenalina serotonina y maacutes deacutebilmente de dopamina Pero a su vez tienen acciones bloqueantes sobre los receptores histamineacutergicos colineacutergico-muscariacutenicos y alfa1 El bloqueo del receptor H1 ocasiona suentildeo y ganancia de peso La accioacuten anticolineacutergica provoca sequedad de boca estrentildeimiento visioacuten borrosa y trastornos prostaacuteticos en el varoacuten El bloqueo alfa1 genera hipotensioacuten arterial fundamentalmente de tipo ortostaacutetica La eficacia de los triciacuteclicos entra en conflicto con su eficiencia Generan un alto costo de efectos colaterales que se pagan en efectividad cliacutenica pues dichos efectos colaterales son responsables de mal cumplimiento y auacuten abandono del tratamiento

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) o SSRIs (Selective Serotonin Reuptakes Inhibitors) Los inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina fueron los primeros psicofaacutermacos desarrollados en forma racional Hemos hablado de los IMAO y los ATC cuyos hallazgos se dieron de manera diferente que podemos calificar como accidental Con los IRSS el proceso llevoacute a cabo luego del conocimiento que los investigadores pudieron tener sobre el lugar de accioacuten (LA) de los faacutermacos antidepresivos El propoacutesito de los miembros de este grupo de drogas es actuar selectivamente y con precisioacuten sobre el bloqueo de la bomba neuronal de recaptacioacuten de serotonina

pasos que tiene que cumplir un faacutermaco para producir efectos cliacutenicos 1 Llegar al LA y actuar sobre eacutel Recordemos que este lugar de accioacuten puede ser por ejemplo (entre otras

posibilidades que no vamos a considerar aquiacute en aras de la simplicidad expositiva) una bomba de recaptacioacuten neuronal una enzima un receptor

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2 Reconocer el LA y ligarse al mismo 3 Generar activacioacuten o inhibicioacuten en ese punto lo cual constituye el mecanismo de accioacuten

Los IRSS son hoy para muchos drogas de primera eleccioacuten en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y elementos de altiacutesima relevancia en la terapeacuteutica de muchos trastornos (trastorno de paacutenico TOC impulsividad patoloacutegica trastornos de la conducta alimentaria etc) Algunas investigaciones demuestran que la administracioacuten de IRSS (en relacioacuten a la administracioacuten de placebo)

1048729 Aumentoacute la interaccioacuten social 1048729 Redujo los niveles autoinformados de afectividad negativa (neuroticismo) impulsividad y hostilidad

Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Suele llamarse a este grupo inhibidores duales o antidepresivos dualesEn este grupo existen tres faacutermacos actualmente que merecen ser mencionados

1048729 Venlafaxina 1048729 Milnacipram 1048729 Duloxetina

Los tres comparten la caracteriacutestica de actuar en los mismos LA Reconocen y se ligan a las bombas de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina para ejercer sus efectos cliacutenicos

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina En este apartado estaacute el bupropioacuten que es una droga antidepresiva de naturaleza francamente activante Su propiedad de inhibir la recaptura de NA y DA es deacutebil y los efectos cliacutenicos se deben a un metabolito activo producto de su hidroxilacioacuten En tal sentido podriacutea considerarse un faacutermaco precursor o prodroga9 Es menester tener en cuenta la posibilidad de inducir convulsiones observada en un 04 de los casos por lo cual deben descartarse todos los factores de riesgo antes de prescribirlo Por su caraacutecter estimulante puede generar ansiedad e insomnio Debe ser administrado con cautela ante la posibilidad de detonar fenoacutemenos psicoacuteticos en terrenos de predisposicioacuten El bupropioacuten se utiliza en la deshabituacioacuten tabaacutequica y tambieacuten en otros casos de trastornos por sustancias psicoactivas en el periacuteodo de supresioacuten de la droga de dependencia El bupropioacuten parece un agente apropiado para el tratamiento de la depresioacuten en el trastorno bipolar cuando el uso de ADP se hace inevitable

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de noradrenalina En los estudios de investigacioacuten se proboacute su eficacia y eficiencia en el tratamiento de pacientes depresivos con episodio depresivo mayor y distimia Su perfil de accioacuten pareciacutea baacutesicamente de naturaleza activante y particularmente uacutetil en depresiones severas Los efectos colaterales maacutes frecuentes estaacuten emparentados con los efectos proadreneacutergicos (boca seca por aumento de la saliva espesa siacutentomas de caraacutecter urinario en el varoacuten por estimulacioacuten de los receptores α1 hipotensioacuten) Recordemos que la desipramina es un potente inhibidor de la captacioacuten de NA que hemos estudiado en el grupo de antidepresivos triciacuteclicos

Antidepresivos con otros mecanismos de accioacuten Antes de analizar el caso de dos drogas de mecanismo de accioacuten maacutes complejo (mianserina y mirtazapina) vamos a recordar algunas cuestiones de neurotransmisioacuten Sabemos que el estiacutemulo de los autorreceptores α1 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina El estiacutemulo de los auto y heterorreceptores α2 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina y serotonina causados por estiacutemulo nervioso Por tanto siguiendo con este razonamiento el bloqueo α1 aumenta la liberacioacuten de NA El bloqueo α2 aumenta la liberacioacuten de NA y de 5-HT Tanto la mianserina como la mirtazapina son bloqueantes de los autorreceptores α La mianserina de los α1 solamente La mirtazapina de los α1 y α2 Entonces la mianserina incrementa la neurotransmisioacuten noradreneacutergica y la mirtazapina tanto la noradreneacutergica como la serotonineacutergica comportaacutendose como un dual2

La mianserina y la mirtazapina son excelentes antidepresivos de perfil sedativo La hipnoinduccioacuten poderosa de ambos faacutermacos los hace muy apropiados para el tratamiento del insomnio que acompantildea a la depresioacuten Comparten la dificultad de generar aumento de peso

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Trazodona y Nefazodona son drogas implicadas en la inhibicioacuten de la recaptura de serotonina conjuntamente con acciones sobre los receptores 5-HT

La trazodona inhibe la recaptura de serotonina bloquea el receptor 5-HT2 y actuacutea a traveacutes de su metabolito activo la m-clorofenil-piperazina (mCPP)2 La mCPP es agonista de los receptores 5-HT1A 5-HT1C y 5HT1D

11 Finalmente su

efecto resulta en una mejora de la neurotransmisioacuten serotonineacutergica El bloqueo 5-HT2 evita la disfuncioacuten sexual de los ADP con perfil serotonineacutergico Pero puede producir un evento adverso temido como es el priapismo Es un antagonista H por lo cual se comporta como sedante y potente inductor del suentildeo Esta propiedad tambieacuten lo hace favorecer el aumento de peso La nefazodona bloquea la captacioacuten de 5-HT y tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT2 Tiene un metabolito principal que es el α-hidroxinefazodona hay un segundo metabolito el desmetil-hidroxinefazodona y finalmente el mCPP12 Su accioacuten antihistamineacutergica y bloqueante α2 es menor en relacioacuten a la trazodona Como ella no provoca disfunciones sexuales Respecto a estos dos faacutermacos podemos decir que son potentes antagonistas 5-HT2 y bloqueantes de la recaptacioacuten de serotonina Debemos recordar que existe un faacutermaco inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de dopamina el amineptino Desde principios de la deacutecada del 80 fue utilizado hasta que se suspendioacute la comercializacioacuten pocos antildeos atraacutes porque los sistemas de faacutermaco vigilancia detectaron su fuerte tendencia a producir dependencia es sustancialmente diferente a todos los ADP conocidos Aumenta la recaptacioacuten de serotonina efecto opuesto al que ejercen los IRSS Esto no constituye una accioacuten paradojal sino que es una muestra acerca que nada es tan simple En efecto algunos autores sentildealan que en la depresioacuten existe una disregulacioacuten de los mecanismos serotonineacutergicos11 maacutes allaacute de una sencilla cuestioacuten de exceso o de deacuteficit Por tanto lo que importa es la mejora de la comunicacioacuten entre neuronas en el circuito serotonineacutergico Pero con tianeptina pasan muchas otras cosas Puede reducir la secrecioacuten de ACTH y glucocorticoides en un organismo bajo estreacutes Existe alguna comprobacioacuten de su accioacuten en el hipotaacutelamo reduciendo el CRF Todo esto redundariacutea en un incremento del neurotrofismo hipocampal que estaacute disminuiacutedo en los organismos bajo estreacutes Tiene un efecto tambieacuten sobre la transmisioacuten colineacutergica la cual mejora No actuacutea sobre los receptores histamiacutenicos muscariacutenicos ni tampoco sobre los adreneacutergicos Carece de efectos adversos sobre la sexualidad Durante su aplicacioacuten en contextos cliacutenicos se ha comportado como un ADP para depresiones leves distimias y como un buen ansioliacutetico Se puede administrar en la depresioacuten asociada al alcoholismo

IMAO Tranilcipromina (Parnate) (combinado con otras drogas se encuentra en Cuait D Stelapar) Triciacuteclicos Imipramina (Tofranil Elepsin CL) Clomipramina (Anafranil) Amitriptilina (Tryptanol Uxen Retard) Nortriptilina (Karile) Doxepina (Doxederm) Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina Fluoxetina (Prozac Foxetin Neupax Saurat) Sertralina (Zoloft Atenix Irradial Insertec) Paroxetina (Paxil Aropax Psicoasten Meplar Neurotrox) Citalopram (Seropram Psiconor Humorap Zentius) Escitalopram (Lexapro Meridian) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y serotonina Venlafaxina (Efexor Elafax Sesaren) Milnacipran (Dalcipran Ixel) Duloxetina (Cymbalta Duxetin) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopaminaBupropion (Wellbutrin SR Odranal) Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten Mianserina (Lerivon) Mirtazapina (Remeron Comenter Noxibel)

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Trazodone (Taxagon AD) Tianeptina (Stablon)

Antipsicoacuteticos

Bajo el calificativo de psicoacuteticos se agrupan siacutentomas que pueden aparecer en diversas situaciones cliacutenicas (esquizofrenias trastornos de ideas delirantes trastornos del estado de aacutenimo demencias delirium trastornos de la personalidad y otros) La prescripcioacuten de antipsicoacuteticos se abre a un abanico de diferentes cuadros Cambia seguacuten cada uno de ellos el esquema terapeacuteutico en cuanto a dosis duracioacuten del tratamiento y posible asociacioacuten con otros agentes farmacoloacutegicos

La eleccioacuten de un antipsicoacutetico en cada caso particular dependeraacute de bull Las distintas dimensiones sintomaacuteticas sobre las que plasmen su efecto bull Su perfil de efectos adversos bull Razones de accesibilidad (disponibilidad y costos)

Sistemas de neurotransmisioacuten involucrados en el efecto antipsicoacutetico bull Dopamina bull Acetilcolina bull Serotonina bull Glutamato

La accioacuten de las moleacuteculas farmacoloacutegicamente activas sobre los sistemas de neurotransmisioacuten depende de bull Los receptores que toca bull El tipo de accioacuten sobre los receptores bull El tiempo de accioacuten sobre los receptores bull El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta su viacutea de pertenencia bull Las interacciones entre las distintas viacuteas o circuitos

4- Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticos seguacuten sus patrones de actividadCon patroacuten tiacutepico Con patroacuten atiacutepico

5- Antipsicoacuteticos convencionales El conocimiento del mecanismo de accioacuten de estas moleacuteculas posibilitaraacute entender sus efectos terapeacuteuticos y adversos Actuacutean baacutesicamente ejerciendo acciones de bloqueo de receptores Los receptores afectados son los dopamineacutergicos D2 los colineacutergicos o muscariacutenicos M1 los adreneacutergicos alfa 1 y los histamiacutenicos H1 Como podraacute desprenderse de la lectura de este material del bloqueo D2 se produce el efecto esperado como antipsicoacutetico No obstante habraacute que contemplar que es el bloqueo de los receptores D2 postsinaacutepticos en la viacutea mesoliacutembica el responsable de su eficacia en la reduccioacuten de siacutentomas psicoacuteticos positivos El bloqueo de los receptores D2 en otras viacuteas neuronales puede ocasionar efectos indeseables a saber

bull En la viacutea dopamineacutergica nigroestriatal siendo una viacutea que controla los movimientos su afectacioacuten se traduce como un siacutendrome extrapiramidal (SEP

En la viacutea mesocortical produce un empeoramiento de los siacutentomas negativos de psicosis Este efecto se conoce como siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos (NIDS) bull En la viacutea tuacutebero infundibular se asocia a desajustes hormonales un aumento de prolactina que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer) y galactorrea (secrecioacuten de leche por la glaacutendula mamaria) en ambos sexos

El bloqueo de los receptores M1 alfa 1 y H1 se asocia a los siguientes efectos indeseables mencionados a continuacioacuten

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bull Bloqueo M1 visioacuten borrosa retencioacuten urinaria constipacioacuten bull Bloqueo alfa 1 mareo disminucioacuten de la presioacuten arterial y disfunciones sexuales bull Bloqueo H1 sedacioacuten y aumento de peso

Una complicacioacuten rara y grave (idiosincraacutetica) del tratamiento con neuroleacutepticos es el llamado siacutendrome neuroleacutetico maligno fiebre rigidez acinesia hipertensioacuten taquicardia alteraciones cognitivas Guardariacutea cierta correspondencia con la catatoniacutea Constituye una urgencia meacutedica Debe tenerse presente que la sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o anticolineacutergicos o adreneacutergicos tiene una gran variabilidad interpersonal Algunos pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con dosis miacutenimas

Farmacocineacutetica de los antipsicoacuteticos claacutesicos Se absorben bien por viacutea oral aunque sufren un importante efecto de primer paso hepaacutetico

Farmacodinamia de los antipsicoacuteticos convencionales Estaacute dada por la distinta afinidad de cada moleacutecula por las cuatro clases de receptores mencionadas A mayor afinidad por D2 efecto maacutes incisivo sobre los siacutentomas psicoacuteticos y mayor incidencia de SEP A mayor afinidad por M1 efecto maacutes sedativo y menor incidencia de SEP Haloperidol seriacutea ejemplo del primer caso incisivo Levomepromazina del segundo sedativo Entre ambos como droga de transicioacuten se puede mencionar la tioridazina La tioridacina era una buena opcioacuten antes de la proliferacioacuten de moleacuteculas atiacutepicas para los pacientes que sufriacutean de SEP Su inconveniente fundamental radicaba en su rango terapeacuteutico relativamente bajo dado por su posibilidad de producir alteraciones cardiacuteacas por encima de cierto nivel

6- Antipsicoacuteticos atiacutepicos La separacioacuten entre eficacia cliacutenica y produccioacuten de sintomatologiacutea extrapiramidal define a este grupo de antipsicoacuteticos Maacutes allaacute de la importante ventaja que implica este hecho superan a los antipsicoacuteticos convencionales en el tratamiento de los siacutentomas negativos Por un lado no producen el siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos y ademaacutes causan mejoriacutea de los siacutentomas negativos primarios de la esquizofrenia o inherentes a ella Por su mecanismo de accioacuten trascienden la teoriacutea dopamineacutergica sobre la fisiopatogenia del cuadro Bloquean como los convencionales receptores dopamineacutergicos D2 y suman el antagonismo serotonineacutergico 5HT 2 a Muestran la interaccioacuten entre los sistemas de neurotransmisioacuten dopamineacutergico y serotonineacutergico

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Caracteriacutesticas bull Menos SEP bull Menor incidencia de discinesia tardiacutea bull Mejoriacutea de siacutentomas negativos bull Bloqueo serotoniacuten ndash dopamineacutergico

El bloqueo D2 en la viacutea mesoliacutembicaexplica la disminucioacuten de los siacutentomas positivos Pero hay otras dos cualidades ndash la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre siacutentomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras viacuteas Viacutea nigroestriatal va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos En ella la serotonina se opone a la liberacioacuten de dopamina El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2 Explica la baja produccioacuten de SEP o discinesias tardiacuteas Viacutea tuberoinfundibular va del hipotaacutelamo a la glaacutendula pituitaria Como en la viacutea anterior la serotonina inhibe la liberacioacuten de dopamina Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y a la inversa la serotonina la estimula El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accioacuten Por la regulacioacuten reciacuteproca sobre el sistema dopamina y serotonina se anulan mutuamente Los atiacutepicos tienen por lo tanto menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina Viacutea mesocortical el deacuteficit primario de dopamina en esta viacutea estariacutea involucrado en los siacutentomas negativos de esquizofrenia El deacuteficit secundario a la administracioacuten de neuroleacutepticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS Los atiacutepicos pueden incrementar la liberacioacuten de dopamina en esta viacutea y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensioacuten negativa de la esquizofrenia

61- Clozapina Prototipo de antipsicoacutetico atiacutepico Posee un complejo mecanismo de accioacuten bloqueo D1 D2D3D4 5HT1A 5HT1D 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 inhibicioacuten de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina bloqueo alfa 1 y alfa 2 bloqueo M1 y H1 Efectos adversos El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis (caiacuteda de los gloacutebulos blancos) en el 1 ndash 3 de los casos generalmente dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento Como esta caiacuteda puede ser abrupta implica un importante riesgo para la salud Siendo el primer antipsicoacutetico atiacutepico conocido su uso se vio limitado por esta circunstancia y se convertiacutea en droga de eleccioacuten ante el fracaso de los antipsicoacuteticos convencionales Requiere un recuento de blancos que se realiza a traveacutes de hemogramas perioacutedicos (semanales al inicio y mensuales despueacutes) Puede producir obesidad hipotensioacuten ortostaacutetica sedacioacuten efectos anticolineacutergicos importante sialorrea y disminucioacuten del umbral para las convulsiones

62- Olanzapina De perfil parecido a la clozapina es un antipsicoacutetico altamente eficaz y utilizado Se trata de una droga con un amplio perfil farmacoloacutegico con afinidad elevada por los receptores serotonineacutergicos y dopamineacutergicos Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los 5 HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesoliacutembica en relacioacuten con la actividad estriada (conforme a su patroacuten atiacutepico) Tambieacuten tendriacutea efectividad sobre los siacutentomas afectivos secundarios

Farmacocineacutetica Su absorcioacuten por viacutea oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos Alcanza el pico plasmaacutetico de 5 a 8 horas despueacutes de administrada la dosis Se puede indicar en una sola dosis diaria Su vida media es de 305 horas Tiene alta unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas (93) Se metaboliza en hiacutegado por conjugacioacuten y oxidacioacuten Su eliminacioacuten se produce fundamentalmente por viacutea renal Efectos adversos El maacutes comuacuten de los efectos adversos es el aumento de peso El problema fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas

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Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo Esto es importante en pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal Algunos pacientes registran fiebreOtros efectos posibles son somnolencia sensacioacuten de mareo estrentildeimiento boca seca rinitis faringitis Taquicardia sinusal reversible Su potencial de dependencia o abuso es praacutecticamente cero

73- Risperidona Categorizada dentro de los atiacutepicos cumple con el perfil del antipsicoacutetico ideal el bloqueo D2 y 5 HT2 actuando sobre siacutentomas positivos y negativos Esta respuesta suele observarse entre los 7 y 14 diacuteas del inicio del tratamiento con variaciones interpersonales La aparicioacuten de la risperidona constituyoacute una solucioacuten eficaz para los problemas que planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicoacuteticos convencionales los siacutentomas deficitarios la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la medicacioacuten y las frecuentes recaiacutedas y reinternaciones Si bien la clozapina ya habiacutea mostrado un efecto sorprendente superando a las moleacuteculas tiacutepicas su uso se restringiacutea debido a la incidencia del 1 ndash 3 de agranulocitosis potencialmente letal Era un antipsicoacutetico de segunda eleccioacuten empleado cuando se probaba la resistencia a la terapeacuteutica con las moleacuteculas convencionales La risperidona marcoacute un punto de inflexioacuten en el tratamiento con antipsicoacuteticos Al carecer de complicaciones hematoloacutegicos pudo ubicarse como droga de primera liacutenea en el abordaje de los cuadros psicoacuteticos Es una de las moleacuteculas maacutes utilizadas en la praacutectica cliacutenica A las 2 horas de su administracioacuten alcanza la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima con una vida media de 24 horas aproximadamente Es posible administrarlo en una sola dosis diaria Puede producir aumento de peso aunque menos que con otros antipsicoacuteticos Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es praacutecticamente similar al placebo pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracioacuten de prolactina

64- Ziprasidona Posee un perfil farmacoloacutegico uacutenico ademaacutes del patroacuten ASD ndash antagonista serotoniacuten dopamineacutergico - es agonista 5 HT1A antagonista 5HT1D antagonista 5HT2C y bloquea la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Lo importante de recordar de este perfil farmacodinaacutemico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresioacuten asociadas a la sintomatologiacutea psicoacutetica Farmacocineacutetica Posee una vida media de 4 ndash5 horas Requiere ser administrada en dos dosis diarias Administrada con los alimentos su absorcioacuten aumenta en un 100 Alcanza una concentracioacuten estable en sangre luego de dos o tres diacuteas del inicio de su administracioacuten Tiene una alta unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas (99) Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450 Esto limita notoriamente la produccioacuten de interacciones con otras drogas El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona Su eliminacioacuten es fundamentalmente renal Efectos adversos Puede causar como efectos adversos maacutes comunes somnolencia y mareo Se debe pedir ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT Es el antipsicoacutetico con menor potencial para producir aumento de peso

65- Quetiapina Antagonista serotoniacuten ndash dopamineacutergico (ASD) No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis Hay distintas opiniones con respecto a su capacidad para producir la mejoriacutea de los siacutentomas negativos En la praacutectica cliacutenica su efectividad no es mayor que la de otras moleacuteculas de segunda generacioacuten Se reportan informes que sentildealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes refractarios al tratamiento con otros antipsicoacuteticos Se postula que podriacutea ser el antipsicoacutetico de eleccioacuten para los siacutentomas psicoacuteticos en la enfermedad de Parkinson Farmacocineacutetica

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Su absorcioacuten oral es buena La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestioacuten de alimentos Tiene una vida media de 7 horas por lo cual se administra en dos tomas diarias Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 que a su vez puede inhibir levemente Su eliminacioacuten se produce a traveacutes del metabolismo hepaacutetico y la excrecioacuten renal Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensioacuten taquicardia somnolencia sensacioacuten de veacutertigo jaqueca dolor abdominal fiebre rinitis dolor de oiacutedo movilizacioacuten de enzimas hepaacuteticas aumento de peso La mayoriacutea de ellos siacutentomas comunes a los antipsicoacuteticos en general

66- Zotepina Es un antagonista serotoniacuten dopamineacutergico y tambieacuten es un inhibidor potente de la recaptacioacuten de noradrenalina Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologiacutea depresiva en los cuadros psicoacuteticos Actuacutea sobre los siacutentomas positivos y negativos de las esquizofrenias A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopamineacutergicos Efectos adversos Los maacutes comunes son somnolencia astenia ansiedad insomnio aumento de peso Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis maacutes altas Baja incidencia de SEP La accioacuten sobre la prolactina depende de la dosis Puede producir constipacioacuten sequedad de boca 67- Aripiprazol El aripiprazol como tratamiento de nueva generacioacuten en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicoacuteticos resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopamineacutergicos regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales Puede bloquear o estimular estos receptores seguacuten los niveles de dopamina disponibles de modo que su accioacuten en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso Actuariacutea como antagonista en las viacuteas vinculadas a los siacutentomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endoacutegena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologiacutea negativa El perfil de efectos adversos lo favorece en tanto evita el SEP de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten al no producir el bloqueo de los receptores dopamineacutergicos de la viacutea nigroestriatal Tampoco produciriacutea aumento de peso disfuncioacuten sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten

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El paciente que toma litio no puede tomar analgeacutesicos ni antinflamatorios ni antifebriles porque aumentan la concentracioacuten de litio en sangre con el consiguiente riesgo de intoxicacioacuten El uacutenico que puede tomar es la aspirina Tampoco puede tomar diureacuteticos por la misma razoacuten Si con litio el paciente no ha mejorado y hay que cambiarlo o agregar otro antirrecurrencial o es de esos TBP que de antemano pensamos que seraacuten malos respondedores al litio los dos siguientes en la lista son el valproato (o su moleacutecula perfeccionada para mejor tolerancia digestiva el divalproato) y la carbamazepina

Valproato y Carbamazepina Ambas se absorben muy bien pero el divalproato y mucho maacutes el valproato suelen ocasionar algunas molestias digestivas que suelen mejorar si se lo toma con las comidas Ambas tienen metabolismo hepaacutetico (cuidado si el hiacutegado estaacute enfermo) y ambas pueden tener toxicidad sobre el hiacutegado aunque el divalproato es maacutes agresivo para el hiacutegado que la carbamazepina Pedir hepatogramas con periodicidad Ambas se inician a dosis bajas y se van aumentando de a poco buscando el efecto estabilizador Ambas pueden interactuar a nivel del hiacutegado interfiriendo con el metabolismo de otros faacutermacos

Lamotrigina Es una droga nueva que estaacute dando muy buenas resultados Incluso hay quien sostiene que se puede dar durante el embarazo Todos los otros antirrecurren-ciales son muy teratogeacutenicos y por lo tanto es muy riesgoso darlos durante el embarazo Se absorbe bien casi no tiene metabolismo hepaacutetico y no produce aumento de peso (como casi todos los otros antirrecurren-ciales) Tiene un efecto antidepresivo Se va dando de a poco Se comienza con una dosis miacutenima de 25 mg y se va aumentando de a 25 mg recieacuten cada 15 diacuteas Esto se hace para disminuir el riesgo de reacciones aleacutergicas

Oxcarbacepina Es un derivado de la carbamazepina que tiene la virtud de tener menos riesgo de reacciones aleacutergicas Parece ser eficaz en el TBP pero es un faacutermaco nuevo y se necesita maacutes tiempo para estar seguros de su perfil de eficacia anticiacuteclico

Topiramato No es gran cosa como estabilizador de modo que uno no lo indica en monoterapia pero siacute en terapia combinada iquestPor queacute Porque tiene una ventaja que lo hace uacutenico hace perder peso Otra ventaja del topiramato es que se puede dar en pacientes con insuficiencia hepaacutetica ya que no se metaboliza en hiacutegado y se elimina por rintildeoacuten El rintildeoacuten tiene que funcionar bien

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NEUROTRANSMISION

comunicacioacuten quiacutemica entre las neuronas mediante la liberacioacuten en el espacio intersinaacuteptico de sustancias quiacutemicas los neurotransmisores

La definicioacuten claacutesica de lo que es un neurotransmisor requiere el cumplimiento de cinco criterios1) Debe ser sintetizado y liberado por una neurona 2) debe ser liberado por el axoacuten de la neurona de una manera quiacutemica o farmacoloacutegicamente identificable esto es debe poder ser identificado y medida su concentracioacuten 3) debe interactuar con receptores postsinaacutepticos produciendo su liberacioacuten el mismo efecto que la estimulacioacuten de las neuronas presinaacutepticas 4) su accioacuten en el receptor postsinaacuteptico es vulnerable a determinada farmacologiacutea esto es puede ser bloqueada por la accioacuten de antagonistas y 5) su accioacuten es terminada mediante un proceso activo habitualmente recaptacioacuten o destruccioacuten enzimaacutetica

Neurotransmisores ldquoclaacutesicosrdquo

La Dopamina y la Noradrenalina tienen un origen comuacuten Son fabricadas a partir del aminoaacutecido tirosina abundantemente presente en la dieta Las neuronas transforman la tirosina en dopa esta transformacioacuten estaacute mediada por la enzima tirosina hidroxilasa La dopa es a su vez metabolizada y transformada en dopamina por la enzima decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos Esta es una enzima muy promiscua ya que metaboliza numerosos substratos La cantidad de dopamina que hay en la neurona que la fabrica es lo que regula a la actividad de la primera enzima de la cadena la tirosina hidroxilasa La disponibilidad de esta enzima la tirosina hidroxilasa es el principal regulador de la produccioacuten de dopamina (y tambieacuten de noradrenalina que es un derivado de la dopamina) Si falta dopamina aumenta la actividad de la tirosina hidroxilasa y maacutes tirosina es transformada en dopa y eacutesta en dopamina Si aumenta la dopamina eacutesta inhibe a la tirosina hidroxilasa y la cadena de produccioacuten se detiene Cuando la dopamina se fabrica la neurona debe protegerla de la enzima que tiene la funcioacuten de destruirla cuando sobra que no es otra que la famosa MAO (monoamino oxidasa) Para proteger su dopamina de la MAO la neurona la empaqueta en vesiacuteculas donde la MAO no puede alcanzarla Son tambieacuten las mismas vesiacuteculas donde se realmacena la dopamina cuando es recaptada por la bomba de recaptacioacuten al terminar la accioacuten sinaacuteptica De esta manera la neurona ahorra una enorme cantidad de energiacutea y de tiempo reutilizando la mayor parte de la dopamina infinitas veces Esta cantidad de neurotransmisor siempre re envasado en vesiacuteculas y siempre disponible se llama ldquopool caliente del neurotransmisorrdquo Todo esto que se ha dicho aquiacute sobre recaptacioacuten realmacenamiento y reliberacioacuten para la dopamina vale tambieacuten para la noradrenalina y la serotonina

RECEPTORES DOPAMINEacuteRGICOS

VIAS DOPAMINERGICAS 1) Viacutea Tubero Infundibular El bloqueo de los receptores dopamineacutergicos en esta viacutea (por ejemplo por antipsicoacuteticos tiacutepicos o risperidona) produce aumento de prolactina secrecioacuten laacutectea trastornos de los ciclos menstruales y de la libido

2) Viacutea Nigro Estriatal El bloqueo en este lugar de los receptores dopamineacutergicos produce los sindromes extrapiramidales y trastornos de movimientos

3) Viacutea Meso Liacutembica A este nivel la hiperdopaminergia produce siacutentomas psicoacuteticos productivos (alucinaciones y delirio)

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Para bloquear los receptores dopamineacutergicos en este lugar es que se administran los antipsicoacuteticos precisamente

4) Viacutea Meso Cortical La cantidad de dopamina en esta viacutea estaacute en relacioacuten directa con la atencioacuten las funciones ejecutivas la memoria de trabajo la organizacioacuten y la motivacioacuten En la esquizofrenia hay una hiperdopaminergia meso liacutembica y una hipodopaminergia cortical lo que explicariacutea los siacutentomas positivos y los negativos El antipsicoacutetico ideal seriacutea el que actuacutee como antagonista dopamineacutergico en la viacutea meso liacutembica y como agonista dopamineacutergico en la viacutea meso cortical Ese es justamente el perfil teoacuterico de accioacuten del aripiprazol es agonista dopamineacutergico parcial Por lo tanto donde hay mucha dopamina como en la Viacutea meso liacutembica actuacutea como antagonista y donde hay poca como en la Viacutea meso cortical actuacutea como agonista

Otros trastornos donde aparecen disfunciones dopamineacutergicas en la viacutea meso cortical En el Trastorno por Deacuteficit Atencional hay un deacuteficit local de dopamina lo que produce alteraciones ejecutivas caracteriacutesticas Una de las liacuteneas de tratamiento es dar drogas que aumenten la concentracioacuten de dopamina (bupropion atomoxetina metilfenhidato)

La Neurotransmisioacuten Noradreneacutergica

Las neuronas noradreneacutergicas fabrican dopamina exactamente de la misma manera que las dopamineacutergicas e igualmente la almacenan en vesiacuteculas para protegerla Pero en el interior de sus vesiacuteculas de almacenamiento de neurotransmisor las neuronas poseen una enzima que soacutelo estaacute presente en las ceacutelulas noradreneacutergicas la dopaminabeta hidroxilasa quien transforma la dopamina en noradrenalina dentro de la misma vesiacutecula Luego la noradrenalina sigue los mismos destinos que su prima la dopamina ser liberada ser agonista terminar su accioacuten ser recaptada y reempaquetada o destruiacuteda Lo que hay que subrayar es que utiliza una bomba de recaptacioacuten propia la bomba de recaptacioacuten de noradrenalina Tambieacuten la noradrenalina al igual que la dopamina regula su propio fabricacioacuten mediante el sistema de ldquoproducto finalrdquo la cantidad de neurotransmisor regula la actividad del ldquopaso limitanterdquo que se recordaraacute es la primer enzima que interviene en la cadena o sea la tirosina hidroxilasa Para comprender algunos de los efectos indeseables de los antidepresivos IMAO es necesario saber que si usamos estos antidepresivos vamos a estar bloqueando la MAO con lo que va a disminuir la destruccioacuten de dopamina noradrenelina (y tambieacuten de serotonina) Esto (es el efecto farmacoloacutegico buscado) aumenta la concentracioacuten de neurotransmisores en el axoacuten los que inhiben (regulacioacuten por producto final) al paso limitante que es la primer enzima de la cadena la tirosina hidroxilasa La tirosina acumulada en el comienzo de la cadena ya que no es atacada por la tirosina hidroxilasa inhibida la deja expuesta a la accioacuten de otra enzima que anda por alliacute y que ya dijimos que es tan promiscua que ataca muchos substratos la decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos La decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos transforma la tirosina en tiramina la cual a su vez es envasada en las vesiacuteculas de almacenamiento del neurotransmisor quienes no saben reconocer que el neurotransmisor que estaacuten empaquetando no es el maacutes adecuado Finalmente la tiramina es transformada en el interior de las vesiacuteculas en octopamina la cual es un neurotransmisor con actividad agonista parcial esto es un neurotransmisor de baja calidad por su pobre potencia La acumulacioacuten de tiramina en las vesiacuteculas de almacenamiento tambieacuten tiene otros efectos produce un desplazamiento de la noradrenalina que estaacute todaviacutea en las vesiacuteculas Esta noradrenalina sale al citoplasma y como la MAO estaacute bloqueada no es destruiacuteda Termina saliendo al espacio intersinaacuteptico sin necesidad de despolarizacioacuten alguna ni de ldquodockingrdquo vesicular a la membrana plasmaacutetica Esta liberacioacuten de neurotransmisor lenta pero constante provocada por la tiramina es un efecto de los antidepresivos IMAO y tambieacuten de los estimulantes como las anfetaminas Ocasiona un efecto estimulante (esto explica el efecto euforizante precoz de

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los IMAO) que dura lo que dura el drenaje de noradrenalina desplazada por la tiramina de las vesiacuteculas Cuando se agota el drenaje se termina el efecto el que recibe el nombre de ldquoefecto tiramiacutenicordquo La tiramina en siacute tiene un efecto vasopresor importante Discretas cantidades de tiramina que se van acumulando en las vesiacuteculas soacutelo tienen (1) el efecto de ir desplazando a la noradrenalina lentamente lo que ocasiona su drenaje y tambieacuten (2)la transformacioacuten de la tiramina en octopamina Podraacute haber efecto estimulante tiramiacutenico podraacute haber hipotensioacuten ortostaacutetica pero nada maacutes Pero si el paciente que toma un IMAO ingiere un alimento rico en tiramina lo que podraacute haber es una verdadera tragedia una crisis hipertensiva muchas veces mortal ya que la brusca elevacioacuten de tiramina corporal no puede ser neutralizada por la MAO que se encuentra bloqueada

El hecho de que la dopamina y la noradrenalina tengan tanto en comuacuten en su quiacutemica y en las viacuteas de su formacioacuten y degradacioacuten hace que todo esto que hemos mencionado de la noradrenalina sea aplicable tambieacuten casi sin diferencias a la neurotransmisioacuten dopamineacutergica

Lo uacutenico que hay que tener en cuenta como gran diferencia entre la transmisioacuten serotoneacutergica la noradreneacutergica y la dopamineacutergica es que cada uno de los neurotransmisores tiene una bomba de recaptacioacuten especiacutefica lo que hace que la de un neurotransnisor no recapte al otro Hay antidepresivos no selectivos que bloquean a dos o a tres bombas de recaptacioacuten y estaacuten los antidepresivos selectivos que inhiben la recaptacioacuten de uno solo

Neurotransmisioacuten Serotoneacutergica

Hay muchas semejanzas entre la produccioacuten y almacenamiento vesicular de serotonina con la de noradrenalina y dopamina El aminoaacutecido precursor en vez de ser la tirosina es el triptofano Por lo tanto la enzima que lo metaboliza es la triptofano hidroxilasa y el producto de su accioacuten es el 5hidroxitriptofano El 5hidroxitriptofano es a su vez metabolizado por la ya conocida enzima decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos que la convierte en serotonina la que es convenientemente almacenada en vesiacuteculas que la guardan para su liberacioacuten resguardaacutendola del ataque de la MAO intracitoplasmaacutetica Al contrario de lo que sucede con la noradrenalina y la dopamina la produccioacuten y liberacioacuten de serotonina no es regulada por producto final y la triptofano hidroxilasa no es el paso limitante de la cadena La produccioacuten de serotonina es regulada por autoreceptores 5HT1A que detectan los cambios de concentracioacuten del neurotransmisor en la sinapsis y por heteroreceptores alfa2 noradreneacutergicos que regulan tambieacuten la produccioacuten de serotonina (ver iacutetem anterior sobre relacioacuten entre efecto noradreneacutergico y serotoneacutergico) Al igual que la noradrenalina y que la dopamina termina su accioacuten siendo recaptada por una bomba de transporte especiacutefica en este caso la bomba de recaptacioacuten de serotonina Luego de ello la serotonina es realmacenada en las vesiacuteculas presinaacutepticas La que no se almacena es degradada por la MAO

BENZODIAZEPINAS

Las benzodiazepinas son sustancias que se utilizan para el tratamiento de los trastornos de ansiedad Pero tambieacuten se indican en muchas otras situaciones como por ejemplo en el insomnio o como relajantes musculares en las convulsiones o como medicacioacuten preanesteacutesica en las cirugiacuteas

Ansiedad normal Todas las personas pueden sentir ansiedad Cuando un individuo experimenta una situacioacuten que podriacutea ser considerada exigente para lo que es habitual en su vida necesita una adaptacioacuten La sentildeal de que la situacioacuten le demanda un esfuerzo extra un ajuste es la ansiedad Se puede decir que la ansiedad es una advertencia beneficiosa que tenemos disponible ante la aparicioacuten de un peligro real Esta ansiedad normal tiene la caracteriacutestica de ser transitoria dependiente de la situacioacuten que la causa y de tener una intensidad acorde al estiacutemulo que la origina

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la ansiedad es una respuesta normal adaptativa esta cede al desaparecer la exigencia de la situacioacuten

Ansiedad patoloacutegica La ansiedad no es normal cuando es persistente a traveacutes del tiempo y se hace independiente de la existencia o no de los estiacutemulos externos que pueden provocarla Y ademaacutes su intensidad es muy alta quedando desproporcionada con respecto al peligro real que amenaza al individuo La persona que la sufra va a tratar de alejarse de determinadas situaciones que la asustan retrayeacutendose socialmente o teniendo conductas evitativas

TRASTORNOS DE ANSIEDAD Los trastornos de ansiedad son un conjunto de enfermedades que se caracterizan por presentar baacutesicamente una excesiva ansiedad preocupaciones exageradas y miedos y temores desmedidos asociados a siacutentomas fiacutesicos como bull los que tiene estiacutemulo autonoacutemico como la taquicardia las palpitaciones la transpiracioacuten excesiva la boca seca los temblores o las sacudidas musculares la palidez en la piel o el rubor bull las molestias en el torax como opresioacuten o dolor precordial y sensacioacuten de nudo en la garganta bull los siacutentomas respiratorios como hiperventilacioacuten disnea (sensacioacuten de falta de aire) bull los siacutentomas gastrointestinales que van desde molestias digestivas inespeciacuteficas dolor de estoacutemago y falta de apetito hasta la alteracioacuten del traacutensito intestinal con diarreas nauseas y voacutemitos bull las molestias genitourinarias como la poliuria bull las manifestaciones muacutesculoesqueleacuteticos como tensioacuten y dolores musculares inquietud motora temblores en manos y cara (ldquolatidosrdquo en los paacuterpados o en los labios) o sensacioacuten de debilidad corporal bull los fenoacutemenos neuroloacutegicos como las cefaleas los mareos sensacioacuten de inestabilidad parestesias (ldquohormigueordquo) Ademaacutes le causan al individuo que los padece un malestar notable o un deterioro significativo en su actividad en diversas aacutereas de la vida

NEUROTRANSMISIOgraveN GABAEacuteRGICA El GABA El GABA (aacutecido gama-aminobutiacuterico) es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC Se forma en las neuronas a partir de su precursor el glutamato un aminoaacutecido excitatorio Permanece dentro de las neuronas acumulado en vesiacuteculas Cuando aparece un estiacutemulo nervioso que induce a la ceacutelula a actuar las vesiacuteculas se acercan a la membrana presinaacuteptica se adosan a ella y se abren hacia el exterior liberaacutendose el neurotransmisor GABA Ya en el espacio sinaacuteptico va a interactuar con los receptores GABA Y va a terminar su accioacuten al ser retirada del espacio sinaacuteptico por efecto de la captacioacuten neuronal (principalmente postsinaacuteptica)) y no neuronal (ceacutelulas de la gliacutea)

Receptores para el GABA Hay tres receptores para el neurotransmisor GABA GABA A GABA B y GABA C Los tres distintos y de localizacioacuten diferente actuacutean produciendo la hiperpolarizacioacuten de las ceacutelulas sobre las que actuacutean Se considera que a partir de la interaccioacuten de las benzodiazepinas con los receptores GABA A se producen los efectos cliacutenicos importantes de estas drogas

Los receptores GABA A se encuentran en el SNC Son postsinaacutepticos y estaacuten localizados tanto en el cuerpo como en las dendritas y en los axones de las neuronas Los receptores GABA A son estructuras que conforman un canal de cloro (ionoacuteforo del cloro) El neurotransmisor GABA que tiene funcioacuten de agonista al unirse con el receptor GABA A produce una apertura del canal ioacutenico con un aumento del pasaje del cloro hacia la ceacutelula Esto produce una hiperpolarizacioacuten del interior celular lo que disminuye la excitabilidad de la neurona y asiacute se inhibe su descarga eleacutectrica Los receptores GABA A tienen un sitio benzodiazepiacutenico o receptor benzodiazepiacutenico central (BZ) Es un sitio de unioacuten para las benzodiazepinas distinto (alosteacuterico) al sitio en el que se une el GABA Cuando las benzodiazepinas interactuacutean con el sitio BZ aumentan el efecto del neurotransmisor GABA acrecentando su unioacuten al receptor GABA A y aumentando las veces que el canal ioacutenico se abre Para que las benzodiazepinas puedan actuar debe estar siempre presente en el receptor GABA A el neurotransmisor GABA

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Tipos de interaccioacuten de las drogas con los receptores GABA A Cuando una droga tiene afinidad por el receptor GABA A y se une a eacutel puede provocarle varios efectos Estos efectos van a ser distintos seguacuten la actividad intriacutenseca (eficacia) del compuesto sobre ese receptor y de que manera module al receptor Asiacute nos vamos a encontrar con compuestos con actividad de agonistas completos de agonistas parciales de antagonistas de agonistas inversos parciales y de agonistas inversos completos Pero soacutelo los agonistas tienen actividad intriacutenseca y van a estimular una respuesta bioloacutegica es decir que van a provocar por siacute mismos un cambio en la estructura sobre la que actuacuteen Los antagonistas en cambio sin actividad intriacutenseca van a funcionar impidiendo la accioacuten de alguna moleacutecula agonista Las benzodiazepinas son agonistas completos del receptor GABA A Esto quiere decir que tienen afinidad por eacutel y que tienen actividad intriacutenseca sobre ese receptor A la vez son moduladores alosteacutericos positivos estimulando la unioacuten del neurotransmisor GABA sobre el receptor aumentando la frecuencia de aperturas del canal ioacutenico lo que produce el incremento de la entrada de cloro a la ceacutelula El flumazenil es una moleacutecula que se utiliza para antagonizar el efecto de las benzodiazepinas Como es un antagonista benzodiazepiacutenico tiene afinidad por el receptor GABA A pero no tiene sobre eacutel actividad intriacutenseca No produce cambios por siacute mismo en la actividad del receptor sino que su efecto se evidencia cuando impide la accioacuten de las benzodiazepinas Es decir que si las benzodiazepinas incrementan la funcioacuten que tiene el GABA de abrir los canales de cloro al incluir flumazenil las benzodiazepinas dejan de tener efecto sobre el receptor GABA A y estos canales vuelven a presentar la frecuencia de apertura producida exclusivamente por el neurotransmisor GABA

BENZODIAZEPINAS Mecanismo de accioacuten de las Benzodiazepinas Cuando las benzodiazepinas se unen en una neurona postsinaacuteptica al Rc GABA A (que es un canal ioacutenico controlado por ligando) este permite la entrada de mayor cantidad del anioacuten cloro (Cl - es un elemento de carga negativa) a la ceacutelula Al entrar cloro a la neurona esta se hiperpolariza (se vuelve maacutes negativa) y se aleja de la carga que necesita para poder comenzar su actividad eleacutectrica como manera de llevar la informacioacuten hacia la siguiente sinaacutepsis Otra manera de decirlo es que la hiperpolarizacioacuten aleja a la neurona de su umbral de disparo Asiacute se inhibe la descarga eleacutectrica de la neurona postsinaacuteptica Potencias relativas de distintas benzodiazepinas Cuando vamos a indicar una benzodiazepina tenemos que saber cuaacutel es la potencia que tiene en comparacioacuten con otras drogas del mismo grupo Asiacute sabremos aproximadamente cuaacutel es la dosis que tendremos que administrarle al paciente si queremos lograr el mismo efecto Una droga es maacutes potente que otra cuando en una curva dosisefecto o dosisrespuesta (farmacodinamia) alcanza una respuesta determinada con menor dosis

Farmacocineacutetica de las benzodiazepinas 1 Viacuteas de administracioacuten

Oral es la viacutea maacutes utilizada para las benzodiazepinas ya que son moleacuteculas con buena absorcioacuten en el tubo digestivo Sublingual es una viacutea maacutes directa para la llegada a la circulacioacuten sisteacutemica Las drogas utilizadas en esta viacutea son lorazepaacutem alprazolaacutem y clonazepaacutem Intramuscular La benzodiazepina de eleccioacuten para el uso intramuscular es el lorazepaacutem Tambieacuten se utiliza el midazolaacutem como hipnoacutetico El resto tiene una absorcioacuten imprecisa por esta viacutea

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Endovenosa Se utiliza en situaciones de agitacioacuten extrema para lograr una sedacioacuten raacutepida diazepaacutem lorazepaacutem midazolaacutem Absorcioacuten Las benzodiazepinas tienen buena absorcioacuten cuando son utilizadas por viacutea oral El tiempo que tardan en absorberse es distinto para las distintas benzodiazepinas

Este tiempo de absorcioacuten nos va a dar la velocidad de inicio de la accioacuten De esta manera podremos elegir la moleacutecula maacutes adecuada teniendo en cuenta el efecto principal que queremos lograr Asiacute si buscamos un faacutermaco inductor del suentildeo o que tenga un efecto sedativo en una urgencia necesitaremos una moleacutecula que tenga una absorcioacuten raacutepida Representado en la curva farmacocineacutetica veriacuteamos que en poco tiempo aumenta mucho la concentracioacuten del faacutermaco formando un pico hacia arriba Si el paciente puede quedarse dormido pero tiene dificultades para mantener el suentildeo podremos dar una benzodiazepina cuyo efecto tarde maacutes tiempo en aparecer sabiendo que en general los faacutermacos que tardan maacutes tiempo en ser absorbidos ademaacutes tienen sus picos de concentracioacuten maacutes extendidos

2 Distribucioacuten Una vez que entran en los vasos sanguiacuteneos y como las benzodiazepinas son muy liposolubes necesitan ser transportadas por las proteiacutenas plasmaacuteticas a las que se unen en una proporcioacuten importante La distribucioacuten de las benzodiazepinas es amplia por lo cual llegan a la mayor parte del cuerpo la fase alfa que es la expresioacuten de la primera parte del camino que hacen las benzodiazepinas una vez que entran en la circulacioacuten Esta fase depende de la vida media de distribucioacuten Pero por el pasaje de las moleacuteculas desde la sangre en direccioacuten a los tejidos llega un momento en que la concentracioacuten de benzodiazepinas en estos es mayor que en el plasma Y para volver a equilibrarse salen las moleacuteculas en sentido contrario desde los tejidos hacia los vasos sanguiacuteneos Es la etapa de redistribucioacuten Esta tiende a que las concentraciones en los tejidos y en el plasma lleguen a ser iguales Y en la curva farmacocineacutetica de concentracioacuten tiempo se veraacute que la concentracioacuten de la benzodiazepina disminuye pero maacutes lentamente Lo que sucede en este caso es que la droga vuelve al plasma aumentando su concentracioacuten y va a ser eliminada del plasma por la biotransformacioacuten y la excrecioacuten que es una manera maacutes lenta de desalojar a la droga de la circulacioacuten que cuando se distribuye raacutepidamente hacia los tejidos Se llama a esta etapa la fase beta y depende de la vida media de eliminacioacuten

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Asiacute los tejidos se convierten en reservorio de la droga y la mantiene en niveles parejos que van descendiendo lentamente Este pasaje desde los tejidos a la sangre permite que la droga que previamente se habiacutea acumulado en los tejidos llegue ahora al SNC sitio de accioacuten de la droga Las benzodiazepinas atraviesan la barrera hematoencefaacutelica ya que deben actuar sobre el SNC En las mujeres durante el embarazo atraviesan la placenta y llegan al feto

3 Metabolismo Vida media Duracioacuten de accioacuten Como vimos la vida media de eliminacioacuten (t frac12) de las benzodiazepinas va a producir diferencias significativas en el comportamiento de las distintas moleacuteculas cuando se administren en dosis repetidas Asiacute la t frac12 influye tanto en la duracioacuten de la accioacuten como en la acumulacioacuten del faacutermaco en el organismo Veaacutemoslo en el siguiente cuadro

4 Eliminacioacuten se realiza por medio del metabolismo y de la excrecioacuten Metabolismo Todas las benzodiazepinas tienen que transformarse en moleacuteculas hidrosolubles para que puedan ser eliminadas del organismo por medio de la excrecioacuten renal Excrecioacuten Como vimos es por orina a traveacutes del mecanismo de filtrado renal Por esto la moleacutecula es previamente transformada en hidrosoluble

Acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas Describiremos las acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas para despueacutes sentildealar sus indicaciones ya que ambas estaacuten en estrecha relacioacuten 1 Ansioliacutetica disminuye o suprime la ansiedad Da sensacioacuten de tranquilidad y disminuye la tensioacuten psiacutequica y fiacutesica 2 Sedante es la accioacuten por la cual el individuo ve mermar su actividad general donde disminuye su tiempo de reaccioacuten con limitacioacuten de las funciones psicomotoras y mentales (como la atencioacuten y la concentracioacuten) y dificultad para la coordinacioacuten motora (ataxia) Esta accioacuten es las que provoca la sedacioacuten diurna o ldquoefecto resacardquo 3 Hipnoacutetica Disminuyen el tiempo que tarda la persona en dormirse facilitan el permanecer dormido y aumentan el umbral para despertarse (es decir que se necesita un estiacutemulo mayor para que pase del suentildeo a la vigilia) Asiacute proporcionan una menor cantidad de despertares Reducen los terrores nocturnos y las pesadillas (porque disminuye la etapa 4 del suentildeo) Con respecto al tiempo global del suentildeo lo aumenta 4 Anticonvulsivante El efecto de las benzodiazepinas sobre las convulsiones se ejerce impidiendo la difusioacuten de la actividad epileacuteptica Las benzodiazepinas maacutes anticonvulsivas son el flunitrazepaacutem el clonazepaacutem el bromazepam y el niitrazepaacutem 5 Relajante muscular La droga maacutes utilizada para la miorrelajacioacuten es el diazepaacutem Por otro lado el clonazepaacutem produce relajacioacuten muscular en dosis no sedantes no asiacute el diazepaacutem 6 Antipaacutenico Se llama asiacute a la accioacuten de algunas benzodiazepinas que evitan los siacutentomas del ataque de paacutenico como el clonazepaacutem y el alprazolaacutem principalmente y tambieacuten el lorazepaacutem

Indicaciones de las benzodiazepinas 1 Ansiedad a) Trastorno de ansiedad generalizada b) Ansiedad anticipatoria en trastornos de paacutenico Crisis de paacutenico

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c) Ansiedad debida a factores estresantes vitales Reaccioacuten aguda al estreacutes d) Ansiedad debida a condiciones meacutedicas Endoscopias cateterismos preanestesia y postquiruacutergicos ansiedad por retirada del respirador siacutendromes dolorosos de corta duracioacuten infarto agudo del miocardio 2 Insomnio Induccioacuten yo mantenimiento del suentildeo 3 Fobia social 4 Depresioacuten con ansiedad 5 Abstinencia alcohoacutelica 6 Agitacioacuten psicomotriz a) Agitacioacuten psicoacutetica b) Agitacioacuten psicomotriz senil c) Delirium d) Agitacioacuten maniacuteaca 7 Movimientos anormales producidos por antipsicoacuteticos a) Reacciones distoacutenicas agudas o miocloacutenicas b) Acatisia c) Disquinesias tardiacuteas 8 Siacutendromes convulsivos a) Epilepsia b) Estatus epileacuteptico

Tolerancia Es la disminucioacuten del efecto manteniendo la misma dosis o la necesidad de aumentar la dosis para lograr el mismo efecto Las BZD de vida media larga praacutecticamente no presentan el fenoacutemeno de tolerancia El riesgo de abuso y dependencia es mayor en BZD de alta potencia de accioacuten corta administradas a dosis elevadas y por mucho tiempo Las de mayor riesgo son el lorazepam el alprazolam y el triazolam y los de menos riesgo el oxazepaacutem el clorazepato y el clonazepaacutem Dependencia Es la dificultad para dejar una droga debido al cuadro de abstinencia que se produce Las benzodiazepinas presentan riesgo de abuso y dependencia pero estos disminuyen si son utilizadas racionalmente La dependencia es tanto psiacutequica como fiacutesica Al retirar las benzodiazepinas se pueden producir la recurrencia del trastorno primitivo el rebote con los siacutentomas originales con mayor intensidad y la abstinencia que se presenta como el rebote pero con siacutentomas nuevos asociados Abstinencia Se produce por la suspensioacuten brusca de las benzodiazepinas Las manifestaciones cliacutenicas son ansiedad irritabilidad insomnio disforia cefaleas foto y audiosensibilidad dolores y contracturas musculares temblor sudoracioacuten naacuteuseas anorexia molestias abdominales taquicardia e hipertensioacuten sistoacutelica leve Cuando se produce un siacutendrome de abstinencia grave se presentan alteraciones sensoperceptivas crisis de paacutenico ideas paranoides despersonalizacioacuten delirios siacutendrome confusional y convulsiones

ANTIDEPRESIVOS

Se denominan antidepresivos a un conjunto de medicamentos usados para el tratamiento de la depresioacuten La hipoacutetesis monoamineacutergica fue formulada por Schildkraut en 1962 y se refiere al papel de las monoaminas noradrenalina serotonina y dopamina en el trastorno depresivo Durante antildeos se pensoacute acerca de las deficiencias en la neurotransmisioacuten nerviosa que eran corregidas por los antidepresivos

Clasificacioacuten de los antidepresivos 1 Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) 2 Antidepresivos triciacuteclicos claacutesicos 3 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina

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4 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina 5 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina 6 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina 7 Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten

Inhibidores de la monoamominoxidasa Actuacutean inhibiendo la enzima MAO (monoamino-oxidasa) e impidiendo por lo tanto que la misma pueda ejercer su accioacuten En esta misma revista se ha tratado el papel de la MAO sobre los neurotransmisores monoamineacutergicos Favorecen su degradacioacuten por oxidacioacuten Los IMAO al unirse a esta enzima le impiden ejercer efectos Entonces aumentan la disponibilidad de monoaminas La unioacuten entre la enzima y el sustrato puede ser de naturaleza reversible o irreversible y ademaacutes hay que tener en cuenta que existen dos tipos de MAO la A y la B Los primeros faacutermacos de este grupo fueron descubiertos accidentalmente pues eran drogas utilizadas en el tratamiento de la tuberculosis Estas sustancias se unen de manera irreversible a ambos tipos de MAO Maacutes adelante aparecieron moleacuteculas que se unen en forma reversible y ademaacutes con propiedades de selectividad sobre uno u otro tipo de MAO Es necesario saber que la noradrenalina la adrenalina y la serotonina son sustratos de la MAO A que seriacutea la de mayor implicacioacuten en la depresioacuten porque solamente la dopamina es sustrato de ambos tipos2

Antidepresivos triciacuteclicos Si en el apartado anterior hemos empleado un criterio ligado al mecanismo de accioacuten en este lo haremos con uno vinculado a la estructura quiacutemica La nomenclatura de antidepresivos triciacuteclicos obedece a que su estructura orgaacutenica estaacute formada por tres anillos Su accioacuten antidepresiva fue descubierta por Kuhn15 cuando investigaba la imipramina para el tratamiento de la psicosis La imipramina fue el primer antidepresivo triciacuteclico e inauguroacute una etapa importantiacutesima en el tratamiento de la depresioacuten El grupo es conocido por todos los cliacutenicos y se utilizoacute en cualquier clase de depresioacuten La accioacuten antidepresiva obedece al bloqueo de la bomba recaptadota de noradrenalina serotonina y maacutes deacutebilmente de dopamina Pero a su vez tienen acciones bloqueantes sobre los receptores histamineacutergicos colineacutergico-muscariacutenicos y alfa1 El bloqueo del receptor H1 ocasiona suentildeo y ganancia de peso La accioacuten anticolineacutergica provoca sequedad de boca estrentildeimiento visioacuten borrosa y trastornos prostaacuteticos en el varoacuten El bloqueo alfa1 genera hipotensioacuten arterial fundamentalmente de tipo ortostaacutetica La eficacia de los triciacuteclicos entra en conflicto con su eficiencia Generan un alto costo de efectos colaterales que se pagan en efectividad cliacutenica pues dichos efectos colaterales son responsables de mal cumplimiento y auacuten abandono del tratamiento

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) o SSRIs (Selective Serotonin Reuptakes Inhibitors) Los inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina fueron los primeros psicofaacutermacos desarrollados en forma racional Hemos hablado de los IMAO y los ATC cuyos hallazgos se dieron de manera diferente que podemos calificar como accidental Con los IRSS el proceso llevoacute a cabo luego del conocimiento que los investigadores pudieron tener sobre el lugar de accioacuten (LA) de los faacutermacos antidepresivos El propoacutesito de los miembros de este grupo de drogas es actuar selectivamente y con precisioacuten sobre el bloqueo de la bomba neuronal de recaptacioacuten de serotonina

pasos que tiene que cumplir un faacutermaco para producir efectos cliacutenicos 1 Llegar al LA y actuar sobre eacutel Recordemos que este lugar de accioacuten puede ser por ejemplo (entre otras

posibilidades que no vamos a considerar aquiacute en aras de la simplicidad expositiva) una bomba de recaptacioacuten neuronal una enzima un receptor

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2 Reconocer el LA y ligarse al mismo 3 Generar activacioacuten o inhibicioacuten en ese punto lo cual constituye el mecanismo de accioacuten

Los IRSS son hoy para muchos drogas de primera eleccioacuten en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y elementos de altiacutesima relevancia en la terapeacuteutica de muchos trastornos (trastorno de paacutenico TOC impulsividad patoloacutegica trastornos de la conducta alimentaria etc) Algunas investigaciones demuestran que la administracioacuten de IRSS (en relacioacuten a la administracioacuten de placebo)

1048729 Aumentoacute la interaccioacuten social 1048729 Redujo los niveles autoinformados de afectividad negativa (neuroticismo) impulsividad y hostilidad

Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Suele llamarse a este grupo inhibidores duales o antidepresivos dualesEn este grupo existen tres faacutermacos actualmente que merecen ser mencionados

1048729 Venlafaxina 1048729 Milnacipram 1048729 Duloxetina

Los tres comparten la caracteriacutestica de actuar en los mismos LA Reconocen y se ligan a las bombas de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina para ejercer sus efectos cliacutenicos

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina En este apartado estaacute el bupropioacuten que es una droga antidepresiva de naturaleza francamente activante Su propiedad de inhibir la recaptura de NA y DA es deacutebil y los efectos cliacutenicos se deben a un metabolito activo producto de su hidroxilacioacuten En tal sentido podriacutea considerarse un faacutermaco precursor o prodroga9 Es menester tener en cuenta la posibilidad de inducir convulsiones observada en un 04 de los casos por lo cual deben descartarse todos los factores de riesgo antes de prescribirlo Por su caraacutecter estimulante puede generar ansiedad e insomnio Debe ser administrado con cautela ante la posibilidad de detonar fenoacutemenos psicoacuteticos en terrenos de predisposicioacuten El bupropioacuten se utiliza en la deshabituacioacuten tabaacutequica y tambieacuten en otros casos de trastornos por sustancias psicoactivas en el periacuteodo de supresioacuten de la droga de dependencia El bupropioacuten parece un agente apropiado para el tratamiento de la depresioacuten en el trastorno bipolar cuando el uso de ADP se hace inevitable

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de noradrenalina En los estudios de investigacioacuten se proboacute su eficacia y eficiencia en el tratamiento de pacientes depresivos con episodio depresivo mayor y distimia Su perfil de accioacuten pareciacutea baacutesicamente de naturaleza activante y particularmente uacutetil en depresiones severas Los efectos colaterales maacutes frecuentes estaacuten emparentados con los efectos proadreneacutergicos (boca seca por aumento de la saliva espesa siacutentomas de caraacutecter urinario en el varoacuten por estimulacioacuten de los receptores α1 hipotensioacuten) Recordemos que la desipramina es un potente inhibidor de la captacioacuten de NA que hemos estudiado en el grupo de antidepresivos triciacuteclicos

Antidepresivos con otros mecanismos de accioacuten Antes de analizar el caso de dos drogas de mecanismo de accioacuten maacutes complejo (mianserina y mirtazapina) vamos a recordar algunas cuestiones de neurotransmisioacuten Sabemos que el estiacutemulo de los autorreceptores α1 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina El estiacutemulo de los auto y heterorreceptores α2 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina y serotonina causados por estiacutemulo nervioso Por tanto siguiendo con este razonamiento el bloqueo α1 aumenta la liberacioacuten de NA El bloqueo α2 aumenta la liberacioacuten de NA y de 5-HT Tanto la mianserina como la mirtazapina son bloqueantes de los autorreceptores α La mianserina de los α1 solamente La mirtazapina de los α1 y α2 Entonces la mianserina incrementa la neurotransmisioacuten noradreneacutergica y la mirtazapina tanto la noradreneacutergica como la serotonineacutergica comportaacutendose como un dual2

La mianserina y la mirtazapina son excelentes antidepresivos de perfil sedativo La hipnoinduccioacuten poderosa de ambos faacutermacos los hace muy apropiados para el tratamiento del insomnio que acompantildea a la depresioacuten Comparten la dificultad de generar aumento de peso

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Trazodona y Nefazodona son drogas implicadas en la inhibicioacuten de la recaptura de serotonina conjuntamente con acciones sobre los receptores 5-HT

La trazodona inhibe la recaptura de serotonina bloquea el receptor 5-HT2 y actuacutea a traveacutes de su metabolito activo la m-clorofenil-piperazina (mCPP)2 La mCPP es agonista de los receptores 5-HT1A 5-HT1C y 5HT1D

11 Finalmente su

efecto resulta en una mejora de la neurotransmisioacuten serotonineacutergica El bloqueo 5-HT2 evita la disfuncioacuten sexual de los ADP con perfil serotonineacutergico Pero puede producir un evento adverso temido como es el priapismo Es un antagonista H por lo cual se comporta como sedante y potente inductor del suentildeo Esta propiedad tambieacuten lo hace favorecer el aumento de peso La nefazodona bloquea la captacioacuten de 5-HT y tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT2 Tiene un metabolito principal que es el α-hidroxinefazodona hay un segundo metabolito el desmetil-hidroxinefazodona y finalmente el mCPP12 Su accioacuten antihistamineacutergica y bloqueante α2 es menor en relacioacuten a la trazodona Como ella no provoca disfunciones sexuales Respecto a estos dos faacutermacos podemos decir que son potentes antagonistas 5-HT2 y bloqueantes de la recaptacioacuten de serotonina Debemos recordar que existe un faacutermaco inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de dopamina el amineptino Desde principios de la deacutecada del 80 fue utilizado hasta que se suspendioacute la comercializacioacuten pocos antildeos atraacutes porque los sistemas de faacutermaco vigilancia detectaron su fuerte tendencia a producir dependencia es sustancialmente diferente a todos los ADP conocidos Aumenta la recaptacioacuten de serotonina efecto opuesto al que ejercen los IRSS Esto no constituye una accioacuten paradojal sino que es una muestra acerca que nada es tan simple En efecto algunos autores sentildealan que en la depresioacuten existe una disregulacioacuten de los mecanismos serotonineacutergicos11 maacutes allaacute de una sencilla cuestioacuten de exceso o de deacuteficit Por tanto lo que importa es la mejora de la comunicacioacuten entre neuronas en el circuito serotonineacutergico Pero con tianeptina pasan muchas otras cosas Puede reducir la secrecioacuten de ACTH y glucocorticoides en un organismo bajo estreacutes Existe alguna comprobacioacuten de su accioacuten en el hipotaacutelamo reduciendo el CRF Todo esto redundariacutea en un incremento del neurotrofismo hipocampal que estaacute disminuiacutedo en los organismos bajo estreacutes Tiene un efecto tambieacuten sobre la transmisioacuten colineacutergica la cual mejora No actuacutea sobre los receptores histamiacutenicos muscariacutenicos ni tampoco sobre los adreneacutergicos Carece de efectos adversos sobre la sexualidad Durante su aplicacioacuten en contextos cliacutenicos se ha comportado como un ADP para depresiones leves distimias y como un buen ansioliacutetico Se puede administrar en la depresioacuten asociada al alcoholismo

IMAO Tranilcipromina (Parnate) (combinado con otras drogas se encuentra en Cuait D Stelapar) Triciacuteclicos Imipramina (Tofranil Elepsin CL) Clomipramina (Anafranil) Amitriptilina (Tryptanol Uxen Retard) Nortriptilina (Karile) Doxepina (Doxederm) Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina Fluoxetina (Prozac Foxetin Neupax Saurat) Sertralina (Zoloft Atenix Irradial Insertec) Paroxetina (Paxil Aropax Psicoasten Meplar Neurotrox) Citalopram (Seropram Psiconor Humorap Zentius) Escitalopram (Lexapro Meridian) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y serotonina Venlafaxina (Efexor Elafax Sesaren) Milnacipran (Dalcipran Ixel) Duloxetina (Cymbalta Duxetin) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopaminaBupropion (Wellbutrin SR Odranal) Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten Mianserina (Lerivon) Mirtazapina (Remeron Comenter Noxibel)

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Trazodone (Taxagon AD) Tianeptina (Stablon)

Antipsicoacuteticos

Bajo el calificativo de psicoacuteticos se agrupan siacutentomas que pueden aparecer en diversas situaciones cliacutenicas (esquizofrenias trastornos de ideas delirantes trastornos del estado de aacutenimo demencias delirium trastornos de la personalidad y otros) La prescripcioacuten de antipsicoacuteticos se abre a un abanico de diferentes cuadros Cambia seguacuten cada uno de ellos el esquema terapeacuteutico en cuanto a dosis duracioacuten del tratamiento y posible asociacioacuten con otros agentes farmacoloacutegicos

La eleccioacuten de un antipsicoacutetico en cada caso particular dependeraacute de bull Las distintas dimensiones sintomaacuteticas sobre las que plasmen su efecto bull Su perfil de efectos adversos bull Razones de accesibilidad (disponibilidad y costos)

Sistemas de neurotransmisioacuten involucrados en el efecto antipsicoacutetico bull Dopamina bull Acetilcolina bull Serotonina bull Glutamato

La accioacuten de las moleacuteculas farmacoloacutegicamente activas sobre los sistemas de neurotransmisioacuten depende de bull Los receptores que toca bull El tipo de accioacuten sobre los receptores bull El tiempo de accioacuten sobre los receptores bull El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta su viacutea de pertenencia bull Las interacciones entre las distintas viacuteas o circuitos

4- Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticos seguacuten sus patrones de actividadCon patroacuten tiacutepico Con patroacuten atiacutepico

5- Antipsicoacuteticos convencionales El conocimiento del mecanismo de accioacuten de estas moleacuteculas posibilitaraacute entender sus efectos terapeacuteuticos y adversos Actuacutean baacutesicamente ejerciendo acciones de bloqueo de receptores Los receptores afectados son los dopamineacutergicos D2 los colineacutergicos o muscariacutenicos M1 los adreneacutergicos alfa 1 y los histamiacutenicos H1 Como podraacute desprenderse de la lectura de este material del bloqueo D2 se produce el efecto esperado como antipsicoacutetico No obstante habraacute que contemplar que es el bloqueo de los receptores D2 postsinaacutepticos en la viacutea mesoliacutembica el responsable de su eficacia en la reduccioacuten de siacutentomas psicoacuteticos positivos El bloqueo de los receptores D2 en otras viacuteas neuronales puede ocasionar efectos indeseables a saber

bull En la viacutea dopamineacutergica nigroestriatal siendo una viacutea que controla los movimientos su afectacioacuten se traduce como un siacutendrome extrapiramidal (SEP

En la viacutea mesocortical produce un empeoramiento de los siacutentomas negativos de psicosis Este efecto se conoce como siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos (NIDS) bull En la viacutea tuacutebero infundibular se asocia a desajustes hormonales un aumento de prolactina que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer) y galactorrea (secrecioacuten de leche por la glaacutendula mamaria) en ambos sexos

El bloqueo de los receptores M1 alfa 1 y H1 se asocia a los siguientes efectos indeseables mencionados a continuacioacuten

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bull Bloqueo M1 visioacuten borrosa retencioacuten urinaria constipacioacuten bull Bloqueo alfa 1 mareo disminucioacuten de la presioacuten arterial y disfunciones sexuales bull Bloqueo H1 sedacioacuten y aumento de peso

Una complicacioacuten rara y grave (idiosincraacutetica) del tratamiento con neuroleacutepticos es el llamado siacutendrome neuroleacutetico maligno fiebre rigidez acinesia hipertensioacuten taquicardia alteraciones cognitivas Guardariacutea cierta correspondencia con la catatoniacutea Constituye una urgencia meacutedica Debe tenerse presente que la sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o anticolineacutergicos o adreneacutergicos tiene una gran variabilidad interpersonal Algunos pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con dosis miacutenimas

Farmacocineacutetica de los antipsicoacuteticos claacutesicos Se absorben bien por viacutea oral aunque sufren un importante efecto de primer paso hepaacutetico

Farmacodinamia de los antipsicoacuteticos convencionales Estaacute dada por la distinta afinidad de cada moleacutecula por las cuatro clases de receptores mencionadas A mayor afinidad por D2 efecto maacutes incisivo sobre los siacutentomas psicoacuteticos y mayor incidencia de SEP A mayor afinidad por M1 efecto maacutes sedativo y menor incidencia de SEP Haloperidol seriacutea ejemplo del primer caso incisivo Levomepromazina del segundo sedativo Entre ambos como droga de transicioacuten se puede mencionar la tioridazina La tioridacina era una buena opcioacuten antes de la proliferacioacuten de moleacuteculas atiacutepicas para los pacientes que sufriacutean de SEP Su inconveniente fundamental radicaba en su rango terapeacuteutico relativamente bajo dado por su posibilidad de producir alteraciones cardiacuteacas por encima de cierto nivel

6- Antipsicoacuteticos atiacutepicos La separacioacuten entre eficacia cliacutenica y produccioacuten de sintomatologiacutea extrapiramidal define a este grupo de antipsicoacuteticos Maacutes allaacute de la importante ventaja que implica este hecho superan a los antipsicoacuteticos convencionales en el tratamiento de los siacutentomas negativos Por un lado no producen el siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos y ademaacutes causan mejoriacutea de los siacutentomas negativos primarios de la esquizofrenia o inherentes a ella Por su mecanismo de accioacuten trascienden la teoriacutea dopamineacutergica sobre la fisiopatogenia del cuadro Bloquean como los convencionales receptores dopamineacutergicos D2 y suman el antagonismo serotonineacutergico 5HT 2 a Muestran la interaccioacuten entre los sistemas de neurotransmisioacuten dopamineacutergico y serotonineacutergico

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Caracteriacutesticas bull Menos SEP bull Menor incidencia de discinesia tardiacutea bull Mejoriacutea de siacutentomas negativos bull Bloqueo serotoniacuten ndash dopamineacutergico

El bloqueo D2 en la viacutea mesoliacutembicaexplica la disminucioacuten de los siacutentomas positivos Pero hay otras dos cualidades ndash la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre siacutentomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras viacuteas Viacutea nigroestriatal va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos En ella la serotonina se opone a la liberacioacuten de dopamina El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2 Explica la baja produccioacuten de SEP o discinesias tardiacuteas Viacutea tuberoinfundibular va del hipotaacutelamo a la glaacutendula pituitaria Como en la viacutea anterior la serotonina inhibe la liberacioacuten de dopamina Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y a la inversa la serotonina la estimula El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accioacuten Por la regulacioacuten reciacuteproca sobre el sistema dopamina y serotonina se anulan mutuamente Los atiacutepicos tienen por lo tanto menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina Viacutea mesocortical el deacuteficit primario de dopamina en esta viacutea estariacutea involucrado en los siacutentomas negativos de esquizofrenia El deacuteficit secundario a la administracioacuten de neuroleacutepticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS Los atiacutepicos pueden incrementar la liberacioacuten de dopamina en esta viacutea y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensioacuten negativa de la esquizofrenia

61- Clozapina Prototipo de antipsicoacutetico atiacutepico Posee un complejo mecanismo de accioacuten bloqueo D1 D2D3D4 5HT1A 5HT1D 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 inhibicioacuten de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina bloqueo alfa 1 y alfa 2 bloqueo M1 y H1 Efectos adversos El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis (caiacuteda de los gloacutebulos blancos) en el 1 ndash 3 de los casos generalmente dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento Como esta caiacuteda puede ser abrupta implica un importante riesgo para la salud Siendo el primer antipsicoacutetico atiacutepico conocido su uso se vio limitado por esta circunstancia y se convertiacutea en droga de eleccioacuten ante el fracaso de los antipsicoacuteticos convencionales Requiere un recuento de blancos que se realiza a traveacutes de hemogramas perioacutedicos (semanales al inicio y mensuales despueacutes) Puede producir obesidad hipotensioacuten ortostaacutetica sedacioacuten efectos anticolineacutergicos importante sialorrea y disminucioacuten del umbral para las convulsiones

62- Olanzapina De perfil parecido a la clozapina es un antipsicoacutetico altamente eficaz y utilizado Se trata de una droga con un amplio perfil farmacoloacutegico con afinidad elevada por los receptores serotonineacutergicos y dopamineacutergicos Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los 5 HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesoliacutembica en relacioacuten con la actividad estriada (conforme a su patroacuten atiacutepico) Tambieacuten tendriacutea efectividad sobre los siacutentomas afectivos secundarios

Farmacocineacutetica Su absorcioacuten por viacutea oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos Alcanza el pico plasmaacutetico de 5 a 8 horas despueacutes de administrada la dosis Se puede indicar en una sola dosis diaria Su vida media es de 305 horas Tiene alta unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas (93) Se metaboliza en hiacutegado por conjugacioacuten y oxidacioacuten Su eliminacioacuten se produce fundamentalmente por viacutea renal Efectos adversos El maacutes comuacuten de los efectos adversos es el aumento de peso El problema fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas

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Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo Esto es importante en pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal Algunos pacientes registran fiebreOtros efectos posibles son somnolencia sensacioacuten de mareo estrentildeimiento boca seca rinitis faringitis Taquicardia sinusal reversible Su potencial de dependencia o abuso es praacutecticamente cero

73- Risperidona Categorizada dentro de los atiacutepicos cumple con el perfil del antipsicoacutetico ideal el bloqueo D2 y 5 HT2 actuando sobre siacutentomas positivos y negativos Esta respuesta suele observarse entre los 7 y 14 diacuteas del inicio del tratamiento con variaciones interpersonales La aparicioacuten de la risperidona constituyoacute una solucioacuten eficaz para los problemas que planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicoacuteticos convencionales los siacutentomas deficitarios la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la medicacioacuten y las frecuentes recaiacutedas y reinternaciones Si bien la clozapina ya habiacutea mostrado un efecto sorprendente superando a las moleacuteculas tiacutepicas su uso se restringiacutea debido a la incidencia del 1 ndash 3 de agranulocitosis potencialmente letal Era un antipsicoacutetico de segunda eleccioacuten empleado cuando se probaba la resistencia a la terapeacuteutica con las moleacuteculas convencionales La risperidona marcoacute un punto de inflexioacuten en el tratamiento con antipsicoacuteticos Al carecer de complicaciones hematoloacutegicos pudo ubicarse como droga de primera liacutenea en el abordaje de los cuadros psicoacuteticos Es una de las moleacuteculas maacutes utilizadas en la praacutectica cliacutenica A las 2 horas de su administracioacuten alcanza la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima con una vida media de 24 horas aproximadamente Es posible administrarlo en una sola dosis diaria Puede producir aumento de peso aunque menos que con otros antipsicoacuteticos Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es praacutecticamente similar al placebo pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracioacuten de prolactina

64- Ziprasidona Posee un perfil farmacoloacutegico uacutenico ademaacutes del patroacuten ASD ndash antagonista serotoniacuten dopamineacutergico - es agonista 5 HT1A antagonista 5HT1D antagonista 5HT2C y bloquea la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Lo importante de recordar de este perfil farmacodinaacutemico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresioacuten asociadas a la sintomatologiacutea psicoacutetica Farmacocineacutetica Posee una vida media de 4 ndash5 horas Requiere ser administrada en dos dosis diarias Administrada con los alimentos su absorcioacuten aumenta en un 100 Alcanza una concentracioacuten estable en sangre luego de dos o tres diacuteas del inicio de su administracioacuten Tiene una alta unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas (99) Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450 Esto limita notoriamente la produccioacuten de interacciones con otras drogas El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona Su eliminacioacuten es fundamentalmente renal Efectos adversos Puede causar como efectos adversos maacutes comunes somnolencia y mareo Se debe pedir ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT Es el antipsicoacutetico con menor potencial para producir aumento de peso

65- Quetiapina Antagonista serotoniacuten ndash dopamineacutergico (ASD) No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis Hay distintas opiniones con respecto a su capacidad para producir la mejoriacutea de los siacutentomas negativos En la praacutectica cliacutenica su efectividad no es mayor que la de otras moleacuteculas de segunda generacioacuten Se reportan informes que sentildealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes refractarios al tratamiento con otros antipsicoacuteticos Se postula que podriacutea ser el antipsicoacutetico de eleccioacuten para los siacutentomas psicoacuteticos en la enfermedad de Parkinson Farmacocineacutetica

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Su absorcioacuten oral es buena La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestioacuten de alimentos Tiene una vida media de 7 horas por lo cual se administra en dos tomas diarias Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 que a su vez puede inhibir levemente Su eliminacioacuten se produce a traveacutes del metabolismo hepaacutetico y la excrecioacuten renal Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensioacuten taquicardia somnolencia sensacioacuten de veacutertigo jaqueca dolor abdominal fiebre rinitis dolor de oiacutedo movilizacioacuten de enzimas hepaacuteticas aumento de peso La mayoriacutea de ellos siacutentomas comunes a los antipsicoacuteticos en general

66- Zotepina Es un antagonista serotoniacuten dopamineacutergico y tambieacuten es un inhibidor potente de la recaptacioacuten de noradrenalina Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologiacutea depresiva en los cuadros psicoacuteticos Actuacutea sobre los siacutentomas positivos y negativos de las esquizofrenias A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopamineacutergicos Efectos adversos Los maacutes comunes son somnolencia astenia ansiedad insomnio aumento de peso Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis maacutes altas Baja incidencia de SEP La accioacuten sobre la prolactina depende de la dosis Puede producir constipacioacuten sequedad de boca 67- Aripiprazol El aripiprazol como tratamiento de nueva generacioacuten en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicoacuteticos resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopamineacutergicos regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales Puede bloquear o estimular estos receptores seguacuten los niveles de dopamina disponibles de modo que su accioacuten en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso Actuariacutea como antagonista en las viacuteas vinculadas a los siacutentomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endoacutegena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologiacutea negativa El perfil de efectos adversos lo favorece en tanto evita el SEP de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten al no producir el bloqueo de los receptores dopamineacutergicos de la viacutea nigroestriatal Tampoco produciriacutea aumento de peso disfuncioacuten sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten

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NEUROTRANSMISION

comunicacioacuten quiacutemica entre las neuronas mediante la liberacioacuten en el espacio intersinaacuteptico de sustancias quiacutemicas los neurotransmisores

La definicioacuten claacutesica de lo que es un neurotransmisor requiere el cumplimiento de cinco criterios1) Debe ser sintetizado y liberado por una neurona 2) debe ser liberado por el axoacuten de la neurona de una manera quiacutemica o farmacoloacutegicamente identificable esto es debe poder ser identificado y medida su concentracioacuten 3) debe interactuar con receptores postsinaacutepticos produciendo su liberacioacuten el mismo efecto que la estimulacioacuten de las neuronas presinaacutepticas 4) su accioacuten en el receptor postsinaacuteptico es vulnerable a determinada farmacologiacutea esto es puede ser bloqueada por la accioacuten de antagonistas y 5) su accioacuten es terminada mediante un proceso activo habitualmente recaptacioacuten o destruccioacuten enzimaacutetica

Neurotransmisores ldquoclaacutesicosrdquo

La Dopamina y la Noradrenalina tienen un origen comuacuten Son fabricadas a partir del aminoaacutecido tirosina abundantemente presente en la dieta Las neuronas transforman la tirosina en dopa esta transformacioacuten estaacute mediada por la enzima tirosina hidroxilasa La dopa es a su vez metabolizada y transformada en dopamina por la enzima decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos Esta es una enzima muy promiscua ya que metaboliza numerosos substratos La cantidad de dopamina que hay en la neurona que la fabrica es lo que regula a la actividad de la primera enzima de la cadena la tirosina hidroxilasa La disponibilidad de esta enzima la tirosina hidroxilasa es el principal regulador de la produccioacuten de dopamina (y tambieacuten de noradrenalina que es un derivado de la dopamina) Si falta dopamina aumenta la actividad de la tirosina hidroxilasa y maacutes tirosina es transformada en dopa y eacutesta en dopamina Si aumenta la dopamina eacutesta inhibe a la tirosina hidroxilasa y la cadena de produccioacuten se detiene Cuando la dopamina se fabrica la neurona debe protegerla de la enzima que tiene la funcioacuten de destruirla cuando sobra que no es otra que la famosa MAO (monoamino oxidasa) Para proteger su dopamina de la MAO la neurona la empaqueta en vesiacuteculas donde la MAO no puede alcanzarla Son tambieacuten las mismas vesiacuteculas donde se realmacena la dopamina cuando es recaptada por la bomba de recaptacioacuten al terminar la accioacuten sinaacuteptica De esta manera la neurona ahorra una enorme cantidad de energiacutea y de tiempo reutilizando la mayor parte de la dopamina infinitas veces Esta cantidad de neurotransmisor siempre re envasado en vesiacuteculas y siempre disponible se llama ldquopool caliente del neurotransmisorrdquo Todo esto que se ha dicho aquiacute sobre recaptacioacuten realmacenamiento y reliberacioacuten para la dopamina vale tambieacuten para la noradrenalina y la serotonina

RECEPTORES DOPAMINEacuteRGICOS

VIAS DOPAMINERGICAS 1) Viacutea Tubero Infundibular El bloqueo de los receptores dopamineacutergicos en esta viacutea (por ejemplo por antipsicoacuteticos tiacutepicos o risperidona) produce aumento de prolactina secrecioacuten laacutectea trastornos de los ciclos menstruales y de la libido

2) Viacutea Nigro Estriatal El bloqueo en este lugar de los receptores dopamineacutergicos produce los sindromes extrapiramidales y trastornos de movimientos

3) Viacutea Meso Liacutembica A este nivel la hiperdopaminergia produce siacutentomas psicoacuteticos productivos (alucinaciones y delirio)

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Para bloquear los receptores dopamineacutergicos en este lugar es que se administran los antipsicoacuteticos precisamente

4) Viacutea Meso Cortical La cantidad de dopamina en esta viacutea estaacute en relacioacuten directa con la atencioacuten las funciones ejecutivas la memoria de trabajo la organizacioacuten y la motivacioacuten En la esquizofrenia hay una hiperdopaminergia meso liacutembica y una hipodopaminergia cortical lo que explicariacutea los siacutentomas positivos y los negativos El antipsicoacutetico ideal seriacutea el que actuacutee como antagonista dopamineacutergico en la viacutea meso liacutembica y como agonista dopamineacutergico en la viacutea meso cortical Ese es justamente el perfil teoacuterico de accioacuten del aripiprazol es agonista dopamineacutergico parcial Por lo tanto donde hay mucha dopamina como en la Viacutea meso liacutembica actuacutea como antagonista y donde hay poca como en la Viacutea meso cortical actuacutea como agonista

Otros trastornos donde aparecen disfunciones dopamineacutergicas en la viacutea meso cortical En el Trastorno por Deacuteficit Atencional hay un deacuteficit local de dopamina lo que produce alteraciones ejecutivas caracteriacutesticas Una de las liacuteneas de tratamiento es dar drogas que aumenten la concentracioacuten de dopamina (bupropion atomoxetina metilfenhidato)

La Neurotransmisioacuten Noradreneacutergica

Las neuronas noradreneacutergicas fabrican dopamina exactamente de la misma manera que las dopamineacutergicas e igualmente la almacenan en vesiacuteculas para protegerla Pero en el interior de sus vesiacuteculas de almacenamiento de neurotransmisor las neuronas poseen una enzima que soacutelo estaacute presente en las ceacutelulas noradreneacutergicas la dopaminabeta hidroxilasa quien transforma la dopamina en noradrenalina dentro de la misma vesiacutecula Luego la noradrenalina sigue los mismos destinos que su prima la dopamina ser liberada ser agonista terminar su accioacuten ser recaptada y reempaquetada o destruiacuteda Lo que hay que subrayar es que utiliza una bomba de recaptacioacuten propia la bomba de recaptacioacuten de noradrenalina Tambieacuten la noradrenalina al igual que la dopamina regula su propio fabricacioacuten mediante el sistema de ldquoproducto finalrdquo la cantidad de neurotransmisor regula la actividad del ldquopaso limitanterdquo que se recordaraacute es la primer enzima que interviene en la cadena o sea la tirosina hidroxilasa Para comprender algunos de los efectos indeseables de los antidepresivos IMAO es necesario saber que si usamos estos antidepresivos vamos a estar bloqueando la MAO con lo que va a disminuir la destruccioacuten de dopamina noradrenelina (y tambieacuten de serotonina) Esto (es el efecto farmacoloacutegico buscado) aumenta la concentracioacuten de neurotransmisores en el axoacuten los que inhiben (regulacioacuten por producto final) al paso limitante que es la primer enzima de la cadena la tirosina hidroxilasa La tirosina acumulada en el comienzo de la cadena ya que no es atacada por la tirosina hidroxilasa inhibida la deja expuesta a la accioacuten de otra enzima que anda por alliacute y que ya dijimos que es tan promiscua que ataca muchos substratos la decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos La decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos transforma la tirosina en tiramina la cual a su vez es envasada en las vesiacuteculas de almacenamiento del neurotransmisor quienes no saben reconocer que el neurotransmisor que estaacuten empaquetando no es el maacutes adecuado Finalmente la tiramina es transformada en el interior de las vesiacuteculas en octopamina la cual es un neurotransmisor con actividad agonista parcial esto es un neurotransmisor de baja calidad por su pobre potencia La acumulacioacuten de tiramina en las vesiacuteculas de almacenamiento tambieacuten tiene otros efectos produce un desplazamiento de la noradrenalina que estaacute todaviacutea en las vesiacuteculas Esta noradrenalina sale al citoplasma y como la MAO estaacute bloqueada no es destruiacuteda Termina saliendo al espacio intersinaacuteptico sin necesidad de despolarizacioacuten alguna ni de ldquodockingrdquo vesicular a la membrana plasmaacutetica Esta liberacioacuten de neurotransmisor lenta pero constante provocada por la tiramina es un efecto de los antidepresivos IMAO y tambieacuten de los estimulantes como las anfetaminas Ocasiona un efecto estimulante (esto explica el efecto euforizante precoz de

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los IMAO) que dura lo que dura el drenaje de noradrenalina desplazada por la tiramina de las vesiacuteculas Cuando se agota el drenaje se termina el efecto el que recibe el nombre de ldquoefecto tiramiacutenicordquo La tiramina en siacute tiene un efecto vasopresor importante Discretas cantidades de tiramina que se van acumulando en las vesiacuteculas soacutelo tienen (1) el efecto de ir desplazando a la noradrenalina lentamente lo que ocasiona su drenaje y tambieacuten (2)la transformacioacuten de la tiramina en octopamina Podraacute haber efecto estimulante tiramiacutenico podraacute haber hipotensioacuten ortostaacutetica pero nada maacutes Pero si el paciente que toma un IMAO ingiere un alimento rico en tiramina lo que podraacute haber es una verdadera tragedia una crisis hipertensiva muchas veces mortal ya que la brusca elevacioacuten de tiramina corporal no puede ser neutralizada por la MAO que se encuentra bloqueada

El hecho de que la dopamina y la noradrenalina tengan tanto en comuacuten en su quiacutemica y en las viacuteas de su formacioacuten y degradacioacuten hace que todo esto que hemos mencionado de la noradrenalina sea aplicable tambieacuten casi sin diferencias a la neurotransmisioacuten dopamineacutergica

Lo uacutenico que hay que tener en cuenta como gran diferencia entre la transmisioacuten serotoneacutergica la noradreneacutergica y la dopamineacutergica es que cada uno de los neurotransmisores tiene una bomba de recaptacioacuten especiacutefica lo que hace que la de un neurotransnisor no recapte al otro Hay antidepresivos no selectivos que bloquean a dos o a tres bombas de recaptacioacuten y estaacuten los antidepresivos selectivos que inhiben la recaptacioacuten de uno solo

Neurotransmisioacuten Serotoneacutergica

Hay muchas semejanzas entre la produccioacuten y almacenamiento vesicular de serotonina con la de noradrenalina y dopamina El aminoaacutecido precursor en vez de ser la tirosina es el triptofano Por lo tanto la enzima que lo metaboliza es la triptofano hidroxilasa y el producto de su accioacuten es el 5hidroxitriptofano El 5hidroxitriptofano es a su vez metabolizado por la ya conocida enzima decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos que la convierte en serotonina la que es convenientemente almacenada en vesiacuteculas que la guardan para su liberacioacuten resguardaacutendola del ataque de la MAO intracitoplasmaacutetica Al contrario de lo que sucede con la noradrenalina y la dopamina la produccioacuten y liberacioacuten de serotonina no es regulada por producto final y la triptofano hidroxilasa no es el paso limitante de la cadena La produccioacuten de serotonina es regulada por autoreceptores 5HT1A que detectan los cambios de concentracioacuten del neurotransmisor en la sinapsis y por heteroreceptores alfa2 noradreneacutergicos que regulan tambieacuten la produccioacuten de serotonina (ver iacutetem anterior sobre relacioacuten entre efecto noradreneacutergico y serotoneacutergico) Al igual que la noradrenalina y que la dopamina termina su accioacuten siendo recaptada por una bomba de transporte especiacutefica en este caso la bomba de recaptacioacuten de serotonina Luego de ello la serotonina es realmacenada en las vesiacuteculas presinaacutepticas La que no se almacena es degradada por la MAO

BENZODIAZEPINAS

Las benzodiazepinas son sustancias que se utilizan para el tratamiento de los trastornos de ansiedad Pero tambieacuten se indican en muchas otras situaciones como por ejemplo en el insomnio o como relajantes musculares en las convulsiones o como medicacioacuten preanesteacutesica en las cirugiacuteas

Ansiedad normal Todas las personas pueden sentir ansiedad Cuando un individuo experimenta una situacioacuten que podriacutea ser considerada exigente para lo que es habitual en su vida necesita una adaptacioacuten La sentildeal de que la situacioacuten le demanda un esfuerzo extra un ajuste es la ansiedad Se puede decir que la ansiedad es una advertencia beneficiosa que tenemos disponible ante la aparicioacuten de un peligro real Esta ansiedad normal tiene la caracteriacutestica de ser transitoria dependiente de la situacioacuten que la causa y de tener una intensidad acorde al estiacutemulo que la origina

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la ansiedad es una respuesta normal adaptativa esta cede al desaparecer la exigencia de la situacioacuten

Ansiedad patoloacutegica La ansiedad no es normal cuando es persistente a traveacutes del tiempo y se hace independiente de la existencia o no de los estiacutemulos externos que pueden provocarla Y ademaacutes su intensidad es muy alta quedando desproporcionada con respecto al peligro real que amenaza al individuo La persona que la sufra va a tratar de alejarse de determinadas situaciones que la asustan retrayeacutendose socialmente o teniendo conductas evitativas

TRASTORNOS DE ANSIEDAD Los trastornos de ansiedad son un conjunto de enfermedades que se caracterizan por presentar baacutesicamente una excesiva ansiedad preocupaciones exageradas y miedos y temores desmedidos asociados a siacutentomas fiacutesicos como bull los que tiene estiacutemulo autonoacutemico como la taquicardia las palpitaciones la transpiracioacuten excesiva la boca seca los temblores o las sacudidas musculares la palidez en la piel o el rubor bull las molestias en el torax como opresioacuten o dolor precordial y sensacioacuten de nudo en la garganta bull los siacutentomas respiratorios como hiperventilacioacuten disnea (sensacioacuten de falta de aire) bull los siacutentomas gastrointestinales que van desde molestias digestivas inespeciacuteficas dolor de estoacutemago y falta de apetito hasta la alteracioacuten del traacutensito intestinal con diarreas nauseas y voacutemitos bull las molestias genitourinarias como la poliuria bull las manifestaciones muacutesculoesqueleacuteticos como tensioacuten y dolores musculares inquietud motora temblores en manos y cara (ldquolatidosrdquo en los paacuterpados o en los labios) o sensacioacuten de debilidad corporal bull los fenoacutemenos neuroloacutegicos como las cefaleas los mareos sensacioacuten de inestabilidad parestesias (ldquohormigueordquo) Ademaacutes le causan al individuo que los padece un malestar notable o un deterioro significativo en su actividad en diversas aacutereas de la vida

NEUROTRANSMISIOgraveN GABAEacuteRGICA El GABA El GABA (aacutecido gama-aminobutiacuterico) es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC Se forma en las neuronas a partir de su precursor el glutamato un aminoaacutecido excitatorio Permanece dentro de las neuronas acumulado en vesiacuteculas Cuando aparece un estiacutemulo nervioso que induce a la ceacutelula a actuar las vesiacuteculas se acercan a la membrana presinaacuteptica se adosan a ella y se abren hacia el exterior liberaacutendose el neurotransmisor GABA Ya en el espacio sinaacuteptico va a interactuar con los receptores GABA Y va a terminar su accioacuten al ser retirada del espacio sinaacuteptico por efecto de la captacioacuten neuronal (principalmente postsinaacuteptica)) y no neuronal (ceacutelulas de la gliacutea)

Receptores para el GABA Hay tres receptores para el neurotransmisor GABA GABA A GABA B y GABA C Los tres distintos y de localizacioacuten diferente actuacutean produciendo la hiperpolarizacioacuten de las ceacutelulas sobre las que actuacutean Se considera que a partir de la interaccioacuten de las benzodiazepinas con los receptores GABA A se producen los efectos cliacutenicos importantes de estas drogas

Los receptores GABA A se encuentran en el SNC Son postsinaacutepticos y estaacuten localizados tanto en el cuerpo como en las dendritas y en los axones de las neuronas Los receptores GABA A son estructuras que conforman un canal de cloro (ionoacuteforo del cloro) El neurotransmisor GABA que tiene funcioacuten de agonista al unirse con el receptor GABA A produce una apertura del canal ioacutenico con un aumento del pasaje del cloro hacia la ceacutelula Esto produce una hiperpolarizacioacuten del interior celular lo que disminuye la excitabilidad de la neurona y asiacute se inhibe su descarga eleacutectrica Los receptores GABA A tienen un sitio benzodiazepiacutenico o receptor benzodiazepiacutenico central (BZ) Es un sitio de unioacuten para las benzodiazepinas distinto (alosteacuterico) al sitio en el que se une el GABA Cuando las benzodiazepinas interactuacutean con el sitio BZ aumentan el efecto del neurotransmisor GABA acrecentando su unioacuten al receptor GABA A y aumentando las veces que el canal ioacutenico se abre Para que las benzodiazepinas puedan actuar debe estar siempre presente en el receptor GABA A el neurotransmisor GABA

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Tipos de interaccioacuten de las drogas con los receptores GABA A Cuando una droga tiene afinidad por el receptor GABA A y se une a eacutel puede provocarle varios efectos Estos efectos van a ser distintos seguacuten la actividad intriacutenseca (eficacia) del compuesto sobre ese receptor y de que manera module al receptor Asiacute nos vamos a encontrar con compuestos con actividad de agonistas completos de agonistas parciales de antagonistas de agonistas inversos parciales y de agonistas inversos completos Pero soacutelo los agonistas tienen actividad intriacutenseca y van a estimular una respuesta bioloacutegica es decir que van a provocar por siacute mismos un cambio en la estructura sobre la que actuacuteen Los antagonistas en cambio sin actividad intriacutenseca van a funcionar impidiendo la accioacuten de alguna moleacutecula agonista Las benzodiazepinas son agonistas completos del receptor GABA A Esto quiere decir que tienen afinidad por eacutel y que tienen actividad intriacutenseca sobre ese receptor A la vez son moduladores alosteacutericos positivos estimulando la unioacuten del neurotransmisor GABA sobre el receptor aumentando la frecuencia de aperturas del canal ioacutenico lo que produce el incremento de la entrada de cloro a la ceacutelula El flumazenil es una moleacutecula que se utiliza para antagonizar el efecto de las benzodiazepinas Como es un antagonista benzodiazepiacutenico tiene afinidad por el receptor GABA A pero no tiene sobre eacutel actividad intriacutenseca No produce cambios por siacute mismo en la actividad del receptor sino que su efecto se evidencia cuando impide la accioacuten de las benzodiazepinas Es decir que si las benzodiazepinas incrementan la funcioacuten que tiene el GABA de abrir los canales de cloro al incluir flumazenil las benzodiazepinas dejan de tener efecto sobre el receptor GABA A y estos canales vuelven a presentar la frecuencia de apertura producida exclusivamente por el neurotransmisor GABA

BENZODIAZEPINAS Mecanismo de accioacuten de las Benzodiazepinas Cuando las benzodiazepinas se unen en una neurona postsinaacuteptica al Rc GABA A (que es un canal ioacutenico controlado por ligando) este permite la entrada de mayor cantidad del anioacuten cloro (Cl - es un elemento de carga negativa) a la ceacutelula Al entrar cloro a la neurona esta se hiperpolariza (se vuelve maacutes negativa) y se aleja de la carga que necesita para poder comenzar su actividad eleacutectrica como manera de llevar la informacioacuten hacia la siguiente sinaacutepsis Otra manera de decirlo es que la hiperpolarizacioacuten aleja a la neurona de su umbral de disparo Asiacute se inhibe la descarga eleacutectrica de la neurona postsinaacuteptica Potencias relativas de distintas benzodiazepinas Cuando vamos a indicar una benzodiazepina tenemos que saber cuaacutel es la potencia que tiene en comparacioacuten con otras drogas del mismo grupo Asiacute sabremos aproximadamente cuaacutel es la dosis que tendremos que administrarle al paciente si queremos lograr el mismo efecto Una droga es maacutes potente que otra cuando en una curva dosisefecto o dosisrespuesta (farmacodinamia) alcanza una respuesta determinada con menor dosis

Farmacocineacutetica de las benzodiazepinas 1 Viacuteas de administracioacuten

Oral es la viacutea maacutes utilizada para las benzodiazepinas ya que son moleacuteculas con buena absorcioacuten en el tubo digestivo Sublingual es una viacutea maacutes directa para la llegada a la circulacioacuten sisteacutemica Las drogas utilizadas en esta viacutea son lorazepaacutem alprazolaacutem y clonazepaacutem Intramuscular La benzodiazepina de eleccioacuten para el uso intramuscular es el lorazepaacutem Tambieacuten se utiliza el midazolaacutem como hipnoacutetico El resto tiene una absorcioacuten imprecisa por esta viacutea

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Endovenosa Se utiliza en situaciones de agitacioacuten extrema para lograr una sedacioacuten raacutepida diazepaacutem lorazepaacutem midazolaacutem Absorcioacuten Las benzodiazepinas tienen buena absorcioacuten cuando son utilizadas por viacutea oral El tiempo que tardan en absorberse es distinto para las distintas benzodiazepinas

Este tiempo de absorcioacuten nos va a dar la velocidad de inicio de la accioacuten De esta manera podremos elegir la moleacutecula maacutes adecuada teniendo en cuenta el efecto principal que queremos lograr Asiacute si buscamos un faacutermaco inductor del suentildeo o que tenga un efecto sedativo en una urgencia necesitaremos una moleacutecula que tenga una absorcioacuten raacutepida Representado en la curva farmacocineacutetica veriacuteamos que en poco tiempo aumenta mucho la concentracioacuten del faacutermaco formando un pico hacia arriba Si el paciente puede quedarse dormido pero tiene dificultades para mantener el suentildeo podremos dar una benzodiazepina cuyo efecto tarde maacutes tiempo en aparecer sabiendo que en general los faacutermacos que tardan maacutes tiempo en ser absorbidos ademaacutes tienen sus picos de concentracioacuten maacutes extendidos

2 Distribucioacuten Una vez que entran en los vasos sanguiacuteneos y como las benzodiazepinas son muy liposolubes necesitan ser transportadas por las proteiacutenas plasmaacuteticas a las que se unen en una proporcioacuten importante La distribucioacuten de las benzodiazepinas es amplia por lo cual llegan a la mayor parte del cuerpo la fase alfa que es la expresioacuten de la primera parte del camino que hacen las benzodiazepinas una vez que entran en la circulacioacuten Esta fase depende de la vida media de distribucioacuten Pero por el pasaje de las moleacuteculas desde la sangre en direccioacuten a los tejidos llega un momento en que la concentracioacuten de benzodiazepinas en estos es mayor que en el plasma Y para volver a equilibrarse salen las moleacuteculas en sentido contrario desde los tejidos hacia los vasos sanguiacuteneos Es la etapa de redistribucioacuten Esta tiende a que las concentraciones en los tejidos y en el plasma lleguen a ser iguales Y en la curva farmacocineacutetica de concentracioacuten tiempo se veraacute que la concentracioacuten de la benzodiazepina disminuye pero maacutes lentamente Lo que sucede en este caso es que la droga vuelve al plasma aumentando su concentracioacuten y va a ser eliminada del plasma por la biotransformacioacuten y la excrecioacuten que es una manera maacutes lenta de desalojar a la droga de la circulacioacuten que cuando se distribuye raacutepidamente hacia los tejidos Se llama a esta etapa la fase beta y depende de la vida media de eliminacioacuten

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Asiacute los tejidos se convierten en reservorio de la droga y la mantiene en niveles parejos que van descendiendo lentamente Este pasaje desde los tejidos a la sangre permite que la droga que previamente se habiacutea acumulado en los tejidos llegue ahora al SNC sitio de accioacuten de la droga Las benzodiazepinas atraviesan la barrera hematoencefaacutelica ya que deben actuar sobre el SNC En las mujeres durante el embarazo atraviesan la placenta y llegan al feto

3 Metabolismo Vida media Duracioacuten de accioacuten Como vimos la vida media de eliminacioacuten (t frac12) de las benzodiazepinas va a producir diferencias significativas en el comportamiento de las distintas moleacuteculas cuando se administren en dosis repetidas Asiacute la t frac12 influye tanto en la duracioacuten de la accioacuten como en la acumulacioacuten del faacutermaco en el organismo Veaacutemoslo en el siguiente cuadro

4 Eliminacioacuten se realiza por medio del metabolismo y de la excrecioacuten Metabolismo Todas las benzodiazepinas tienen que transformarse en moleacuteculas hidrosolubles para que puedan ser eliminadas del organismo por medio de la excrecioacuten renal Excrecioacuten Como vimos es por orina a traveacutes del mecanismo de filtrado renal Por esto la moleacutecula es previamente transformada en hidrosoluble

Acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas Describiremos las acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas para despueacutes sentildealar sus indicaciones ya que ambas estaacuten en estrecha relacioacuten 1 Ansioliacutetica disminuye o suprime la ansiedad Da sensacioacuten de tranquilidad y disminuye la tensioacuten psiacutequica y fiacutesica 2 Sedante es la accioacuten por la cual el individuo ve mermar su actividad general donde disminuye su tiempo de reaccioacuten con limitacioacuten de las funciones psicomotoras y mentales (como la atencioacuten y la concentracioacuten) y dificultad para la coordinacioacuten motora (ataxia) Esta accioacuten es las que provoca la sedacioacuten diurna o ldquoefecto resacardquo 3 Hipnoacutetica Disminuyen el tiempo que tarda la persona en dormirse facilitan el permanecer dormido y aumentan el umbral para despertarse (es decir que se necesita un estiacutemulo mayor para que pase del suentildeo a la vigilia) Asiacute proporcionan una menor cantidad de despertares Reducen los terrores nocturnos y las pesadillas (porque disminuye la etapa 4 del suentildeo) Con respecto al tiempo global del suentildeo lo aumenta 4 Anticonvulsivante El efecto de las benzodiazepinas sobre las convulsiones se ejerce impidiendo la difusioacuten de la actividad epileacuteptica Las benzodiazepinas maacutes anticonvulsivas son el flunitrazepaacutem el clonazepaacutem el bromazepam y el niitrazepaacutem 5 Relajante muscular La droga maacutes utilizada para la miorrelajacioacuten es el diazepaacutem Por otro lado el clonazepaacutem produce relajacioacuten muscular en dosis no sedantes no asiacute el diazepaacutem 6 Antipaacutenico Se llama asiacute a la accioacuten de algunas benzodiazepinas que evitan los siacutentomas del ataque de paacutenico como el clonazepaacutem y el alprazolaacutem principalmente y tambieacuten el lorazepaacutem

Indicaciones de las benzodiazepinas 1 Ansiedad a) Trastorno de ansiedad generalizada b) Ansiedad anticipatoria en trastornos de paacutenico Crisis de paacutenico

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c) Ansiedad debida a factores estresantes vitales Reaccioacuten aguda al estreacutes d) Ansiedad debida a condiciones meacutedicas Endoscopias cateterismos preanestesia y postquiruacutergicos ansiedad por retirada del respirador siacutendromes dolorosos de corta duracioacuten infarto agudo del miocardio 2 Insomnio Induccioacuten yo mantenimiento del suentildeo 3 Fobia social 4 Depresioacuten con ansiedad 5 Abstinencia alcohoacutelica 6 Agitacioacuten psicomotriz a) Agitacioacuten psicoacutetica b) Agitacioacuten psicomotriz senil c) Delirium d) Agitacioacuten maniacuteaca 7 Movimientos anormales producidos por antipsicoacuteticos a) Reacciones distoacutenicas agudas o miocloacutenicas b) Acatisia c) Disquinesias tardiacuteas 8 Siacutendromes convulsivos a) Epilepsia b) Estatus epileacuteptico

Tolerancia Es la disminucioacuten del efecto manteniendo la misma dosis o la necesidad de aumentar la dosis para lograr el mismo efecto Las BZD de vida media larga praacutecticamente no presentan el fenoacutemeno de tolerancia El riesgo de abuso y dependencia es mayor en BZD de alta potencia de accioacuten corta administradas a dosis elevadas y por mucho tiempo Las de mayor riesgo son el lorazepam el alprazolam y el triazolam y los de menos riesgo el oxazepaacutem el clorazepato y el clonazepaacutem Dependencia Es la dificultad para dejar una droga debido al cuadro de abstinencia que se produce Las benzodiazepinas presentan riesgo de abuso y dependencia pero estos disminuyen si son utilizadas racionalmente La dependencia es tanto psiacutequica como fiacutesica Al retirar las benzodiazepinas se pueden producir la recurrencia del trastorno primitivo el rebote con los siacutentomas originales con mayor intensidad y la abstinencia que se presenta como el rebote pero con siacutentomas nuevos asociados Abstinencia Se produce por la suspensioacuten brusca de las benzodiazepinas Las manifestaciones cliacutenicas son ansiedad irritabilidad insomnio disforia cefaleas foto y audiosensibilidad dolores y contracturas musculares temblor sudoracioacuten naacuteuseas anorexia molestias abdominales taquicardia e hipertensioacuten sistoacutelica leve Cuando se produce un siacutendrome de abstinencia grave se presentan alteraciones sensoperceptivas crisis de paacutenico ideas paranoides despersonalizacioacuten delirios siacutendrome confusional y convulsiones

ANTIDEPRESIVOS

Se denominan antidepresivos a un conjunto de medicamentos usados para el tratamiento de la depresioacuten La hipoacutetesis monoamineacutergica fue formulada por Schildkraut en 1962 y se refiere al papel de las monoaminas noradrenalina serotonina y dopamina en el trastorno depresivo Durante antildeos se pensoacute acerca de las deficiencias en la neurotransmisioacuten nerviosa que eran corregidas por los antidepresivos

Clasificacioacuten de los antidepresivos 1 Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) 2 Antidepresivos triciacuteclicos claacutesicos 3 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina

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4 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina 5 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina 6 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina 7 Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten

Inhibidores de la monoamominoxidasa Actuacutean inhibiendo la enzima MAO (monoamino-oxidasa) e impidiendo por lo tanto que la misma pueda ejercer su accioacuten En esta misma revista se ha tratado el papel de la MAO sobre los neurotransmisores monoamineacutergicos Favorecen su degradacioacuten por oxidacioacuten Los IMAO al unirse a esta enzima le impiden ejercer efectos Entonces aumentan la disponibilidad de monoaminas La unioacuten entre la enzima y el sustrato puede ser de naturaleza reversible o irreversible y ademaacutes hay que tener en cuenta que existen dos tipos de MAO la A y la B Los primeros faacutermacos de este grupo fueron descubiertos accidentalmente pues eran drogas utilizadas en el tratamiento de la tuberculosis Estas sustancias se unen de manera irreversible a ambos tipos de MAO Maacutes adelante aparecieron moleacuteculas que se unen en forma reversible y ademaacutes con propiedades de selectividad sobre uno u otro tipo de MAO Es necesario saber que la noradrenalina la adrenalina y la serotonina son sustratos de la MAO A que seriacutea la de mayor implicacioacuten en la depresioacuten porque solamente la dopamina es sustrato de ambos tipos2

Antidepresivos triciacuteclicos Si en el apartado anterior hemos empleado un criterio ligado al mecanismo de accioacuten en este lo haremos con uno vinculado a la estructura quiacutemica La nomenclatura de antidepresivos triciacuteclicos obedece a que su estructura orgaacutenica estaacute formada por tres anillos Su accioacuten antidepresiva fue descubierta por Kuhn15 cuando investigaba la imipramina para el tratamiento de la psicosis La imipramina fue el primer antidepresivo triciacuteclico e inauguroacute una etapa importantiacutesima en el tratamiento de la depresioacuten El grupo es conocido por todos los cliacutenicos y se utilizoacute en cualquier clase de depresioacuten La accioacuten antidepresiva obedece al bloqueo de la bomba recaptadota de noradrenalina serotonina y maacutes deacutebilmente de dopamina Pero a su vez tienen acciones bloqueantes sobre los receptores histamineacutergicos colineacutergico-muscariacutenicos y alfa1 El bloqueo del receptor H1 ocasiona suentildeo y ganancia de peso La accioacuten anticolineacutergica provoca sequedad de boca estrentildeimiento visioacuten borrosa y trastornos prostaacuteticos en el varoacuten El bloqueo alfa1 genera hipotensioacuten arterial fundamentalmente de tipo ortostaacutetica La eficacia de los triciacuteclicos entra en conflicto con su eficiencia Generan un alto costo de efectos colaterales que se pagan en efectividad cliacutenica pues dichos efectos colaterales son responsables de mal cumplimiento y auacuten abandono del tratamiento

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) o SSRIs (Selective Serotonin Reuptakes Inhibitors) Los inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina fueron los primeros psicofaacutermacos desarrollados en forma racional Hemos hablado de los IMAO y los ATC cuyos hallazgos se dieron de manera diferente que podemos calificar como accidental Con los IRSS el proceso llevoacute a cabo luego del conocimiento que los investigadores pudieron tener sobre el lugar de accioacuten (LA) de los faacutermacos antidepresivos El propoacutesito de los miembros de este grupo de drogas es actuar selectivamente y con precisioacuten sobre el bloqueo de la bomba neuronal de recaptacioacuten de serotonina

pasos que tiene que cumplir un faacutermaco para producir efectos cliacutenicos 1 Llegar al LA y actuar sobre eacutel Recordemos que este lugar de accioacuten puede ser por ejemplo (entre otras

posibilidades que no vamos a considerar aquiacute en aras de la simplicidad expositiva) una bomba de recaptacioacuten neuronal una enzima un receptor

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2 Reconocer el LA y ligarse al mismo 3 Generar activacioacuten o inhibicioacuten en ese punto lo cual constituye el mecanismo de accioacuten

Los IRSS son hoy para muchos drogas de primera eleccioacuten en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y elementos de altiacutesima relevancia en la terapeacuteutica de muchos trastornos (trastorno de paacutenico TOC impulsividad patoloacutegica trastornos de la conducta alimentaria etc) Algunas investigaciones demuestran que la administracioacuten de IRSS (en relacioacuten a la administracioacuten de placebo)

1048729 Aumentoacute la interaccioacuten social 1048729 Redujo los niveles autoinformados de afectividad negativa (neuroticismo) impulsividad y hostilidad

Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Suele llamarse a este grupo inhibidores duales o antidepresivos dualesEn este grupo existen tres faacutermacos actualmente que merecen ser mencionados

1048729 Venlafaxina 1048729 Milnacipram 1048729 Duloxetina

Los tres comparten la caracteriacutestica de actuar en los mismos LA Reconocen y se ligan a las bombas de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina para ejercer sus efectos cliacutenicos

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina En este apartado estaacute el bupropioacuten que es una droga antidepresiva de naturaleza francamente activante Su propiedad de inhibir la recaptura de NA y DA es deacutebil y los efectos cliacutenicos se deben a un metabolito activo producto de su hidroxilacioacuten En tal sentido podriacutea considerarse un faacutermaco precursor o prodroga9 Es menester tener en cuenta la posibilidad de inducir convulsiones observada en un 04 de los casos por lo cual deben descartarse todos los factores de riesgo antes de prescribirlo Por su caraacutecter estimulante puede generar ansiedad e insomnio Debe ser administrado con cautela ante la posibilidad de detonar fenoacutemenos psicoacuteticos en terrenos de predisposicioacuten El bupropioacuten se utiliza en la deshabituacioacuten tabaacutequica y tambieacuten en otros casos de trastornos por sustancias psicoactivas en el periacuteodo de supresioacuten de la droga de dependencia El bupropioacuten parece un agente apropiado para el tratamiento de la depresioacuten en el trastorno bipolar cuando el uso de ADP se hace inevitable

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de noradrenalina En los estudios de investigacioacuten se proboacute su eficacia y eficiencia en el tratamiento de pacientes depresivos con episodio depresivo mayor y distimia Su perfil de accioacuten pareciacutea baacutesicamente de naturaleza activante y particularmente uacutetil en depresiones severas Los efectos colaterales maacutes frecuentes estaacuten emparentados con los efectos proadreneacutergicos (boca seca por aumento de la saliva espesa siacutentomas de caraacutecter urinario en el varoacuten por estimulacioacuten de los receptores α1 hipotensioacuten) Recordemos que la desipramina es un potente inhibidor de la captacioacuten de NA que hemos estudiado en el grupo de antidepresivos triciacuteclicos

Antidepresivos con otros mecanismos de accioacuten Antes de analizar el caso de dos drogas de mecanismo de accioacuten maacutes complejo (mianserina y mirtazapina) vamos a recordar algunas cuestiones de neurotransmisioacuten Sabemos que el estiacutemulo de los autorreceptores α1 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina El estiacutemulo de los auto y heterorreceptores α2 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina y serotonina causados por estiacutemulo nervioso Por tanto siguiendo con este razonamiento el bloqueo α1 aumenta la liberacioacuten de NA El bloqueo α2 aumenta la liberacioacuten de NA y de 5-HT Tanto la mianserina como la mirtazapina son bloqueantes de los autorreceptores α La mianserina de los α1 solamente La mirtazapina de los α1 y α2 Entonces la mianserina incrementa la neurotransmisioacuten noradreneacutergica y la mirtazapina tanto la noradreneacutergica como la serotonineacutergica comportaacutendose como un dual2

La mianserina y la mirtazapina son excelentes antidepresivos de perfil sedativo La hipnoinduccioacuten poderosa de ambos faacutermacos los hace muy apropiados para el tratamiento del insomnio que acompantildea a la depresioacuten Comparten la dificultad de generar aumento de peso

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Trazodona y Nefazodona son drogas implicadas en la inhibicioacuten de la recaptura de serotonina conjuntamente con acciones sobre los receptores 5-HT

La trazodona inhibe la recaptura de serotonina bloquea el receptor 5-HT2 y actuacutea a traveacutes de su metabolito activo la m-clorofenil-piperazina (mCPP)2 La mCPP es agonista de los receptores 5-HT1A 5-HT1C y 5HT1D

11 Finalmente su

efecto resulta en una mejora de la neurotransmisioacuten serotonineacutergica El bloqueo 5-HT2 evita la disfuncioacuten sexual de los ADP con perfil serotonineacutergico Pero puede producir un evento adverso temido como es el priapismo Es un antagonista H por lo cual se comporta como sedante y potente inductor del suentildeo Esta propiedad tambieacuten lo hace favorecer el aumento de peso La nefazodona bloquea la captacioacuten de 5-HT y tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT2 Tiene un metabolito principal que es el α-hidroxinefazodona hay un segundo metabolito el desmetil-hidroxinefazodona y finalmente el mCPP12 Su accioacuten antihistamineacutergica y bloqueante α2 es menor en relacioacuten a la trazodona Como ella no provoca disfunciones sexuales Respecto a estos dos faacutermacos podemos decir que son potentes antagonistas 5-HT2 y bloqueantes de la recaptacioacuten de serotonina Debemos recordar que existe un faacutermaco inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de dopamina el amineptino Desde principios de la deacutecada del 80 fue utilizado hasta que se suspendioacute la comercializacioacuten pocos antildeos atraacutes porque los sistemas de faacutermaco vigilancia detectaron su fuerte tendencia a producir dependencia es sustancialmente diferente a todos los ADP conocidos Aumenta la recaptacioacuten de serotonina efecto opuesto al que ejercen los IRSS Esto no constituye una accioacuten paradojal sino que es una muestra acerca que nada es tan simple En efecto algunos autores sentildealan que en la depresioacuten existe una disregulacioacuten de los mecanismos serotonineacutergicos11 maacutes allaacute de una sencilla cuestioacuten de exceso o de deacuteficit Por tanto lo que importa es la mejora de la comunicacioacuten entre neuronas en el circuito serotonineacutergico Pero con tianeptina pasan muchas otras cosas Puede reducir la secrecioacuten de ACTH y glucocorticoides en un organismo bajo estreacutes Existe alguna comprobacioacuten de su accioacuten en el hipotaacutelamo reduciendo el CRF Todo esto redundariacutea en un incremento del neurotrofismo hipocampal que estaacute disminuiacutedo en los organismos bajo estreacutes Tiene un efecto tambieacuten sobre la transmisioacuten colineacutergica la cual mejora No actuacutea sobre los receptores histamiacutenicos muscariacutenicos ni tampoco sobre los adreneacutergicos Carece de efectos adversos sobre la sexualidad Durante su aplicacioacuten en contextos cliacutenicos se ha comportado como un ADP para depresiones leves distimias y como un buen ansioliacutetico Se puede administrar en la depresioacuten asociada al alcoholismo

IMAO Tranilcipromina (Parnate) (combinado con otras drogas se encuentra en Cuait D Stelapar) Triciacuteclicos Imipramina (Tofranil Elepsin CL) Clomipramina (Anafranil) Amitriptilina (Tryptanol Uxen Retard) Nortriptilina (Karile) Doxepina (Doxederm) Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina Fluoxetina (Prozac Foxetin Neupax Saurat) Sertralina (Zoloft Atenix Irradial Insertec) Paroxetina (Paxil Aropax Psicoasten Meplar Neurotrox) Citalopram (Seropram Psiconor Humorap Zentius) Escitalopram (Lexapro Meridian) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y serotonina Venlafaxina (Efexor Elafax Sesaren) Milnacipran (Dalcipran Ixel) Duloxetina (Cymbalta Duxetin) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopaminaBupropion (Wellbutrin SR Odranal) Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten Mianserina (Lerivon) Mirtazapina (Remeron Comenter Noxibel)

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Trazodone (Taxagon AD) Tianeptina (Stablon)

Antipsicoacuteticos

Bajo el calificativo de psicoacuteticos se agrupan siacutentomas que pueden aparecer en diversas situaciones cliacutenicas (esquizofrenias trastornos de ideas delirantes trastornos del estado de aacutenimo demencias delirium trastornos de la personalidad y otros) La prescripcioacuten de antipsicoacuteticos se abre a un abanico de diferentes cuadros Cambia seguacuten cada uno de ellos el esquema terapeacuteutico en cuanto a dosis duracioacuten del tratamiento y posible asociacioacuten con otros agentes farmacoloacutegicos

La eleccioacuten de un antipsicoacutetico en cada caso particular dependeraacute de bull Las distintas dimensiones sintomaacuteticas sobre las que plasmen su efecto bull Su perfil de efectos adversos bull Razones de accesibilidad (disponibilidad y costos)

Sistemas de neurotransmisioacuten involucrados en el efecto antipsicoacutetico bull Dopamina bull Acetilcolina bull Serotonina bull Glutamato

La accioacuten de las moleacuteculas farmacoloacutegicamente activas sobre los sistemas de neurotransmisioacuten depende de bull Los receptores que toca bull El tipo de accioacuten sobre los receptores bull El tiempo de accioacuten sobre los receptores bull El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta su viacutea de pertenencia bull Las interacciones entre las distintas viacuteas o circuitos

4- Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticos seguacuten sus patrones de actividadCon patroacuten tiacutepico Con patroacuten atiacutepico

5- Antipsicoacuteticos convencionales El conocimiento del mecanismo de accioacuten de estas moleacuteculas posibilitaraacute entender sus efectos terapeacuteuticos y adversos Actuacutean baacutesicamente ejerciendo acciones de bloqueo de receptores Los receptores afectados son los dopamineacutergicos D2 los colineacutergicos o muscariacutenicos M1 los adreneacutergicos alfa 1 y los histamiacutenicos H1 Como podraacute desprenderse de la lectura de este material del bloqueo D2 se produce el efecto esperado como antipsicoacutetico No obstante habraacute que contemplar que es el bloqueo de los receptores D2 postsinaacutepticos en la viacutea mesoliacutembica el responsable de su eficacia en la reduccioacuten de siacutentomas psicoacuteticos positivos El bloqueo de los receptores D2 en otras viacuteas neuronales puede ocasionar efectos indeseables a saber

bull En la viacutea dopamineacutergica nigroestriatal siendo una viacutea que controla los movimientos su afectacioacuten se traduce como un siacutendrome extrapiramidal (SEP

En la viacutea mesocortical produce un empeoramiento de los siacutentomas negativos de psicosis Este efecto se conoce como siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos (NIDS) bull En la viacutea tuacutebero infundibular se asocia a desajustes hormonales un aumento de prolactina que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer) y galactorrea (secrecioacuten de leche por la glaacutendula mamaria) en ambos sexos

El bloqueo de los receptores M1 alfa 1 y H1 se asocia a los siguientes efectos indeseables mencionados a continuacioacuten

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bull Bloqueo M1 visioacuten borrosa retencioacuten urinaria constipacioacuten bull Bloqueo alfa 1 mareo disminucioacuten de la presioacuten arterial y disfunciones sexuales bull Bloqueo H1 sedacioacuten y aumento de peso

Una complicacioacuten rara y grave (idiosincraacutetica) del tratamiento con neuroleacutepticos es el llamado siacutendrome neuroleacutetico maligno fiebre rigidez acinesia hipertensioacuten taquicardia alteraciones cognitivas Guardariacutea cierta correspondencia con la catatoniacutea Constituye una urgencia meacutedica Debe tenerse presente que la sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o anticolineacutergicos o adreneacutergicos tiene una gran variabilidad interpersonal Algunos pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con dosis miacutenimas

Farmacocineacutetica de los antipsicoacuteticos claacutesicos Se absorben bien por viacutea oral aunque sufren un importante efecto de primer paso hepaacutetico

Farmacodinamia de los antipsicoacuteticos convencionales Estaacute dada por la distinta afinidad de cada moleacutecula por las cuatro clases de receptores mencionadas A mayor afinidad por D2 efecto maacutes incisivo sobre los siacutentomas psicoacuteticos y mayor incidencia de SEP A mayor afinidad por M1 efecto maacutes sedativo y menor incidencia de SEP Haloperidol seriacutea ejemplo del primer caso incisivo Levomepromazina del segundo sedativo Entre ambos como droga de transicioacuten se puede mencionar la tioridazina La tioridacina era una buena opcioacuten antes de la proliferacioacuten de moleacuteculas atiacutepicas para los pacientes que sufriacutean de SEP Su inconveniente fundamental radicaba en su rango terapeacuteutico relativamente bajo dado por su posibilidad de producir alteraciones cardiacuteacas por encima de cierto nivel

6- Antipsicoacuteticos atiacutepicos La separacioacuten entre eficacia cliacutenica y produccioacuten de sintomatologiacutea extrapiramidal define a este grupo de antipsicoacuteticos Maacutes allaacute de la importante ventaja que implica este hecho superan a los antipsicoacuteticos convencionales en el tratamiento de los siacutentomas negativos Por un lado no producen el siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos y ademaacutes causan mejoriacutea de los siacutentomas negativos primarios de la esquizofrenia o inherentes a ella Por su mecanismo de accioacuten trascienden la teoriacutea dopamineacutergica sobre la fisiopatogenia del cuadro Bloquean como los convencionales receptores dopamineacutergicos D2 y suman el antagonismo serotonineacutergico 5HT 2 a Muestran la interaccioacuten entre los sistemas de neurotransmisioacuten dopamineacutergico y serotonineacutergico

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Caracteriacutesticas bull Menos SEP bull Menor incidencia de discinesia tardiacutea bull Mejoriacutea de siacutentomas negativos bull Bloqueo serotoniacuten ndash dopamineacutergico

El bloqueo D2 en la viacutea mesoliacutembicaexplica la disminucioacuten de los siacutentomas positivos Pero hay otras dos cualidades ndash la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre siacutentomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras viacuteas Viacutea nigroestriatal va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos En ella la serotonina se opone a la liberacioacuten de dopamina El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2 Explica la baja produccioacuten de SEP o discinesias tardiacuteas Viacutea tuberoinfundibular va del hipotaacutelamo a la glaacutendula pituitaria Como en la viacutea anterior la serotonina inhibe la liberacioacuten de dopamina Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y a la inversa la serotonina la estimula El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accioacuten Por la regulacioacuten reciacuteproca sobre el sistema dopamina y serotonina se anulan mutuamente Los atiacutepicos tienen por lo tanto menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina Viacutea mesocortical el deacuteficit primario de dopamina en esta viacutea estariacutea involucrado en los siacutentomas negativos de esquizofrenia El deacuteficit secundario a la administracioacuten de neuroleacutepticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS Los atiacutepicos pueden incrementar la liberacioacuten de dopamina en esta viacutea y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensioacuten negativa de la esquizofrenia

61- Clozapina Prototipo de antipsicoacutetico atiacutepico Posee un complejo mecanismo de accioacuten bloqueo D1 D2D3D4 5HT1A 5HT1D 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 inhibicioacuten de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina bloqueo alfa 1 y alfa 2 bloqueo M1 y H1 Efectos adversos El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis (caiacuteda de los gloacutebulos blancos) en el 1 ndash 3 de los casos generalmente dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento Como esta caiacuteda puede ser abrupta implica un importante riesgo para la salud Siendo el primer antipsicoacutetico atiacutepico conocido su uso se vio limitado por esta circunstancia y se convertiacutea en droga de eleccioacuten ante el fracaso de los antipsicoacuteticos convencionales Requiere un recuento de blancos que se realiza a traveacutes de hemogramas perioacutedicos (semanales al inicio y mensuales despueacutes) Puede producir obesidad hipotensioacuten ortostaacutetica sedacioacuten efectos anticolineacutergicos importante sialorrea y disminucioacuten del umbral para las convulsiones

62- Olanzapina De perfil parecido a la clozapina es un antipsicoacutetico altamente eficaz y utilizado Se trata de una droga con un amplio perfil farmacoloacutegico con afinidad elevada por los receptores serotonineacutergicos y dopamineacutergicos Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los 5 HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesoliacutembica en relacioacuten con la actividad estriada (conforme a su patroacuten atiacutepico) Tambieacuten tendriacutea efectividad sobre los siacutentomas afectivos secundarios

Farmacocineacutetica Su absorcioacuten por viacutea oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos Alcanza el pico plasmaacutetico de 5 a 8 horas despueacutes de administrada la dosis Se puede indicar en una sola dosis diaria Su vida media es de 305 horas Tiene alta unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas (93) Se metaboliza en hiacutegado por conjugacioacuten y oxidacioacuten Su eliminacioacuten se produce fundamentalmente por viacutea renal Efectos adversos El maacutes comuacuten de los efectos adversos es el aumento de peso El problema fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas

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Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo Esto es importante en pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal Algunos pacientes registran fiebreOtros efectos posibles son somnolencia sensacioacuten de mareo estrentildeimiento boca seca rinitis faringitis Taquicardia sinusal reversible Su potencial de dependencia o abuso es praacutecticamente cero

73- Risperidona Categorizada dentro de los atiacutepicos cumple con el perfil del antipsicoacutetico ideal el bloqueo D2 y 5 HT2 actuando sobre siacutentomas positivos y negativos Esta respuesta suele observarse entre los 7 y 14 diacuteas del inicio del tratamiento con variaciones interpersonales La aparicioacuten de la risperidona constituyoacute una solucioacuten eficaz para los problemas que planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicoacuteticos convencionales los siacutentomas deficitarios la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la medicacioacuten y las frecuentes recaiacutedas y reinternaciones Si bien la clozapina ya habiacutea mostrado un efecto sorprendente superando a las moleacuteculas tiacutepicas su uso se restringiacutea debido a la incidencia del 1 ndash 3 de agranulocitosis potencialmente letal Era un antipsicoacutetico de segunda eleccioacuten empleado cuando se probaba la resistencia a la terapeacuteutica con las moleacuteculas convencionales La risperidona marcoacute un punto de inflexioacuten en el tratamiento con antipsicoacuteticos Al carecer de complicaciones hematoloacutegicos pudo ubicarse como droga de primera liacutenea en el abordaje de los cuadros psicoacuteticos Es una de las moleacuteculas maacutes utilizadas en la praacutectica cliacutenica A las 2 horas de su administracioacuten alcanza la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima con una vida media de 24 horas aproximadamente Es posible administrarlo en una sola dosis diaria Puede producir aumento de peso aunque menos que con otros antipsicoacuteticos Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es praacutecticamente similar al placebo pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracioacuten de prolactina

64- Ziprasidona Posee un perfil farmacoloacutegico uacutenico ademaacutes del patroacuten ASD ndash antagonista serotoniacuten dopamineacutergico - es agonista 5 HT1A antagonista 5HT1D antagonista 5HT2C y bloquea la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Lo importante de recordar de este perfil farmacodinaacutemico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresioacuten asociadas a la sintomatologiacutea psicoacutetica Farmacocineacutetica Posee una vida media de 4 ndash5 horas Requiere ser administrada en dos dosis diarias Administrada con los alimentos su absorcioacuten aumenta en un 100 Alcanza una concentracioacuten estable en sangre luego de dos o tres diacuteas del inicio de su administracioacuten Tiene una alta unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas (99) Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450 Esto limita notoriamente la produccioacuten de interacciones con otras drogas El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona Su eliminacioacuten es fundamentalmente renal Efectos adversos Puede causar como efectos adversos maacutes comunes somnolencia y mareo Se debe pedir ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT Es el antipsicoacutetico con menor potencial para producir aumento de peso

65- Quetiapina Antagonista serotoniacuten ndash dopamineacutergico (ASD) No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis Hay distintas opiniones con respecto a su capacidad para producir la mejoriacutea de los siacutentomas negativos En la praacutectica cliacutenica su efectividad no es mayor que la de otras moleacuteculas de segunda generacioacuten Se reportan informes que sentildealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes refractarios al tratamiento con otros antipsicoacuteticos Se postula que podriacutea ser el antipsicoacutetico de eleccioacuten para los siacutentomas psicoacuteticos en la enfermedad de Parkinson Farmacocineacutetica

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Su absorcioacuten oral es buena La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestioacuten de alimentos Tiene una vida media de 7 horas por lo cual se administra en dos tomas diarias Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 que a su vez puede inhibir levemente Su eliminacioacuten se produce a traveacutes del metabolismo hepaacutetico y la excrecioacuten renal Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensioacuten taquicardia somnolencia sensacioacuten de veacutertigo jaqueca dolor abdominal fiebre rinitis dolor de oiacutedo movilizacioacuten de enzimas hepaacuteticas aumento de peso La mayoriacutea de ellos siacutentomas comunes a los antipsicoacuteticos en general

66- Zotepina Es un antagonista serotoniacuten dopamineacutergico y tambieacuten es un inhibidor potente de la recaptacioacuten de noradrenalina Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologiacutea depresiva en los cuadros psicoacuteticos Actuacutea sobre los siacutentomas positivos y negativos de las esquizofrenias A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopamineacutergicos Efectos adversos Los maacutes comunes son somnolencia astenia ansiedad insomnio aumento de peso Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis maacutes altas Baja incidencia de SEP La accioacuten sobre la prolactina depende de la dosis Puede producir constipacioacuten sequedad de boca 67- Aripiprazol El aripiprazol como tratamiento de nueva generacioacuten en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicoacuteticos resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopamineacutergicos regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales Puede bloquear o estimular estos receptores seguacuten los niveles de dopamina disponibles de modo que su accioacuten en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso Actuariacutea como antagonista en las viacuteas vinculadas a los siacutentomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endoacutegena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologiacutea negativa El perfil de efectos adversos lo favorece en tanto evita el SEP de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten al no producir el bloqueo de los receptores dopamineacutergicos de la viacutea nigroestriatal Tampoco produciriacutea aumento de peso disfuncioacuten sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten

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Para bloquear los receptores dopamineacutergicos en este lugar es que se administran los antipsicoacuteticos precisamente

4) Viacutea Meso Cortical La cantidad de dopamina en esta viacutea estaacute en relacioacuten directa con la atencioacuten las funciones ejecutivas la memoria de trabajo la organizacioacuten y la motivacioacuten En la esquizofrenia hay una hiperdopaminergia meso liacutembica y una hipodopaminergia cortical lo que explicariacutea los siacutentomas positivos y los negativos El antipsicoacutetico ideal seriacutea el que actuacutee como antagonista dopamineacutergico en la viacutea meso liacutembica y como agonista dopamineacutergico en la viacutea meso cortical Ese es justamente el perfil teoacuterico de accioacuten del aripiprazol es agonista dopamineacutergico parcial Por lo tanto donde hay mucha dopamina como en la Viacutea meso liacutembica actuacutea como antagonista y donde hay poca como en la Viacutea meso cortical actuacutea como agonista

Otros trastornos donde aparecen disfunciones dopamineacutergicas en la viacutea meso cortical En el Trastorno por Deacuteficit Atencional hay un deacuteficit local de dopamina lo que produce alteraciones ejecutivas caracteriacutesticas Una de las liacuteneas de tratamiento es dar drogas que aumenten la concentracioacuten de dopamina (bupropion atomoxetina metilfenhidato)

La Neurotransmisioacuten Noradreneacutergica

Las neuronas noradreneacutergicas fabrican dopamina exactamente de la misma manera que las dopamineacutergicas e igualmente la almacenan en vesiacuteculas para protegerla Pero en el interior de sus vesiacuteculas de almacenamiento de neurotransmisor las neuronas poseen una enzima que soacutelo estaacute presente en las ceacutelulas noradreneacutergicas la dopaminabeta hidroxilasa quien transforma la dopamina en noradrenalina dentro de la misma vesiacutecula Luego la noradrenalina sigue los mismos destinos que su prima la dopamina ser liberada ser agonista terminar su accioacuten ser recaptada y reempaquetada o destruiacuteda Lo que hay que subrayar es que utiliza una bomba de recaptacioacuten propia la bomba de recaptacioacuten de noradrenalina Tambieacuten la noradrenalina al igual que la dopamina regula su propio fabricacioacuten mediante el sistema de ldquoproducto finalrdquo la cantidad de neurotransmisor regula la actividad del ldquopaso limitanterdquo que se recordaraacute es la primer enzima que interviene en la cadena o sea la tirosina hidroxilasa Para comprender algunos de los efectos indeseables de los antidepresivos IMAO es necesario saber que si usamos estos antidepresivos vamos a estar bloqueando la MAO con lo que va a disminuir la destruccioacuten de dopamina noradrenelina (y tambieacuten de serotonina) Esto (es el efecto farmacoloacutegico buscado) aumenta la concentracioacuten de neurotransmisores en el axoacuten los que inhiben (regulacioacuten por producto final) al paso limitante que es la primer enzima de la cadena la tirosina hidroxilasa La tirosina acumulada en el comienzo de la cadena ya que no es atacada por la tirosina hidroxilasa inhibida la deja expuesta a la accioacuten de otra enzima que anda por alliacute y que ya dijimos que es tan promiscua que ataca muchos substratos la decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos La decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos transforma la tirosina en tiramina la cual a su vez es envasada en las vesiacuteculas de almacenamiento del neurotransmisor quienes no saben reconocer que el neurotransmisor que estaacuten empaquetando no es el maacutes adecuado Finalmente la tiramina es transformada en el interior de las vesiacuteculas en octopamina la cual es un neurotransmisor con actividad agonista parcial esto es un neurotransmisor de baja calidad por su pobre potencia La acumulacioacuten de tiramina en las vesiacuteculas de almacenamiento tambieacuten tiene otros efectos produce un desplazamiento de la noradrenalina que estaacute todaviacutea en las vesiacuteculas Esta noradrenalina sale al citoplasma y como la MAO estaacute bloqueada no es destruiacuteda Termina saliendo al espacio intersinaacuteptico sin necesidad de despolarizacioacuten alguna ni de ldquodockingrdquo vesicular a la membrana plasmaacutetica Esta liberacioacuten de neurotransmisor lenta pero constante provocada por la tiramina es un efecto de los antidepresivos IMAO y tambieacuten de los estimulantes como las anfetaminas Ocasiona un efecto estimulante (esto explica el efecto euforizante precoz de

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los IMAO) que dura lo que dura el drenaje de noradrenalina desplazada por la tiramina de las vesiacuteculas Cuando se agota el drenaje se termina el efecto el que recibe el nombre de ldquoefecto tiramiacutenicordquo La tiramina en siacute tiene un efecto vasopresor importante Discretas cantidades de tiramina que se van acumulando en las vesiacuteculas soacutelo tienen (1) el efecto de ir desplazando a la noradrenalina lentamente lo que ocasiona su drenaje y tambieacuten (2)la transformacioacuten de la tiramina en octopamina Podraacute haber efecto estimulante tiramiacutenico podraacute haber hipotensioacuten ortostaacutetica pero nada maacutes Pero si el paciente que toma un IMAO ingiere un alimento rico en tiramina lo que podraacute haber es una verdadera tragedia una crisis hipertensiva muchas veces mortal ya que la brusca elevacioacuten de tiramina corporal no puede ser neutralizada por la MAO que se encuentra bloqueada

El hecho de que la dopamina y la noradrenalina tengan tanto en comuacuten en su quiacutemica y en las viacuteas de su formacioacuten y degradacioacuten hace que todo esto que hemos mencionado de la noradrenalina sea aplicable tambieacuten casi sin diferencias a la neurotransmisioacuten dopamineacutergica

Lo uacutenico que hay que tener en cuenta como gran diferencia entre la transmisioacuten serotoneacutergica la noradreneacutergica y la dopamineacutergica es que cada uno de los neurotransmisores tiene una bomba de recaptacioacuten especiacutefica lo que hace que la de un neurotransnisor no recapte al otro Hay antidepresivos no selectivos que bloquean a dos o a tres bombas de recaptacioacuten y estaacuten los antidepresivos selectivos que inhiben la recaptacioacuten de uno solo

Neurotransmisioacuten Serotoneacutergica

Hay muchas semejanzas entre la produccioacuten y almacenamiento vesicular de serotonina con la de noradrenalina y dopamina El aminoaacutecido precursor en vez de ser la tirosina es el triptofano Por lo tanto la enzima que lo metaboliza es la triptofano hidroxilasa y el producto de su accioacuten es el 5hidroxitriptofano El 5hidroxitriptofano es a su vez metabolizado por la ya conocida enzima decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos que la convierte en serotonina la que es convenientemente almacenada en vesiacuteculas que la guardan para su liberacioacuten resguardaacutendola del ataque de la MAO intracitoplasmaacutetica Al contrario de lo que sucede con la noradrenalina y la dopamina la produccioacuten y liberacioacuten de serotonina no es regulada por producto final y la triptofano hidroxilasa no es el paso limitante de la cadena La produccioacuten de serotonina es regulada por autoreceptores 5HT1A que detectan los cambios de concentracioacuten del neurotransmisor en la sinapsis y por heteroreceptores alfa2 noradreneacutergicos que regulan tambieacuten la produccioacuten de serotonina (ver iacutetem anterior sobre relacioacuten entre efecto noradreneacutergico y serotoneacutergico) Al igual que la noradrenalina y que la dopamina termina su accioacuten siendo recaptada por una bomba de transporte especiacutefica en este caso la bomba de recaptacioacuten de serotonina Luego de ello la serotonina es realmacenada en las vesiacuteculas presinaacutepticas La que no se almacena es degradada por la MAO

BENZODIAZEPINAS

Las benzodiazepinas son sustancias que se utilizan para el tratamiento de los trastornos de ansiedad Pero tambieacuten se indican en muchas otras situaciones como por ejemplo en el insomnio o como relajantes musculares en las convulsiones o como medicacioacuten preanesteacutesica en las cirugiacuteas

Ansiedad normal Todas las personas pueden sentir ansiedad Cuando un individuo experimenta una situacioacuten que podriacutea ser considerada exigente para lo que es habitual en su vida necesita una adaptacioacuten La sentildeal de que la situacioacuten le demanda un esfuerzo extra un ajuste es la ansiedad Se puede decir que la ansiedad es una advertencia beneficiosa que tenemos disponible ante la aparicioacuten de un peligro real Esta ansiedad normal tiene la caracteriacutestica de ser transitoria dependiente de la situacioacuten que la causa y de tener una intensidad acorde al estiacutemulo que la origina

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la ansiedad es una respuesta normal adaptativa esta cede al desaparecer la exigencia de la situacioacuten

Ansiedad patoloacutegica La ansiedad no es normal cuando es persistente a traveacutes del tiempo y se hace independiente de la existencia o no de los estiacutemulos externos que pueden provocarla Y ademaacutes su intensidad es muy alta quedando desproporcionada con respecto al peligro real que amenaza al individuo La persona que la sufra va a tratar de alejarse de determinadas situaciones que la asustan retrayeacutendose socialmente o teniendo conductas evitativas

TRASTORNOS DE ANSIEDAD Los trastornos de ansiedad son un conjunto de enfermedades que se caracterizan por presentar baacutesicamente una excesiva ansiedad preocupaciones exageradas y miedos y temores desmedidos asociados a siacutentomas fiacutesicos como bull los que tiene estiacutemulo autonoacutemico como la taquicardia las palpitaciones la transpiracioacuten excesiva la boca seca los temblores o las sacudidas musculares la palidez en la piel o el rubor bull las molestias en el torax como opresioacuten o dolor precordial y sensacioacuten de nudo en la garganta bull los siacutentomas respiratorios como hiperventilacioacuten disnea (sensacioacuten de falta de aire) bull los siacutentomas gastrointestinales que van desde molestias digestivas inespeciacuteficas dolor de estoacutemago y falta de apetito hasta la alteracioacuten del traacutensito intestinal con diarreas nauseas y voacutemitos bull las molestias genitourinarias como la poliuria bull las manifestaciones muacutesculoesqueleacuteticos como tensioacuten y dolores musculares inquietud motora temblores en manos y cara (ldquolatidosrdquo en los paacuterpados o en los labios) o sensacioacuten de debilidad corporal bull los fenoacutemenos neuroloacutegicos como las cefaleas los mareos sensacioacuten de inestabilidad parestesias (ldquohormigueordquo) Ademaacutes le causan al individuo que los padece un malestar notable o un deterioro significativo en su actividad en diversas aacutereas de la vida

NEUROTRANSMISIOgraveN GABAEacuteRGICA El GABA El GABA (aacutecido gama-aminobutiacuterico) es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC Se forma en las neuronas a partir de su precursor el glutamato un aminoaacutecido excitatorio Permanece dentro de las neuronas acumulado en vesiacuteculas Cuando aparece un estiacutemulo nervioso que induce a la ceacutelula a actuar las vesiacuteculas se acercan a la membrana presinaacuteptica se adosan a ella y se abren hacia el exterior liberaacutendose el neurotransmisor GABA Ya en el espacio sinaacuteptico va a interactuar con los receptores GABA Y va a terminar su accioacuten al ser retirada del espacio sinaacuteptico por efecto de la captacioacuten neuronal (principalmente postsinaacuteptica)) y no neuronal (ceacutelulas de la gliacutea)

Receptores para el GABA Hay tres receptores para el neurotransmisor GABA GABA A GABA B y GABA C Los tres distintos y de localizacioacuten diferente actuacutean produciendo la hiperpolarizacioacuten de las ceacutelulas sobre las que actuacutean Se considera que a partir de la interaccioacuten de las benzodiazepinas con los receptores GABA A se producen los efectos cliacutenicos importantes de estas drogas

Los receptores GABA A se encuentran en el SNC Son postsinaacutepticos y estaacuten localizados tanto en el cuerpo como en las dendritas y en los axones de las neuronas Los receptores GABA A son estructuras que conforman un canal de cloro (ionoacuteforo del cloro) El neurotransmisor GABA que tiene funcioacuten de agonista al unirse con el receptor GABA A produce una apertura del canal ioacutenico con un aumento del pasaje del cloro hacia la ceacutelula Esto produce una hiperpolarizacioacuten del interior celular lo que disminuye la excitabilidad de la neurona y asiacute se inhibe su descarga eleacutectrica Los receptores GABA A tienen un sitio benzodiazepiacutenico o receptor benzodiazepiacutenico central (BZ) Es un sitio de unioacuten para las benzodiazepinas distinto (alosteacuterico) al sitio en el que se une el GABA Cuando las benzodiazepinas interactuacutean con el sitio BZ aumentan el efecto del neurotransmisor GABA acrecentando su unioacuten al receptor GABA A y aumentando las veces que el canal ioacutenico se abre Para que las benzodiazepinas puedan actuar debe estar siempre presente en el receptor GABA A el neurotransmisor GABA

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Tipos de interaccioacuten de las drogas con los receptores GABA A Cuando una droga tiene afinidad por el receptor GABA A y se une a eacutel puede provocarle varios efectos Estos efectos van a ser distintos seguacuten la actividad intriacutenseca (eficacia) del compuesto sobre ese receptor y de que manera module al receptor Asiacute nos vamos a encontrar con compuestos con actividad de agonistas completos de agonistas parciales de antagonistas de agonistas inversos parciales y de agonistas inversos completos Pero soacutelo los agonistas tienen actividad intriacutenseca y van a estimular una respuesta bioloacutegica es decir que van a provocar por siacute mismos un cambio en la estructura sobre la que actuacuteen Los antagonistas en cambio sin actividad intriacutenseca van a funcionar impidiendo la accioacuten de alguna moleacutecula agonista Las benzodiazepinas son agonistas completos del receptor GABA A Esto quiere decir que tienen afinidad por eacutel y que tienen actividad intriacutenseca sobre ese receptor A la vez son moduladores alosteacutericos positivos estimulando la unioacuten del neurotransmisor GABA sobre el receptor aumentando la frecuencia de aperturas del canal ioacutenico lo que produce el incremento de la entrada de cloro a la ceacutelula El flumazenil es una moleacutecula que se utiliza para antagonizar el efecto de las benzodiazepinas Como es un antagonista benzodiazepiacutenico tiene afinidad por el receptor GABA A pero no tiene sobre eacutel actividad intriacutenseca No produce cambios por siacute mismo en la actividad del receptor sino que su efecto se evidencia cuando impide la accioacuten de las benzodiazepinas Es decir que si las benzodiazepinas incrementan la funcioacuten que tiene el GABA de abrir los canales de cloro al incluir flumazenil las benzodiazepinas dejan de tener efecto sobre el receptor GABA A y estos canales vuelven a presentar la frecuencia de apertura producida exclusivamente por el neurotransmisor GABA

BENZODIAZEPINAS Mecanismo de accioacuten de las Benzodiazepinas Cuando las benzodiazepinas se unen en una neurona postsinaacuteptica al Rc GABA A (que es un canal ioacutenico controlado por ligando) este permite la entrada de mayor cantidad del anioacuten cloro (Cl - es un elemento de carga negativa) a la ceacutelula Al entrar cloro a la neurona esta se hiperpolariza (se vuelve maacutes negativa) y se aleja de la carga que necesita para poder comenzar su actividad eleacutectrica como manera de llevar la informacioacuten hacia la siguiente sinaacutepsis Otra manera de decirlo es que la hiperpolarizacioacuten aleja a la neurona de su umbral de disparo Asiacute se inhibe la descarga eleacutectrica de la neurona postsinaacuteptica Potencias relativas de distintas benzodiazepinas Cuando vamos a indicar una benzodiazepina tenemos que saber cuaacutel es la potencia que tiene en comparacioacuten con otras drogas del mismo grupo Asiacute sabremos aproximadamente cuaacutel es la dosis que tendremos que administrarle al paciente si queremos lograr el mismo efecto Una droga es maacutes potente que otra cuando en una curva dosisefecto o dosisrespuesta (farmacodinamia) alcanza una respuesta determinada con menor dosis

Farmacocineacutetica de las benzodiazepinas 1 Viacuteas de administracioacuten

Oral es la viacutea maacutes utilizada para las benzodiazepinas ya que son moleacuteculas con buena absorcioacuten en el tubo digestivo Sublingual es una viacutea maacutes directa para la llegada a la circulacioacuten sisteacutemica Las drogas utilizadas en esta viacutea son lorazepaacutem alprazolaacutem y clonazepaacutem Intramuscular La benzodiazepina de eleccioacuten para el uso intramuscular es el lorazepaacutem Tambieacuten se utiliza el midazolaacutem como hipnoacutetico El resto tiene una absorcioacuten imprecisa por esta viacutea

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Endovenosa Se utiliza en situaciones de agitacioacuten extrema para lograr una sedacioacuten raacutepida diazepaacutem lorazepaacutem midazolaacutem Absorcioacuten Las benzodiazepinas tienen buena absorcioacuten cuando son utilizadas por viacutea oral El tiempo que tardan en absorberse es distinto para las distintas benzodiazepinas

Este tiempo de absorcioacuten nos va a dar la velocidad de inicio de la accioacuten De esta manera podremos elegir la moleacutecula maacutes adecuada teniendo en cuenta el efecto principal que queremos lograr Asiacute si buscamos un faacutermaco inductor del suentildeo o que tenga un efecto sedativo en una urgencia necesitaremos una moleacutecula que tenga una absorcioacuten raacutepida Representado en la curva farmacocineacutetica veriacuteamos que en poco tiempo aumenta mucho la concentracioacuten del faacutermaco formando un pico hacia arriba Si el paciente puede quedarse dormido pero tiene dificultades para mantener el suentildeo podremos dar una benzodiazepina cuyo efecto tarde maacutes tiempo en aparecer sabiendo que en general los faacutermacos que tardan maacutes tiempo en ser absorbidos ademaacutes tienen sus picos de concentracioacuten maacutes extendidos

2 Distribucioacuten Una vez que entran en los vasos sanguiacuteneos y como las benzodiazepinas son muy liposolubes necesitan ser transportadas por las proteiacutenas plasmaacuteticas a las que se unen en una proporcioacuten importante La distribucioacuten de las benzodiazepinas es amplia por lo cual llegan a la mayor parte del cuerpo la fase alfa que es la expresioacuten de la primera parte del camino que hacen las benzodiazepinas una vez que entran en la circulacioacuten Esta fase depende de la vida media de distribucioacuten Pero por el pasaje de las moleacuteculas desde la sangre en direccioacuten a los tejidos llega un momento en que la concentracioacuten de benzodiazepinas en estos es mayor que en el plasma Y para volver a equilibrarse salen las moleacuteculas en sentido contrario desde los tejidos hacia los vasos sanguiacuteneos Es la etapa de redistribucioacuten Esta tiende a que las concentraciones en los tejidos y en el plasma lleguen a ser iguales Y en la curva farmacocineacutetica de concentracioacuten tiempo se veraacute que la concentracioacuten de la benzodiazepina disminuye pero maacutes lentamente Lo que sucede en este caso es que la droga vuelve al plasma aumentando su concentracioacuten y va a ser eliminada del plasma por la biotransformacioacuten y la excrecioacuten que es una manera maacutes lenta de desalojar a la droga de la circulacioacuten que cuando se distribuye raacutepidamente hacia los tejidos Se llama a esta etapa la fase beta y depende de la vida media de eliminacioacuten

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Asiacute los tejidos se convierten en reservorio de la droga y la mantiene en niveles parejos que van descendiendo lentamente Este pasaje desde los tejidos a la sangre permite que la droga que previamente se habiacutea acumulado en los tejidos llegue ahora al SNC sitio de accioacuten de la droga Las benzodiazepinas atraviesan la barrera hematoencefaacutelica ya que deben actuar sobre el SNC En las mujeres durante el embarazo atraviesan la placenta y llegan al feto

3 Metabolismo Vida media Duracioacuten de accioacuten Como vimos la vida media de eliminacioacuten (t frac12) de las benzodiazepinas va a producir diferencias significativas en el comportamiento de las distintas moleacuteculas cuando se administren en dosis repetidas Asiacute la t frac12 influye tanto en la duracioacuten de la accioacuten como en la acumulacioacuten del faacutermaco en el organismo Veaacutemoslo en el siguiente cuadro

4 Eliminacioacuten se realiza por medio del metabolismo y de la excrecioacuten Metabolismo Todas las benzodiazepinas tienen que transformarse en moleacuteculas hidrosolubles para que puedan ser eliminadas del organismo por medio de la excrecioacuten renal Excrecioacuten Como vimos es por orina a traveacutes del mecanismo de filtrado renal Por esto la moleacutecula es previamente transformada en hidrosoluble

Acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas Describiremos las acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas para despueacutes sentildealar sus indicaciones ya que ambas estaacuten en estrecha relacioacuten 1 Ansioliacutetica disminuye o suprime la ansiedad Da sensacioacuten de tranquilidad y disminuye la tensioacuten psiacutequica y fiacutesica 2 Sedante es la accioacuten por la cual el individuo ve mermar su actividad general donde disminuye su tiempo de reaccioacuten con limitacioacuten de las funciones psicomotoras y mentales (como la atencioacuten y la concentracioacuten) y dificultad para la coordinacioacuten motora (ataxia) Esta accioacuten es las que provoca la sedacioacuten diurna o ldquoefecto resacardquo 3 Hipnoacutetica Disminuyen el tiempo que tarda la persona en dormirse facilitan el permanecer dormido y aumentan el umbral para despertarse (es decir que se necesita un estiacutemulo mayor para que pase del suentildeo a la vigilia) Asiacute proporcionan una menor cantidad de despertares Reducen los terrores nocturnos y las pesadillas (porque disminuye la etapa 4 del suentildeo) Con respecto al tiempo global del suentildeo lo aumenta 4 Anticonvulsivante El efecto de las benzodiazepinas sobre las convulsiones se ejerce impidiendo la difusioacuten de la actividad epileacuteptica Las benzodiazepinas maacutes anticonvulsivas son el flunitrazepaacutem el clonazepaacutem el bromazepam y el niitrazepaacutem 5 Relajante muscular La droga maacutes utilizada para la miorrelajacioacuten es el diazepaacutem Por otro lado el clonazepaacutem produce relajacioacuten muscular en dosis no sedantes no asiacute el diazepaacutem 6 Antipaacutenico Se llama asiacute a la accioacuten de algunas benzodiazepinas que evitan los siacutentomas del ataque de paacutenico como el clonazepaacutem y el alprazolaacutem principalmente y tambieacuten el lorazepaacutem

Indicaciones de las benzodiazepinas 1 Ansiedad a) Trastorno de ansiedad generalizada b) Ansiedad anticipatoria en trastornos de paacutenico Crisis de paacutenico

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c) Ansiedad debida a factores estresantes vitales Reaccioacuten aguda al estreacutes d) Ansiedad debida a condiciones meacutedicas Endoscopias cateterismos preanestesia y postquiruacutergicos ansiedad por retirada del respirador siacutendromes dolorosos de corta duracioacuten infarto agudo del miocardio 2 Insomnio Induccioacuten yo mantenimiento del suentildeo 3 Fobia social 4 Depresioacuten con ansiedad 5 Abstinencia alcohoacutelica 6 Agitacioacuten psicomotriz a) Agitacioacuten psicoacutetica b) Agitacioacuten psicomotriz senil c) Delirium d) Agitacioacuten maniacuteaca 7 Movimientos anormales producidos por antipsicoacuteticos a) Reacciones distoacutenicas agudas o miocloacutenicas b) Acatisia c) Disquinesias tardiacuteas 8 Siacutendromes convulsivos a) Epilepsia b) Estatus epileacuteptico

Tolerancia Es la disminucioacuten del efecto manteniendo la misma dosis o la necesidad de aumentar la dosis para lograr el mismo efecto Las BZD de vida media larga praacutecticamente no presentan el fenoacutemeno de tolerancia El riesgo de abuso y dependencia es mayor en BZD de alta potencia de accioacuten corta administradas a dosis elevadas y por mucho tiempo Las de mayor riesgo son el lorazepam el alprazolam y el triazolam y los de menos riesgo el oxazepaacutem el clorazepato y el clonazepaacutem Dependencia Es la dificultad para dejar una droga debido al cuadro de abstinencia que se produce Las benzodiazepinas presentan riesgo de abuso y dependencia pero estos disminuyen si son utilizadas racionalmente La dependencia es tanto psiacutequica como fiacutesica Al retirar las benzodiazepinas se pueden producir la recurrencia del trastorno primitivo el rebote con los siacutentomas originales con mayor intensidad y la abstinencia que se presenta como el rebote pero con siacutentomas nuevos asociados Abstinencia Se produce por la suspensioacuten brusca de las benzodiazepinas Las manifestaciones cliacutenicas son ansiedad irritabilidad insomnio disforia cefaleas foto y audiosensibilidad dolores y contracturas musculares temblor sudoracioacuten naacuteuseas anorexia molestias abdominales taquicardia e hipertensioacuten sistoacutelica leve Cuando se produce un siacutendrome de abstinencia grave se presentan alteraciones sensoperceptivas crisis de paacutenico ideas paranoides despersonalizacioacuten delirios siacutendrome confusional y convulsiones

ANTIDEPRESIVOS

Se denominan antidepresivos a un conjunto de medicamentos usados para el tratamiento de la depresioacuten La hipoacutetesis monoamineacutergica fue formulada por Schildkraut en 1962 y se refiere al papel de las monoaminas noradrenalina serotonina y dopamina en el trastorno depresivo Durante antildeos se pensoacute acerca de las deficiencias en la neurotransmisioacuten nerviosa que eran corregidas por los antidepresivos

Clasificacioacuten de los antidepresivos 1 Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) 2 Antidepresivos triciacuteclicos claacutesicos 3 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina

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4 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina 5 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina 6 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina 7 Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten

Inhibidores de la monoamominoxidasa Actuacutean inhibiendo la enzima MAO (monoamino-oxidasa) e impidiendo por lo tanto que la misma pueda ejercer su accioacuten En esta misma revista se ha tratado el papel de la MAO sobre los neurotransmisores monoamineacutergicos Favorecen su degradacioacuten por oxidacioacuten Los IMAO al unirse a esta enzima le impiden ejercer efectos Entonces aumentan la disponibilidad de monoaminas La unioacuten entre la enzima y el sustrato puede ser de naturaleza reversible o irreversible y ademaacutes hay que tener en cuenta que existen dos tipos de MAO la A y la B Los primeros faacutermacos de este grupo fueron descubiertos accidentalmente pues eran drogas utilizadas en el tratamiento de la tuberculosis Estas sustancias se unen de manera irreversible a ambos tipos de MAO Maacutes adelante aparecieron moleacuteculas que se unen en forma reversible y ademaacutes con propiedades de selectividad sobre uno u otro tipo de MAO Es necesario saber que la noradrenalina la adrenalina y la serotonina son sustratos de la MAO A que seriacutea la de mayor implicacioacuten en la depresioacuten porque solamente la dopamina es sustrato de ambos tipos2

Antidepresivos triciacuteclicos Si en el apartado anterior hemos empleado un criterio ligado al mecanismo de accioacuten en este lo haremos con uno vinculado a la estructura quiacutemica La nomenclatura de antidepresivos triciacuteclicos obedece a que su estructura orgaacutenica estaacute formada por tres anillos Su accioacuten antidepresiva fue descubierta por Kuhn15 cuando investigaba la imipramina para el tratamiento de la psicosis La imipramina fue el primer antidepresivo triciacuteclico e inauguroacute una etapa importantiacutesima en el tratamiento de la depresioacuten El grupo es conocido por todos los cliacutenicos y se utilizoacute en cualquier clase de depresioacuten La accioacuten antidepresiva obedece al bloqueo de la bomba recaptadota de noradrenalina serotonina y maacutes deacutebilmente de dopamina Pero a su vez tienen acciones bloqueantes sobre los receptores histamineacutergicos colineacutergico-muscariacutenicos y alfa1 El bloqueo del receptor H1 ocasiona suentildeo y ganancia de peso La accioacuten anticolineacutergica provoca sequedad de boca estrentildeimiento visioacuten borrosa y trastornos prostaacuteticos en el varoacuten El bloqueo alfa1 genera hipotensioacuten arterial fundamentalmente de tipo ortostaacutetica La eficacia de los triciacuteclicos entra en conflicto con su eficiencia Generan un alto costo de efectos colaterales que se pagan en efectividad cliacutenica pues dichos efectos colaterales son responsables de mal cumplimiento y auacuten abandono del tratamiento

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) o SSRIs (Selective Serotonin Reuptakes Inhibitors) Los inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina fueron los primeros psicofaacutermacos desarrollados en forma racional Hemos hablado de los IMAO y los ATC cuyos hallazgos se dieron de manera diferente que podemos calificar como accidental Con los IRSS el proceso llevoacute a cabo luego del conocimiento que los investigadores pudieron tener sobre el lugar de accioacuten (LA) de los faacutermacos antidepresivos El propoacutesito de los miembros de este grupo de drogas es actuar selectivamente y con precisioacuten sobre el bloqueo de la bomba neuronal de recaptacioacuten de serotonina

pasos que tiene que cumplir un faacutermaco para producir efectos cliacutenicos 1 Llegar al LA y actuar sobre eacutel Recordemos que este lugar de accioacuten puede ser por ejemplo (entre otras

posibilidades que no vamos a considerar aquiacute en aras de la simplicidad expositiva) una bomba de recaptacioacuten neuronal una enzima un receptor

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2 Reconocer el LA y ligarse al mismo 3 Generar activacioacuten o inhibicioacuten en ese punto lo cual constituye el mecanismo de accioacuten

Los IRSS son hoy para muchos drogas de primera eleccioacuten en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y elementos de altiacutesima relevancia en la terapeacuteutica de muchos trastornos (trastorno de paacutenico TOC impulsividad patoloacutegica trastornos de la conducta alimentaria etc) Algunas investigaciones demuestran que la administracioacuten de IRSS (en relacioacuten a la administracioacuten de placebo)

1048729 Aumentoacute la interaccioacuten social 1048729 Redujo los niveles autoinformados de afectividad negativa (neuroticismo) impulsividad y hostilidad

Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Suele llamarse a este grupo inhibidores duales o antidepresivos dualesEn este grupo existen tres faacutermacos actualmente que merecen ser mencionados

1048729 Venlafaxina 1048729 Milnacipram 1048729 Duloxetina

Los tres comparten la caracteriacutestica de actuar en los mismos LA Reconocen y se ligan a las bombas de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina para ejercer sus efectos cliacutenicos

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina En este apartado estaacute el bupropioacuten que es una droga antidepresiva de naturaleza francamente activante Su propiedad de inhibir la recaptura de NA y DA es deacutebil y los efectos cliacutenicos se deben a un metabolito activo producto de su hidroxilacioacuten En tal sentido podriacutea considerarse un faacutermaco precursor o prodroga9 Es menester tener en cuenta la posibilidad de inducir convulsiones observada en un 04 de los casos por lo cual deben descartarse todos los factores de riesgo antes de prescribirlo Por su caraacutecter estimulante puede generar ansiedad e insomnio Debe ser administrado con cautela ante la posibilidad de detonar fenoacutemenos psicoacuteticos en terrenos de predisposicioacuten El bupropioacuten se utiliza en la deshabituacioacuten tabaacutequica y tambieacuten en otros casos de trastornos por sustancias psicoactivas en el periacuteodo de supresioacuten de la droga de dependencia El bupropioacuten parece un agente apropiado para el tratamiento de la depresioacuten en el trastorno bipolar cuando el uso de ADP se hace inevitable

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de noradrenalina En los estudios de investigacioacuten se proboacute su eficacia y eficiencia en el tratamiento de pacientes depresivos con episodio depresivo mayor y distimia Su perfil de accioacuten pareciacutea baacutesicamente de naturaleza activante y particularmente uacutetil en depresiones severas Los efectos colaterales maacutes frecuentes estaacuten emparentados con los efectos proadreneacutergicos (boca seca por aumento de la saliva espesa siacutentomas de caraacutecter urinario en el varoacuten por estimulacioacuten de los receptores α1 hipotensioacuten) Recordemos que la desipramina es un potente inhibidor de la captacioacuten de NA que hemos estudiado en el grupo de antidepresivos triciacuteclicos

Antidepresivos con otros mecanismos de accioacuten Antes de analizar el caso de dos drogas de mecanismo de accioacuten maacutes complejo (mianserina y mirtazapina) vamos a recordar algunas cuestiones de neurotransmisioacuten Sabemos que el estiacutemulo de los autorreceptores α1 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina El estiacutemulo de los auto y heterorreceptores α2 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina y serotonina causados por estiacutemulo nervioso Por tanto siguiendo con este razonamiento el bloqueo α1 aumenta la liberacioacuten de NA El bloqueo α2 aumenta la liberacioacuten de NA y de 5-HT Tanto la mianserina como la mirtazapina son bloqueantes de los autorreceptores α La mianserina de los α1 solamente La mirtazapina de los α1 y α2 Entonces la mianserina incrementa la neurotransmisioacuten noradreneacutergica y la mirtazapina tanto la noradreneacutergica como la serotonineacutergica comportaacutendose como un dual2

La mianserina y la mirtazapina son excelentes antidepresivos de perfil sedativo La hipnoinduccioacuten poderosa de ambos faacutermacos los hace muy apropiados para el tratamiento del insomnio que acompantildea a la depresioacuten Comparten la dificultad de generar aumento de peso

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Trazodona y Nefazodona son drogas implicadas en la inhibicioacuten de la recaptura de serotonina conjuntamente con acciones sobre los receptores 5-HT

La trazodona inhibe la recaptura de serotonina bloquea el receptor 5-HT2 y actuacutea a traveacutes de su metabolito activo la m-clorofenil-piperazina (mCPP)2 La mCPP es agonista de los receptores 5-HT1A 5-HT1C y 5HT1D

11 Finalmente su

efecto resulta en una mejora de la neurotransmisioacuten serotonineacutergica El bloqueo 5-HT2 evita la disfuncioacuten sexual de los ADP con perfil serotonineacutergico Pero puede producir un evento adverso temido como es el priapismo Es un antagonista H por lo cual se comporta como sedante y potente inductor del suentildeo Esta propiedad tambieacuten lo hace favorecer el aumento de peso La nefazodona bloquea la captacioacuten de 5-HT y tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT2 Tiene un metabolito principal que es el α-hidroxinefazodona hay un segundo metabolito el desmetil-hidroxinefazodona y finalmente el mCPP12 Su accioacuten antihistamineacutergica y bloqueante α2 es menor en relacioacuten a la trazodona Como ella no provoca disfunciones sexuales Respecto a estos dos faacutermacos podemos decir que son potentes antagonistas 5-HT2 y bloqueantes de la recaptacioacuten de serotonina Debemos recordar que existe un faacutermaco inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de dopamina el amineptino Desde principios de la deacutecada del 80 fue utilizado hasta que se suspendioacute la comercializacioacuten pocos antildeos atraacutes porque los sistemas de faacutermaco vigilancia detectaron su fuerte tendencia a producir dependencia es sustancialmente diferente a todos los ADP conocidos Aumenta la recaptacioacuten de serotonina efecto opuesto al que ejercen los IRSS Esto no constituye una accioacuten paradojal sino que es una muestra acerca que nada es tan simple En efecto algunos autores sentildealan que en la depresioacuten existe una disregulacioacuten de los mecanismos serotonineacutergicos11 maacutes allaacute de una sencilla cuestioacuten de exceso o de deacuteficit Por tanto lo que importa es la mejora de la comunicacioacuten entre neuronas en el circuito serotonineacutergico Pero con tianeptina pasan muchas otras cosas Puede reducir la secrecioacuten de ACTH y glucocorticoides en un organismo bajo estreacutes Existe alguna comprobacioacuten de su accioacuten en el hipotaacutelamo reduciendo el CRF Todo esto redundariacutea en un incremento del neurotrofismo hipocampal que estaacute disminuiacutedo en los organismos bajo estreacutes Tiene un efecto tambieacuten sobre la transmisioacuten colineacutergica la cual mejora No actuacutea sobre los receptores histamiacutenicos muscariacutenicos ni tampoco sobre los adreneacutergicos Carece de efectos adversos sobre la sexualidad Durante su aplicacioacuten en contextos cliacutenicos se ha comportado como un ADP para depresiones leves distimias y como un buen ansioliacutetico Se puede administrar en la depresioacuten asociada al alcoholismo

IMAO Tranilcipromina (Parnate) (combinado con otras drogas se encuentra en Cuait D Stelapar) Triciacuteclicos Imipramina (Tofranil Elepsin CL) Clomipramina (Anafranil) Amitriptilina (Tryptanol Uxen Retard) Nortriptilina (Karile) Doxepina (Doxederm) Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina Fluoxetina (Prozac Foxetin Neupax Saurat) Sertralina (Zoloft Atenix Irradial Insertec) Paroxetina (Paxil Aropax Psicoasten Meplar Neurotrox) Citalopram (Seropram Psiconor Humorap Zentius) Escitalopram (Lexapro Meridian) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y serotonina Venlafaxina (Efexor Elafax Sesaren) Milnacipran (Dalcipran Ixel) Duloxetina (Cymbalta Duxetin) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopaminaBupropion (Wellbutrin SR Odranal) Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten Mianserina (Lerivon) Mirtazapina (Remeron Comenter Noxibel)

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Trazodone (Taxagon AD) Tianeptina (Stablon)

Antipsicoacuteticos

Bajo el calificativo de psicoacuteticos se agrupan siacutentomas que pueden aparecer en diversas situaciones cliacutenicas (esquizofrenias trastornos de ideas delirantes trastornos del estado de aacutenimo demencias delirium trastornos de la personalidad y otros) La prescripcioacuten de antipsicoacuteticos se abre a un abanico de diferentes cuadros Cambia seguacuten cada uno de ellos el esquema terapeacuteutico en cuanto a dosis duracioacuten del tratamiento y posible asociacioacuten con otros agentes farmacoloacutegicos

La eleccioacuten de un antipsicoacutetico en cada caso particular dependeraacute de bull Las distintas dimensiones sintomaacuteticas sobre las que plasmen su efecto bull Su perfil de efectos adversos bull Razones de accesibilidad (disponibilidad y costos)

Sistemas de neurotransmisioacuten involucrados en el efecto antipsicoacutetico bull Dopamina bull Acetilcolina bull Serotonina bull Glutamato

La accioacuten de las moleacuteculas farmacoloacutegicamente activas sobre los sistemas de neurotransmisioacuten depende de bull Los receptores que toca bull El tipo de accioacuten sobre los receptores bull El tiempo de accioacuten sobre los receptores bull El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta su viacutea de pertenencia bull Las interacciones entre las distintas viacuteas o circuitos

4- Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticos seguacuten sus patrones de actividadCon patroacuten tiacutepico Con patroacuten atiacutepico

5- Antipsicoacuteticos convencionales El conocimiento del mecanismo de accioacuten de estas moleacuteculas posibilitaraacute entender sus efectos terapeacuteuticos y adversos Actuacutean baacutesicamente ejerciendo acciones de bloqueo de receptores Los receptores afectados son los dopamineacutergicos D2 los colineacutergicos o muscariacutenicos M1 los adreneacutergicos alfa 1 y los histamiacutenicos H1 Como podraacute desprenderse de la lectura de este material del bloqueo D2 se produce el efecto esperado como antipsicoacutetico No obstante habraacute que contemplar que es el bloqueo de los receptores D2 postsinaacutepticos en la viacutea mesoliacutembica el responsable de su eficacia en la reduccioacuten de siacutentomas psicoacuteticos positivos El bloqueo de los receptores D2 en otras viacuteas neuronales puede ocasionar efectos indeseables a saber

bull En la viacutea dopamineacutergica nigroestriatal siendo una viacutea que controla los movimientos su afectacioacuten se traduce como un siacutendrome extrapiramidal (SEP

En la viacutea mesocortical produce un empeoramiento de los siacutentomas negativos de psicosis Este efecto se conoce como siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos (NIDS) bull En la viacutea tuacutebero infundibular se asocia a desajustes hormonales un aumento de prolactina que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer) y galactorrea (secrecioacuten de leche por la glaacutendula mamaria) en ambos sexos

El bloqueo de los receptores M1 alfa 1 y H1 se asocia a los siguientes efectos indeseables mencionados a continuacioacuten

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bull Bloqueo M1 visioacuten borrosa retencioacuten urinaria constipacioacuten bull Bloqueo alfa 1 mareo disminucioacuten de la presioacuten arterial y disfunciones sexuales bull Bloqueo H1 sedacioacuten y aumento de peso

Una complicacioacuten rara y grave (idiosincraacutetica) del tratamiento con neuroleacutepticos es el llamado siacutendrome neuroleacutetico maligno fiebre rigidez acinesia hipertensioacuten taquicardia alteraciones cognitivas Guardariacutea cierta correspondencia con la catatoniacutea Constituye una urgencia meacutedica Debe tenerse presente que la sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o anticolineacutergicos o adreneacutergicos tiene una gran variabilidad interpersonal Algunos pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con dosis miacutenimas

Farmacocineacutetica de los antipsicoacuteticos claacutesicos Se absorben bien por viacutea oral aunque sufren un importante efecto de primer paso hepaacutetico

Farmacodinamia de los antipsicoacuteticos convencionales Estaacute dada por la distinta afinidad de cada moleacutecula por las cuatro clases de receptores mencionadas A mayor afinidad por D2 efecto maacutes incisivo sobre los siacutentomas psicoacuteticos y mayor incidencia de SEP A mayor afinidad por M1 efecto maacutes sedativo y menor incidencia de SEP Haloperidol seriacutea ejemplo del primer caso incisivo Levomepromazina del segundo sedativo Entre ambos como droga de transicioacuten se puede mencionar la tioridazina La tioridacina era una buena opcioacuten antes de la proliferacioacuten de moleacuteculas atiacutepicas para los pacientes que sufriacutean de SEP Su inconveniente fundamental radicaba en su rango terapeacuteutico relativamente bajo dado por su posibilidad de producir alteraciones cardiacuteacas por encima de cierto nivel

6- Antipsicoacuteticos atiacutepicos La separacioacuten entre eficacia cliacutenica y produccioacuten de sintomatologiacutea extrapiramidal define a este grupo de antipsicoacuteticos Maacutes allaacute de la importante ventaja que implica este hecho superan a los antipsicoacuteticos convencionales en el tratamiento de los siacutentomas negativos Por un lado no producen el siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos y ademaacutes causan mejoriacutea de los siacutentomas negativos primarios de la esquizofrenia o inherentes a ella Por su mecanismo de accioacuten trascienden la teoriacutea dopamineacutergica sobre la fisiopatogenia del cuadro Bloquean como los convencionales receptores dopamineacutergicos D2 y suman el antagonismo serotonineacutergico 5HT 2 a Muestran la interaccioacuten entre los sistemas de neurotransmisioacuten dopamineacutergico y serotonineacutergico

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Caracteriacutesticas bull Menos SEP bull Menor incidencia de discinesia tardiacutea bull Mejoriacutea de siacutentomas negativos bull Bloqueo serotoniacuten ndash dopamineacutergico

El bloqueo D2 en la viacutea mesoliacutembicaexplica la disminucioacuten de los siacutentomas positivos Pero hay otras dos cualidades ndash la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre siacutentomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras viacuteas Viacutea nigroestriatal va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos En ella la serotonina se opone a la liberacioacuten de dopamina El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2 Explica la baja produccioacuten de SEP o discinesias tardiacuteas Viacutea tuberoinfundibular va del hipotaacutelamo a la glaacutendula pituitaria Como en la viacutea anterior la serotonina inhibe la liberacioacuten de dopamina Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y a la inversa la serotonina la estimula El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accioacuten Por la regulacioacuten reciacuteproca sobre el sistema dopamina y serotonina se anulan mutuamente Los atiacutepicos tienen por lo tanto menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina Viacutea mesocortical el deacuteficit primario de dopamina en esta viacutea estariacutea involucrado en los siacutentomas negativos de esquizofrenia El deacuteficit secundario a la administracioacuten de neuroleacutepticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS Los atiacutepicos pueden incrementar la liberacioacuten de dopamina en esta viacutea y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensioacuten negativa de la esquizofrenia

61- Clozapina Prototipo de antipsicoacutetico atiacutepico Posee un complejo mecanismo de accioacuten bloqueo D1 D2D3D4 5HT1A 5HT1D 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 inhibicioacuten de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina bloqueo alfa 1 y alfa 2 bloqueo M1 y H1 Efectos adversos El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis (caiacuteda de los gloacutebulos blancos) en el 1 ndash 3 de los casos generalmente dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento Como esta caiacuteda puede ser abrupta implica un importante riesgo para la salud Siendo el primer antipsicoacutetico atiacutepico conocido su uso se vio limitado por esta circunstancia y se convertiacutea en droga de eleccioacuten ante el fracaso de los antipsicoacuteticos convencionales Requiere un recuento de blancos que se realiza a traveacutes de hemogramas perioacutedicos (semanales al inicio y mensuales despueacutes) Puede producir obesidad hipotensioacuten ortostaacutetica sedacioacuten efectos anticolineacutergicos importante sialorrea y disminucioacuten del umbral para las convulsiones

62- Olanzapina De perfil parecido a la clozapina es un antipsicoacutetico altamente eficaz y utilizado Se trata de una droga con un amplio perfil farmacoloacutegico con afinidad elevada por los receptores serotonineacutergicos y dopamineacutergicos Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los 5 HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesoliacutembica en relacioacuten con la actividad estriada (conforme a su patroacuten atiacutepico) Tambieacuten tendriacutea efectividad sobre los siacutentomas afectivos secundarios

Farmacocineacutetica Su absorcioacuten por viacutea oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos Alcanza el pico plasmaacutetico de 5 a 8 horas despueacutes de administrada la dosis Se puede indicar en una sola dosis diaria Su vida media es de 305 horas Tiene alta unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas (93) Se metaboliza en hiacutegado por conjugacioacuten y oxidacioacuten Su eliminacioacuten se produce fundamentalmente por viacutea renal Efectos adversos El maacutes comuacuten de los efectos adversos es el aumento de peso El problema fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas

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Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo Esto es importante en pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal Algunos pacientes registran fiebreOtros efectos posibles son somnolencia sensacioacuten de mareo estrentildeimiento boca seca rinitis faringitis Taquicardia sinusal reversible Su potencial de dependencia o abuso es praacutecticamente cero

73- Risperidona Categorizada dentro de los atiacutepicos cumple con el perfil del antipsicoacutetico ideal el bloqueo D2 y 5 HT2 actuando sobre siacutentomas positivos y negativos Esta respuesta suele observarse entre los 7 y 14 diacuteas del inicio del tratamiento con variaciones interpersonales La aparicioacuten de la risperidona constituyoacute una solucioacuten eficaz para los problemas que planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicoacuteticos convencionales los siacutentomas deficitarios la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la medicacioacuten y las frecuentes recaiacutedas y reinternaciones Si bien la clozapina ya habiacutea mostrado un efecto sorprendente superando a las moleacuteculas tiacutepicas su uso se restringiacutea debido a la incidencia del 1 ndash 3 de agranulocitosis potencialmente letal Era un antipsicoacutetico de segunda eleccioacuten empleado cuando se probaba la resistencia a la terapeacuteutica con las moleacuteculas convencionales La risperidona marcoacute un punto de inflexioacuten en el tratamiento con antipsicoacuteticos Al carecer de complicaciones hematoloacutegicos pudo ubicarse como droga de primera liacutenea en el abordaje de los cuadros psicoacuteticos Es una de las moleacuteculas maacutes utilizadas en la praacutectica cliacutenica A las 2 horas de su administracioacuten alcanza la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima con una vida media de 24 horas aproximadamente Es posible administrarlo en una sola dosis diaria Puede producir aumento de peso aunque menos que con otros antipsicoacuteticos Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es praacutecticamente similar al placebo pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracioacuten de prolactina

64- Ziprasidona Posee un perfil farmacoloacutegico uacutenico ademaacutes del patroacuten ASD ndash antagonista serotoniacuten dopamineacutergico - es agonista 5 HT1A antagonista 5HT1D antagonista 5HT2C y bloquea la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Lo importante de recordar de este perfil farmacodinaacutemico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresioacuten asociadas a la sintomatologiacutea psicoacutetica Farmacocineacutetica Posee una vida media de 4 ndash5 horas Requiere ser administrada en dos dosis diarias Administrada con los alimentos su absorcioacuten aumenta en un 100 Alcanza una concentracioacuten estable en sangre luego de dos o tres diacuteas del inicio de su administracioacuten Tiene una alta unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas (99) Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450 Esto limita notoriamente la produccioacuten de interacciones con otras drogas El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona Su eliminacioacuten es fundamentalmente renal Efectos adversos Puede causar como efectos adversos maacutes comunes somnolencia y mareo Se debe pedir ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT Es el antipsicoacutetico con menor potencial para producir aumento de peso

65- Quetiapina Antagonista serotoniacuten ndash dopamineacutergico (ASD) No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis Hay distintas opiniones con respecto a su capacidad para producir la mejoriacutea de los siacutentomas negativos En la praacutectica cliacutenica su efectividad no es mayor que la de otras moleacuteculas de segunda generacioacuten Se reportan informes que sentildealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes refractarios al tratamiento con otros antipsicoacuteticos Se postula que podriacutea ser el antipsicoacutetico de eleccioacuten para los siacutentomas psicoacuteticos en la enfermedad de Parkinson Farmacocineacutetica

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Su absorcioacuten oral es buena La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestioacuten de alimentos Tiene una vida media de 7 horas por lo cual se administra en dos tomas diarias Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 que a su vez puede inhibir levemente Su eliminacioacuten se produce a traveacutes del metabolismo hepaacutetico y la excrecioacuten renal Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensioacuten taquicardia somnolencia sensacioacuten de veacutertigo jaqueca dolor abdominal fiebre rinitis dolor de oiacutedo movilizacioacuten de enzimas hepaacuteticas aumento de peso La mayoriacutea de ellos siacutentomas comunes a los antipsicoacuteticos en general

66- Zotepina Es un antagonista serotoniacuten dopamineacutergico y tambieacuten es un inhibidor potente de la recaptacioacuten de noradrenalina Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologiacutea depresiva en los cuadros psicoacuteticos Actuacutea sobre los siacutentomas positivos y negativos de las esquizofrenias A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopamineacutergicos Efectos adversos Los maacutes comunes son somnolencia astenia ansiedad insomnio aumento de peso Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis maacutes altas Baja incidencia de SEP La accioacuten sobre la prolactina depende de la dosis Puede producir constipacioacuten sequedad de boca 67- Aripiprazol El aripiprazol como tratamiento de nueva generacioacuten en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicoacuteticos resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopamineacutergicos regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales Puede bloquear o estimular estos receptores seguacuten los niveles de dopamina disponibles de modo que su accioacuten en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso Actuariacutea como antagonista en las viacuteas vinculadas a los siacutentomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endoacutegena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologiacutea negativa El perfil de efectos adversos lo favorece en tanto evita el SEP de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten al no producir el bloqueo de los receptores dopamineacutergicos de la viacutea nigroestriatal Tampoco produciriacutea aumento de peso disfuncioacuten sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten

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los IMAO) que dura lo que dura el drenaje de noradrenalina desplazada por la tiramina de las vesiacuteculas Cuando se agota el drenaje se termina el efecto el que recibe el nombre de ldquoefecto tiramiacutenicordquo La tiramina en siacute tiene un efecto vasopresor importante Discretas cantidades de tiramina que se van acumulando en las vesiacuteculas soacutelo tienen (1) el efecto de ir desplazando a la noradrenalina lentamente lo que ocasiona su drenaje y tambieacuten (2)la transformacioacuten de la tiramina en octopamina Podraacute haber efecto estimulante tiramiacutenico podraacute haber hipotensioacuten ortostaacutetica pero nada maacutes Pero si el paciente que toma un IMAO ingiere un alimento rico en tiramina lo que podraacute haber es una verdadera tragedia una crisis hipertensiva muchas veces mortal ya que la brusca elevacioacuten de tiramina corporal no puede ser neutralizada por la MAO que se encuentra bloqueada

El hecho de que la dopamina y la noradrenalina tengan tanto en comuacuten en su quiacutemica y en las viacuteas de su formacioacuten y degradacioacuten hace que todo esto que hemos mencionado de la noradrenalina sea aplicable tambieacuten casi sin diferencias a la neurotransmisioacuten dopamineacutergica

Lo uacutenico que hay que tener en cuenta como gran diferencia entre la transmisioacuten serotoneacutergica la noradreneacutergica y la dopamineacutergica es que cada uno de los neurotransmisores tiene una bomba de recaptacioacuten especiacutefica lo que hace que la de un neurotransnisor no recapte al otro Hay antidepresivos no selectivos que bloquean a dos o a tres bombas de recaptacioacuten y estaacuten los antidepresivos selectivos que inhiben la recaptacioacuten de uno solo

Neurotransmisioacuten Serotoneacutergica

Hay muchas semejanzas entre la produccioacuten y almacenamiento vesicular de serotonina con la de noradrenalina y dopamina El aminoaacutecido precursor en vez de ser la tirosina es el triptofano Por lo tanto la enzima que lo metaboliza es la triptofano hidroxilasa y el producto de su accioacuten es el 5hidroxitriptofano El 5hidroxitriptofano es a su vez metabolizado por la ya conocida enzima decarboxilasa de aminoaacutecidos aromaacuteticos que la convierte en serotonina la que es convenientemente almacenada en vesiacuteculas que la guardan para su liberacioacuten resguardaacutendola del ataque de la MAO intracitoplasmaacutetica Al contrario de lo que sucede con la noradrenalina y la dopamina la produccioacuten y liberacioacuten de serotonina no es regulada por producto final y la triptofano hidroxilasa no es el paso limitante de la cadena La produccioacuten de serotonina es regulada por autoreceptores 5HT1A que detectan los cambios de concentracioacuten del neurotransmisor en la sinapsis y por heteroreceptores alfa2 noradreneacutergicos que regulan tambieacuten la produccioacuten de serotonina (ver iacutetem anterior sobre relacioacuten entre efecto noradreneacutergico y serotoneacutergico) Al igual que la noradrenalina y que la dopamina termina su accioacuten siendo recaptada por una bomba de transporte especiacutefica en este caso la bomba de recaptacioacuten de serotonina Luego de ello la serotonina es realmacenada en las vesiacuteculas presinaacutepticas La que no se almacena es degradada por la MAO

BENZODIAZEPINAS

Las benzodiazepinas son sustancias que se utilizan para el tratamiento de los trastornos de ansiedad Pero tambieacuten se indican en muchas otras situaciones como por ejemplo en el insomnio o como relajantes musculares en las convulsiones o como medicacioacuten preanesteacutesica en las cirugiacuteas

Ansiedad normal Todas las personas pueden sentir ansiedad Cuando un individuo experimenta una situacioacuten que podriacutea ser considerada exigente para lo que es habitual en su vida necesita una adaptacioacuten La sentildeal de que la situacioacuten le demanda un esfuerzo extra un ajuste es la ansiedad Se puede decir que la ansiedad es una advertencia beneficiosa que tenemos disponible ante la aparicioacuten de un peligro real Esta ansiedad normal tiene la caracteriacutestica de ser transitoria dependiente de la situacioacuten que la causa y de tener una intensidad acorde al estiacutemulo que la origina

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la ansiedad es una respuesta normal adaptativa esta cede al desaparecer la exigencia de la situacioacuten

Ansiedad patoloacutegica La ansiedad no es normal cuando es persistente a traveacutes del tiempo y se hace independiente de la existencia o no de los estiacutemulos externos que pueden provocarla Y ademaacutes su intensidad es muy alta quedando desproporcionada con respecto al peligro real que amenaza al individuo La persona que la sufra va a tratar de alejarse de determinadas situaciones que la asustan retrayeacutendose socialmente o teniendo conductas evitativas

TRASTORNOS DE ANSIEDAD Los trastornos de ansiedad son un conjunto de enfermedades que se caracterizan por presentar baacutesicamente una excesiva ansiedad preocupaciones exageradas y miedos y temores desmedidos asociados a siacutentomas fiacutesicos como bull los que tiene estiacutemulo autonoacutemico como la taquicardia las palpitaciones la transpiracioacuten excesiva la boca seca los temblores o las sacudidas musculares la palidez en la piel o el rubor bull las molestias en el torax como opresioacuten o dolor precordial y sensacioacuten de nudo en la garganta bull los siacutentomas respiratorios como hiperventilacioacuten disnea (sensacioacuten de falta de aire) bull los siacutentomas gastrointestinales que van desde molestias digestivas inespeciacuteficas dolor de estoacutemago y falta de apetito hasta la alteracioacuten del traacutensito intestinal con diarreas nauseas y voacutemitos bull las molestias genitourinarias como la poliuria bull las manifestaciones muacutesculoesqueleacuteticos como tensioacuten y dolores musculares inquietud motora temblores en manos y cara (ldquolatidosrdquo en los paacuterpados o en los labios) o sensacioacuten de debilidad corporal bull los fenoacutemenos neuroloacutegicos como las cefaleas los mareos sensacioacuten de inestabilidad parestesias (ldquohormigueordquo) Ademaacutes le causan al individuo que los padece un malestar notable o un deterioro significativo en su actividad en diversas aacutereas de la vida

NEUROTRANSMISIOgraveN GABAEacuteRGICA El GABA El GABA (aacutecido gama-aminobutiacuterico) es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC Se forma en las neuronas a partir de su precursor el glutamato un aminoaacutecido excitatorio Permanece dentro de las neuronas acumulado en vesiacuteculas Cuando aparece un estiacutemulo nervioso que induce a la ceacutelula a actuar las vesiacuteculas se acercan a la membrana presinaacuteptica se adosan a ella y se abren hacia el exterior liberaacutendose el neurotransmisor GABA Ya en el espacio sinaacuteptico va a interactuar con los receptores GABA Y va a terminar su accioacuten al ser retirada del espacio sinaacuteptico por efecto de la captacioacuten neuronal (principalmente postsinaacuteptica)) y no neuronal (ceacutelulas de la gliacutea)

Receptores para el GABA Hay tres receptores para el neurotransmisor GABA GABA A GABA B y GABA C Los tres distintos y de localizacioacuten diferente actuacutean produciendo la hiperpolarizacioacuten de las ceacutelulas sobre las que actuacutean Se considera que a partir de la interaccioacuten de las benzodiazepinas con los receptores GABA A se producen los efectos cliacutenicos importantes de estas drogas

Los receptores GABA A se encuentran en el SNC Son postsinaacutepticos y estaacuten localizados tanto en el cuerpo como en las dendritas y en los axones de las neuronas Los receptores GABA A son estructuras que conforman un canal de cloro (ionoacuteforo del cloro) El neurotransmisor GABA que tiene funcioacuten de agonista al unirse con el receptor GABA A produce una apertura del canal ioacutenico con un aumento del pasaje del cloro hacia la ceacutelula Esto produce una hiperpolarizacioacuten del interior celular lo que disminuye la excitabilidad de la neurona y asiacute se inhibe su descarga eleacutectrica Los receptores GABA A tienen un sitio benzodiazepiacutenico o receptor benzodiazepiacutenico central (BZ) Es un sitio de unioacuten para las benzodiazepinas distinto (alosteacuterico) al sitio en el que se une el GABA Cuando las benzodiazepinas interactuacutean con el sitio BZ aumentan el efecto del neurotransmisor GABA acrecentando su unioacuten al receptor GABA A y aumentando las veces que el canal ioacutenico se abre Para que las benzodiazepinas puedan actuar debe estar siempre presente en el receptor GABA A el neurotransmisor GABA

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Tipos de interaccioacuten de las drogas con los receptores GABA A Cuando una droga tiene afinidad por el receptor GABA A y se une a eacutel puede provocarle varios efectos Estos efectos van a ser distintos seguacuten la actividad intriacutenseca (eficacia) del compuesto sobre ese receptor y de que manera module al receptor Asiacute nos vamos a encontrar con compuestos con actividad de agonistas completos de agonistas parciales de antagonistas de agonistas inversos parciales y de agonistas inversos completos Pero soacutelo los agonistas tienen actividad intriacutenseca y van a estimular una respuesta bioloacutegica es decir que van a provocar por siacute mismos un cambio en la estructura sobre la que actuacuteen Los antagonistas en cambio sin actividad intriacutenseca van a funcionar impidiendo la accioacuten de alguna moleacutecula agonista Las benzodiazepinas son agonistas completos del receptor GABA A Esto quiere decir que tienen afinidad por eacutel y que tienen actividad intriacutenseca sobre ese receptor A la vez son moduladores alosteacutericos positivos estimulando la unioacuten del neurotransmisor GABA sobre el receptor aumentando la frecuencia de aperturas del canal ioacutenico lo que produce el incremento de la entrada de cloro a la ceacutelula El flumazenil es una moleacutecula que se utiliza para antagonizar el efecto de las benzodiazepinas Como es un antagonista benzodiazepiacutenico tiene afinidad por el receptor GABA A pero no tiene sobre eacutel actividad intriacutenseca No produce cambios por siacute mismo en la actividad del receptor sino que su efecto se evidencia cuando impide la accioacuten de las benzodiazepinas Es decir que si las benzodiazepinas incrementan la funcioacuten que tiene el GABA de abrir los canales de cloro al incluir flumazenil las benzodiazepinas dejan de tener efecto sobre el receptor GABA A y estos canales vuelven a presentar la frecuencia de apertura producida exclusivamente por el neurotransmisor GABA

BENZODIAZEPINAS Mecanismo de accioacuten de las Benzodiazepinas Cuando las benzodiazepinas se unen en una neurona postsinaacuteptica al Rc GABA A (que es un canal ioacutenico controlado por ligando) este permite la entrada de mayor cantidad del anioacuten cloro (Cl - es un elemento de carga negativa) a la ceacutelula Al entrar cloro a la neurona esta se hiperpolariza (se vuelve maacutes negativa) y se aleja de la carga que necesita para poder comenzar su actividad eleacutectrica como manera de llevar la informacioacuten hacia la siguiente sinaacutepsis Otra manera de decirlo es que la hiperpolarizacioacuten aleja a la neurona de su umbral de disparo Asiacute se inhibe la descarga eleacutectrica de la neurona postsinaacuteptica Potencias relativas de distintas benzodiazepinas Cuando vamos a indicar una benzodiazepina tenemos que saber cuaacutel es la potencia que tiene en comparacioacuten con otras drogas del mismo grupo Asiacute sabremos aproximadamente cuaacutel es la dosis que tendremos que administrarle al paciente si queremos lograr el mismo efecto Una droga es maacutes potente que otra cuando en una curva dosisefecto o dosisrespuesta (farmacodinamia) alcanza una respuesta determinada con menor dosis

Farmacocineacutetica de las benzodiazepinas 1 Viacuteas de administracioacuten

Oral es la viacutea maacutes utilizada para las benzodiazepinas ya que son moleacuteculas con buena absorcioacuten en el tubo digestivo Sublingual es una viacutea maacutes directa para la llegada a la circulacioacuten sisteacutemica Las drogas utilizadas en esta viacutea son lorazepaacutem alprazolaacutem y clonazepaacutem Intramuscular La benzodiazepina de eleccioacuten para el uso intramuscular es el lorazepaacutem Tambieacuten se utiliza el midazolaacutem como hipnoacutetico El resto tiene una absorcioacuten imprecisa por esta viacutea

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Endovenosa Se utiliza en situaciones de agitacioacuten extrema para lograr una sedacioacuten raacutepida diazepaacutem lorazepaacutem midazolaacutem Absorcioacuten Las benzodiazepinas tienen buena absorcioacuten cuando son utilizadas por viacutea oral El tiempo que tardan en absorberse es distinto para las distintas benzodiazepinas

Este tiempo de absorcioacuten nos va a dar la velocidad de inicio de la accioacuten De esta manera podremos elegir la moleacutecula maacutes adecuada teniendo en cuenta el efecto principal que queremos lograr Asiacute si buscamos un faacutermaco inductor del suentildeo o que tenga un efecto sedativo en una urgencia necesitaremos una moleacutecula que tenga una absorcioacuten raacutepida Representado en la curva farmacocineacutetica veriacuteamos que en poco tiempo aumenta mucho la concentracioacuten del faacutermaco formando un pico hacia arriba Si el paciente puede quedarse dormido pero tiene dificultades para mantener el suentildeo podremos dar una benzodiazepina cuyo efecto tarde maacutes tiempo en aparecer sabiendo que en general los faacutermacos que tardan maacutes tiempo en ser absorbidos ademaacutes tienen sus picos de concentracioacuten maacutes extendidos

2 Distribucioacuten Una vez que entran en los vasos sanguiacuteneos y como las benzodiazepinas son muy liposolubes necesitan ser transportadas por las proteiacutenas plasmaacuteticas a las que se unen en una proporcioacuten importante La distribucioacuten de las benzodiazepinas es amplia por lo cual llegan a la mayor parte del cuerpo la fase alfa que es la expresioacuten de la primera parte del camino que hacen las benzodiazepinas una vez que entran en la circulacioacuten Esta fase depende de la vida media de distribucioacuten Pero por el pasaje de las moleacuteculas desde la sangre en direccioacuten a los tejidos llega un momento en que la concentracioacuten de benzodiazepinas en estos es mayor que en el plasma Y para volver a equilibrarse salen las moleacuteculas en sentido contrario desde los tejidos hacia los vasos sanguiacuteneos Es la etapa de redistribucioacuten Esta tiende a que las concentraciones en los tejidos y en el plasma lleguen a ser iguales Y en la curva farmacocineacutetica de concentracioacuten tiempo se veraacute que la concentracioacuten de la benzodiazepina disminuye pero maacutes lentamente Lo que sucede en este caso es que la droga vuelve al plasma aumentando su concentracioacuten y va a ser eliminada del plasma por la biotransformacioacuten y la excrecioacuten que es una manera maacutes lenta de desalojar a la droga de la circulacioacuten que cuando se distribuye raacutepidamente hacia los tejidos Se llama a esta etapa la fase beta y depende de la vida media de eliminacioacuten

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Asiacute los tejidos se convierten en reservorio de la droga y la mantiene en niveles parejos que van descendiendo lentamente Este pasaje desde los tejidos a la sangre permite que la droga que previamente se habiacutea acumulado en los tejidos llegue ahora al SNC sitio de accioacuten de la droga Las benzodiazepinas atraviesan la barrera hematoencefaacutelica ya que deben actuar sobre el SNC En las mujeres durante el embarazo atraviesan la placenta y llegan al feto

3 Metabolismo Vida media Duracioacuten de accioacuten Como vimos la vida media de eliminacioacuten (t frac12) de las benzodiazepinas va a producir diferencias significativas en el comportamiento de las distintas moleacuteculas cuando se administren en dosis repetidas Asiacute la t frac12 influye tanto en la duracioacuten de la accioacuten como en la acumulacioacuten del faacutermaco en el organismo Veaacutemoslo en el siguiente cuadro

4 Eliminacioacuten se realiza por medio del metabolismo y de la excrecioacuten Metabolismo Todas las benzodiazepinas tienen que transformarse en moleacuteculas hidrosolubles para que puedan ser eliminadas del organismo por medio de la excrecioacuten renal Excrecioacuten Como vimos es por orina a traveacutes del mecanismo de filtrado renal Por esto la moleacutecula es previamente transformada en hidrosoluble

Acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas Describiremos las acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas para despueacutes sentildealar sus indicaciones ya que ambas estaacuten en estrecha relacioacuten 1 Ansioliacutetica disminuye o suprime la ansiedad Da sensacioacuten de tranquilidad y disminuye la tensioacuten psiacutequica y fiacutesica 2 Sedante es la accioacuten por la cual el individuo ve mermar su actividad general donde disminuye su tiempo de reaccioacuten con limitacioacuten de las funciones psicomotoras y mentales (como la atencioacuten y la concentracioacuten) y dificultad para la coordinacioacuten motora (ataxia) Esta accioacuten es las que provoca la sedacioacuten diurna o ldquoefecto resacardquo 3 Hipnoacutetica Disminuyen el tiempo que tarda la persona en dormirse facilitan el permanecer dormido y aumentan el umbral para despertarse (es decir que se necesita un estiacutemulo mayor para que pase del suentildeo a la vigilia) Asiacute proporcionan una menor cantidad de despertares Reducen los terrores nocturnos y las pesadillas (porque disminuye la etapa 4 del suentildeo) Con respecto al tiempo global del suentildeo lo aumenta 4 Anticonvulsivante El efecto de las benzodiazepinas sobre las convulsiones se ejerce impidiendo la difusioacuten de la actividad epileacuteptica Las benzodiazepinas maacutes anticonvulsivas son el flunitrazepaacutem el clonazepaacutem el bromazepam y el niitrazepaacutem 5 Relajante muscular La droga maacutes utilizada para la miorrelajacioacuten es el diazepaacutem Por otro lado el clonazepaacutem produce relajacioacuten muscular en dosis no sedantes no asiacute el diazepaacutem 6 Antipaacutenico Se llama asiacute a la accioacuten de algunas benzodiazepinas que evitan los siacutentomas del ataque de paacutenico como el clonazepaacutem y el alprazolaacutem principalmente y tambieacuten el lorazepaacutem

Indicaciones de las benzodiazepinas 1 Ansiedad a) Trastorno de ansiedad generalizada b) Ansiedad anticipatoria en trastornos de paacutenico Crisis de paacutenico

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c) Ansiedad debida a factores estresantes vitales Reaccioacuten aguda al estreacutes d) Ansiedad debida a condiciones meacutedicas Endoscopias cateterismos preanestesia y postquiruacutergicos ansiedad por retirada del respirador siacutendromes dolorosos de corta duracioacuten infarto agudo del miocardio 2 Insomnio Induccioacuten yo mantenimiento del suentildeo 3 Fobia social 4 Depresioacuten con ansiedad 5 Abstinencia alcohoacutelica 6 Agitacioacuten psicomotriz a) Agitacioacuten psicoacutetica b) Agitacioacuten psicomotriz senil c) Delirium d) Agitacioacuten maniacuteaca 7 Movimientos anormales producidos por antipsicoacuteticos a) Reacciones distoacutenicas agudas o miocloacutenicas b) Acatisia c) Disquinesias tardiacuteas 8 Siacutendromes convulsivos a) Epilepsia b) Estatus epileacuteptico

Tolerancia Es la disminucioacuten del efecto manteniendo la misma dosis o la necesidad de aumentar la dosis para lograr el mismo efecto Las BZD de vida media larga praacutecticamente no presentan el fenoacutemeno de tolerancia El riesgo de abuso y dependencia es mayor en BZD de alta potencia de accioacuten corta administradas a dosis elevadas y por mucho tiempo Las de mayor riesgo son el lorazepam el alprazolam y el triazolam y los de menos riesgo el oxazepaacutem el clorazepato y el clonazepaacutem Dependencia Es la dificultad para dejar una droga debido al cuadro de abstinencia que se produce Las benzodiazepinas presentan riesgo de abuso y dependencia pero estos disminuyen si son utilizadas racionalmente La dependencia es tanto psiacutequica como fiacutesica Al retirar las benzodiazepinas se pueden producir la recurrencia del trastorno primitivo el rebote con los siacutentomas originales con mayor intensidad y la abstinencia que se presenta como el rebote pero con siacutentomas nuevos asociados Abstinencia Se produce por la suspensioacuten brusca de las benzodiazepinas Las manifestaciones cliacutenicas son ansiedad irritabilidad insomnio disforia cefaleas foto y audiosensibilidad dolores y contracturas musculares temblor sudoracioacuten naacuteuseas anorexia molestias abdominales taquicardia e hipertensioacuten sistoacutelica leve Cuando se produce un siacutendrome de abstinencia grave se presentan alteraciones sensoperceptivas crisis de paacutenico ideas paranoides despersonalizacioacuten delirios siacutendrome confusional y convulsiones

ANTIDEPRESIVOS

Se denominan antidepresivos a un conjunto de medicamentos usados para el tratamiento de la depresioacuten La hipoacutetesis monoamineacutergica fue formulada por Schildkraut en 1962 y se refiere al papel de las monoaminas noradrenalina serotonina y dopamina en el trastorno depresivo Durante antildeos se pensoacute acerca de las deficiencias en la neurotransmisioacuten nerviosa que eran corregidas por los antidepresivos

Clasificacioacuten de los antidepresivos 1 Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) 2 Antidepresivos triciacuteclicos claacutesicos 3 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina

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4 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina 5 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina 6 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina 7 Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten

Inhibidores de la monoamominoxidasa Actuacutean inhibiendo la enzima MAO (monoamino-oxidasa) e impidiendo por lo tanto que la misma pueda ejercer su accioacuten En esta misma revista se ha tratado el papel de la MAO sobre los neurotransmisores monoamineacutergicos Favorecen su degradacioacuten por oxidacioacuten Los IMAO al unirse a esta enzima le impiden ejercer efectos Entonces aumentan la disponibilidad de monoaminas La unioacuten entre la enzima y el sustrato puede ser de naturaleza reversible o irreversible y ademaacutes hay que tener en cuenta que existen dos tipos de MAO la A y la B Los primeros faacutermacos de este grupo fueron descubiertos accidentalmente pues eran drogas utilizadas en el tratamiento de la tuberculosis Estas sustancias se unen de manera irreversible a ambos tipos de MAO Maacutes adelante aparecieron moleacuteculas que se unen en forma reversible y ademaacutes con propiedades de selectividad sobre uno u otro tipo de MAO Es necesario saber que la noradrenalina la adrenalina y la serotonina son sustratos de la MAO A que seriacutea la de mayor implicacioacuten en la depresioacuten porque solamente la dopamina es sustrato de ambos tipos2

Antidepresivos triciacuteclicos Si en el apartado anterior hemos empleado un criterio ligado al mecanismo de accioacuten en este lo haremos con uno vinculado a la estructura quiacutemica La nomenclatura de antidepresivos triciacuteclicos obedece a que su estructura orgaacutenica estaacute formada por tres anillos Su accioacuten antidepresiva fue descubierta por Kuhn15 cuando investigaba la imipramina para el tratamiento de la psicosis La imipramina fue el primer antidepresivo triciacuteclico e inauguroacute una etapa importantiacutesima en el tratamiento de la depresioacuten El grupo es conocido por todos los cliacutenicos y se utilizoacute en cualquier clase de depresioacuten La accioacuten antidepresiva obedece al bloqueo de la bomba recaptadota de noradrenalina serotonina y maacutes deacutebilmente de dopamina Pero a su vez tienen acciones bloqueantes sobre los receptores histamineacutergicos colineacutergico-muscariacutenicos y alfa1 El bloqueo del receptor H1 ocasiona suentildeo y ganancia de peso La accioacuten anticolineacutergica provoca sequedad de boca estrentildeimiento visioacuten borrosa y trastornos prostaacuteticos en el varoacuten El bloqueo alfa1 genera hipotensioacuten arterial fundamentalmente de tipo ortostaacutetica La eficacia de los triciacuteclicos entra en conflicto con su eficiencia Generan un alto costo de efectos colaterales que se pagan en efectividad cliacutenica pues dichos efectos colaterales son responsables de mal cumplimiento y auacuten abandono del tratamiento

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) o SSRIs (Selective Serotonin Reuptakes Inhibitors) Los inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina fueron los primeros psicofaacutermacos desarrollados en forma racional Hemos hablado de los IMAO y los ATC cuyos hallazgos se dieron de manera diferente que podemos calificar como accidental Con los IRSS el proceso llevoacute a cabo luego del conocimiento que los investigadores pudieron tener sobre el lugar de accioacuten (LA) de los faacutermacos antidepresivos El propoacutesito de los miembros de este grupo de drogas es actuar selectivamente y con precisioacuten sobre el bloqueo de la bomba neuronal de recaptacioacuten de serotonina

pasos que tiene que cumplir un faacutermaco para producir efectos cliacutenicos 1 Llegar al LA y actuar sobre eacutel Recordemos que este lugar de accioacuten puede ser por ejemplo (entre otras

posibilidades que no vamos a considerar aquiacute en aras de la simplicidad expositiva) una bomba de recaptacioacuten neuronal una enzima un receptor

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2 Reconocer el LA y ligarse al mismo 3 Generar activacioacuten o inhibicioacuten en ese punto lo cual constituye el mecanismo de accioacuten

Los IRSS son hoy para muchos drogas de primera eleccioacuten en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y elementos de altiacutesima relevancia en la terapeacuteutica de muchos trastornos (trastorno de paacutenico TOC impulsividad patoloacutegica trastornos de la conducta alimentaria etc) Algunas investigaciones demuestran que la administracioacuten de IRSS (en relacioacuten a la administracioacuten de placebo)

1048729 Aumentoacute la interaccioacuten social 1048729 Redujo los niveles autoinformados de afectividad negativa (neuroticismo) impulsividad y hostilidad

Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Suele llamarse a este grupo inhibidores duales o antidepresivos dualesEn este grupo existen tres faacutermacos actualmente que merecen ser mencionados

1048729 Venlafaxina 1048729 Milnacipram 1048729 Duloxetina

Los tres comparten la caracteriacutestica de actuar en los mismos LA Reconocen y se ligan a las bombas de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina para ejercer sus efectos cliacutenicos

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina En este apartado estaacute el bupropioacuten que es una droga antidepresiva de naturaleza francamente activante Su propiedad de inhibir la recaptura de NA y DA es deacutebil y los efectos cliacutenicos se deben a un metabolito activo producto de su hidroxilacioacuten En tal sentido podriacutea considerarse un faacutermaco precursor o prodroga9 Es menester tener en cuenta la posibilidad de inducir convulsiones observada en un 04 de los casos por lo cual deben descartarse todos los factores de riesgo antes de prescribirlo Por su caraacutecter estimulante puede generar ansiedad e insomnio Debe ser administrado con cautela ante la posibilidad de detonar fenoacutemenos psicoacuteticos en terrenos de predisposicioacuten El bupropioacuten se utiliza en la deshabituacioacuten tabaacutequica y tambieacuten en otros casos de trastornos por sustancias psicoactivas en el periacuteodo de supresioacuten de la droga de dependencia El bupropioacuten parece un agente apropiado para el tratamiento de la depresioacuten en el trastorno bipolar cuando el uso de ADP se hace inevitable

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de noradrenalina En los estudios de investigacioacuten se proboacute su eficacia y eficiencia en el tratamiento de pacientes depresivos con episodio depresivo mayor y distimia Su perfil de accioacuten pareciacutea baacutesicamente de naturaleza activante y particularmente uacutetil en depresiones severas Los efectos colaterales maacutes frecuentes estaacuten emparentados con los efectos proadreneacutergicos (boca seca por aumento de la saliva espesa siacutentomas de caraacutecter urinario en el varoacuten por estimulacioacuten de los receptores α1 hipotensioacuten) Recordemos que la desipramina es un potente inhibidor de la captacioacuten de NA que hemos estudiado en el grupo de antidepresivos triciacuteclicos

Antidepresivos con otros mecanismos de accioacuten Antes de analizar el caso de dos drogas de mecanismo de accioacuten maacutes complejo (mianserina y mirtazapina) vamos a recordar algunas cuestiones de neurotransmisioacuten Sabemos que el estiacutemulo de los autorreceptores α1 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina El estiacutemulo de los auto y heterorreceptores α2 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina y serotonina causados por estiacutemulo nervioso Por tanto siguiendo con este razonamiento el bloqueo α1 aumenta la liberacioacuten de NA El bloqueo α2 aumenta la liberacioacuten de NA y de 5-HT Tanto la mianserina como la mirtazapina son bloqueantes de los autorreceptores α La mianserina de los α1 solamente La mirtazapina de los α1 y α2 Entonces la mianserina incrementa la neurotransmisioacuten noradreneacutergica y la mirtazapina tanto la noradreneacutergica como la serotonineacutergica comportaacutendose como un dual2

La mianserina y la mirtazapina son excelentes antidepresivos de perfil sedativo La hipnoinduccioacuten poderosa de ambos faacutermacos los hace muy apropiados para el tratamiento del insomnio que acompantildea a la depresioacuten Comparten la dificultad de generar aumento de peso

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Trazodona y Nefazodona son drogas implicadas en la inhibicioacuten de la recaptura de serotonina conjuntamente con acciones sobre los receptores 5-HT

La trazodona inhibe la recaptura de serotonina bloquea el receptor 5-HT2 y actuacutea a traveacutes de su metabolito activo la m-clorofenil-piperazina (mCPP)2 La mCPP es agonista de los receptores 5-HT1A 5-HT1C y 5HT1D

11 Finalmente su

efecto resulta en una mejora de la neurotransmisioacuten serotonineacutergica El bloqueo 5-HT2 evita la disfuncioacuten sexual de los ADP con perfil serotonineacutergico Pero puede producir un evento adverso temido como es el priapismo Es un antagonista H por lo cual se comporta como sedante y potente inductor del suentildeo Esta propiedad tambieacuten lo hace favorecer el aumento de peso La nefazodona bloquea la captacioacuten de 5-HT y tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT2 Tiene un metabolito principal que es el α-hidroxinefazodona hay un segundo metabolito el desmetil-hidroxinefazodona y finalmente el mCPP12 Su accioacuten antihistamineacutergica y bloqueante α2 es menor en relacioacuten a la trazodona Como ella no provoca disfunciones sexuales Respecto a estos dos faacutermacos podemos decir que son potentes antagonistas 5-HT2 y bloqueantes de la recaptacioacuten de serotonina Debemos recordar que existe un faacutermaco inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de dopamina el amineptino Desde principios de la deacutecada del 80 fue utilizado hasta que se suspendioacute la comercializacioacuten pocos antildeos atraacutes porque los sistemas de faacutermaco vigilancia detectaron su fuerte tendencia a producir dependencia es sustancialmente diferente a todos los ADP conocidos Aumenta la recaptacioacuten de serotonina efecto opuesto al que ejercen los IRSS Esto no constituye una accioacuten paradojal sino que es una muestra acerca que nada es tan simple En efecto algunos autores sentildealan que en la depresioacuten existe una disregulacioacuten de los mecanismos serotonineacutergicos11 maacutes allaacute de una sencilla cuestioacuten de exceso o de deacuteficit Por tanto lo que importa es la mejora de la comunicacioacuten entre neuronas en el circuito serotonineacutergico Pero con tianeptina pasan muchas otras cosas Puede reducir la secrecioacuten de ACTH y glucocorticoides en un organismo bajo estreacutes Existe alguna comprobacioacuten de su accioacuten en el hipotaacutelamo reduciendo el CRF Todo esto redundariacutea en un incremento del neurotrofismo hipocampal que estaacute disminuiacutedo en los organismos bajo estreacutes Tiene un efecto tambieacuten sobre la transmisioacuten colineacutergica la cual mejora No actuacutea sobre los receptores histamiacutenicos muscariacutenicos ni tampoco sobre los adreneacutergicos Carece de efectos adversos sobre la sexualidad Durante su aplicacioacuten en contextos cliacutenicos se ha comportado como un ADP para depresiones leves distimias y como un buen ansioliacutetico Se puede administrar en la depresioacuten asociada al alcoholismo

IMAO Tranilcipromina (Parnate) (combinado con otras drogas se encuentra en Cuait D Stelapar) Triciacuteclicos Imipramina (Tofranil Elepsin CL) Clomipramina (Anafranil) Amitriptilina (Tryptanol Uxen Retard) Nortriptilina (Karile) Doxepina (Doxederm) Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina Fluoxetina (Prozac Foxetin Neupax Saurat) Sertralina (Zoloft Atenix Irradial Insertec) Paroxetina (Paxil Aropax Psicoasten Meplar Neurotrox) Citalopram (Seropram Psiconor Humorap Zentius) Escitalopram (Lexapro Meridian) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y serotonina Venlafaxina (Efexor Elafax Sesaren) Milnacipran (Dalcipran Ixel) Duloxetina (Cymbalta Duxetin) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopaminaBupropion (Wellbutrin SR Odranal) Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten Mianserina (Lerivon) Mirtazapina (Remeron Comenter Noxibel)

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Trazodone (Taxagon AD) Tianeptina (Stablon)

Antipsicoacuteticos

Bajo el calificativo de psicoacuteticos se agrupan siacutentomas que pueden aparecer en diversas situaciones cliacutenicas (esquizofrenias trastornos de ideas delirantes trastornos del estado de aacutenimo demencias delirium trastornos de la personalidad y otros) La prescripcioacuten de antipsicoacuteticos se abre a un abanico de diferentes cuadros Cambia seguacuten cada uno de ellos el esquema terapeacuteutico en cuanto a dosis duracioacuten del tratamiento y posible asociacioacuten con otros agentes farmacoloacutegicos

La eleccioacuten de un antipsicoacutetico en cada caso particular dependeraacute de bull Las distintas dimensiones sintomaacuteticas sobre las que plasmen su efecto bull Su perfil de efectos adversos bull Razones de accesibilidad (disponibilidad y costos)

Sistemas de neurotransmisioacuten involucrados en el efecto antipsicoacutetico bull Dopamina bull Acetilcolina bull Serotonina bull Glutamato

La accioacuten de las moleacuteculas farmacoloacutegicamente activas sobre los sistemas de neurotransmisioacuten depende de bull Los receptores que toca bull El tipo de accioacuten sobre los receptores bull El tiempo de accioacuten sobre los receptores bull El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta su viacutea de pertenencia bull Las interacciones entre las distintas viacuteas o circuitos

4- Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticos seguacuten sus patrones de actividadCon patroacuten tiacutepico Con patroacuten atiacutepico

5- Antipsicoacuteticos convencionales El conocimiento del mecanismo de accioacuten de estas moleacuteculas posibilitaraacute entender sus efectos terapeacuteuticos y adversos Actuacutean baacutesicamente ejerciendo acciones de bloqueo de receptores Los receptores afectados son los dopamineacutergicos D2 los colineacutergicos o muscariacutenicos M1 los adreneacutergicos alfa 1 y los histamiacutenicos H1 Como podraacute desprenderse de la lectura de este material del bloqueo D2 se produce el efecto esperado como antipsicoacutetico No obstante habraacute que contemplar que es el bloqueo de los receptores D2 postsinaacutepticos en la viacutea mesoliacutembica el responsable de su eficacia en la reduccioacuten de siacutentomas psicoacuteticos positivos El bloqueo de los receptores D2 en otras viacuteas neuronales puede ocasionar efectos indeseables a saber

bull En la viacutea dopamineacutergica nigroestriatal siendo una viacutea que controla los movimientos su afectacioacuten se traduce como un siacutendrome extrapiramidal (SEP

En la viacutea mesocortical produce un empeoramiento de los siacutentomas negativos de psicosis Este efecto se conoce como siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos (NIDS) bull En la viacutea tuacutebero infundibular se asocia a desajustes hormonales un aumento de prolactina que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer) y galactorrea (secrecioacuten de leche por la glaacutendula mamaria) en ambos sexos

El bloqueo de los receptores M1 alfa 1 y H1 se asocia a los siguientes efectos indeseables mencionados a continuacioacuten

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bull Bloqueo M1 visioacuten borrosa retencioacuten urinaria constipacioacuten bull Bloqueo alfa 1 mareo disminucioacuten de la presioacuten arterial y disfunciones sexuales bull Bloqueo H1 sedacioacuten y aumento de peso

Una complicacioacuten rara y grave (idiosincraacutetica) del tratamiento con neuroleacutepticos es el llamado siacutendrome neuroleacutetico maligno fiebre rigidez acinesia hipertensioacuten taquicardia alteraciones cognitivas Guardariacutea cierta correspondencia con la catatoniacutea Constituye una urgencia meacutedica Debe tenerse presente que la sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o anticolineacutergicos o adreneacutergicos tiene una gran variabilidad interpersonal Algunos pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con dosis miacutenimas

Farmacocineacutetica de los antipsicoacuteticos claacutesicos Se absorben bien por viacutea oral aunque sufren un importante efecto de primer paso hepaacutetico

Farmacodinamia de los antipsicoacuteticos convencionales Estaacute dada por la distinta afinidad de cada moleacutecula por las cuatro clases de receptores mencionadas A mayor afinidad por D2 efecto maacutes incisivo sobre los siacutentomas psicoacuteticos y mayor incidencia de SEP A mayor afinidad por M1 efecto maacutes sedativo y menor incidencia de SEP Haloperidol seriacutea ejemplo del primer caso incisivo Levomepromazina del segundo sedativo Entre ambos como droga de transicioacuten se puede mencionar la tioridazina La tioridacina era una buena opcioacuten antes de la proliferacioacuten de moleacuteculas atiacutepicas para los pacientes que sufriacutean de SEP Su inconveniente fundamental radicaba en su rango terapeacuteutico relativamente bajo dado por su posibilidad de producir alteraciones cardiacuteacas por encima de cierto nivel

6- Antipsicoacuteticos atiacutepicos La separacioacuten entre eficacia cliacutenica y produccioacuten de sintomatologiacutea extrapiramidal define a este grupo de antipsicoacuteticos Maacutes allaacute de la importante ventaja que implica este hecho superan a los antipsicoacuteticos convencionales en el tratamiento de los siacutentomas negativos Por un lado no producen el siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos y ademaacutes causan mejoriacutea de los siacutentomas negativos primarios de la esquizofrenia o inherentes a ella Por su mecanismo de accioacuten trascienden la teoriacutea dopamineacutergica sobre la fisiopatogenia del cuadro Bloquean como los convencionales receptores dopamineacutergicos D2 y suman el antagonismo serotonineacutergico 5HT 2 a Muestran la interaccioacuten entre los sistemas de neurotransmisioacuten dopamineacutergico y serotonineacutergico

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Caracteriacutesticas bull Menos SEP bull Menor incidencia de discinesia tardiacutea bull Mejoriacutea de siacutentomas negativos bull Bloqueo serotoniacuten ndash dopamineacutergico

El bloqueo D2 en la viacutea mesoliacutembicaexplica la disminucioacuten de los siacutentomas positivos Pero hay otras dos cualidades ndash la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre siacutentomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras viacuteas Viacutea nigroestriatal va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos En ella la serotonina se opone a la liberacioacuten de dopamina El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2 Explica la baja produccioacuten de SEP o discinesias tardiacuteas Viacutea tuberoinfundibular va del hipotaacutelamo a la glaacutendula pituitaria Como en la viacutea anterior la serotonina inhibe la liberacioacuten de dopamina Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y a la inversa la serotonina la estimula El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accioacuten Por la regulacioacuten reciacuteproca sobre el sistema dopamina y serotonina se anulan mutuamente Los atiacutepicos tienen por lo tanto menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina Viacutea mesocortical el deacuteficit primario de dopamina en esta viacutea estariacutea involucrado en los siacutentomas negativos de esquizofrenia El deacuteficit secundario a la administracioacuten de neuroleacutepticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS Los atiacutepicos pueden incrementar la liberacioacuten de dopamina en esta viacutea y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensioacuten negativa de la esquizofrenia

61- Clozapina Prototipo de antipsicoacutetico atiacutepico Posee un complejo mecanismo de accioacuten bloqueo D1 D2D3D4 5HT1A 5HT1D 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 inhibicioacuten de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina bloqueo alfa 1 y alfa 2 bloqueo M1 y H1 Efectos adversos El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis (caiacuteda de los gloacutebulos blancos) en el 1 ndash 3 de los casos generalmente dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento Como esta caiacuteda puede ser abrupta implica un importante riesgo para la salud Siendo el primer antipsicoacutetico atiacutepico conocido su uso se vio limitado por esta circunstancia y se convertiacutea en droga de eleccioacuten ante el fracaso de los antipsicoacuteticos convencionales Requiere un recuento de blancos que se realiza a traveacutes de hemogramas perioacutedicos (semanales al inicio y mensuales despueacutes) Puede producir obesidad hipotensioacuten ortostaacutetica sedacioacuten efectos anticolineacutergicos importante sialorrea y disminucioacuten del umbral para las convulsiones

62- Olanzapina De perfil parecido a la clozapina es un antipsicoacutetico altamente eficaz y utilizado Se trata de una droga con un amplio perfil farmacoloacutegico con afinidad elevada por los receptores serotonineacutergicos y dopamineacutergicos Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los 5 HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesoliacutembica en relacioacuten con la actividad estriada (conforme a su patroacuten atiacutepico) Tambieacuten tendriacutea efectividad sobre los siacutentomas afectivos secundarios

Farmacocineacutetica Su absorcioacuten por viacutea oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos Alcanza el pico plasmaacutetico de 5 a 8 horas despueacutes de administrada la dosis Se puede indicar en una sola dosis diaria Su vida media es de 305 horas Tiene alta unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas (93) Se metaboliza en hiacutegado por conjugacioacuten y oxidacioacuten Su eliminacioacuten se produce fundamentalmente por viacutea renal Efectos adversos El maacutes comuacuten de los efectos adversos es el aumento de peso El problema fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas

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Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo Esto es importante en pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal Algunos pacientes registran fiebreOtros efectos posibles son somnolencia sensacioacuten de mareo estrentildeimiento boca seca rinitis faringitis Taquicardia sinusal reversible Su potencial de dependencia o abuso es praacutecticamente cero

73- Risperidona Categorizada dentro de los atiacutepicos cumple con el perfil del antipsicoacutetico ideal el bloqueo D2 y 5 HT2 actuando sobre siacutentomas positivos y negativos Esta respuesta suele observarse entre los 7 y 14 diacuteas del inicio del tratamiento con variaciones interpersonales La aparicioacuten de la risperidona constituyoacute una solucioacuten eficaz para los problemas que planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicoacuteticos convencionales los siacutentomas deficitarios la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la medicacioacuten y las frecuentes recaiacutedas y reinternaciones Si bien la clozapina ya habiacutea mostrado un efecto sorprendente superando a las moleacuteculas tiacutepicas su uso se restringiacutea debido a la incidencia del 1 ndash 3 de agranulocitosis potencialmente letal Era un antipsicoacutetico de segunda eleccioacuten empleado cuando se probaba la resistencia a la terapeacuteutica con las moleacuteculas convencionales La risperidona marcoacute un punto de inflexioacuten en el tratamiento con antipsicoacuteticos Al carecer de complicaciones hematoloacutegicos pudo ubicarse como droga de primera liacutenea en el abordaje de los cuadros psicoacuteticos Es una de las moleacuteculas maacutes utilizadas en la praacutectica cliacutenica A las 2 horas de su administracioacuten alcanza la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima con una vida media de 24 horas aproximadamente Es posible administrarlo en una sola dosis diaria Puede producir aumento de peso aunque menos que con otros antipsicoacuteticos Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es praacutecticamente similar al placebo pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracioacuten de prolactina

64- Ziprasidona Posee un perfil farmacoloacutegico uacutenico ademaacutes del patroacuten ASD ndash antagonista serotoniacuten dopamineacutergico - es agonista 5 HT1A antagonista 5HT1D antagonista 5HT2C y bloquea la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Lo importante de recordar de este perfil farmacodinaacutemico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresioacuten asociadas a la sintomatologiacutea psicoacutetica Farmacocineacutetica Posee una vida media de 4 ndash5 horas Requiere ser administrada en dos dosis diarias Administrada con los alimentos su absorcioacuten aumenta en un 100 Alcanza una concentracioacuten estable en sangre luego de dos o tres diacuteas del inicio de su administracioacuten Tiene una alta unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas (99) Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450 Esto limita notoriamente la produccioacuten de interacciones con otras drogas El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona Su eliminacioacuten es fundamentalmente renal Efectos adversos Puede causar como efectos adversos maacutes comunes somnolencia y mareo Se debe pedir ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT Es el antipsicoacutetico con menor potencial para producir aumento de peso

65- Quetiapina Antagonista serotoniacuten ndash dopamineacutergico (ASD) No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis Hay distintas opiniones con respecto a su capacidad para producir la mejoriacutea de los siacutentomas negativos En la praacutectica cliacutenica su efectividad no es mayor que la de otras moleacuteculas de segunda generacioacuten Se reportan informes que sentildealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes refractarios al tratamiento con otros antipsicoacuteticos Se postula que podriacutea ser el antipsicoacutetico de eleccioacuten para los siacutentomas psicoacuteticos en la enfermedad de Parkinson Farmacocineacutetica

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Su absorcioacuten oral es buena La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestioacuten de alimentos Tiene una vida media de 7 horas por lo cual se administra en dos tomas diarias Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 que a su vez puede inhibir levemente Su eliminacioacuten se produce a traveacutes del metabolismo hepaacutetico y la excrecioacuten renal Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensioacuten taquicardia somnolencia sensacioacuten de veacutertigo jaqueca dolor abdominal fiebre rinitis dolor de oiacutedo movilizacioacuten de enzimas hepaacuteticas aumento de peso La mayoriacutea de ellos siacutentomas comunes a los antipsicoacuteticos en general

66- Zotepina Es un antagonista serotoniacuten dopamineacutergico y tambieacuten es un inhibidor potente de la recaptacioacuten de noradrenalina Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologiacutea depresiva en los cuadros psicoacuteticos Actuacutea sobre los siacutentomas positivos y negativos de las esquizofrenias A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopamineacutergicos Efectos adversos Los maacutes comunes son somnolencia astenia ansiedad insomnio aumento de peso Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis maacutes altas Baja incidencia de SEP La accioacuten sobre la prolactina depende de la dosis Puede producir constipacioacuten sequedad de boca 67- Aripiprazol El aripiprazol como tratamiento de nueva generacioacuten en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicoacuteticos resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopamineacutergicos regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales Puede bloquear o estimular estos receptores seguacuten los niveles de dopamina disponibles de modo que su accioacuten en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso Actuariacutea como antagonista en las viacuteas vinculadas a los siacutentomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endoacutegena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologiacutea negativa El perfil de efectos adversos lo favorece en tanto evita el SEP de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten al no producir el bloqueo de los receptores dopamineacutergicos de la viacutea nigroestriatal Tampoco produciriacutea aumento de peso disfuncioacuten sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten

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la ansiedad es una respuesta normal adaptativa esta cede al desaparecer la exigencia de la situacioacuten

Ansiedad patoloacutegica La ansiedad no es normal cuando es persistente a traveacutes del tiempo y se hace independiente de la existencia o no de los estiacutemulos externos que pueden provocarla Y ademaacutes su intensidad es muy alta quedando desproporcionada con respecto al peligro real que amenaza al individuo La persona que la sufra va a tratar de alejarse de determinadas situaciones que la asustan retrayeacutendose socialmente o teniendo conductas evitativas

TRASTORNOS DE ANSIEDAD Los trastornos de ansiedad son un conjunto de enfermedades que se caracterizan por presentar baacutesicamente una excesiva ansiedad preocupaciones exageradas y miedos y temores desmedidos asociados a siacutentomas fiacutesicos como bull los que tiene estiacutemulo autonoacutemico como la taquicardia las palpitaciones la transpiracioacuten excesiva la boca seca los temblores o las sacudidas musculares la palidez en la piel o el rubor bull las molestias en el torax como opresioacuten o dolor precordial y sensacioacuten de nudo en la garganta bull los siacutentomas respiratorios como hiperventilacioacuten disnea (sensacioacuten de falta de aire) bull los siacutentomas gastrointestinales que van desde molestias digestivas inespeciacuteficas dolor de estoacutemago y falta de apetito hasta la alteracioacuten del traacutensito intestinal con diarreas nauseas y voacutemitos bull las molestias genitourinarias como la poliuria bull las manifestaciones muacutesculoesqueleacuteticos como tensioacuten y dolores musculares inquietud motora temblores en manos y cara (ldquolatidosrdquo en los paacuterpados o en los labios) o sensacioacuten de debilidad corporal bull los fenoacutemenos neuroloacutegicos como las cefaleas los mareos sensacioacuten de inestabilidad parestesias (ldquohormigueordquo) Ademaacutes le causan al individuo que los padece un malestar notable o un deterioro significativo en su actividad en diversas aacutereas de la vida

NEUROTRANSMISIOgraveN GABAEacuteRGICA El GABA El GABA (aacutecido gama-aminobutiacuterico) es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC Se forma en las neuronas a partir de su precursor el glutamato un aminoaacutecido excitatorio Permanece dentro de las neuronas acumulado en vesiacuteculas Cuando aparece un estiacutemulo nervioso que induce a la ceacutelula a actuar las vesiacuteculas se acercan a la membrana presinaacuteptica se adosan a ella y se abren hacia el exterior liberaacutendose el neurotransmisor GABA Ya en el espacio sinaacuteptico va a interactuar con los receptores GABA Y va a terminar su accioacuten al ser retirada del espacio sinaacuteptico por efecto de la captacioacuten neuronal (principalmente postsinaacuteptica)) y no neuronal (ceacutelulas de la gliacutea)

Receptores para el GABA Hay tres receptores para el neurotransmisor GABA GABA A GABA B y GABA C Los tres distintos y de localizacioacuten diferente actuacutean produciendo la hiperpolarizacioacuten de las ceacutelulas sobre las que actuacutean Se considera que a partir de la interaccioacuten de las benzodiazepinas con los receptores GABA A se producen los efectos cliacutenicos importantes de estas drogas

Los receptores GABA A se encuentran en el SNC Son postsinaacutepticos y estaacuten localizados tanto en el cuerpo como en las dendritas y en los axones de las neuronas Los receptores GABA A son estructuras que conforman un canal de cloro (ionoacuteforo del cloro) El neurotransmisor GABA que tiene funcioacuten de agonista al unirse con el receptor GABA A produce una apertura del canal ioacutenico con un aumento del pasaje del cloro hacia la ceacutelula Esto produce una hiperpolarizacioacuten del interior celular lo que disminuye la excitabilidad de la neurona y asiacute se inhibe su descarga eleacutectrica Los receptores GABA A tienen un sitio benzodiazepiacutenico o receptor benzodiazepiacutenico central (BZ) Es un sitio de unioacuten para las benzodiazepinas distinto (alosteacuterico) al sitio en el que se une el GABA Cuando las benzodiazepinas interactuacutean con el sitio BZ aumentan el efecto del neurotransmisor GABA acrecentando su unioacuten al receptor GABA A y aumentando las veces que el canal ioacutenico se abre Para que las benzodiazepinas puedan actuar debe estar siempre presente en el receptor GABA A el neurotransmisor GABA

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Tipos de interaccioacuten de las drogas con los receptores GABA A Cuando una droga tiene afinidad por el receptor GABA A y se une a eacutel puede provocarle varios efectos Estos efectos van a ser distintos seguacuten la actividad intriacutenseca (eficacia) del compuesto sobre ese receptor y de que manera module al receptor Asiacute nos vamos a encontrar con compuestos con actividad de agonistas completos de agonistas parciales de antagonistas de agonistas inversos parciales y de agonistas inversos completos Pero soacutelo los agonistas tienen actividad intriacutenseca y van a estimular una respuesta bioloacutegica es decir que van a provocar por siacute mismos un cambio en la estructura sobre la que actuacuteen Los antagonistas en cambio sin actividad intriacutenseca van a funcionar impidiendo la accioacuten de alguna moleacutecula agonista Las benzodiazepinas son agonistas completos del receptor GABA A Esto quiere decir que tienen afinidad por eacutel y que tienen actividad intriacutenseca sobre ese receptor A la vez son moduladores alosteacutericos positivos estimulando la unioacuten del neurotransmisor GABA sobre el receptor aumentando la frecuencia de aperturas del canal ioacutenico lo que produce el incremento de la entrada de cloro a la ceacutelula El flumazenil es una moleacutecula que se utiliza para antagonizar el efecto de las benzodiazepinas Como es un antagonista benzodiazepiacutenico tiene afinidad por el receptor GABA A pero no tiene sobre eacutel actividad intriacutenseca No produce cambios por siacute mismo en la actividad del receptor sino que su efecto se evidencia cuando impide la accioacuten de las benzodiazepinas Es decir que si las benzodiazepinas incrementan la funcioacuten que tiene el GABA de abrir los canales de cloro al incluir flumazenil las benzodiazepinas dejan de tener efecto sobre el receptor GABA A y estos canales vuelven a presentar la frecuencia de apertura producida exclusivamente por el neurotransmisor GABA

BENZODIAZEPINAS Mecanismo de accioacuten de las Benzodiazepinas Cuando las benzodiazepinas se unen en una neurona postsinaacuteptica al Rc GABA A (que es un canal ioacutenico controlado por ligando) este permite la entrada de mayor cantidad del anioacuten cloro (Cl - es un elemento de carga negativa) a la ceacutelula Al entrar cloro a la neurona esta se hiperpolariza (se vuelve maacutes negativa) y se aleja de la carga que necesita para poder comenzar su actividad eleacutectrica como manera de llevar la informacioacuten hacia la siguiente sinaacutepsis Otra manera de decirlo es que la hiperpolarizacioacuten aleja a la neurona de su umbral de disparo Asiacute se inhibe la descarga eleacutectrica de la neurona postsinaacuteptica Potencias relativas de distintas benzodiazepinas Cuando vamos a indicar una benzodiazepina tenemos que saber cuaacutel es la potencia que tiene en comparacioacuten con otras drogas del mismo grupo Asiacute sabremos aproximadamente cuaacutel es la dosis que tendremos que administrarle al paciente si queremos lograr el mismo efecto Una droga es maacutes potente que otra cuando en una curva dosisefecto o dosisrespuesta (farmacodinamia) alcanza una respuesta determinada con menor dosis

Farmacocineacutetica de las benzodiazepinas 1 Viacuteas de administracioacuten

Oral es la viacutea maacutes utilizada para las benzodiazepinas ya que son moleacuteculas con buena absorcioacuten en el tubo digestivo Sublingual es una viacutea maacutes directa para la llegada a la circulacioacuten sisteacutemica Las drogas utilizadas en esta viacutea son lorazepaacutem alprazolaacutem y clonazepaacutem Intramuscular La benzodiazepina de eleccioacuten para el uso intramuscular es el lorazepaacutem Tambieacuten se utiliza el midazolaacutem como hipnoacutetico El resto tiene una absorcioacuten imprecisa por esta viacutea

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Endovenosa Se utiliza en situaciones de agitacioacuten extrema para lograr una sedacioacuten raacutepida diazepaacutem lorazepaacutem midazolaacutem Absorcioacuten Las benzodiazepinas tienen buena absorcioacuten cuando son utilizadas por viacutea oral El tiempo que tardan en absorberse es distinto para las distintas benzodiazepinas

Este tiempo de absorcioacuten nos va a dar la velocidad de inicio de la accioacuten De esta manera podremos elegir la moleacutecula maacutes adecuada teniendo en cuenta el efecto principal que queremos lograr Asiacute si buscamos un faacutermaco inductor del suentildeo o que tenga un efecto sedativo en una urgencia necesitaremos una moleacutecula que tenga una absorcioacuten raacutepida Representado en la curva farmacocineacutetica veriacuteamos que en poco tiempo aumenta mucho la concentracioacuten del faacutermaco formando un pico hacia arriba Si el paciente puede quedarse dormido pero tiene dificultades para mantener el suentildeo podremos dar una benzodiazepina cuyo efecto tarde maacutes tiempo en aparecer sabiendo que en general los faacutermacos que tardan maacutes tiempo en ser absorbidos ademaacutes tienen sus picos de concentracioacuten maacutes extendidos

2 Distribucioacuten Una vez que entran en los vasos sanguiacuteneos y como las benzodiazepinas son muy liposolubes necesitan ser transportadas por las proteiacutenas plasmaacuteticas a las que se unen en una proporcioacuten importante La distribucioacuten de las benzodiazepinas es amplia por lo cual llegan a la mayor parte del cuerpo la fase alfa que es la expresioacuten de la primera parte del camino que hacen las benzodiazepinas una vez que entran en la circulacioacuten Esta fase depende de la vida media de distribucioacuten Pero por el pasaje de las moleacuteculas desde la sangre en direccioacuten a los tejidos llega un momento en que la concentracioacuten de benzodiazepinas en estos es mayor que en el plasma Y para volver a equilibrarse salen las moleacuteculas en sentido contrario desde los tejidos hacia los vasos sanguiacuteneos Es la etapa de redistribucioacuten Esta tiende a que las concentraciones en los tejidos y en el plasma lleguen a ser iguales Y en la curva farmacocineacutetica de concentracioacuten tiempo se veraacute que la concentracioacuten de la benzodiazepina disminuye pero maacutes lentamente Lo que sucede en este caso es que la droga vuelve al plasma aumentando su concentracioacuten y va a ser eliminada del plasma por la biotransformacioacuten y la excrecioacuten que es una manera maacutes lenta de desalojar a la droga de la circulacioacuten que cuando se distribuye raacutepidamente hacia los tejidos Se llama a esta etapa la fase beta y depende de la vida media de eliminacioacuten

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Asiacute los tejidos se convierten en reservorio de la droga y la mantiene en niveles parejos que van descendiendo lentamente Este pasaje desde los tejidos a la sangre permite que la droga que previamente se habiacutea acumulado en los tejidos llegue ahora al SNC sitio de accioacuten de la droga Las benzodiazepinas atraviesan la barrera hematoencefaacutelica ya que deben actuar sobre el SNC En las mujeres durante el embarazo atraviesan la placenta y llegan al feto

3 Metabolismo Vida media Duracioacuten de accioacuten Como vimos la vida media de eliminacioacuten (t frac12) de las benzodiazepinas va a producir diferencias significativas en el comportamiento de las distintas moleacuteculas cuando se administren en dosis repetidas Asiacute la t frac12 influye tanto en la duracioacuten de la accioacuten como en la acumulacioacuten del faacutermaco en el organismo Veaacutemoslo en el siguiente cuadro

4 Eliminacioacuten se realiza por medio del metabolismo y de la excrecioacuten Metabolismo Todas las benzodiazepinas tienen que transformarse en moleacuteculas hidrosolubles para que puedan ser eliminadas del organismo por medio de la excrecioacuten renal Excrecioacuten Como vimos es por orina a traveacutes del mecanismo de filtrado renal Por esto la moleacutecula es previamente transformada en hidrosoluble

Acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas Describiremos las acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas para despueacutes sentildealar sus indicaciones ya que ambas estaacuten en estrecha relacioacuten 1 Ansioliacutetica disminuye o suprime la ansiedad Da sensacioacuten de tranquilidad y disminuye la tensioacuten psiacutequica y fiacutesica 2 Sedante es la accioacuten por la cual el individuo ve mermar su actividad general donde disminuye su tiempo de reaccioacuten con limitacioacuten de las funciones psicomotoras y mentales (como la atencioacuten y la concentracioacuten) y dificultad para la coordinacioacuten motora (ataxia) Esta accioacuten es las que provoca la sedacioacuten diurna o ldquoefecto resacardquo 3 Hipnoacutetica Disminuyen el tiempo que tarda la persona en dormirse facilitan el permanecer dormido y aumentan el umbral para despertarse (es decir que se necesita un estiacutemulo mayor para que pase del suentildeo a la vigilia) Asiacute proporcionan una menor cantidad de despertares Reducen los terrores nocturnos y las pesadillas (porque disminuye la etapa 4 del suentildeo) Con respecto al tiempo global del suentildeo lo aumenta 4 Anticonvulsivante El efecto de las benzodiazepinas sobre las convulsiones se ejerce impidiendo la difusioacuten de la actividad epileacuteptica Las benzodiazepinas maacutes anticonvulsivas son el flunitrazepaacutem el clonazepaacutem el bromazepam y el niitrazepaacutem 5 Relajante muscular La droga maacutes utilizada para la miorrelajacioacuten es el diazepaacutem Por otro lado el clonazepaacutem produce relajacioacuten muscular en dosis no sedantes no asiacute el diazepaacutem 6 Antipaacutenico Se llama asiacute a la accioacuten de algunas benzodiazepinas que evitan los siacutentomas del ataque de paacutenico como el clonazepaacutem y el alprazolaacutem principalmente y tambieacuten el lorazepaacutem

Indicaciones de las benzodiazepinas 1 Ansiedad a) Trastorno de ansiedad generalizada b) Ansiedad anticipatoria en trastornos de paacutenico Crisis de paacutenico

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c) Ansiedad debida a factores estresantes vitales Reaccioacuten aguda al estreacutes d) Ansiedad debida a condiciones meacutedicas Endoscopias cateterismos preanestesia y postquiruacutergicos ansiedad por retirada del respirador siacutendromes dolorosos de corta duracioacuten infarto agudo del miocardio 2 Insomnio Induccioacuten yo mantenimiento del suentildeo 3 Fobia social 4 Depresioacuten con ansiedad 5 Abstinencia alcohoacutelica 6 Agitacioacuten psicomotriz a) Agitacioacuten psicoacutetica b) Agitacioacuten psicomotriz senil c) Delirium d) Agitacioacuten maniacuteaca 7 Movimientos anormales producidos por antipsicoacuteticos a) Reacciones distoacutenicas agudas o miocloacutenicas b) Acatisia c) Disquinesias tardiacuteas 8 Siacutendromes convulsivos a) Epilepsia b) Estatus epileacuteptico

Tolerancia Es la disminucioacuten del efecto manteniendo la misma dosis o la necesidad de aumentar la dosis para lograr el mismo efecto Las BZD de vida media larga praacutecticamente no presentan el fenoacutemeno de tolerancia El riesgo de abuso y dependencia es mayor en BZD de alta potencia de accioacuten corta administradas a dosis elevadas y por mucho tiempo Las de mayor riesgo son el lorazepam el alprazolam y el triazolam y los de menos riesgo el oxazepaacutem el clorazepato y el clonazepaacutem Dependencia Es la dificultad para dejar una droga debido al cuadro de abstinencia que se produce Las benzodiazepinas presentan riesgo de abuso y dependencia pero estos disminuyen si son utilizadas racionalmente La dependencia es tanto psiacutequica como fiacutesica Al retirar las benzodiazepinas se pueden producir la recurrencia del trastorno primitivo el rebote con los siacutentomas originales con mayor intensidad y la abstinencia que se presenta como el rebote pero con siacutentomas nuevos asociados Abstinencia Se produce por la suspensioacuten brusca de las benzodiazepinas Las manifestaciones cliacutenicas son ansiedad irritabilidad insomnio disforia cefaleas foto y audiosensibilidad dolores y contracturas musculares temblor sudoracioacuten naacuteuseas anorexia molestias abdominales taquicardia e hipertensioacuten sistoacutelica leve Cuando se produce un siacutendrome de abstinencia grave se presentan alteraciones sensoperceptivas crisis de paacutenico ideas paranoides despersonalizacioacuten delirios siacutendrome confusional y convulsiones

ANTIDEPRESIVOS

Se denominan antidepresivos a un conjunto de medicamentos usados para el tratamiento de la depresioacuten La hipoacutetesis monoamineacutergica fue formulada por Schildkraut en 1962 y se refiere al papel de las monoaminas noradrenalina serotonina y dopamina en el trastorno depresivo Durante antildeos se pensoacute acerca de las deficiencias en la neurotransmisioacuten nerviosa que eran corregidas por los antidepresivos

Clasificacioacuten de los antidepresivos 1 Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) 2 Antidepresivos triciacuteclicos claacutesicos 3 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina

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4 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina 5 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina 6 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina 7 Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten

Inhibidores de la monoamominoxidasa Actuacutean inhibiendo la enzima MAO (monoamino-oxidasa) e impidiendo por lo tanto que la misma pueda ejercer su accioacuten En esta misma revista se ha tratado el papel de la MAO sobre los neurotransmisores monoamineacutergicos Favorecen su degradacioacuten por oxidacioacuten Los IMAO al unirse a esta enzima le impiden ejercer efectos Entonces aumentan la disponibilidad de monoaminas La unioacuten entre la enzima y el sustrato puede ser de naturaleza reversible o irreversible y ademaacutes hay que tener en cuenta que existen dos tipos de MAO la A y la B Los primeros faacutermacos de este grupo fueron descubiertos accidentalmente pues eran drogas utilizadas en el tratamiento de la tuberculosis Estas sustancias se unen de manera irreversible a ambos tipos de MAO Maacutes adelante aparecieron moleacuteculas que se unen en forma reversible y ademaacutes con propiedades de selectividad sobre uno u otro tipo de MAO Es necesario saber que la noradrenalina la adrenalina y la serotonina son sustratos de la MAO A que seriacutea la de mayor implicacioacuten en la depresioacuten porque solamente la dopamina es sustrato de ambos tipos2

Antidepresivos triciacuteclicos Si en el apartado anterior hemos empleado un criterio ligado al mecanismo de accioacuten en este lo haremos con uno vinculado a la estructura quiacutemica La nomenclatura de antidepresivos triciacuteclicos obedece a que su estructura orgaacutenica estaacute formada por tres anillos Su accioacuten antidepresiva fue descubierta por Kuhn15 cuando investigaba la imipramina para el tratamiento de la psicosis La imipramina fue el primer antidepresivo triciacuteclico e inauguroacute una etapa importantiacutesima en el tratamiento de la depresioacuten El grupo es conocido por todos los cliacutenicos y se utilizoacute en cualquier clase de depresioacuten La accioacuten antidepresiva obedece al bloqueo de la bomba recaptadota de noradrenalina serotonina y maacutes deacutebilmente de dopamina Pero a su vez tienen acciones bloqueantes sobre los receptores histamineacutergicos colineacutergico-muscariacutenicos y alfa1 El bloqueo del receptor H1 ocasiona suentildeo y ganancia de peso La accioacuten anticolineacutergica provoca sequedad de boca estrentildeimiento visioacuten borrosa y trastornos prostaacuteticos en el varoacuten El bloqueo alfa1 genera hipotensioacuten arterial fundamentalmente de tipo ortostaacutetica La eficacia de los triciacuteclicos entra en conflicto con su eficiencia Generan un alto costo de efectos colaterales que se pagan en efectividad cliacutenica pues dichos efectos colaterales son responsables de mal cumplimiento y auacuten abandono del tratamiento

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) o SSRIs (Selective Serotonin Reuptakes Inhibitors) Los inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina fueron los primeros psicofaacutermacos desarrollados en forma racional Hemos hablado de los IMAO y los ATC cuyos hallazgos se dieron de manera diferente que podemos calificar como accidental Con los IRSS el proceso llevoacute a cabo luego del conocimiento que los investigadores pudieron tener sobre el lugar de accioacuten (LA) de los faacutermacos antidepresivos El propoacutesito de los miembros de este grupo de drogas es actuar selectivamente y con precisioacuten sobre el bloqueo de la bomba neuronal de recaptacioacuten de serotonina

pasos que tiene que cumplir un faacutermaco para producir efectos cliacutenicos 1 Llegar al LA y actuar sobre eacutel Recordemos que este lugar de accioacuten puede ser por ejemplo (entre otras

posibilidades que no vamos a considerar aquiacute en aras de la simplicidad expositiva) una bomba de recaptacioacuten neuronal una enzima un receptor

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2 Reconocer el LA y ligarse al mismo 3 Generar activacioacuten o inhibicioacuten en ese punto lo cual constituye el mecanismo de accioacuten

Los IRSS son hoy para muchos drogas de primera eleccioacuten en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y elementos de altiacutesima relevancia en la terapeacuteutica de muchos trastornos (trastorno de paacutenico TOC impulsividad patoloacutegica trastornos de la conducta alimentaria etc) Algunas investigaciones demuestran que la administracioacuten de IRSS (en relacioacuten a la administracioacuten de placebo)

1048729 Aumentoacute la interaccioacuten social 1048729 Redujo los niveles autoinformados de afectividad negativa (neuroticismo) impulsividad y hostilidad

Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Suele llamarse a este grupo inhibidores duales o antidepresivos dualesEn este grupo existen tres faacutermacos actualmente que merecen ser mencionados

1048729 Venlafaxina 1048729 Milnacipram 1048729 Duloxetina

Los tres comparten la caracteriacutestica de actuar en los mismos LA Reconocen y se ligan a las bombas de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina para ejercer sus efectos cliacutenicos

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina En este apartado estaacute el bupropioacuten que es una droga antidepresiva de naturaleza francamente activante Su propiedad de inhibir la recaptura de NA y DA es deacutebil y los efectos cliacutenicos se deben a un metabolito activo producto de su hidroxilacioacuten En tal sentido podriacutea considerarse un faacutermaco precursor o prodroga9 Es menester tener en cuenta la posibilidad de inducir convulsiones observada en un 04 de los casos por lo cual deben descartarse todos los factores de riesgo antes de prescribirlo Por su caraacutecter estimulante puede generar ansiedad e insomnio Debe ser administrado con cautela ante la posibilidad de detonar fenoacutemenos psicoacuteticos en terrenos de predisposicioacuten El bupropioacuten se utiliza en la deshabituacioacuten tabaacutequica y tambieacuten en otros casos de trastornos por sustancias psicoactivas en el periacuteodo de supresioacuten de la droga de dependencia El bupropioacuten parece un agente apropiado para el tratamiento de la depresioacuten en el trastorno bipolar cuando el uso de ADP se hace inevitable

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de noradrenalina En los estudios de investigacioacuten se proboacute su eficacia y eficiencia en el tratamiento de pacientes depresivos con episodio depresivo mayor y distimia Su perfil de accioacuten pareciacutea baacutesicamente de naturaleza activante y particularmente uacutetil en depresiones severas Los efectos colaterales maacutes frecuentes estaacuten emparentados con los efectos proadreneacutergicos (boca seca por aumento de la saliva espesa siacutentomas de caraacutecter urinario en el varoacuten por estimulacioacuten de los receptores α1 hipotensioacuten) Recordemos que la desipramina es un potente inhibidor de la captacioacuten de NA que hemos estudiado en el grupo de antidepresivos triciacuteclicos

Antidepresivos con otros mecanismos de accioacuten Antes de analizar el caso de dos drogas de mecanismo de accioacuten maacutes complejo (mianserina y mirtazapina) vamos a recordar algunas cuestiones de neurotransmisioacuten Sabemos que el estiacutemulo de los autorreceptores α1 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina El estiacutemulo de los auto y heterorreceptores α2 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina y serotonina causados por estiacutemulo nervioso Por tanto siguiendo con este razonamiento el bloqueo α1 aumenta la liberacioacuten de NA El bloqueo α2 aumenta la liberacioacuten de NA y de 5-HT Tanto la mianserina como la mirtazapina son bloqueantes de los autorreceptores α La mianserina de los α1 solamente La mirtazapina de los α1 y α2 Entonces la mianserina incrementa la neurotransmisioacuten noradreneacutergica y la mirtazapina tanto la noradreneacutergica como la serotonineacutergica comportaacutendose como un dual2

La mianserina y la mirtazapina son excelentes antidepresivos de perfil sedativo La hipnoinduccioacuten poderosa de ambos faacutermacos los hace muy apropiados para el tratamiento del insomnio que acompantildea a la depresioacuten Comparten la dificultad de generar aumento de peso

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Trazodona y Nefazodona son drogas implicadas en la inhibicioacuten de la recaptura de serotonina conjuntamente con acciones sobre los receptores 5-HT

La trazodona inhibe la recaptura de serotonina bloquea el receptor 5-HT2 y actuacutea a traveacutes de su metabolito activo la m-clorofenil-piperazina (mCPP)2 La mCPP es agonista de los receptores 5-HT1A 5-HT1C y 5HT1D

11 Finalmente su

efecto resulta en una mejora de la neurotransmisioacuten serotonineacutergica El bloqueo 5-HT2 evita la disfuncioacuten sexual de los ADP con perfil serotonineacutergico Pero puede producir un evento adverso temido como es el priapismo Es un antagonista H por lo cual se comporta como sedante y potente inductor del suentildeo Esta propiedad tambieacuten lo hace favorecer el aumento de peso La nefazodona bloquea la captacioacuten de 5-HT y tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT2 Tiene un metabolito principal que es el α-hidroxinefazodona hay un segundo metabolito el desmetil-hidroxinefazodona y finalmente el mCPP12 Su accioacuten antihistamineacutergica y bloqueante α2 es menor en relacioacuten a la trazodona Como ella no provoca disfunciones sexuales Respecto a estos dos faacutermacos podemos decir que son potentes antagonistas 5-HT2 y bloqueantes de la recaptacioacuten de serotonina Debemos recordar que existe un faacutermaco inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de dopamina el amineptino Desde principios de la deacutecada del 80 fue utilizado hasta que se suspendioacute la comercializacioacuten pocos antildeos atraacutes porque los sistemas de faacutermaco vigilancia detectaron su fuerte tendencia a producir dependencia es sustancialmente diferente a todos los ADP conocidos Aumenta la recaptacioacuten de serotonina efecto opuesto al que ejercen los IRSS Esto no constituye una accioacuten paradojal sino que es una muestra acerca que nada es tan simple En efecto algunos autores sentildealan que en la depresioacuten existe una disregulacioacuten de los mecanismos serotonineacutergicos11 maacutes allaacute de una sencilla cuestioacuten de exceso o de deacuteficit Por tanto lo que importa es la mejora de la comunicacioacuten entre neuronas en el circuito serotonineacutergico Pero con tianeptina pasan muchas otras cosas Puede reducir la secrecioacuten de ACTH y glucocorticoides en un organismo bajo estreacutes Existe alguna comprobacioacuten de su accioacuten en el hipotaacutelamo reduciendo el CRF Todo esto redundariacutea en un incremento del neurotrofismo hipocampal que estaacute disminuiacutedo en los organismos bajo estreacutes Tiene un efecto tambieacuten sobre la transmisioacuten colineacutergica la cual mejora No actuacutea sobre los receptores histamiacutenicos muscariacutenicos ni tampoco sobre los adreneacutergicos Carece de efectos adversos sobre la sexualidad Durante su aplicacioacuten en contextos cliacutenicos se ha comportado como un ADP para depresiones leves distimias y como un buen ansioliacutetico Se puede administrar en la depresioacuten asociada al alcoholismo

IMAO Tranilcipromina (Parnate) (combinado con otras drogas se encuentra en Cuait D Stelapar) Triciacuteclicos Imipramina (Tofranil Elepsin CL) Clomipramina (Anafranil) Amitriptilina (Tryptanol Uxen Retard) Nortriptilina (Karile) Doxepina (Doxederm) Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina Fluoxetina (Prozac Foxetin Neupax Saurat) Sertralina (Zoloft Atenix Irradial Insertec) Paroxetina (Paxil Aropax Psicoasten Meplar Neurotrox) Citalopram (Seropram Psiconor Humorap Zentius) Escitalopram (Lexapro Meridian) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y serotonina Venlafaxina (Efexor Elafax Sesaren) Milnacipran (Dalcipran Ixel) Duloxetina (Cymbalta Duxetin) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopaminaBupropion (Wellbutrin SR Odranal) Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten Mianserina (Lerivon) Mirtazapina (Remeron Comenter Noxibel)

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Trazodone (Taxagon AD) Tianeptina (Stablon)

Antipsicoacuteticos

Bajo el calificativo de psicoacuteticos se agrupan siacutentomas que pueden aparecer en diversas situaciones cliacutenicas (esquizofrenias trastornos de ideas delirantes trastornos del estado de aacutenimo demencias delirium trastornos de la personalidad y otros) La prescripcioacuten de antipsicoacuteticos se abre a un abanico de diferentes cuadros Cambia seguacuten cada uno de ellos el esquema terapeacuteutico en cuanto a dosis duracioacuten del tratamiento y posible asociacioacuten con otros agentes farmacoloacutegicos

La eleccioacuten de un antipsicoacutetico en cada caso particular dependeraacute de bull Las distintas dimensiones sintomaacuteticas sobre las que plasmen su efecto bull Su perfil de efectos adversos bull Razones de accesibilidad (disponibilidad y costos)

Sistemas de neurotransmisioacuten involucrados en el efecto antipsicoacutetico bull Dopamina bull Acetilcolina bull Serotonina bull Glutamato

La accioacuten de las moleacuteculas farmacoloacutegicamente activas sobre los sistemas de neurotransmisioacuten depende de bull Los receptores que toca bull El tipo de accioacuten sobre los receptores bull El tiempo de accioacuten sobre los receptores bull El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta su viacutea de pertenencia bull Las interacciones entre las distintas viacuteas o circuitos

4- Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticos seguacuten sus patrones de actividadCon patroacuten tiacutepico Con patroacuten atiacutepico

5- Antipsicoacuteticos convencionales El conocimiento del mecanismo de accioacuten de estas moleacuteculas posibilitaraacute entender sus efectos terapeacuteuticos y adversos Actuacutean baacutesicamente ejerciendo acciones de bloqueo de receptores Los receptores afectados son los dopamineacutergicos D2 los colineacutergicos o muscariacutenicos M1 los adreneacutergicos alfa 1 y los histamiacutenicos H1 Como podraacute desprenderse de la lectura de este material del bloqueo D2 se produce el efecto esperado como antipsicoacutetico No obstante habraacute que contemplar que es el bloqueo de los receptores D2 postsinaacutepticos en la viacutea mesoliacutembica el responsable de su eficacia en la reduccioacuten de siacutentomas psicoacuteticos positivos El bloqueo de los receptores D2 en otras viacuteas neuronales puede ocasionar efectos indeseables a saber

bull En la viacutea dopamineacutergica nigroestriatal siendo una viacutea que controla los movimientos su afectacioacuten se traduce como un siacutendrome extrapiramidal (SEP

En la viacutea mesocortical produce un empeoramiento de los siacutentomas negativos de psicosis Este efecto se conoce como siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos (NIDS) bull En la viacutea tuacutebero infundibular se asocia a desajustes hormonales un aumento de prolactina que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer) y galactorrea (secrecioacuten de leche por la glaacutendula mamaria) en ambos sexos

El bloqueo de los receptores M1 alfa 1 y H1 se asocia a los siguientes efectos indeseables mencionados a continuacioacuten

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bull Bloqueo M1 visioacuten borrosa retencioacuten urinaria constipacioacuten bull Bloqueo alfa 1 mareo disminucioacuten de la presioacuten arterial y disfunciones sexuales bull Bloqueo H1 sedacioacuten y aumento de peso

Una complicacioacuten rara y grave (idiosincraacutetica) del tratamiento con neuroleacutepticos es el llamado siacutendrome neuroleacutetico maligno fiebre rigidez acinesia hipertensioacuten taquicardia alteraciones cognitivas Guardariacutea cierta correspondencia con la catatoniacutea Constituye una urgencia meacutedica Debe tenerse presente que la sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o anticolineacutergicos o adreneacutergicos tiene una gran variabilidad interpersonal Algunos pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con dosis miacutenimas

Farmacocineacutetica de los antipsicoacuteticos claacutesicos Se absorben bien por viacutea oral aunque sufren un importante efecto de primer paso hepaacutetico

Farmacodinamia de los antipsicoacuteticos convencionales Estaacute dada por la distinta afinidad de cada moleacutecula por las cuatro clases de receptores mencionadas A mayor afinidad por D2 efecto maacutes incisivo sobre los siacutentomas psicoacuteticos y mayor incidencia de SEP A mayor afinidad por M1 efecto maacutes sedativo y menor incidencia de SEP Haloperidol seriacutea ejemplo del primer caso incisivo Levomepromazina del segundo sedativo Entre ambos como droga de transicioacuten se puede mencionar la tioridazina La tioridacina era una buena opcioacuten antes de la proliferacioacuten de moleacuteculas atiacutepicas para los pacientes que sufriacutean de SEP Su inconveniente fundamental radicaba en su rango terapeacuteutico relativamente bajo dado por su posibilidad de producir alteraciones cardiacuteacas por encima de cierto nivel

6- Antipsicoacuteticos atiacutepicos La separacioacuten entre eficacia cliacutenica y produccioacuten de sintomatologiacutea extrapiramidal define a este grupo de antipsicoacuteticos Maacutes allaacute de la importante ventaja que implica este hecho superan a los antipsicoacuteticos convencionales en el tratamiento de los siacutentomas negativos Por un lado no producen el siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos y ademaacutes causan mejoriacutea de los siacutentomas negativos primarios de la esquizofrenia o inherentes a ella Por su mecanismo de accioacuten trascienden la teoriacutea dopamineacutergica sobre la fisiopatogenia del cuadro Bloquean como los convencionales receptores dopamineacutergicos D2 y suman el antagonismo serotonineacutergico 5HT 2 a Muestran la interaccioacuten entre los sistemas de neurotransmisioacuten dopamineacutergico y serotonineacutergico

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Caracteriacutesticas bull Menos SEP bull Menor incidencia de discinesia tardiacutea bull Mejoriacutea de siacutentomas negativos bull Bloqueo serotoniacuten ndash dopamineacutergico

El bloqueo D2 en la viacutea mesoliacutembicaexplica la disminucioacuten de los siacutentomas positivos Pero hay otras dos cualidades ndash la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre siacutentomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras viacuteas Viacutea nigroestriatal va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos En ella la serotonina se opone a la liberacioacuten de dopamina El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2 Explica la baja produccioacuten de SEP o discinesias tardiacuteas Viacutea tuberoinfundibular va del hipotaacutelamo a la glaacutendula pituitaria Como en la viacutea anterior la serotonina inhibe la liberacioacuten de dopamina Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y a la inversa la serotonina la estimula El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accioacuten Por la regulacioacuten reciacuteproca sobre el sistema dopamina y serotonina se anulan mutuamente Los atiacutepicos tienen por lo tanto menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina Viacutea mesocortical el deacuteficit primario de dopamina en esta viacutea estariacutea involucrado en los siacutentomas negativos de esquizofrenia El deacuteficit secundario a la administracioacuten de neuroleacutepticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS Los atiacutepicos pueden incrementar la liberacioacuten de dopamina en esta viacutea y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensioacuten negativa de la esquizofrenia

61- Clozapina Prototipo de antipsicoacutetico atiacutepico Posee un complejo mecanismo de accioacuten bloqueo D1 D2D3D4 5HT1A 5HT1D 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 inhibicioacuten de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina bloqueo alfa 1 y alfa 2 bloqueo M1 y H1 Efectos adversos El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis (caiacuteda de los gloacutebulos blancos) en el 1 ndash 3 de los casos generalmente dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento Como esta caiacuteda puede ser abrupta implica un importante riesgo para la salud Siendo el primer antipsicoacutetico atiacutepico conocido su uso se vio limitado por esta circunstancia y se convertiacutea en droga de eleccioacuten ante el fracaso de los antipsicoacuteticos convencionales Requiere un recuento de blancos que se realiza a traveacutes de hemogramas perioacutedicos (semanales al inicio y mensuales despueacutes) Puede producir obesidad hipotensioacuten ortostaacutetica sedacioacuten efectos anticolineacutergicos importante sialorrea y disminucioacuten del umbral para las convulsiones

62- Olanzapina De perfil parecido a la clozapina es un antipsicoacutetico altamente eficaz y utilizado Se trata de una droga con un amplio perfil farmacoloacutegico con afinidad elevada por los receptores serotonineacutergicos y dopamineacutergicos Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los 5 HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesoliacutembica en relacioacuten con la actividad estriada (conforme a su patroacuten atiacutepico) Tambieacuten tendriacutea efectividad sobre los siacutentomas afectivos secundarios

Farmacocineacutetica Su absorcioacuten por viacutea oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos Alcanza el pico plasmaacutetico de 5 a 8 horas despueacutes de administrada la dosis Se puede indicar en una sola dosis diaria Su vida media es de 305 horas Tiene alta unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas (93) Se metaboliza en hiacutegado por conjugacioacuten y oxidacioacuten Su eliminacioacuten se produce fundamentalmente por viacutea renal Efectos adversos El maacutes comuacuten de los efectos adversos es el aumento de peso El problema fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas

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Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo Esto es importante en pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal Algunos pacientes registran fiebreOtros efectos posibles son somnolencia sensacioacuten de mareo estrentildeimiento boca seca rinitis faringitis Taquicardia sinusal reversible Su potencial de dependencia o abuso es praacutecticamente cero

73- Risperidona Categorizada dentro de los atiacutepicos cumple con el perfil del antipsicoacutetico ideal el bloqueo D2 y 5 HT2 actuando sobre siacutentomas positivos y negativos Esta respuesta suele observarse entre los 7 y 14 diacuteas del inicio del tratamiento con variaciones interpersonales La aparicioacuten de la risperidona constituyoacute una solucioacuten eficaz para los problemas que planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicoacuteticos convencionales los siacutentomas deficitarios la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la medicacioacuten y las frecuentes recaiacutedas y reinternaciones Si bien la clozapina ya habiacutea mostrado un efecto sorprendente superando a las moleacuteculas tiacutepicas su uso se restringiacutea debido a la incidencia del 1 ndash 3 de agranulocitosis potencialmente letal Era un antipsicoacutetico de segunda eleccioacuten empleado cuando se probaba la resistencia a la terapeacuteutica con las moleacuteculas convencionales La risperidona marcoacute un punto de inflexioacuten en el tratamiento con antipsicoacuteticos Al carecer de complicaciones hematoloacutegicos pudo ubicarse como droga de primera liacutenea en el abordaje de los cuadros psicoacuteticos Es una de las moleacuteculas maacutes utilizadas en la praacutectica cliacutenica A las 2 horas de su administracioacuten alcanza la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima con una vida media de 24 horas aproximadamente Es posible administrarlo en una sola dosis diaria Puede producir aumento de peso aunque menos que con otros antipsicoacuteticos Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es praacutecticamente similar al placebo pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracioacuten de prolactina

64- Ziprasidona Posee un perfil farmacoloacutegico uacutenico ademaacutes del patroacuten ASD ndash antagonista serotoniacuten dopamineacutergico - es agonista 5 HT1A antagonista 5HT1D antagonista 5HT2C y bloquea la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Lo importante de recordar de este perfil farmacodinaacutemico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresioacuten asociadas a la sintomatologiacutea psicoacutetica Farmacocineacutetica Posee una vida media de 4 ndash5 horas Requiere ser administrada en dos dosis diarias Administrada con los alimentos su absorcioacuten aumenta en un 100 Alcanza una concentracioacuten estable en sangre luego de dos o tres diacuteas del inicio de su administracioacuten Tiene una alta unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas (99) Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450 Esto limita notoriamente la produccioacuten de interacciones con otras drogas El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona Su eliminacioacuten es fundamentalmente renal Efectos adversos Puede causar como efectos adversos maacutes comunes somnolencia y mareo Se debe pedir ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT Es el antipsicoacutetico con menor potencial para producir aumento de peso

65- Quetiapina Antagonista serotoniacuten ndash dopamineacutergico (ASD) No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis Hay distintas opiniones con respecto a su capacidad para producir la mejoriacutea de los siacutentomas negativos En la praacutectica cliacutenica su efectividad no es mayor que la de otras moleacuteculas de segunda generacioacuten Se reportan informes que sentildealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes refractarios al tratamiento con otros antipsicoacuteticos Se postula que podriacutea ser el antipsicoacutetico de eleccioacuten para los siacutentomas psicoacuteticos en la enfermedad de Parkinson Farmacocineacutetica

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Su absorcioacuten oral es buena La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestioacuten de alimentos Tiene una vida media de 7 horas por lo cual se administra en dos tomas diarias Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 que a su vez puede inhibir levemente Su eliminacioacuten se produce a traveacutes del metabolismo hepaacutetico y la excrecioacuten renal Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensioacuten taquicardia somnolencia sensacioacuten de veacutertigo jaqueca dolor abdominal fiebre rinitis dolor de oiacutedo movilizacioacuten de enzimas hepaacuteticas aumento de peso La mayoriacutea de ellos siacutentomas comunes a los antipsicoacuteticos en general

66- Zotepina Es un antagonista serotoniacuten dopamineacutergico y tambieacuten es un inhibidor potente de la recaptacioacuten de noradrenalina Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologiacutea depresiva en los cuadros psicoacuteticos Actuacutea sobre los siacutentomas positivos y negativos de las esquizofrenias A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopamineacutergicos Efectos adversos Los maacutes comunes son somnolencia astenia ansiedad insomnio aumento de peso Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis maacutes altas Baja incidencia de SEP La accioacuten sobre la prolactina depende de la dosis Puede producir constipacioacuten sequedad de boca 67- Aripiprazol El aripiprazol como tratamiento de nueva generacioacuten en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicoacuteticos resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopamineacutergicos regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales Puede bloquear o estimular estos receptores seguacuten los niveles de dopamina disponibles de modo que su accioacuten en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso Actuariacutea como antagonista en las viacuteas vinculadas a los siacutentomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endoacutegena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologiacutea negativa El perfil de efectos adversos lo favorece en tanto evita el SEP de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten al no producir el bloqueo de los receptores dopamineacutergicos de la viacutea nigroestriatal Tampoco produciriacutea aumento de peso disfuncioacuten sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten

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Tipos de interaccioacuten de las drogas con los receptores GABA A Cuando una droga tiene afinidad por el receptor GABA A y se une a eacutel puede provocarle varios efectos Estos efectos van a ser distintos seguacuten la actividad intriacutenseca (eficacia) del compuesto sobre ese receptor y de que manera module al receptor Asiacute nos vamos a encontrar con compuestos con actividad de agonistas completos de agonistas parciales de antagonistas de agonistas inversos parciales y de agonistas inversos completos Pero soacutelo los agonistas tienen actividad intriacutenseca y van a estimular una respuesta bioloacutegica es decir que van a provocar por siacute mismos un cambio en la estructura sobre la que actuacuteen Los antagonistas en cambio sin actividad intriacutenseca van a funcionar impidiendo la accioacuten de alguna moleacutecula agonista Las benzodiazepinas son agonistas completos del receptor GABA A Esto quiere decir que tienen afinidad por eacutel y que tienen actividad intriacutenseca sobre ese receptor A la vez son moduladores alosteacutericos positivos estimulando la unioacuten del neurotransmisor GABA sobre el receptor aumentando la frecuencia de aperturas del canal ioacutenico lo que produce el incremento de la entrada de cloro a la ceacutelula El flumazenil es una moleacutecula que se utiliza para antagonizar el efecto de las benzodiazepinas Como es un antagonista benzodiazepiacutenico tiene afinidad por el receptor GABA A pero no tiene sobre eacutel actividad intriacutenseca No produce cambios por siacute mismo en la actividad del receptor sino que su efecto se evidencia cuando impide la accioacuten de las benzodiazepinas Es decir que si las benzodiazepinas incrementan la funcioacuten que tiene el GABA de abrir los canales de cloro al incluir flumazenil las benzodiazepinas dejan de tener efecto sobre el receptor GABA A y estos canales vuelven a presentar la frecuencia de apertura producida exclusivamente por el neurotransmisor GABA

BENZODIAZEPINAS Mecanismo de accioacuten de las Benzodiazepinas Cuando las benzodiazepinas se unen en una neurona postsinaacuteptica al Rc GABA A (que es un canal ioacutenico controlado por ligando) este permite la entrada de mayor cantidad del anioacuten cloro (Cl - es un elemento de carga negativa) a la ceacutelula Al entrar cloro a la neurona esta se hiperpolariza (se vuelve maacutes negativa) y se aleja de la carga que necesita para poder comenzar su actividad eleacutectrica como manera de llevar la informacioacuten hacia la siguiente sinaacutepsis Otra manera de decirlo es que la hiperpolarizacioacuten aleja a la neurona de su umbral de disparo Asiacute se inhibe la descarga eleacutectrica de la neurona postsinaacuteptica Potencias relativas de distintas benzodiazepinas Cuando vamos a indicar una benzodiazepina tenemos que saber cuaacutel es la potencia que tiene en comparacioacuten con otras drogas del mismo grupo Asiacute sabremos aproximadamente cuaacutel es la dosis que tendremos que administrarle al paciente si queremos lograr el mismo efecto Una droga es maacutes potente que otra cuando en una curva dosisefecto o dosisrespuesta (farmacodinamia) alcanza una respuesta determinada con menor dosis

Farmacocineacutetica de las benzodiazepinas 1 Viacuteas de administracioacuten

Oral es la viacutea maacutes utilizada para las benzodiazepinas ya que son moleacuteculas con buena absorcioacuten en el tubo digestivo Sublingual es una viacutea maacutes directa para la llegada a la circulacioacuten sisteacutemica Las drogas utilizadas en esta viacutea son lorazepaacutem alprazolaacutem y clonazepaacutem Intramuscular La benzodiazepina de eleccioacuten para el uso intramuscular es el lorazepaacutem Tambieacuten se utiliza el midazolaacutem como hipnoacutetico El resto tiene una absorcioacuten imprecisa por esta viacutea

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Endovenosa Se utiliza en situaciones de agitacioacuten extrema para lograr una sedacioacuten raacutepida diazepaacutem lorazepaacutem midazolaacutem Absorcioacuten Las benzodiazepinas tienen buena absorcioacuten cuando son utilizadas por viacutea oral El tiempo que tardan en absorberse es distinto para las distintas benzodiazepinas

Este tiempo de absorcioacuten nos va a dar la velocidad de inicio de la accioacuten De esta manera podremos elegir la moleacutecula maacutes adecuada teniendo en cuenta el efecto principal que queremos lograr Asiacute si buscamos un faacutermaco inductor del suentildeo o que tenga un efecto sedativo en una urgencia necesitaremos una moleacutecula que tenga una absorcioacuten raacutepida Representado en la curva farmacocineacutetica veriacuteamos que en poco tiempo aumenta mucho la concentracioacuten del faacutermaco formando un pico hacia arriba Si el paciente puede quedarse dormido pero tiene dificultades para mantener el suentildeo podremos dar una benzodiazepina cuyo efecto tarde maacutes tiempo en aparecer sabiendo que en general los faacutermacos que tardan maacutes tiempo en ser absorbidos ademaacutes tienen sus picos de concentracioacuten maacutes extendidos

2 Distribucioacuten Una vez que entran en los vasos sanguiacuteneos y como las benzodiazepinas son muy liposolubes necesitan ser transportadas por las proteiacutenas plasmaacuteticas a las que se unen en una proporcioacuten importante La distribucioacuten de las benzodiazepinas es amplia por lo cual llegan a la mayor parte del cuerpo la fase alfa que es la expresioacuten de la primera parte del camino que hacen las benzodiazepinas una vez que entran en la circulacioacuten Esta fase depende de la vida media de distribucioacuten Pero por el pasaje de las moleacuteculas desde la sangre en direccioacuten a los tejidos llega un momento en que la concentracioacuten de benzodiazepinas en estos es mayor que en el plasma Y para volver a equilibrarse salen las moleacuteculas en sentido contrario desde los tejidos hacia los vasos sanguiacuteneos Es la etapa de redistribucioacuten Esta tiende a que las concentraciones en los tejidos y en el plasma lleguen a ser iguales Y en la curva farmacocineacutetica de concentracioacuten tiempo se veraacute que la concentracioacuten de la benzodiazepina disminuye pero maacutes lentamente Lo que sucede en este caso es que la droga vuelve al plasma aumentando su concentracioacuten y va a ser eliminada del plasma por la biotransformacioacuten y la excrecioacuten que es una manera maacutes lenta de desalojar a la droga de la circulacioacuten que cuando se distribuye raacutepidamente hacia los tejidos Se llama a esta etapa la fase beta y depende de la vida media de eliminacioacuten

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Asiacute los tejidos se convierten en reservorio de la droga y la mantiene en niveles parejos que van descendiendo lentamente Este pasaje desde los tejidos a la sangre permite que la droga que previamente se habiacutea acumulado en los tejidos llegue ahora al SNC sitio de accioacuten de la droga Las benzodiazepinas atraviesan la barrera hematoencefaacutelica ya que deben actuar sobre el SNC En las mujeres durante el embarazo atraviesan la placenta y llegan al feto

3 Metabolismo Vida media Duracioacuten de accioacuten Como vimos la vida media de eliminacioacuten (t frac12) de las benzodiazepinas va a producir diferencias significativas en el comportamiento de las distintas moleacuteculas cuando se administren en dosis repetidas Asiacute la t frac12 influye tanto en la duracioacuten de la accioacuten como en la acumulacioacuten del faacutermaco en el organismo Veaacutemoslo en el siguiente cuadro

4 Eliminacioacuten se realiza por medio del metabolismo y de la excrecioacuten Metabolismo Todas las benzodiazepinas tienen que transformarse en moleacuteculas hidrosolubles para que puedan ser eliminadas del organismo por medio de la excrecioacuten renal Excrecioacuten Como vimos es por orina a traveacutes del mecanismo de filtrado renal Por esto la moleacutecula es previamente transformada en hidrosoluble

Acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas Describiremos las acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas para despueacutes sentildealar sus indicaciones ya que ambas estaacuten en estrecha relacioacuten 1 Ansioliacutetica disminuye o suprime la ansiedad Da sensacioacuten de tranquilidad y disminuye la tensioacuten psiacutequica y fiacutesica 2 Sedante es la accioacuten por la cual el individuo ve mermar su actividad general donde disminuye su tiempo de reaccioacuten con limitacioacuten de las funciones psicomotoras y mentales (como la atencioacuten y la concentracioacuten) y dificultad para la coordinacioacuten motora (ataxia) Esta accioacuten es las que provoca la sedacioacuten diurna o ldquoefecto resacardquo 3 Hipnoacutetica Disminuyen el tiempo que tarda la persona en dormirse facilitan el permanecer dormido y aumentan el umbral para despertarse (es decir que se necesita un estiacutemulo mayor para que pase del suentildeo a la vigilia) Asiacute proporcionan una menor cantidad de despertares Reducen los terrores nocturnos y las pesadillas (porque disminuye la etapa 4 del suentildeo) Con respecto al tiempo global del suentildeo lo aumenta 4 Anticonvulsivante El efecto de las benzodiazepinas sobre las convulsiones se ejerce impidiendo la difusioacuten de la actividad epileacuteptica Las benzodiazepinas maacutes anticonvulsivas son el flunitrazepaacutem el clonazepaacutem el bromazepam y el niitrazepaacutem 5 Relajante muscular La droga maacutes utilizada para la miorrelajacioacuten es el diazepaacutem Por otro lado el clonazepaacutem produce relajacioacuten muscular en dosis no sedantes no asiacute el diazepaacutem 6 Antipaacutenico Se llama asiacute a la accioacuten de algunas benzodiazepinas que evitan los siacutentomas del ataque de paacutenico como el clonazepaacutem y el alprazolaacutem principalmente y tambieacuten el lorazepaacutem

Indicaciones de las benzodiazepinas 1 Ansiedad a) Trastorno de ansiedad generalizada b) Ansiedad anticipatoria en trastornos de paacutenico Crisis de paacutenico

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c) Ansiedad debida a factores estresantes vitales Reaccioacuten aguda al estreacutes d) Ansiedad debida a condiciones meacutedicas Endoscopias cateterismos preanestesia y postquiruacutergicos ansiedad por retirada del respirador siacutendromes dolorosos de corta duracioacuten infarto agudo del miocardio 2 Insomnio Induccioacuten yo mantenimiento del suentildeo 3 Fobia social 4 Depresioacuten con ansiedad 5 Abstinencia alcohoacutelica 6 Agitacioacuten psicomotriz a) Agitacioacuten psicoacutetica b) Agitacioacuten psicomotriz senil c) Delirium d) Agitacioacuten maniacuteaca 7 Movimientos anormales producidos por antipsicoacuteticos a) Reacciones distoacutenicas agudas o miocloacutenicas b) Acatisia c) Disquinesias tardiacuteas 8 Siacutendromes convulsivos a) Epilepsia b) Estatus epileacuteptico

Tolerancia Es la disminucioacuten del efecto manteniendo la misma dosis o la necesidad de aumentar la dosis para lograr el mismo efecto Las BZD de vida media larga praacutecticamente no presentan el fenoacutemeno de tolerancia El riesgo de abuso y dependencia es mayor en BZD de alta potencia de accioacuten corta administradas a dosis elevadas y por mucho tiempo Las de mayor riesgo son el lorazepam el alprazolam y el triazolam y los de menos riesgo el oxazepaacutem el clorazepato y el clonazepaacutem Dependencia Es la dificultad para dejar una droga debido al cuadro de abstinencia que se produce Las benzodiazepinas presentan riesgo de abuso y dependencia pero estos disminuyen si son utilizadas racionalmente La dependencia es tanto psiacutequica como fiacutesica Al retirar las benzodiazepinas se pueden producir la recurrencia del trastorno primitivo el rebote con los siacutentomas originales con mayor intensidad y la abstinencia que se presenta como el rebote pero con siacutentomas nuevos asociados Abstinencia Se produce por la suspensioacuten brusca de las benzodiazepinas Las manifestaciones cliacutenicas son ansiedad irritabilidad insomnio disforia cefaleas foto y audiosensibilidad dolores y contracturas musculares temblor sudoracioacuten naacuteuseas anorexia molestias abdominales taquicardia e hipertensioacuten sistoacutelica leve Cuando se produce un siacutendrome de abstinencia grave se presentan alteraciones sensoperceptivas crisis de paacutenico ideas paranoides despersonalizacioacuten delirios siacutendrome confusional y convulsiones

ANTIDEPRESIVOS

Se denominan antidepresivos a un conjunto de medicamentos usados para el tratamiento de la depresioacuten La hipoacutetesis monoamineacutergica fue formulada por Schildkraut en 1962 y se refiere al papel de las monoaminas noradrenalina serotonina y dopamina en el trastorno depresivo Durante antildeos se pensoacute acerca de las deficiencias en la neurotransmisioacuten nerviosa que eran corregidas por los antidepresivos

Clasificacioacuten de los antidepresivos 1 Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) 2 Antidepresivos triciacuteclicos claacutesicos 3 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina

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4 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina 5 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina 6 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina 7 Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten

Inhibidores de la monoamominoxidasa Actuacutean inhibiendo la enzima MAO (monoamino-oxidasa) e impidiendo por lo tanto que la misma pueda ejercer su accioacuten En esta misma revista se ha tratado el papel de la MAO sobre los neurotransmisores monoamineacutergicos Favorecen su degradacioacuten por oxidacioacuten Los IMAO al unirse a esta enzima le impiden ejercer efectos Entonces aumentan la disponibilidad de monoaminas La unioacuten entre la enzima y el sustrato puede ser de naturaleza reversible o irreversible y ademaacutes hay que tener en cuenta que existen dos tipos de MAO la A y la B Los primeros faacutermacos de este grupo fueron descubiertos accidentalmente pues eran drogas utilizadas en el tratamiento de la tuberculosis Estas sustancias se unen de manera irreversible a ambos tipos de MAO Maacutes adelante aparecieron moleacuteculas que se unen en forma reversible y ademaacutes con propiedades de selectividad sobre uno u otro tipo de MAO Es necesario saber que la noradrenalina la adrenalina y la serotonina son sustratos de la MAO A que seriacutea la de mayor implicacioacuten en la depresioacuten porque solamente la dopamina es sustrato de ambos tipos2

Antidepresivos triciacuteclicos Si en el apartado anterior hemos empleado un criterio ligado al mecanismo de accioacuten en este lo haremos con uno vinculado a la estructura quiacutemica La nomenclatura de antidepresivos triciacuteclicos obedece a que su estructura orgaacutenica estaacute formada por tres anillos Su accioacuten antidepresiva fue descubierta por Kuhn15 cuando investigaba la imipramina para el tratamiento de la psicosis La imipramina fue el primer antidepresivo triciacuteclico e inauguroacute una etapa importantiacutesima en el tratamiento de la depresioacuten El grupo es conocido por todos los cliacutenicos y se utilizoacute en cualquier clase de depresioacuten La accioacuten antidepresiva obedece al bloqueo de la bomba recaptadota de noradrenalina serotonina y maacutes deacutebilmente de dopamina Pero a su vez tienen acciones bloqueantes sobre los receptores histamineacutergicos colineacutergico-muscariacutenicos y alfa1 El bloqueo del receptor H1 ocasiona suentildeo y ganancia de peso La accioacuten anticolineacutergica provoca sequedad de boca estrentildeimiento visioacuten borrosa y trastornos prostaacuteticos en el varoacuten El bloqueo alfa1 genera hipotensioacuten arterial fundamentalmente de tipo ortostaacutetica La eficacia de los triciacuteclicos entra en conflicto con su eficiencia Generan un alto costo de efectos colaterales que se pagan en efectividad cliacutenica pues dichos efectos colaterales son responsables de mal cumplimiento y auacuten abandono del tratamiento

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) o SSRIs (Selective Serotonin Reuptakes Inhibitors) Los inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina fueron los primeros psicofaacutermacos desarrollados en forma racional Hemos hablado de los IMAO y los ATC cuyos hallazgos se dieron de manera diferente que podemos calificar como accidental Con los IRSS el proceso llevoacute a cabo luego del conocimiento que los investigadores pudieron tener sobre el lugar de accioacuten (LA) de los faacutermacos antidepresivos El propoacutesito de los miembros de este grupo de drogas es actuar selectivamente y con precisioacuten sobre el bloqueo de la bomba neuronal de recaptacioacuten de serotonina

pasos que tiene que cumplir un faacutermaco para producir efectos cliacutenicos 1 Llegar al LA y actuar sobre eacutel Recordemos que este lugar de accioacuten puede ser por ejemplo (entre otras

posibilidades que no vamos a considerar aquiacute en aras de la simplicidad expositiva) una bomba de recaptacioacuten neuronal una enzima un receptor

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2 Reconocer el LA y ligarse al mismo 3 Generar activacioacuten o inhibicioacuten en ese punto lo cual constituye el mecanismo de accioacuten

Los IRSS son hoy para muchos drogas de primera eleccioacuten en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y elementos de altiacutesima relevancia en la terapeacuteutica de muchos trastornos (trastorno de paacutenico TOC impulsividad patoloacutegica trastornos de la conducta alimentaria etc) Algunas investigaciones demuestran que la administracioacuten de IRSS (en relacioacuten a la administracioacuten de placebo)

1048729 Aumentoacute la interaccioacuten social 1048729 Redujo los niveles autoinformados de afectividad negativa (neuroticismo) impulsividad y hostilidad

Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Suele llamarse a este grupo inhibidores duales o antidepresivos dualesEn este grupo existen tres faacutermacos actualmente que merecen ser mencionados

1048729 Venlafaxina 1048729 Milnacipram 1048729 Duloxetina

Los tres comparten la caracteriacutestica de actuar en los mismos LA Reconocen y se ligan a las bombas de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina para ejercer sus efectos cliacutenicos

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina En este apartado estaacute el bupropioacuten que es una droga antidepresiva de naturaleza francamente activante Su propiedad de inhibir la recaptura de NA y DA es deacutebil y los efectos cliacutenicos se deben a un metabolito activo producto de su hidroxilacioacuten En tal sentido podriacutea considerarse un faacutermaco precursor o prodroga9 Es menester tener en cuenta la posibilidad de inducir convulsiones observada en un 04 de los casos por lo cual deben descartarse todos los factores de riesgo antes de prescribirlo Por su caraacutecter estimulante puede generar ansiedad e insomnio Debe ser administrado con cautela ante la posibilidad de detonar fenoacutemenos psicoacuteticos en terrenos de predisposicioacuten El bupropioacuten se utiliza en la deshabituacioacuten tabaacutequica y tambieacuten en otros casos de trastornos por sustancias psicoactivas en el periacuteodo de supresioacuten de la droga de dependencia El bupropioacuten parece un agente apropiado para el tratamiento de la depresioacuten en el trastorno bipolar cuando el uso de ADP se hace inevitable

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de noradrenalina En los estudios de investigacioacuten se proboacute su eficacia y eficiencia en el tratamiento de pacientes depresivos con episodio depresivo mayor y distimia Su perfil de accioacuten pareciacutea baacutesicamente de naturaleza activante y particularmente uacutetil en depresiones severas Los efectos colaterales maacutes frecuentes estaacuten emparentados con los efectos proadreneacutergicos (boca seca por aumento de la saliva espesa siacutentomas de caraacutecter urinario en el varoacuten por estimulacioacuten de los receptores α1 hipotensioacuten) Recordemos que la desipramina es un potente inhibidor de la captacioacuten de NA que hemos estudiado en el grupo de antidepresivos triciacuteclicos

Antidepresivos con otros mecanismos de accioacuten Antes de analizar el caso de dos drogas de mecanismo de accioacuten maacutes complejo (mianserina y mirtazapina) vamos a recordar algunas cuestiones de neurotransmisioacuten Sabemos que el estiacutemulo de los autorreceptores α1 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina El estiacutemulo de los auto y heterorreceptores α2 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina y serotonina causados por estiacutemulo nervioso Por tanto siguiendo con este razonamiento el bloqueo α1 aumenta la liberacioacuten de NA El bloqueo α2 aumenta la liberacioacuten de NA y de 5-HT Tanto la mianserina como la mirtazapina son bloqueantes de los autorreceptores α La mianserina de los α1 solamente La mirtazapina de los α1 y α2 Entonces la mianserina incrementa la neurotransmisioacuten noradreneacutergica y la mirtazapina tanto la noradreneacutergica como la serotonineacutergica comportaacutendose como un dual2

La mianserina y la mirtazapina son excelentes antidepresivos de perfil sedativo La hipnoinduccioacuten poderosa de ambos faacutermacos los hace muy apropiados para el tratamiento del insomnio que acompantildea a la depresioacuten Comparten la dificultad de generar aumento de peso

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Trazodona y Nefazodona son drogas implicadas en la inhibicioacuten de la recaptura de serotonina conjuntamente con acciones sobre los receptores 5-HT

La trazodona inhibe la recaptura de serotonina bloquea el receptor 5-HT2 y actuacutea a traveacutes de su metabolito activo la m-clorofenil-piperazina (mCPP)2 La mCPP es agonista de los receptores 5-HT1A 5-HT1C y 5HT1D

11 Finalmente su

efecto resulta en una mejora de la neurotransmisioacuten serotonineacutergica El bloqueo 5-HT2 evita la disfuncioacuten sexual de los ADP con perfil serotonineacutergico Pero puede producir un evento adverso temido como es el priapismo Es un antagonista H por lo cual se comporta como sedante y potente inductor del suentildeo Esta propiedad tambieacuten lo hace favorecer el aumento de peso La nefazodona bloquea la captacioacuten de 5-HT y tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT2 Tiene un metabolito principal que es el α-hidroxinefazodona hay un segundo metabolito el desmetil-hidroxinefazodona y finalmente el mCPP12 Su accioacuten antihistamineacutergica y bloqueante α2 es menor en relacioacuten a la trazodona Como ella no provoca disfunciones sexuales Respecto a estos dos faacutermacos podemos decir que son potentes antagonistas 5-HT2 y bloqueantes de la recaptacioacuten de serotonina Debemos recordar que existe un faacutermaco inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de dopamina el amineptino Desde principios de la deacutecada del 80 fue utilizado hasta que se suspendioacute la comercializacioacuten pocos antildeos atraacutes porque los sistemas de faacutermaco vigilancia detectaron su fuerte tendencia a producir dependencia es sustancialmente diferente a todos los ADP conocidos Aumenta la recaptacioacuten de serotonina efecto opuesto al que ejercen los IRSS Esto no constituye una accioacuten paradojal sino que es una muestra acerca que nada es tan simple En efecto algunos autores sentildealan que en la depresioacuten existe una disregulacioacuten de los mecanismos serotonineacutergicos11 maacutes allaacute de una sencilla cuestioacuten de exceso o de deacuteficit Por tanto lo que importa es la mejora de la comunicacioacuten entre neuronas en el circuito serotonineacutergico Pero con tianeptina pasan muchas otras cosas Puede reducir la secrecioacuten de ACTH y glucocorticoides en un organismo bajo estreacutes Existe alguna comprobacioacuten de su accioacuten en el hipotaacutelamo reduciendo el CRF Todo esto redundariacutea en un incremento del neurotrofismo hipocampal que estaacute disminuiacutedo en los organismos bajo estreacutes Tiene un efecto tambieacuten sobre la transmisioacuten colineacutergica la cual mejora No actuacutea sobre los receptores histamiacutenicos muscariacutenicos ni tampoco sobre los adreneacutergicos Carece de efectos adversos sobre la sexualidad Durante su aplicacioacuten en contextos cliacutenicos se ha comportado como un ADP para depresiones leves distimias y como un buen ansioliacutetico Se puede administrar en la depresioacuten asociada al alcoholismo

IMAO Tranilcipromina (Parnate) (combinado con otras drogas se encuentra en Cuait D Stelapar) Triciacuteclicos Imipramina (Tofranil Elepsin CL) Clomipramina (Anafranil) Amitriptilina (Tryptanol Uxen Retard) Nortriptilina (Karile) Doxepina (Doxederm) Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina Fluoxetina (Prozac Foxetin Neupax Saurat) Sertralina (Zoloft Atenix Irradial Insertec) Paroxetina (Paxil Aropax Psicoasten Meplar Neurotrox) Citalopram (Seropram Psiconor Humorap Zentius) Escitalopram (Lexapro Meridian) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y serotonina Venlafaxina (Efexor Elafax Sesaren) Milnacipran (Dalcipran Ixel) Duloxetina (Cymbalta Duxetin) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopaminaBupropion (Wellbutrin SR Odranal) Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten Mianserina (Lerivon) Mirtazapina (Remeron Comenter Noxibel)

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Trazodone (Taxagon AD) Tianeptina (Stablon)

Antipsicoacuteticos

Bajo el calificativo de psicoacuteticos se agrupan siacutentomas que pueden aparecer en diversas situaciones cliacutenicas (esquizofrenias trastornos de ideas delirantes trastornos del estado de aacutenimo demencias delirium trastornos de la personalidad y otros) La prescripcioacuten de antipsicoacuteticos se abre a un abanico de diferentes cuadros Cambia seguacuten cada uno de ellos el esquema terapeacuteutico en cuanto a dosis duracioacuten del tratamiento y posible asociacioacuten con otros agentes farmacoloacutegicos

La eleccioacuten de un antipsicoacutetico en cada caso particular dependeraacute de bull Las distintas dimensiones sintomaacuteticas sobre las que plasmen su efecto bull Su perfil de efectos adversos bull Razones de accesibilidad (disponibilidad y costos)

Sistemas de neurotransmisioacuten involucrados en el efecto antipsicoacutetico bull Dopamina bull Acetilcolina bull Serotonina bull Glutamato

La accioacuten de las moleacuteculas farmacoloacutegicamente activas sobre los sistemas de neurotransmisioacuten depende de bull Los receptores que toca bull El tipo de accioacuten sobre los receptores bull El tiempo de accioacuten sobre los receptores bull El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta su viacutea de pertenencia bull Las interacciones entre las distintas viacuteas o circuitos

4- Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticos seguacuten sus patrones de actividadCon patroacuten tiacutepico Con patroacuten atiacutepico

5- Antipsicoacuteticos convencionales El conocimiento del mecanismo de accioacuten de estas moleacuteculas posibilitaraacute entender sus efectos terapeacuteuticos y adversos Actuacutean baacutesicamente ejerciendo acciones de bloqueo de receptores Los receptores afectados son los dopamineacutergicos D2 los colineacutergicos o muscariacutenicos M1 los adreneacutergicos alfa 1 y los histamiacutenicos H1 Como podraacute desprenderse de la lectura de este material del bloqueo D2 se produce el efecto esperado como antipsicoacutetico No obstante habraacute que contemplar que es el bloqueo de los receptores D2 postsinaacutepticos en la viacutea mesoliacutembica el responsable de su eficacia en la reduccioacuten de siacutentomas psicoacuteticos positivos El bloqueo de los receptores D2 en otras viacuteas neuronales puede ocasionar efectos indeseables a saber

bull En la viacutea dopamineacutergica nigroestriatal siendo una viacutea que controla los movimientos su afectacioacuten se traduce como un siacutendrome extrapiramidal (SEP

En la viacutea mesocortical produce un empeoramiento de los siacutentomas negativos de psicosis Este efecto se conoce como siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos (NIDS) bull En la viacutea tuacutebero infundibular se asocia a desajustes hormonales un aumento de prolactina que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer) y galactorrea (secrecioacuten de leche por la glaacutendula mamaria) en ambos sexos

El bloqueo de los receptores M1 alfa 1 y H1 se asocia a los siguientes efectos indeseables mencionados a continuacioacuten

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bull Bloqueo M1 visioacuten borrosa retencioacuten urinaria constipacioacuten bull Bloqueo alfa 1 mareo disminucioacuten de la presioacuten arterial y disfunciones sexuales bull Bloqueo H1 sedacioacuten y aumento de peso

Una complicacioacuten rara y grave (idiosincraacutetica) del tratamiento con neuroleacutepticos es el llamado siacutendrome neuroleacutetico maligno fiebre rigidez acinesia hipertensioacuten taquicardia alteraciones cognitivas Guardariacutea cierta correspondencia con la catatoniacutea Constituye una urgencia meacutedica Debe tenerse presente que la sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o anticolineacutergicos o adreneacutergicos tiene una gran variabilidad interpersonal Algunos pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con dosis miacutenimas

Farmacocineacutetica de los antipsicoacuteticos claacutesicos Se absorben bien por viacutea oral aunque sufren un importante efecto de primer paso hepaacutetico

Farmacodinamia de los antipsicoacuteticos convencionales Estaacute dada por la distinta afinidad de cada moleacutecula por las cuatro clases de receptores mencionadas A mayor afinidad por D2 efecto maacutes incisivo sobre los siacutentomas psicoacuteticos y mayor incidencia de SEP A mayor afinidad por M1 efecto maacutes sedativo y menor incidencia de SEP Haloperidol seriacutea ejemplo del primer caso incisivo Levomepromazina del segundo sedativo Entre ambos como droga de transicioacuten se puede mencionar la tioridazina La tioridacina era una buena opcioacuten antes de la proliferacioacuten de moleacuteculas atiacutepicas para los pacientes que sufriacutean de SEP Su inconveniente fundamental radicaba en su rango terapeacuteutico relativamente bajo dado por su posibilidad de producir alteraciones cardiacuteacas por encima de cierto nivel

6- Antipsicoacuteticos atiacutepicos La separacioacuten entre eficacia cliacutenica y produccioacuten de sintomatologiacutea extrapiramidal define a este grupo de antipsicoacuteticos Maacutes allaacute de la importante ventaja que implica este hecho superan a los antipsicoacuteticos convencionales en el tratamiento de los siacutentomas negativos Por un lado no producen el siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos y ademaacutes causan mejoriacutea de los siacutentomas negativos primarios de la esquizofrenia o inherentes a ella Por su mecanismo de accioacuten trascienden la teoriacutea dopamineacutergica sobre la fisiopatogenia del cuadro Bloquean como los convencionales receptores dopamineacutergicos D2 y suman el antagonismo serotonineacutergico 5HT 2 a Muestran la interaccioacuten entre los sistemas de neurotransmisioacuten dopamineacutergico y serotonineacutergico

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Caracteriacutesticas bull Menos SEP bull Menor incidencia de discinesia tardiacutea bull Mejoriacutea de siacutentomas negativos bull Bloqueo serotoniacuten ndash dopamineacutergico

El bloqueo D2 en la viacutea mesoliacutembicaexplica la disminucioacuten de los siacutentomas positivos Pero hay otras dos cualidades ndash la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre siacutentomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras viacuteas Viacutea nigroestriatal va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos En ella la serotonina se opone a la liberacioacuten de dopamina El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2 Explica la baja produccioacuten de SEP o discinesias tardiacuteas Viacutea tuberoinfundibular va del hipotaacutelamo a la glaacutendula pituitaria Como en la viacutea anterior la serotonina inhibe la liberacioacuten de dopamina Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y a la inversa la serotonina la estimula El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accioacuten Por la regulacioacuten reciacuteproca sobre el sistema dopamina y serotonina se anulan mutuamente Los atiacutepicos tienen por lo tanto menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina Viacutea mesocortical el deacuteficit primario de dopamina en esta viacutea estariacutea involucrado en los siacutentomas negativos de esquizofrenia El deacuteficit secundario a la administracioacuten de neuroleacutepticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS Los atiacutepicos pueden incrementar la liberacioacuten de dopamina en esta viacutea y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensioacuten negativa de la esquizofrenia

61- Clozapina Prototipo de antipsicoacutetico atiacutepico Posee un complejo mecanismo de accioacuten bloqueo D1 D2D3D4 5HT1A 5HT1D 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 inhibicioacuten de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina bloqueo alfa 1 y alfa 2 bloqueo M1 y H1 Efectos adversos El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis (caiacuteda de los gloacutebulos blancos) en el 1 ndash 3 de los casos generalmente dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento Como esta caiacuteda puede ser abrupta implica un importante riesgo para la salud Siendo el primer antipsicoacutetico atiacutepico conocido su uso se vio limitado por esta circunstancia y se convertiacutea en droga de eleccioacuten ante el fracaso de los antipsicoacuteticos convencionales Requiere un recuento de blancos que se realiza a traveacutes de hemogramas perioacutedicos (semanales al inicio y mensuales despueacutes) Puede producir obesidad hipotensioacuten ortostaacutetica sedacioacuten efectos anticolineacutergicos importante sialorrea y disminucioacuten del umbral para las convulsiones

62- Olanzapina De perfil parecido a la clozapina es un antipsicoacutetico altamente eficaz y utilizado Se trata de una droga con un amplio perfil farmacoloacutegico con afinidad elevada por los receptores serotonineacutergicos y dopamineacutergicos Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los 5 HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesoliacutembica en relacioacuten con la actividad estriada (conforme a su patroacuten atiacutepico) Tambieacuten tendriacutea efectividad sobre los siacutentomas afectivos secundarios

Farmacocineacutetica Su absorcioacuten por viacutea oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos Alcanza el pico plasmaacutetico de 5 a 8 horas despueacutes de administrada la dosis Se puede indicar en una sola dosis diaria Su vida media es de 305 horas Tiene alta unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas (93) Se metaboliza en hiacutegado por conjugacioacuten y oxidacioacuten Su eliminacioacuten se produce fundamentalmente por viacutea renal Efectos adversos El maacutes comuacuten de los efectos adversos es el aumento de peso El problema fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas

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Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo Esto es importante en pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal Algunos pacientes registran fiebreOtros efectos posibles son somnolencia sensacioacuten de mareo estrentildeimiento boca seca rinitis faringitis Taquicardia sinusal reversible Su potencial de dependencia o abuso es praacutecticamente cero

73- Risperidona Categorizada dentro de los atiacutepicos cumple con el perfil del antipsicoacutetico ideal el bloqueo D2 y 5 HT2 actuando sobre siacutentomas positivos y negativos Esta respuesta suele observarse entre los 7 y 14 diacuteas del inicio del tratamiento con variaciones interpersonales La aparicioacuten de la risperidona constituyoacute una solucioacuten eficaz para los problemas que planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicoacuteticos convencionales los siacutentomas deficitarios la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la medicacioacuten y las frecuentes recaiacutedas y reinternaciones Si bien la clozapina ya habiacutea mostrado un efecto sorprendente superando a las moleacuteculas tiacutepicas su uso se restringiacutea debido a la incidencia del 1 ndash 3 de agranulocitosis potencialmente letal Era un antipsicoacutetico de segunda eleccioacuten empleado cuando se probaba la resistencia a la terapeacuteutica con las moleacuteculas convencionales La risperidona marcoacute un punto de inflexioacuten en el tratamiento con antipsicoacuteticos Al carecer de complicaciones hematoloacutegicos pudo ubicarse como droga de primera liacutenea en el abordaje de los cuadros psicoacuteticos Es una de las moleacuteculas maacutes utilizadas en la praacutectica cliacutenica A las 2 horas de su administracioacuten alcanza la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima con una vida media de 24 horas aproximadamente Es posible administrarlo en una sola dosis diaria Puede producir aumento de peso aunque menos que con otros antipsicoacuteticos Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es praacutecticamente similar al placebo pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracioacuten de prolactina

64- Ziprasidona Posee un perfil farmacoloacutegico uacutenico ademaacutes del patroacuten ASD ndash antagonista serotoniacuten dopamineacutergico - es agonista 5 HT1A antagonista 5HT1D antagonista 5HT2C y bloquea la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Lo importante de recordar de este perfil farmacodinaacutemico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresioacuten asociadas a la sintomatologiacutea psicoacutetica Farmacocineacutetica Posee una vida media de 4 ndash5 horas Requiere ser administrada en dos dosis diarias Administrada con los alimentos su absorcioacuten aumenta en un 100 Alcanza una concentracioacuten estable en sangre luego de dos o tres diacuteas del inicio de su administracioacuten Tiene una alta unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas (99) Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450 Esto limita notoriamente la produccioacuten de interacciones con otras drogas El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona Su eliminacioacuten es fundamentalmente renal Efectos adversos Puede causar como efectos adversos maacutes comunes somnolencia y mareo Se debe pedir ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT Es el antipsicoacutetico con menor potencial para producir aumento de peso

65- Quetiapina Antagonista serotoniacuten ndash dopamineacutergico (ASD) No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis Hay distintas opiniones con respecto a su capacidad para producir la mejoriacutea de los siacutentomas negativos En la praacutectica cliacutenica su efectividad no es mayor que la de otras moleacuteculas de segunda generacioacuten Se reportan informes que sentildealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes refractarios al tratamiento con otros antipsicoacuteticos Se postula que podriacutea ser el antipsicoacutetico de eleccioacuten para los siacutentomas psicoacuteticos en la enfermedad de Parkinson Farmacocineacutetica

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Su absorcioacuten oral es buena La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestioacuten de alimentos Tiene una vida media de 7 horas por lo cual se administra en dos tomas diarias Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 que a su vez puede inhibir levemente Su eliminacioacuten se produce a traveacutes del metabolismo hepaacutetico y la excrecioacuten renal Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensioacuten taquicardia somnolencia sensacioacuten de veacutertigo jaqueca dolor abdominal fiebre rinitis dolor de oiacutedo movilizacioacuten de enzimas hepaacuteticas aumento de peso La mayoriacutea de ellos siacutentomas comunes a los antipsicoacuteticos en general

66- Zotepina Es un antagonista serotoniacuten dopamineacutergico y tambieacuten es un inhibidor potente de la recaptacioacuten de noradrenalina Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologiacutea depresiva en los cuadros psicoacuteticos Actuacutea sobre los siacutentomas positivos y negativos de las esquizofrenias A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopamineacutergicos Efectos adversos Los maacutes comunes son somnolencia astenia ansiedad insomnio aumento de peso Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis maacutes altas Baja incidencia de SEP La accioacuten sobre la prolactina depende de la dosis Puede producir constipacioacuten sequedad de boca 67- Aripiprazol El aripiprazol como tratamiento de nueva generacioacuten en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicoacuteticos resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopamineacutergicos regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales Puede bloquear o estimular estos receptores seguacuten los niveles de dopamina disponibles de modo que su accioacuten en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso Actuariacutea como antagonista en las viacuteas vinculadas a los siacutentomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endoacutegena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologiacutea negativa El perfil de efectos adversos lo favorece en tanto evita el SEP de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten al no producir el bloqueo de los receptores dopamineacutergicos de la viacutea nigroestriatal Tampoco produciriacutea aumento de peso disfuncioacuten sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten

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Endovenosa Se utiliza en situaciones de agitacioacuten extrema para lograr una sedacioacuten raacutepida diazepaacutem lorazepaacutem midazolaacutem Absorcioacuten Las benzodiazepinas tienen buena absorcioacuten cuando son utilizadas por viacutea oral El tiempo que tardan en absorberse es distinto para las distintas benzodiazepinas

Este tiempo de absorcioacuten nos va a dar la velocidad de inicio de la accioacuten De esta manera podremos elegir la moleacutecula maacutes adecuada teniendo en cuenta el efecto principal que queremos lograr Asiacute si buscamos un faacutermaco inductor del suentildeo o que tenga un efecto sedativo en una urgencia necesitaremos una moleacutecula que tenga una absorcioacuten raacutepida Representado en la curva farmacocineacutetica veriacuteamos que en poco tiempo aumenta mucho la concentracioacuten del faacutermaco formando un pico hacia arriba Si el paciente puede quedarse dormido pero tiene dificultades para mantener el suentildeo podremos dar una benzodiazepina cuyo efecto tarde maacutes tiempo en aparecer sabiendo que en general los faacutermacos que tardan maacutes tiempo en ser absorbidos ademaacutes tienen sus picos de concentracioacuten maacutes extendidos

2 Distribucioacuten Una vez que entran en los vasos sanguiacuteneos y como las benzodiazepinas son muy liposolubes necesitan ser transportadas por las proteiacutenas plasmaacuteticas a las que se unen en una proporcioacuten importante La distribucioacuten de las benzodiazepinas es amplia por lo cual llegan a la mayor parte del cuerpo la fase alfa que es la expresioacuten de la primera parte del camino que hacen las benzodiazepinas una vez que entran en la circulacioacuten Esta fase depende de la vida media de distribucioacuten Pero por el pasaje de las moleacuteculas desde la sangre en direccioacuten a los tejidos llega un momento en que la concentracioacuten de benzodiazepinas en estos es mayor que en el plasma Y para volver a equilibrarse salen las moleacuteculas en sentido contrario desde los tejidos hacia los vasos sanguiacuteneos Es la etapa de redistribucioacuten Esta tiende a que las concentraciones en los tejidos y en el plasma lleguen a ser iguales Y en la curva farmacocineacutetica de concentracioacuten tiempo se veraacute que la concentracioacuten de la benzodiazepina disminuye pero maacutes lentamente Lo que sucede en este caso es que la droga vuelve al plasma aumentando su concentracioacuten y va a ser eliminada del plasma por la biotransformacioacuten y la excrecioacuten que es una manera maacutes lenta de desalojar a la droga de la circulacioacuten que cuando se distribuye raacutepidamente hacia los tejidos Se llama a esta etapa la fase beta y depende de la vida media de eliminacioacuten

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Asiacute los tejidos se convierten en reservorio de la droga y la mantiene en niveles parejos que van descendiendo lentamente Este pasaje desde los tejidos a la sangre permite que la droga que previamente se habiacutea acumulado en los tejidos llegue ahora al SNC sitio de accioacuten de la droga Las benzodiazepinas atraviesan la barrera hematoencefaacutelica ya que deben actuar sobre el SNC En las mujeres durante el embarazo atraviesan la placenta y llegan al feto

3 Metabolismo Vida media Duracioacuten de accioacuten Como vimos la vida media de eliminacioacuten (t frac12) de las benzodiazepinas va a producir diferencias significativas en el comportamiento de las distintas moleacuteculas cuando se administren en dosis repetidas Asiacute la t frac12 influye tanto en la duracioacuten de la accioacuten como en la acumulacioacuten del faacutermaco en el organismo Veaacutemoslo en el siguiente cuadro

4 Eliminacioacuten se realiza por medio del metabolismo y de la excrecioacuten Metabolismo Todas las benzodiazepinas tienen que transformarse en moleacuteculas hidrosolubles para que puedan ser eliminadas del organismo por medio de la excrecioacuten renal Excrecioacuten Como vimos es por orina a traveacutes del mecanismo de filtrado renal Por esto la moleacutecula es previamente transformada en hidrosoluble

Acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas Describiremos las acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas para despueacutes sentildealar sus indicaciones ya que ambas estaacuten en estrecha relacioacuten 1 Ansioliacutetica disminuye o suprime la ansiedad Da sensacioacuten de tranquilidad y disminuye la tensioacuten psiacutequica y fiacutesica 2 Sedante es la accioacuten por la cual el individuo ve mermar su actividad general donde disminuye su tiempo de reaccioacuten con limitacioacuten de las funciones psicomotoras y mentales (como la atencioacuten y la concentracioacuten) y dificultad para la coordinacioacuten motora (ataxia) Esta accioacuten es las que provoca la sedacioacuten diurna o ldquoefecto resacardquo 3 Hipnoacutetica Disminuyen el tiempo que tarda la persona en dormirse facilitan el permanecer dormido y aumentan el umbral para despertarse (es decir que se necesita un estiacutemulo mayor para que pase del suentildeo a la vigilia) Asiacute proporcionan una menor cantidad de despertares Reducen los terrores nocturnos y las pesadillas (porque disminuye la etapa 4 del suentildeo) Con respecto al tiempo global del suentildeo lo aumenta 4 Anticonvulsivante El efecto de las benzodiazepinas sobre las convulsiones se ejerce impidiendo la difusioacuten de la actividad epileacuteptica Las benzodiazepinas maacutes anticonvulsivas son el flunitrazepaacutem el clonazepaacutem el bromazepam y el niitrazepaacutem 5 Relajante muscular La droga maacutes utilizada para la miorrelajacioacuten es el diazepaacutem Por otro lado el clonazepaacutem produce relajacioacuten muscular en dosis no sedantes no asiacute el diazepaacutem 6 Antipaacutenico Se llama asiacute a la accioacuten de algunas benzodiazepinas que evitan los siacutentomas del ataque de paacutenico como el clonazepaacutem y el alprazolaacutem principalmente y tambieacuten el lorazepaacutem

Indicaciones de las benzodiazepinas 1 Ansiedad a) Trastorno de ansiedad generalizada b) Ansiedad anticipatoria en trastornos de paacutenico Crisis de paacutenico

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c) Ansiedad debida a factores estresantes vitales Reaccioacuten aguda al estreacutes d) Ansiedad debida a condiciones meacutedicas Endoscopias cateterismos preanestesia y postquiruacutergicos ansiedad por retirada del respirador siacutendromes dolorosos de corta duracioacuten infarto agudo del miocardio 2 Insomnio Induccioacuten yo mantenimiento del suentildeo 3 Fobia social 4 Depresioacuten con ansiedad 5 Abstinencia alcohoacutelica 6 Agitacioacuten psicomotriz a) Agitacioacuten psicoacutetica b) Agitacioacuten psicomotriz senil c) Delirium d) Agitacioacuten maniacuteaca 7 Movimientos anormales producidos por antipsicoacuteticos a) Reacciones distoacutenicas agudas o miocloacutenicas b) Acatisia c) Disquinesias tardiacuteas 8 Siacutendromes convulsivos a) Epilepsia b) Estatus epileacuteptico

Tolerancia Es la disminucioacuten del efecto manteniendo la misma dosis o la necesidad de aumentar la dosis para lograr el mismo efecto Las BZD de vida media larga praacutecticamente no presentan el fenoacutemeno de tolerancia El riesgo de abuso y dependencia es mayor en BZD de alta potencia de accioacuten corta administradas a dosis elevadas y por mucho tiempo Las de mayor riesgo son el lorazepam el alprazolam y el triazolam y los de menos riesgo el oxazepaacutem el clorazepato y el clonazepaacutem Dependencia Es la dificultad para dejar una droga debido al cuadro de abstinencia que se produce Las benzodiazepinas presentan riesgo de abuso y dependencia pero estos disminuyen si son utilizadas racionalmente La dependencia es tanto psiacutequica como fiacutesica Al retirar las benzodiazepinas se pueden producir la recurrencia del trastorno primitivo el rebote con los siacutentomas originales con mayor intensidad y la abstinencia que se presenta como el rebote pero con siacutentomas nuevos asociados Abstinencia Se produce por la suspensioacuten brusca de las benzodiazepinas Las manifestaciones cliacutenicas son ansiedad irritabilidad insomnio disforia cefaleas foto y audiosensibilidad dolores y contracturas musculares temblor sudoracioacuten naacuteuseas anorexia molestias abdominales taquicardia e hipertensioacuten sistoacutelica leve Cuando se produce un siacutendrome de abstinencia grave se presentan alteraciones sensoperceptivas crisis de paacutenico ideas paranoides despersonalizacioacuten delirios siacutendrome confusional y convulsiones

ANTIDEPRESIVOS

Se denominan antidepresivos a un conjunto de medicamentos usados para el tratamiento de la depresioacuten La hipoacutetesis monoamineacutergica fue formulada por Schildkraut en 1962 y se refiere al papel de las monoaminas noradrenalina serotonina y dopamina en el trastorno depresivo Durante antildeos se pensoacute acerca de las deficiencias en la neurotransmisioacuten nerviosa que eran corregidas por los antidepresivos

Clasificacioacuten de los antidepresivos 1 Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) 2 Antidepresivos triciacuteclicos claacutesicos 3 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina

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4 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina 5 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina 6 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina 7 Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten

Inhibidores de la monoamominoxidasa Actuacutean inhibiendo la enzima MAO (monoamino-oxidasa) e impidiendo por lo tanto que la misma pueda ejercer su accioacuten En esta misma revista se ha tratado el papel de la MAO sobre los neurotransmisores monoamineacutergicos Favorecen su degradacioacuten por oxidacioacuten Los IMAO al unirse a esta enzima le impiden ejercer efectos Entonces aumentan la disponibilidad de monoaminas La unioacuten entre la enzima y el sustrato puede ser de naturaleza reversible o irreversible y ademaacutes hay que tener en cuenta que existen dos tipos de MAO la A y la B Los primeros faacutermacos de este grupo fueron descubiertos accidentalmente pues eran drogas utilizadas en el tratamiento de la tuberculosis Estas sustancias se unen de manera irreversible a ambos tipos de MAO Maacutes adelante aparecieron moleacuteculas que se unen en forma reversible y ademaacutes con propiedades de selectividad sobre uno u otro tipo de MAO Es necesario saber que la noradrenalina la adrenalina y la serotonina son sustratos de la MAO A que seriacutea la de mayor implicacioacuten en la depresioacuten porque solamente la dopamina es sustrato de ambos tipos2

Antidepresivos triciacuteclicos Si en el apartado anterior hemos empleado un criterio ligado al mecanismo de accioacuten en este lo haremos con uno vinculado a la estructura quiacutemica La nomenclatura de antidepresivos triciacuteclicos obedece a que su estructura orgaacutenica estaacute formada por tres anillos Su accioacuten antidepresiva fue descubierta por Kuhn15 cuando investigaba la imipramina para el tratamiento de la psicosis La imipramina fue el primer antidepresivo triciacuteclico e inauguroacute una etapa importantiacutesima en el tratamiento de la depresioacuten El grupo es conocido por todos los cliacutenicos y se utilizoacute en cualquier clase de depresioacuten La accioacuten antidepresiva obedece al bloqueo de la bomba recaptadota de noradrenalina serotonina y maacutes deacutebilmente de dopamina Pero a su vez tienen acciones bloqueantes sobre los receptores histamineacutergicos colineacutergico-muscariacutenicos y alfa1 El bloqueo del receptor H1 ocasiona suentildeo y ganancia de peso La accioacuten anticolineacutergica provoca sequedad de boca estrentildeimiento visioacuten borrosa y trastornos prostaacuteticos en el varoacuten El bloqueo alfa1 genera hipotensioacuten arterial fundamentalmente de tipo ortostaacutetica La eficacia de los triciacuteclicos entra en conflicto con su eficiencia Generan un alto costo de efectos colaterales que se pagan en efectividad cliacutenica pues dichos efectos colaterales son responsables de mal cumplimiento y auacuten abandono del tratamiento

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) o SSRIs (Selective Serotonin Reuptakes Inhibitors) Los inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina fueron los primeros psicofaacutermacos desarrollados en forma racional Hemos hablado de los IMAO y los ATC cuyos hallazgos se dieron de manera diferente que podemos calificar como accidental Con los IRSS el proceso llevoacute a cabo luego del conocimiento que los investigadores pudieron tener sobre el lugar de accioacuten (LA) de los faacutermacos antidepresivos El propoacutesito de los miembros de este grupo de drogas es actuar selectivamente y con precisioacuten sobre el bloqueo de la bomba neuronal de recaptacioacuten de serotonina

pasos que tiene que cumplir un faacutermaco para producir efectos cliacutenicos 1 Llegar al LA y actuar sobre eacutel Recordemos que este lugar de accioacuten puede ser por ejemplo (entre otras

posibilidades que no vamos a considerar aquiacute en aras de la simplicidad expositiva) una bomba de recaptacioacuten neuronal una enzima un receptor

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2 Reconocer el LA y ligarse al mismo 3 Generar activacioacuten o inhibicioacuten en ese punto lo cual constituye el mecanismo de accioacuten

Los IRSS son hoy para muchos drogas de primera eleccioacuten en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y elementos de altiacutesima relevancia en la terapeacuteutica de muchos trastornos (trastorno de paacutenico TOC impulsividad patoloacutegica trastornos de la conducta alimentaria etc) Algunas investigaciones demuestran que la administracioacuten de IRSS (en relacioacuten a la administracioacuten de placebo)

1048729 Aumentoacute la interaccioacuten social 1048729 Redujo los niveles autoinformados de afectividad negativa (neuroticismo) impulsividad y hostilidad

Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Suele llamarse a este grupo inhibidores duales o antidepresivos dualesEn este grupo existen tres faacutermacos actualmente que merecen ser mencionados

1048729 Venlafaxina 1048729 Milnacipram 1048729 Duloxetina

Los tres comparten la caracteriacutestica de actuar en los mismos LA Reconocen y se ligan a las bombas de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina para ejercer sus efectos cliacutenicos

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina En este apartado estaacute el bupropioacuten que es una droga antidepresiva de naturaleza francamente activante Su propiedad de inhibir la recaptura de NA y DA es deacutebil y los efectos cliacutenicos se deben a un metabolito activo producto de su hidroxilacioacuten En tal sentido podriacutea considerarse un faacutermaco precursor o prodroga9 Es menester tener en cuenta la posibilidad de inducir convulsiones observada en un 04 de los casos por lo cual deben descartarse todos los factores de riesgo antes de prescribirlo Por su caraacutecter estimulante puede generar ansiedad e insomnio Debe ser administrado con cautela ante la posibilidad de detonar fenoacutemenos psicoacuteticos en terrenos de predisposicioacuten El bupropioacuten se utiliza en la deshabituacioacuten tabaacutequica y tambieacuten en otros casos de trastornos por sustancias psicoactivas en el periacuteodo de supresioacuten de la droga de dependencia El bupropioacuten parece un agente apropiado para el tratamiento de la depresioacuten en el trastorno bipolar cuando el uso de ADP se hace inevitable

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de noradrenalina En los estudios de investigacioacuten se proboacute su eficacia y eficiencia en el tratamiento de pacientes depresivos con episodio depresivo mayor y distimia Su perfil de accioacuten pareciacutea baacutesicamente de naturaleza activante y particularmente uacutetil en depresiones severas Los efectos colaterales maacutes frecuentes estaacuten emparentados con los efectos proadreneacutergicos (boca seca por aumento de la saliva espesa siacutentomas de caraacutecter urinario en el varoacuten por estimulacioacuten de los receptores α1 hipotensioacuten) Recordemos que la desipramina es un potente inhibidor de la captacioacuten de NA que hemos estudiado en el grupo de antidepresivos triciacuteclicos

Antidepresivos con otros mecanismos de accioacuten Antes de analizar el caso de dos drogas de mecanismo de accioacuten maacutes complejo (mianserina y mirtazapina) vamos a recordar algunas cuestiones de neurotransmisioacuten Sabemos que el estiacutemulo de los autorreceptores α1 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina El estiacutemulo de los auto y heterorreceptores α2 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina y serotonina causados por estiacutemulo nervioso Por tanto siguiendo con este razonamiento el bloqueo α1 aumenta la liberacioacuten de NA El bloqueo α2 aumenta la liberacioacuten de NA y de 5-HT Tanto la mianserina como la mirtazapina son bloqueantes de los autorreceptores α La mianserina de los α1 solamente La mirtazapina de los α1 y α2 Entonces la mianserina incrementa la neurotransmisioacuten noradreneacutergica y la mirtazapina tanto la noradreneacutergica como la serotonineacutergica comportaacutendose como un dual2

La mianserina y la mirtazapina son excelentes antidepresivos de perfil sedativo La hipnoinduccioacuten poderosa de ambos faacutermacos los hace muy apropiados para el tratamiento del insomnio que acompantildea a la depresioacuten Comparten la dificultad de generar aumento de peso

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Trazodona y Nefazodona son drogas implicadas en la inhibicioacuten de la recaptura de serotonina conjuntamente con acciones sobre los receptores 5-HT

La trazodona inhibe la recaptura de serotonina bloquea el receptor 5-HT2 y actuacutea a traveacutes de su metabolito activo la m-clorofenil-piperazina (mCPP)2 La mCPP es agonista de los receptores 5-HT1A 5-HT1C y 5HT1D

11 Finalmente su

efecto resulta en una mejora de la neurotransmisioacuten serotonineacutergica El bloqueo 5-HT2 evita la disfuncioacuten sexual de los ADP con perfil serotonineacutergico Pero puede producir un evento adverso temido como es el priapismo Es un antagonista H por lo cual se comporta como sedante y potente inductor del suentildeo Esta propiedad tambieacuten lo hace favorecer el aumento de peso La nefazodona bloquea la captacioacuten de 5-HT y tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT2 Tiene un metabolito principal que es el α-hidroxinefazodona hay un segundo metabolito el desmetil-hidroxinefazodona y finalmente el mCPP12 Su accioacuten antihistamineacutergica y bloqueante α2 es menor en relacioacuten a la trazodona Como ella no provoca disfunciones sexuales Respecto a estos dos faacutermacos podemos decir que son potentes antagonistas 5-HT2 y bloqueantes de la recaptacioacuten de serotonina Debemos recordar que existe un faacutermaco inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de dopamina el amineptino Desde principios de la deacutecada del 80 fue utilizado hasta que se suspendioacute la comercializacioacuten pocos antildeos atraacutes porque los sistemas de faacutermaco vigilancia detectaron su fuerte tendencia a producir dependencia es sustancialmente diferente a todos los ADP conocidos Aumenta la recaptacioacuten de serotonina efecto opuesto al que ejercen los IRSS Esto no constituye una accioacuten paradojal sino que es una muestra acerca que nada es tan simple En efecto algunos autores sentildealan que en la depresioacuten existe una disregulacioacuten de los mecanismos serotonineacutergicos11 maacutes allaacute de una sencilla cuestioacuten de exceso o de deacuteficit Por tanto lo que importa es la mejora de la comunicacioacuten entre neuronas en el circuito serotonineacutergico Pero con tianeptina pasan muchas otras cosas Puede reducir la secrecioacuten de ACTH y glucocorticoides en un organismo bajo estreacutes Existe alguna comprobacioacuten de su accioacuten en el hipotaacutelamo reduciendo el CRF Todo esto redundariacutea en un incremento del neurotrofismo hipocampal que estaacute disminuiacutedo en los organismos bajo estreacutes Tiene un efecto tambieacuten sobre la transmisioacuten colineacutergica la cual mejora No actuacutea sobre los receptores histamiacutenicos muscariacutenicos ni tampoco sobre los adreneacutergicos Carece de efectos adversos sobre la sexualidad Durante su aplicacioacuten en contextos cliacutenicos se ha comportado como un ADP para depresiones leves distimias y como un buen ansioliacutetico Se puede administrar en la depresioacuten asociada al alcoholismo

IMAO Tranilcipromina (Parnate) (combinado con otras drogas se encuentra en Cuait D Stelapar) Triciacuteclicos Imipramina (Tofranil Elepsin CL) Clomipramina (Anafranil) Amitriptilina (Tryptanol Uxen Retard) Nortriptilina (Karile) Doxepina (Doxederm) Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina Fluoxetina (Prozac Foxetin Neupax Saurat) Sertralina (Zoloft Atenix Irradial Insertec) Paroxetina (Paxil Aropax Psicoasten Meplar Neurotrox) Citalopram (Seropram Psiconor Humorap Zentius) Escitalopram (Lexapro Meridian) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y serotonina Venlafaxina (Efexor Elafax Sesaren) Milnacipran (Dalcipran Ixel) Duloxetina (Cymbalta Duxetin) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopaminaBupropion (Wellbutrin SR Odranal) Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten Mianserina (Lerivon) Mirtazapina (Remeron Comenter Noxibel)

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Trazodone (Taxagon AD) Tianeptina (Stablon)

Antipsicoacuteticos

Bajo el calificativo de psicoacuteticos se agrupan siacutentomas que pueden aparecer en diversas situaciones cliacutenicas (esquizofrenias trastornos de ideas delirantes trastornos del estado de aacutenimo demencias delirium trastornos de la personalidad y otros) La prescripcioacuten de antipsicoacuteticos se abre a un abanico de diferentes cuadros Cambia seguacuten cada uno de ellos el esquema terapeacuteutico en cuanto a dosis duracioacuten del tratamiento y posible asociacioacuten con otros agentes farmacoloacutegicos

La eleccioacuten de un antipsicoacutetico en cada caso particular dependeraacute de bull Las distintas dimensiones sintomaacuteticas sobre las que plasmen su efecto bull Su perfil de efectos adversos bull Razones de accesibilidad (disponibilidad y costos)

Sistemas de neurotransmisioacuten involucrados en el efecto antipsicoacutetico bull Dopamina bull Acetilcolina bull Serotonina bull Glutamato

La accioacuten de las moleacuteculas farmacoloacutegicamente activas sobre los sistemas de neurotransmisioacuten depende de bull Los receptores que toca bull El tipo de accioacuten sobre los receptores bull El tiempo de accioacuten sobre los receptores bull El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta su viacutea de pertenencia bull Las interacciones entre las distintas viacuteas o circuitos

4- Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticos seguacuten sus patrones de actividadCon patroacuten tiacutepico Con patroacuten atiacutepico

5- Antipsicoacuteticos convencionales El conocimiento del mecanismo de accioacuten de estas moleacuteculas posibilitaraacute entender sus efectos terapeacuteuticos y adversos Actuacutean baacutesicamente ejerciendo acciones de bloqueo de receptores Los receptores afectados son los dopamineacutergicos D2 los colineacutergicos o muscariacutenicos M1 los adreneacutergicos alfa 1 y los histamiacutenicos H1 Como podraacute desprenderse de la lectura de este material del bloqueo D2 se produce el efecto esperado como antipsicoacutetico No obstante habraacute que contemplar que es el bloqueo de los receptores D2 postsinaacutepticos en la viacutea mesoliacutembica el responsable de su eficacia en la reduccioacuten de siacutentomas psicoacuteticos positivos El bloqueo de los receptores D2 en otras viacuteas neuronales puede ocasionar efectos indeseables a saber

bull En la viacutea dopamineacutergica nigroestriatal siendo una viacutea que controla los movimientos su afectacioacuten se traduce como un siacutendrome extrapiramidal (SEP

En la viacutea mesocortical produce un empeoramiento de los siacutentomas negativos de psicosis Este efecto se conoce como siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos (NIDS) bull En la viacutea tuacutebero infundibular se asocia a desajustes hormonales un aumento de prolactina que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer) y galactorrea (secrecioacuten de leche por la glaacutendula mamaria) en ambos sexos

El bloqueo de los receptores M1 alfa 1 y H1 se asocia a los siguientes efectos indeseables mencionados a continuacioacuten

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bull Bloqueo M1 visioacuten borrosa retencioacuten urinaria constipacioacuten bull Bloqueo alfa 1 mareo disminucioacuten de la presioacuten arterial y disfunciones sexuales bull Bloqueo H1 sedacioacuten y aumento de peso

Una complicacioacuten rara y grave (idiosincraacutetica) del tratamiento con neuroleacutepticos es el llamado siacutendrome neuroleacutetico maligno fiebre rigidez acinesia hipertensioacuten taquicardia alteraciones cognitivas Guardariacutea cierta correspondencia con la catatoniacutea Constituye una urgencia meacutedica Debe tenerse presente que la sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o anticolineacutergicos o adreneacutergicos tiene una gran variabilidad interpersonal Algunos pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con dosis miacutenimas

Farmacocineacutetica de los antipsicoacuteticos claacutesicos Se absorben bien por viacutea oral aunque sufren un importante efecto de primer paso hepaacutetico

Farmacodinamia de los antipsicoacuteticos convencionales Estaacute dada por la distinta afinidad de cada moleacutecula por las cuatro clases de receptores mencionadas A mayor afinidad por D2 efecto maacutes incisivo sobre los siacutentomas psicoacuteticos y mayor incidencia de SEP A mayor afinidad por M1 efecto maacutes sedativo y menor incidencia de SEP Haloperidol seriacutea ejemplo del primer caso incisivo Levomepromazina del segundo sedativo Entre ambos como droga de transicioacuten se puede mencionar la tioridazina La tioridacina era una buena opcioacuten antes de la proliferacioacuten de moleacuteculas atiacutepicas para los pacientes que sufriacutean de SEP Su inconveniente fundamental radicaba en su rango terapeacuteutico relativamente bajo dado por su posibilidad de producir alteraciones cardiacuteacas por encima de cierto nivel

6- Antipsicoacuteticos atiacutepicos La separacioacuten entre eficacia cliacutenica y produccioacuten de sintomatologiacutea extrapiramidal define a este grupo de antipsicoacuteticos Maacutes allaacute de la importante ventaja que implica este hecho superan a los antipsicoacuteticos convencionales en el tratamiento de los siacutentomas negativos Por un lado no producen el siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos y ademaacutes causan mejoriacutea de los siacutentomas negativos primarios de la esquizofrenia o inherentes a ella Por su mecanismo de accioacuten trascienden la teoriacutea dopamineacutergica sobre la fisiopatogenia del cuadro Bloquean como los convencionales receptores dopamineacutergicos D2 y suman el antagonismo serotonineacutergico 5HT 2 a Muestran la interaccioacuten entre los sistemas de neurotransmisioacuten dopamineacutergico y serotonineacutergico

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Caracteriacutesticas bull Menos SEP bull Menor incidencia de discinesia tardiacutea bull Mejoriacutea de siacutentomas negativos bull Bloqueo serotoniacuten ndash dopamineacutergico

El bloqueo D2 en la viacutea mesoliacutembicaexplica la disminucioacuten de los siacutentomas positivos Pero hay otras dos cualidades ndash la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre siacutentomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras viacuteas Viacutea nigroestriatal va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos En ella la serotonina se opone a la liberacioacuten de dopamina El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2 Explica la baja produccioacuten de SEP o discinesias tardiacuteas Viacutea tuberoinfundibular va del hipotaacutelamo a la glaacutendula pituitaria Como en la viacutea anterior la serotonina inhibe la liberacioacuten de dopamina Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y a la inversa la serotonina la estimula El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accioacuten Por la regulacioacuten reciacuteproca sobre el sistema dopamina y serotonina se anulan mutuamente Los atiacutepicos tienen por lo tanto menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina Viacutea mesocortical el deacuteficit primario de dopamina en esta viacutea estariacutea involucrado en los siacutentomas negativos de esquizofrenia El deacuteficit secundario a la administracioacuten de neuroleacutepticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS Los atiacutepicos pueden incrementar la liberacioacuten de dopamina en esta viacutea y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensioacuten negativa de la esquizofrenia

61- Clozapina Prototipo de antipsicoacutetico atiacutepico Posee un complejo mecanismo de accioacuten bloqueo D1 D2D3D4 5HT1A 5HT1D 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 inhibicioacuten de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina bloqueo alfa 1 y alfa 2 bloqueo M1 y H1 Efectos adversos El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis (caiacuteda de los gloacutebulos blancos) en el 1 ndash 3 de los casos generalmente dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento Como esta caiacuteda puede ser abrupta implica un importante riesgo para la salud Siendo el primer antipsicoacutetico atiacutepico conocido su uso se vio limitado por esta circunstancia y se convertiacutea en droga de eleccioacuten ante el fracaso de los antipsicoacuteticos convencionales Requiere un recuento de blancos que se realiza a traveacutes de hemogramas perioacutedicos (semanales al inicio y mensuales despueacutes) Puede producir obesidad hipotensioacuten ortostaacutetica sedacioacuten efectos anticolineacutergicos importante sialorrea y disminucioacuten del umbral para las convulsiones

62- Olanzapina De perfil parecido a la clozapina es un antipsicoacutetico altamente eficaz y utilizado Se trata de una droga con un amplio perfil farmacoloacutegico con afinidad elevada por los receptores serotonineacutergicos y dopamineacutergicos Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los 5 HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesoliacutembica en relacioacuten con la actividad estriada (conforme a su patroacuten atiacutepico) Tambieacuten tendriacutea efectividad sobre los siacutentomas afectivos secundarios

Farmacocineacutetica Su absorcioacuten por viacutea oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos Alcanza el pico plasmaacutetico de 5 a 8 horas despueacutes de administrada la dosis Se puede indicar en una sola dosis diaria Su vida media es de 305 horas Tiene alta unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas (93) Se metaboliza en hiacutegado por conjugacioacuten y oxidacioacuten Su eliminacioacuten se produce fundamentalmente por viacutea renal Efectos adversos El maacutes comuacuten de los efectos adversos es el aumento de peso El problema fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas

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Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo Esto es importante en pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal Algunos pacientes registran fiebreOtros efectos posibles son somnolencia sensacioacuten de mareo estrentildeimiento boca seca rinitis faringitis Taquicardia sinusal reversible Su potencial de dependencia o abuso es praacutecticamente cero

73- Risperidona Categorizada dentro de los atiacutepicos cumple con el perfil del antipsicoacutetico ideal el bloqueo D2 y 5 HT2 actuando sobre siacutentomas positivos y negativos Esta respuesta suele observarse entre los 7 y 14 diacuteas del inicio del tratamiento con variaciones interpersonales La aparicioacuten de la risperidona constituyoacute una solucioacuten eficaz para los problemas que planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicoacuteticos convencionales los siacutentomas deficitarios la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la medicacioacuten y las frecuentes recaiacutedas y reinternaciones Si bien la clozapina ya habiacutea mostrado un efecto sorprendente superando a las moleacuteculas tiacutepicas su uso se restringiacutea debido a la incidencia del 1 ndash 3 de agranulocitosis potencialmente letal Era un antipsicoacutetico de segunda eleccioacuten empleado cuando se probaba la resistencia a la terapeacuteutica con las moleacuteculas convencionales La risperidona marcoacute un punto de inflexioacuten en el tratamiento con antipsicoacuteticos Al carecer de complicaciones hematoloacutegicos pudo ubicarse como droga de primera liacutenea en el abordaje de los cuadros psicoacuteticos Es una de las moleacuteculas maacutes utilizadas en la praacutectica cliacutenica A las 2 horas de su administracioacuten alcanza la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima con una vida media de 24 horas aproximadamente Es posible administrarlo en una sola dosis diaria Puede producir aumento de peso aunque menos que con otros antipsicoacuteticos Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es praacutecticamente similar al placebo pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracioacuten de prolactina

64- Ziprasidona Posee un perfil farmacoloacutegico uacutenico ademaacutes del patroacuten ASD ndash antagonista serotoniacuten dopamineacutergico - es agonista 5 HT1A antagonista 5HT1D antagonista 5HT2C y bloquea la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Lo importante de recordar de este perfil farmacodinaacutemico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresioacuten asociadas a la sintomatologiacutea psicoacutetica Farmacocineacutetica Posee una vida media de 4 ndash5 horas Requiere ser administrada en dos dosis diarias Administrada con los alimentos su absorcioacuten aumenta en un 100 Alcanza una concentracioacuten estable en sangre luego de dos o tres diacuteas del inicio de su administracioacuten Tiene una alta unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas (99) Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450 Esto limita notoriamente la produccioacuten de interacciones con otras drogas El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona Su eliminacioacuten es fundamentalmente renal Efectos adversos Puede causar como efectos adversos maacutes comunes somnolencia y mareo Se debe pedir ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT Es el antipsicoacutetico con menor potencial para producir aumento de peso

65- Quetiapina Antagonista serotoniacuten ndash dopamineacutergico (ASD) No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis Hay distintas opiniones con respecto a su capacidad para producir la mejoriacutea de los siacutentomas negativos En la praacutectica cliacutenica su efectividad no es mayor que la de otras moleacuteculas de segunda generacioacuten Se reportan informes que sentildealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes refractarios al tratamiento con otros antipsicoacuteticos Se postula que podriacutea ser el antipsicoacutetico de eleccioacuten para los siacutentomas psicoacuteticos en la enfermedad de Parkinson Farmacocineacutetica

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Su absorcioacuten oral es buena La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestioacuten de alimentos Tiene una vida media de 7 horas por lo cual se administra en dos tomas diarias Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 que a su vez puede inhibir levemente Su eliminacioacuten se produce a traveacutes del metabolismo hepaacutetico y la excrecioacuten renal Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensioacuten taquicardia somnolencia sensacioacuten de veacutertigo jaqueca dolor abdominal fiebre rinitis dolor de oiacutedo movilizacioacuten de enzimas hepaacuteticas aumento de peso La mayoriacutea de ellos siacutentomas comunes a los antipsicoacuteticos en general

66- Zotepina Es un antagonista serotoniacuten dopamineacutergico y tambieacuten es un inhibidor potente de la recaptacioacuten de noradrenalina Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologiacutea depresiva en los cuadros psicoacuteticos Actuacutea sobre los siacutentomas positivos y negativos de las esquizofrenias A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopamineacutergicos Efectos adversos Los maacutes comunes son somnolencia astenia ansiedad insomnio aumento de peso Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis maacutes altas Baja incidencia de SEP La accioacuten sobre la prolactina depende de la dosis Puede producir constipacioacuten sequedad de boca 67- Aripiprazol El aripiprazol como tratamiento de nueva generacioacuten en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicoacuteticos resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopamineacutergicos regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales Puede bloquear o estimular estos receptores seguacuten los niveles de dopamina disponibles de modo que su accioacuten en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso Actuariacutea como antagonista en las viacuteas vinculadas a los siacutentomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endoacutegena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologiacutea negativa El perfil de efectos adversos lo favorece en tanto evita el SEP de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten al no producir el bloqueo de los receptores dopamineacutergicos de la viacutea nigroestriatal Tampoco produciriacutea aumento de peso disfuncioacuten sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten

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Asiacute los tejidos se convierten en reservorio de la droga y la mantiene en niveles parejos que van descendiendo lentamente Este pasaje desde los tejidos a la sangre permite que la droga que previamente se habiacutea acumulado en los tejidos llegue ahora al SNC sitio de accioacuten de la droga Las benzodiazepinas atraviesan la barrera hematoencefaacutelica ya que deben actuar sobre el SNC En las mujeres durante el embarazo atraviesan la placenta y llegan al feto

3 Metabolismo Vida media Duracioacuten de accioacuten Como vimos la vida media de eliminacioacuten (t frac12) de las benzodiazepinas va a producir diferencias significativas en el comportamiento de las distintas moleacuteculas cuando se administren en dosis repetidas Asiacute la t frac12 influye tanto en la duracioacuten de la accioacuten como en la acumulacioacuten del faacutermaco en el organismo Veaacutemoslo en el siguiente cuadro

4 Eliminacioacuten se realiza por medio del metabolismo y de la excrecioacuten Metabolismo Todas las benzodiazepinas tienen que transformarse en moleacuteculas hidrosolubles para que puedan ser eliminadas del organismo por medio de la excrecioacuten renal Excrecioacuten Como vimos es por orina a traveacutes del mecanismo de filtrado renal Por esto la moleacutecula es previamente transformada en hidrosoluble

Acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas Describiremos las acciones farmacoloacutegicas de las benzodiazepinas para despueacutes sentildealar sus indicaciones ya que ambas estaacuten en estrecha relacioacuten 1 Ansioliacutetica disminuye o suprime la ansiedad Da sensacioacuten de tranquilidad y disminuye la tensioacuten psiacutequica y fiacutesica 2 Sedante es la accioacuten por la cual el individuo ve mermar su actividad general donde disminuye su tiempo de reaccioacuten con limitacioacuten de las funciones psicomotoras y mentales (como la atencioacuten y la concentracioacuten) y dificultad para la coordinacioacuten motora (ataxia) Esta accioacuten es las que provoca la sedacioacuten diurna o ldquoefecto resacardquo 3 Hipnoacutetica Disminuyen el tiempo que tarda la persona en dormirse facilitan el permanecer dormido y aumentan el umbral para despertarse (es decir que se necesita un estiacutemulo mayor para que pase del suentildeo a la vigilia) Asiacute proporcionan una menor cantidad de despertares Reducen los terrores nocturnos y las pesadillas (porque disminuye la etapa 4 del suentildeo) Con respecto al tiempo global del suentildeo lo aumenta 4 Anticonvulsivante El efecto de las benzodiazepinas sobre las convulsiones se ejerce impidiendo la difusioacuten de la actividad epileacuteptica Las benzodiazepinas maacutes anticonvulsivas son el flunitrazepaacutem el clonazepaacutem el bromazepam y el niitrazepaacutem 5 Relajante muscular La droga maacutes utilizada para la miorrelajacioacuten es el diazepaacutem Por otro lado el clonazepaacutem produce relajacioacuten muscular en dosis no sedantes no asiacute el diazepaacutem 6 Antipaacutenico Se llama asiacute a la accioacuten de algunas benzodiazepinas que evitan los siacutentomas del ataque de paacutenico como el clonazepaacutem y el alprazolaacutem principalmente y tambieacuten el lorazepaacutem

Indicaciones de las benzodiazepinas 1 Ansiedad a) Trastorno de ansiedad generalizada b) Ansiedad anticipatoria en trastornos de paacutenico Crisis de paacutenico

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c) Ansiedad debida a factores estresantes vitales Reaccioacuten aguda al estreacutes d) Ansiedad debida a condiciones meacutedicas Endoscopias cateterismos preanestesia y postquiruacutergicos ansiedad por retirada del respirador siacutendromes dolorosos de corta duracioacuten infarto agudo del miocardio 2 Insomnio Induccioacuten yo mantenimiento del suentildeo 3 Fobia social 4 Depresioacuten con ansiedad 5 Abstinencia alcohoacutelica 6 Agitacioacuten psicomotriz a) Agitacioacuten psicoacutetica b) Agitacioacuten psicomotriz senil c) Delirium d) Agitacioacuten maniacuteaca 7 Movimientos anormales producidos por antipsicoacuteticos a) Reacciones distoacutenicas agudas o miocloacutenicas b) Acatisia c) Disquinesias tardiacuteas 8 Siacutendromes convulsivos a) Epilepsia b) Estatus epileacuteptico

Tolerancia Es la disminucioacuten del efecto manteniendo la misma dosis o la necesidad de aumentar la dosis para lograr el mismo efecto Las BZD de vida media larga praacutecticamente no presentan el fenoacutemeno de tolerancia El riesgo de abuso y dependencia es mayor en BZD de alta potencia de accioacuten corta administradas a dosis elevadas y por mucho tiempo Las de mayor riesgo son el lorazepam el alprazolam y el triazolam y los de menos riesgo el oxazepaacutem el clorazepato y el clonazepaacutem Dependencia Es la dificultad para dejar una droga debido al cuadro de abstinencia que se produce Las benzodiazepinas presentan riesgo de abuso y dependencia pero estos disminuyen si son utilizadas racionalmente La dependencia es tanto psiacutequica como fiacutesica Al retirar las benzodiazepinas se pueden producir la recurrencia del trastorno primitivo el rebote con los siacutentomas originales con mayor intensidad y la abstinencia que se presenta como el rebote pero con siacutentomas nuevos asociados Abstinencia Se produce por la suspensioacuten brusca de las benzodiazepinas Las manifestaciones cliacutenicas son ansiedad irritabilidad insomnio disforia cefaleas foto y audiosensibilidad dolores y contracturas musculares temblor sudoracioacuten naacuteuseas anorexia molestias abdominales taquicardia e hipertensioacuten sistoacutelica leve Cuando se produce un siacutendrome de abstinencia grave se presentan alteraciones sensoperceptivas crisis de paacutenico ideas paranoides despersonalizacioacuten delirios siacutendrome confusional y convulsiones

ANTIDEPRESIVOS

Se denominan antidepresivos a un conjunto de medicamentos usados para el tratamiento de la depresioacuten La hipoacutetesis monoamineacutergica fue formulada por Schildkraut en 1962 y se refiere al papel de las monoaminas noradrenalina serotonina y dopamina en el trastorno depresivo Durante antildeos se pensoacute acerca de las deficiencias en la neurotransmisioacuten nerviosa que eran corregidas por los antidepresivos

Clasificacioacuten de los antidepresivos 1 Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) 2 Antidepresivos triciacuteclicos claacutesicos 3 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina

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4 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina 5 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina 6 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina 7 Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten

Inhibidores de la monoamominoxidasa Actuacutean inhibiendo la enzima MAO (monoamino-oxidasa) e impidiendo por lo tanto que la misma pueda ejercer su accioacuten En esta misma revista se ha tratado el papel de la MAO sobre los neurotransmisores monoamineacutergicos Favorecen su degradacioacuten por oxidacioacuten Los IMAO al unirse a esta enzima le impiden ejercer efectos Entonces aumentan la disponibilidad de monoaminas La unioacuten entre la enzima y el sustrato puede ser de naturaleza reversible o irreversible y ademaacutes hay que tener en cuenta que existen dos tipos de MAO la A y la B Los primeros faacutermacos de este grupo fueron descubiertos accidentalmente pues eran drogas utilizadas en el tratamiento de la tuberculosis Estas sustancias se unen de manera irreversible a ambos tipos de MAO Maacutes adelante aparecieron moleacuteculas que se unen en forma reversible y ademaacutes con propiedades de selectividad sobre uno u otro tipo de MAO Es necesario saber que la noradrenalina la adrenalina y la serotonina son sustratos de la MAO A que seriacutea la de mayor implicacioacuten en la depresioacuten porque solamente la dopamina es sustrato de ambos tipos2

Antidepresivos triciacuteclicos Si en el apartado anterior hemos empleado un criterio ligado al mecanismo de accioacuten en este lo haremos con uno vinculado a la estructura quiacutemica La nomenclatura de antidepresivos triciacuteclicos obedece a que su estructura orgaacutenica estaacute formada por tres anillos Su accioacuten antidepresiva fue descubierta por Kuhn15 cuando investigaba la imipramina para el tratamiento de la psicosis La imipramina fue el primer antidepresivo triciacuteclico e inauguroacute una etapa importantiacutesima en el tratamiento de la depresioacuten El grupo es conocido por todos los cliacutenicos y se utilizoacute en cualquier clase de depresioacuten La accioacuten antidepresiva obedece al bloqueo de la bomba recaptadota de noradrenalina serotonina y maacutes deacutebilmente de dopamina Pero a su vez tienen acciones bloqueantes sobre los receptores histamineacutergicos colineacutergico-muscariacutenicos y alfa1 El bloqueo del receptor H1 ocasiona suentildeo y ganancia de peso La accioacuten anticolineacutergica provoca sequedad de boca estrentildeimiento visioacuten borrosa y trastornos prostaacuteticos en el varoacuten El bloqueo alfa1 genera hipotensioacuten arterial fundamentalmente de tipo ortostaacutetica La eficacia de los triciacuteclicos entra en conflicto con su eficiencia Generan un alto costo de efectos colaterales que se pagan en efectividad cliacutenica pues dichos efectos colaterales son responsables de mal cumplimiento y auacuten abandono del tratamiento

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) o SSRIs (Selective Serotonin Reuptakes Inhibitors) Los inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina fueron los primeros psicofaacutermacos desarrollados en forma racional Hemos hablado de los IMAO y los ATC cuyos hallazgos se dieron de manera diferente que podemos calificar como accidental Con los IRSS el proceso llevoacute a cabo luego del conocimiento que los investigadores pudieron tener sobre el lugar de accioacuten (LA) de los faacutermacos antidepresivos El propoacutesito de los miembros de este grupo de drogas es actuar selectivamente y con precisioacuten sobre el bloqueo de la bomba neuronal de recaptacioacuten de serotonina

pasos que tiene que cumplir un faacutermaco para producir efectos cliacutenicos 1 Llegar al LA y actuar sobre eacutel Recordemos que este lugar de accioacuten puede ser por ejemplo (entre otras

posibilidades que no vamos a considerar aquiacute en aras de la simplicidad expositiva) una bomba de recaptacioacuten neuronal una enzima un receptor

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2 Reconocer el LA y ligarse al mismo 3 Generar activacioacuten o inhibicioacuten en ese punto lo cual constituye el mecanismo de accioacuten

Los IRSS son hoy para muchos drogas de primera eleccioacuten en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y elementos de altiacutesima relevancia en la terapeacuteutica de muchos trastornos (trastorno de paacutenico TOC impulsividad patoloacutegica trastornos de la conducta alimentaria etc) Algunas investigaciones demuestran que la administracioacuten de IRSS (en relacioacuten a la administracioacuten de placebo)

1048729 Aumentoacute la interaccioacuten social 1048729 Redujo los niveles autoinformados de afectividad negativa (neuroticismo) impulsividad y hostilidad

Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Suele llamarse a este grupo inhibidores duales o antidepresivos dualesEn este grupo existen tres faacutermacos actualmente que merecen ser mencionados

1048729 Venlafaxina 1048729 Milnacipram 1048729 Duloxetina

Los tres comparten la caracteriacutestica de actuar en los mismos LA Reconocen y se ligan a las bombas de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina para ejercer sus efectos cliacutenicos

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina En este apartado estaacute el bupropioacuten que es una droga antidepresiva de naturaleza francamente activante Su propiedad de inhibir la recaptura de NA y DA es deacutebil y los efectos cliacutenicos se deben a un metabolito activo producto de su hidroxilacioacuten En tal sentido podriacutea considerarse un faacutermaco precursor o prodroga9 Es menester tener en cuenta la posibilidad de inducir convulsiones observada en un 04 de los casos por lo cual deben descartarse todos los factores de riesgo antes de prescribirlo Por su caraacutecter estimulante puede generar ansiedad e insomnio Debe ser administrado con cautela ante la posibilidad de detonar fenoacutemenos psicoacuteticos en terrenos de predisposicioacuten El bupropioacuten se utiliza en la deshabituacioacuten tabaacutequica y tambieacuten en otros casos de trastornos por sustancias psicoactivas en el periacuteodo de supresioacuten de la droga de dependencia El bupropioacuten parece un agente apropiado para el tratamiento de la depresioacuten en el trastorno bipolar cuando el uso de ADP se hace inevitable

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de noradrenalina En los estudios de investigacioacuten se proboacute su eficacia y eficiencia en el tratamiento de pacientes depresivos con episodio depresivo mayor y distimia Su perfil de accioacuten pareciacutea baacutesicamente de naturaleza activante y particularmente uacutetil en depresiones severas Los efectos colaterales maacutes frecuentes estaacuten emparentados con los efectos proadreneacutergicos (boca seca por aumento de la saliva espesa siacutentomas de caraacutecter urinario en el varoacuten por estimulacioacuten de los receptores α1 hipotensioacuten) Recordemos que la desipramina es un potente inhibidor de la captacioacuten de NA que hemos estudiado en el grupo de antidepresivos triciacuteclicos

Antidepresivos con otros mecanismos de accioacuten Antes de analizar el caso de dos drogas de mecanismo de accioacuten maacutes complejo (mianserina y mirtazapina) vamos a recordar algunas cuestiones de neurotransmisioacuten Sabemos que el estiacutemulo de los autorreceptores α1 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina El estiacutemulo de los auto y heterorreceptores α2 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina y serotonina causados por estiacutemulo nervioso Por tanto siguiendo con este razonamiento el bloqueo α1 aumenta la liberacioacuten de NA El bloqueo α2 aumenta la liberacioacuten de NA y de 5-HT Tanto la mianserina como la mirtazapina son bloqueantes de los autorreceptores α La mianserina de los α1 solamente La mirtazapina de los α1 y α2 Entonces la mianserina incrementa la neurotransmisioacuten noradreneacutergica y la mirtazapina tanto la noradreneacutergica como la serotonineacutergica comportaacutendose como un dual2

La mianserina y la mirtazapina son excelentes antidepresivos de perfil sedativo La hipnoinduccioacuten poderosa de ambos faacutermacos los hace muy apropiados para el tratamiento del insomnio que acompantildea a la depresioacuten Comparten la dificultad de generar aumento de peso

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Trazodona y Nefazodona son drogas implicadas en la inhibicioacuten de la recaptura de serotonina conjuntamente con acciones sobre los receptores 5-HT

La trazodona inhibe la recaptura de serotonina bloquea el receptor 5-HT2 y actuacutea a traveacutes de su metabolito activo la m-clorofenil-piperazina (mCPP)2 La mCPP es agonista de los receptores 5-HT1A 5-HT1C y 5HT1D

11 Finalmente su

efecto resulta en una mejora de la neurotransmisioacuten serotonineacutergica El bloqueo 5-HT2 evita la disfuncioacuten sexual de los ADP con perfil serotonineacutergico Pero puede producir un evento adverso temido como es el priapismo Es un antagonista H por lo cual se comporta como sedante y potente inductor del suentildeo Esta propiedad tambieacuten lo hace favorecer el aumento de peso La nefazodona bloquea la captacioacuten de 5-HT y tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT2 Tiene un metabolito principal que es el α-hidroxinefazodona hay un segundo metabolito el desmetil-hidroxinefazodona y finalmente el mCPP12 Su accioacuten antihistamineacutergica y bloqueante α2 es menor en relacioacuten a la trazodona Como ella no provoca disfunciones sexuales Respecto a estos dos faacutermacos podemos decir que son potentes antagonistas 5-HT2 y bloqueantes de la recaptacioacuten de serotonina Debemos recordar que existe un faacutermaco inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de dopamina el amineptino Desde principios de la deacutecada del 80 fue utilizado hasta que se suspendioacute la comercializacioacuten pocos antildeos atraacutes porque los sistemas de faacutermaco vigilancia detectaron su fuerte tendencia a producir dependencia es sustancialmente diferente a todos los ADP conocidos Aumenta la recaptacioacuten de serotonina efecto opuesto al que ejercen los IRSS Esto no constituye una accioacuten paradojal sino que es una muestra acerca que nada es tan simple En efecto algunos autores sentildealan que en la depresioacuten existe una disregulacioacuten de los mecanismos serotonineacutergicos11 maacutes allaacute de una sencilla cuestioacuten de exceso o de deacuteficit Por tanto lo que importa es la mejora de la comunicacioacuten entre neuronas en el circuito serotonineacutergico Pero con tianeptina pasan muchas otras cosas Puede reducir la secrecioacuten de ACTH y glucocorticoides en un organismo bajo estreacutes Existe alguna comprobacioacuten de su accioacuten en el hipotaacutelamo reduciendo el CRF Todo esto redundariacutea en un incremento del neurotrofismo hipocampal que estaacute disminuiacutedo en los organismos bajo estreacutes Tiene un efecto tambieacuten sobre la transmisioacuten colineacutergica la cual mejora No actuacutea sobre los receptores histamiacutenicos muscariacutenicos ni tampoco sobre los adreneacutergicos Carece de efectos adversos sobre la sexualidad Durante su aplicacioacuten en contextos cliacutenicos se ha comportado como un ADP para depresiones leves distimias y como un buen ansioliacutetico Se puede administrar en la depresioacuten asociada al alcoholismo

IMAO Tranilcipromina (Parnate) (combinado con otras drogas se encuentra en Cuait D Stelapar) Triciacuteclicos Imipramina (Tofranil Elepsin CL) Clomipramina (Anafranil) Amitriptilina (Tryptanol Uxen Retard) Nortriptilina (Karile) Doxepina (Doxederm) Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina Fluoxetina (Prozac Foxetin Neupax Saurat) Sertralina (Zoloft Atenix Irradial Insertec) Paroxetina (Paxil Aropax Psicoasten Meplar Neurotrox) Citalopram (Seropram Psiconor Humorap Zentius) Escitalopram (Lexapro Meridian) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y serotonina Venlafaxina (Efexor Elafax Sesaren) Milnacipran (Dalcipran Ixel) Duloxetina (Cymbalta Duxetin) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopaminaBupropion (Wellbutrin SR Odranal) Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten Mianserina (Lerivon) Mirtazapina (Remeron Comenter Noxibel)

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Trazodone (Taxagon AD) Tianeptina (Stablon)

Antipsicoacuteticos

Bajo el calificativo de psicoacuteticos se agrupan siacutentomas que pueden aparecer en diversas situaciones cliacutenicas (esquizofrenias trastornos de ideas delirantes trastornos del estado de aacutenimo demencias delirium trastornos de la personalidad y otros) La prescripcioacuten de antipsicoacuteticos se abre a un abanico de diferentes cuadros Cambia seguacuten cada uno de ellos el esquema terapeacuteutico en cuanto a dosis duracioacuten del tratamiento y posible asociacioacuten con otros agentes farmacoloacutegicos

La eleccioacuten de un antipsicoacutetico en cada caso particular dependeraacute de bull Las distintas dimensiones sintomaacuteticas sobre las que plasmen su efecto bull Su perfil de efectos adversos bull Razones de accesibilidad (disponibilidad y costos)

Sistemas de neurotransmisioacuten involucrados en el efecto antipsicoacutetico bull Dopamina bull Acetilcolina bull Serotonina bull Glutamato

La accioacuten de las moleacuteculas farmacoloacutegicamente activas sobre los sistemas de neurotransmisioacuten depende de bull Los receptores que toca bull El tipo de accioacuten sobre los receptores bull El tiempo de accioacuten sobre los receptores bull El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta su viacutea de pertenencia bull Las interacciones entre las distintas viacuteas o circuitos

4- Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticos seguacuten sus patrones de actividadCon patroacuten tiacutepico Con patroacuten atiacutepico

5- Antipsicoacuteticos convencionales El conocimiento del mecanismo de accioacuten de estas moleacuteculas posibilitaraacute entender sus efectos terapeacuteuticos y adversos Actuacutean baacutesicamente ejerciendo acciones de bloqueo de receptores Los receptores afectados son los dopamineacutergicos D2 los colineacutergicos o muscariacutenicos M1 los adreneacutergicos alfa 1 y los histamiacutenicos H1 Como podraacute desprenderse de la lectura de este material del bloqueo D2 se produce el efecto esperado como antipsicoacutetico No obstante habraacute que contemplar que es el bloqueo de los receptores D2 postsinaacutepticos en la viacutea mesoliacutembica el responsable de su eficacia en la reduccioacuten de siacutentomas psicoacuteticos positivos El bloqueo de los receptores D2 en otras viacuteas neuronales puede ocasionar efectos indeseables a saber

bull En la viacutea dopamineacutergica nigroestriatal siendo una viacutea que controla los movimientos su afectacioacuten se traduce como un siacutendrome extrapiramidal (SEP

En la viacutea mesocortical produce un empeoramiento de los siacutentomas negativos de psicosis Este efecto se conoce como siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos (NIDS) bull En la viacutea tuacutebero infundibular se asocia a desajustes hormonales un aumento de prolactina que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer) y galactorrea (secrecioacuten de leche por la glaacutendula mamaria) en ambos sexos

El bloqueo de los receptores M1 alfa 1 y H1 se asocia a los siguientes efectos indeseables mencionados a continuacioacuten

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bull Bloqueo M1 visioacuten borrosa retencioacuten urinaria constipacioacuten bull Bloqueo alfa 1 mareo disminucioacuten de la presioacuten arterial y disfunciones sexuales bull Bloqueo H1 sedacioacuten y aumento de peso

Una complicacioacuten rara y grave (idiosincraacutetica) del tratamiento con neuroleacutepticos es el llamado siacutendrome neuroleacutetico maligno fiebre rigidez acinesia hipertensioacuten taquicardia alteraciones cognitivas Guardariacutea cierta correspondencia con la catatoniacutea Constituye una urgencia meacutedica Debe tenerse presente que la sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o anticolineacutergicos o adreneacutergicos tiene una gran variabilidad interpersonal Algunos pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con dosis miacutenimas

Farmacocineacutetica de los antipsicoacuteticos claacutesicos Se absorben bien por viacutea oral aunque sufren un importante efecto de primer paso hepaacutetico

Farmacodinamia de los antipsicoacuteticos convencionales Estaacute dada por la distinta afinidad de cada moleacutecula por las cuatro clases de receptores mencionadas A mayor afinidad por D2 efecto maacutes incisivo sobre los siacutentomas psicoacuteticos y mayor incidencia de SEP A mayor afinidad por M1 efecto maacutes sedativo y menor incidencia de SEP Haloperidol seriacutea ejemplo del primer caso incisivo Levomepromazina del segundo sedativo Entre ambos como droga de transicioacuten se puede mencionar la tioridazina La tioridacina era una buena opcioacuten antes de la proliferacioacuten de moleacuteculas atiacutepicas para los pacientes que sufriacutean de SEP Su inconveniente fundamental radicaba en su rango terapeacuteutico relativamente bajo dado por su posibilidad de producir alteraciones cardiacuteacas por encima de cierto nivel

6- Antipsicoacuteticos atiacutepicos La separacioacuten entre eficacia cliacutenica y produccioacuten de sintomatologiacutea extrapiramidal define a este grupo de antipsicoacuteticos Maacutes allaacute de la importante ventaja que implica este hecho superan a los antipsicoacuteticos convencionales en el tratamiento de los siacutentomas negativos Por un lado no producen el siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos y ademaacutes causan mejoriacutea de los siacutentomas negativos primarios de la esquizofrenia o inherentes a ella Por su mecanismo de accioacuten trascienden la teoriacutea dopamineacutergica sobre la fisiopatogenia del cuadro Bloquean como los convencionales receptores dopamineacutergicos D2 y suman el antagonismo serotonineacutergico 5HT 2 a Muestran la interaccioacuten entre los sistemas de neurotransmisioacuten dopamineacutergico y serotonineacutergico

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Caracteriacutesticas bull Menos SEP bull Menor incidencia de discinesia tardiacutea bull Mejoriacutea de siacutentomas negativos bull Bloqueo serotoniacuten ndash dopamineacutergico

El bloqueo D2 en la viacutea mesoliacutembicaexplica la disminucioacuten de los siacutentomas positivos Pero hay otras dos cualidades ndash la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre siacutentomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras viacuteas Viacutea nigroestriatal va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos En ella la serotonina se opone a la liberacioacuten de dopamina El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2 Explica la baja produccioacuten de SEP o discinesias tardiacuteas Viacutea tuberoinfundibular va del hipotaacutelamo a la glaacutendula pituitaria Como en la viacutea anterior la serotonina inhibe la liberacioacuten de dopamina Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y a la inversa la serotonina la estimula El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accioacuten Por la regulacioacuten reciacuteproca sobre el sistema dopamina y serotonina se anulan mutuamente Los atiacutepicos tienen por lo tanto menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina Viacutea mesocortical el deacuteficit primario de dopamina en esta viacutea estariacutea involucrado en los siacutentomas negativos de esquizofrenia El deacuteficit secundario a la administracioacuten de neuroleacutepticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS Los atiacutepicos pueden incrementar la liberacioacuten de dopamina en esta viacutea y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensioacuten negativa de la esquizofrenia

61- Clozapina Prototipo de antipsicoacutetico atiacutepico Posee un complejo mecanismo de accioacuten bloqueo D1 D2D3D4 5HT1A 5HT1D 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 inhibicioacuten de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina bloqueo alfa 1 y alfa 2 bloqueo M1 y H1 Efectos adversos El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis (caiacuteda de los gloacutebulos blancos) en el 1 ndash 3 de los casos generalmente dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento Como esta caiacuteda puede ser abrupta implica un importante riesgo para la salud Siendo el primer antipsicoacutetico atiacutepico conocido su uso se vio limitado por esta circunstancia y se convertiacutea en droga de eleccioacuten ante el fracaso de los antipsicoacuteticos convencionales Requiere un recuento de blancos que se realiza a traveacutes de hemogramas perioacutedicos (semanales al inicio y mensuales despueacutes) Puede producir obesidad hipotensioacuten ortostaacutetica sedacioacuten efectos anticolineacutergicos importante sialorrea y disminucioacuten del umbral para las convulsiones

62- Olanzapina De perfil parecido a la clozapina es un antipsicoacutetico altamente eficaz y utilizado Se trata de una droga con un amplio perfil farmacoloacutegico con afinidad elevada por los receptores serotonineacutergicos y dopamineacutergicos Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los 5 HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesoliacutembica en relacioacuten con la actividad estriada (conforme a su patroacuten atiacutepico) Tambieacuten tendriacutea efectividad sobre los siacutentomas afectivos secundarios

Farmacocineacutetica Su absorcioacuten por viacutea oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos Alcanza el pico plasmaacutetico de 5 a 8 horas despueacutes de administrada la dosis Se puede indicar en una sola dosis diaria Su vida media es de 305 horas Tiene alta unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas (93) Se metaboliza en hiacutegado por conjugacioacuten y oxidacioacuten Su eliminacioacuten se produce fundamentalmente por viacutea renal Efectos adversos El maacutes comuacuten de los efectos adversos es el aumento de peso El problema fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas

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Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo Esto es importante en pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal Algunos pacientes registran fiebreOtros efectos posibles son somnolencia sensacioacuten de mareo estrentildeimiento boca seca rinitis faringitis Taquicardia sinusal reversible Su potencial de dependencia o abuso es praacutecticamente cero

73- Risperidona Categorizada dentro de los atiacutepicos cumple con el perfil del antipsicoacutetico ideal el bloqueo D2 y 5 HT2 actuando sobre siacutentomas positivos y negativos Esta respuesta suele observarse entre los 7 y 14 diacuteas del inicio del tratamiento con variaciones interpersonales La aparicioacuten de la risperidona constituyoacute una solucioacuten eficaz para los problemas que planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicoacuteticos convencionales los siacutentomas deficitarios la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la medicacioacuten y las frecuentes recaiacutedas y reinternaciones Si bien la clozapina ya habiacutea mostrado un efecto sorprendente superando a las moleacuteculas tiacutepicas su uso se restringiacutea debido a la incidencia del 1 ndash 3 de agranulocitosis potencialmente letal Era un antipsicoacutetico de segunda eleccioacuten empleado cuando se probaba la resistencia a la terapeacuteutica con las moleacuteculas convencionales La risperidona marcoacute un punto de inflexioacuten en el tratamiento con antipsicoacuteticos Al carecer de complicaciones hematoloacutegicos pudo ubicarse como droga de primera liacutenea en el abordaje de los cuadros psicoacuteticos Es una de las moleacuteculas maacutes utilizadas en la praacutectica cliacutenica A las 2 horas de su administracioacuten alcanza la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima con una vida media de 24 horas aproximadamente Es posible administrarlo en una sola dosis diaria Puede producir aumento de peso aunque menos que con otros antipsicoacuteticos Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es praacutecticamente similar al placebo pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracioacuten de prolactina

64- Ziprasidona Posee un perfil farmacoloacutegico uacutenico ademaacutes del patroacuten ASD ndash antagonista serotoniacuten dopamineacutergico - es agonista 5 HT1A antagonista 5HT1D antagonista 5HT2C y bloquea la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Lo importante de recordar de este perfil farmacodinaacutemico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresioacuten asociadas a la sintomatologiacutea psicoacutetica Farmacocineacutetica Posee una vida media de 4 ndash5 horas Requiere ser administrada en dos dosis diarias Administrada con los alimentos su absorcioacuten aumenta en un 100 Alcanza una concentracioacuten estable en sangre luego de dos o tres diacuteas del inicio de su administracioacuten Tiene una alta unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas (99) Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450 Esto limita notoriamente la produccioacuten de interacciones con otras drogas El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona Su eliminacioacuten es fundamentalmente renal Efectos adversos Puede causar como efectos adversos maacutes comunes somnolencia y mareo Se debe pedir ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT Es el antipsicoacutetico con menor potencial para producir aumento de peso

65- Quetiapina Antagonista serotoniacuten ndash dopamineacutergico (ASD) No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis Hay distintas opiniones con respecto a su capacidad para producir la mejoriacutea de los siacutentomas negativos En la praacutectica cliacutenica su efectividad no es mayor que la de otras moleacuteculas de segunda generacioacuten Se reportan informes que sentildealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes refractarios al tratamiento con otros antipsicoacuteticos Se postula que podriacutea ser el antipsicoacutetico de eleccioacuten para los siacutentomas psicoacuteticos en la enfermedad de Parkinson Farmacocineacutetica

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Su absorcioacuten oral es buena La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestioacuten de alimentos Tiene una vida media de 7 horas por lo cual se administra en dos tomas diarias Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 que a su vez puede inhibir levemente Su eliminacioacuten se produce a traveacutes del metabolismo hepaacutetico y la excrecioacuten renal Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensioacuten taquicardia somnolencia sensacioacuten de veacutertigo jaqueca dolor abdominal fiebre rinitis dolor de oiacutedo movilizacioacuten de enzimas hepaacuteticas aumento de peso La mayoriacutea de ellos siacutentomas comunes a los antipsicoacuteticos en general

66- Zotepina Es un antagonista serotoniacuten dopamineacutergico y tambieacuten es un inhibidor potente de la recaptacioacuten de noradrenalina Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologiacutea depresiva en los cuadros psicoacuteticos Actuacutea sobre los siacutentomas positivos y negativos de las esquizofrenias A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopamineacutergicos Efectos adversos Los maacutes comunes son somnolencia astenia ansiedad insomnio aumento de peso Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis maacutes altas Baja incidencia de SEP La accioacuten sobre la prolactina depende de la dosis Puede producir constipacioacuten sequedad de boca 67- Aripiprazol El aripiprazol como tratamiento de nueva generacioacuten en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicoacuteticos resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopamineacutergicos regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales Puede bloquear o estimular estos receptores seguacuten los niveles de dopamina disponibles de modo que su accioacuten en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso Actuariacutea como antagonista en las viacuteas vinculadas a los siacutentomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endoacutegena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologiacutea negativa El perfil de efectos adversos lo favorece en tanto evita el SEP de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten al no producir el bloqueo de los receptores dopamineacutergicos de la viacutea nigroestriatal Tampoco produciriacutea aumento de peso disfuncioacuten sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten

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c) Ansiedad debida a factores estresantes vitales Reaccioacuten aguda al estreacutes d) Ansiedad debida a condiciones meacutedicas Endoscopias cateterismos preanestesia y postquiruacutergicos ansiedad por retirada del respirador siacutendromes dolorosos de corta duracioacuten infarto agudo del miocardio 2 Insomnio Induccioacuten yo mantenimiento del suentildeo 3 Fobia social 4 Depresioacuten con ansiedad 5 Abstinencia alcohoacutelica 6 Agitacioacuten psicomotriz a) Agitacioacuten psicoacutetica b) Agitacioacuten psicomotriz senil c) Delirium d) Agitacioacuten maniacuteaca 7 Movimientos anormales producidos por antipsicoacuteticos a) Reacciones distoacutenicas agudas o miocloacutenicas b) Acatisia c) Disquinesias tardiacuteas 8 Siacutendromes convulsivos a) Epilepsia b) Estatus epileacuteptico

Tolerancia Es la disminucioacuten del efecto manteniendo la misma dosis o la necesidad de aumentar la dosis para lograr el mismo efecto Las BZD de vida media larga praacutecticamente no presentan el fenoacutemeno de tolerancia El riesgo de abuso y dependencia es mayor en BZD de alta potencia de accioacuten corta administradas a dosis elevadas y por mucho tiempo Las de mayor riesgo son el lorazepam el alprazolam y el triazolam y los de menos riesgo el oxazepaacutem el clorazepato y el clonazepaacutem Dependencia Es la dificultad para dejar una droga debido al cuadro de abstinencia que se produce Las benzodiazepinas presentan riesgo de abuso y dependencia pero estos disminuyen si son utilizadas racionalmente La dependencia es tanto psiacutequica como fiacutesica Al retirar las benzodiazepinas se pueden producir la recurrencia del trastorno primitivo el rebote con los siacutentomas originales con mayor intensidad y la abstinencia que se presenta como el rebote pero con siacutentomas nuevos asociados Abstinencia Se produce por la suspensioacuten brusca de las benzodiazepinas Las manifestaciones cliacutenicas son ansiedad irritabilidad insomnio disforia cefaleas foto y audiosensibilidad dolores y contracturas musculares temblor sudoracioacuten naacuteuseas anorexia molestias abdominales taquicardia e hipertensioacuten sistoacutelica leve Cuando se produce un siacutendrome de abstinencia grave se presentan alteraciones sensoperceptivas crisis de paacutenico ideas paranoides despersonalizacioacuten delirios siacutendrome confusional y convulsiones

ANTIDEPRESIVOS

Se denominan antidepresivos a un conjunto de medicamentos usados para el tratamiento de la depresioacuten La hipoacutetesis monoamineacutergica fue formulada por Schildkraut en 1962 y se refiere al papel de las monoaminas noradrenalina serotonina y dopamina en el trastorno depresivo Durante antildeos se pensoacute acerca de las deficiencias en la neurotransmisioacuten nerviosa que eran corregidas por los antidepresivos

Clasificacioacuten de los antidepresivos 1 Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) 2 Antidepresivos triciacuteclicos claacutesicos 3 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina

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4 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina 5 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina 6 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina 7 Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten

Inhibidores de la monoamominoxidasa Actuacutean inhibiendo la enzima MAO (monoamino-oxidasa) e impidiendo por lo tanto que la misma pueda ejercer su accioacuten En esta misma revista se ha tratado el papel de la MAO sobre los neurotransmisores monoamineacutergicos Favorecen su degradacioacuten por oxidacioacuten Los IMAO al unirse a esta enzima le impiden ejercer efectos Entonces aumentan la disponibilidad de monoaminas La unioacuten entre la enzima y el sustrato puede ser de naturaleza reversible o irreversible y ademaacutes hay que tener en cuenta que existen dos tipos de MAO la A y la B Los primeros faacutermacos de este grupo fueron descubiertos accidentalmente pues eran drogas utilizadas en el tratamiento de la tuberculosis Estas sustancias se unen de manera irreversible a ambos tipos de MAO Maacutes adelante aparecieron moleacuteculas que se unen en forma reversible y ademaacutes con propiedades de selectividad sobre uno u otro tipo de MAO Es necesario saber que la noradrenalina la adrenalina y la serotonina son sustratos de la MAO A que seriacutea la de mayor implicacioacuten en la depresioacuten porque solamente la dopamina es sustrato de ambos tipos2

Antidepresivos triciacuteclicos Si en el apartado anterior hemos empleado un criterio ligado al mecanismo de accioacuten en este lo haremos con uno vinculado a la estructura quiacutemica La nomenclatura de antidepresivos triciacuteclicos obedece a que su estructura orgaacutenica estaacute formada por tres anillos Su accioacuten antidepresiva fue descubierta por Kuhn15 cuando investigaba la imipramina para el tratamiento de la psicosis La imipramina fue el primer antidepresivo triciacuteclico e inauguroacute una etapa importantiacutesima en el tratamiento de la depresioacuten El grupo es conocido por todos los cliacutenicos y se utilizoacute en cualquier clase de depresioacuten La accioacuten antidepresiva obedece al bloqueo de la bomba recaptadota de noradrenalina serotonina y maacutes deacutebilmente de dopamina Pero a su vez tienen acciones bloqueantes sobre los receptores histamineacutergicos colineacutergico-muscariacutenicos y alfa1 El bloqueo del receptor H1 ocasiona suentildeo y ganancia de peso La accioacuten anticolineacutergica provoca sequedad de boca estrentildeimiento visioacuten borrosa y trastornos prostaacuteticos en el varoacuten El bloqueo alfa1 genera hipotensioacuten arterial fundamentalmente de tipo ortostaacutetica La eficacia de los triciacuteclicos entra en conflicto con su eficiencia Generan un alto costo de efectos colaterales que se pagan en efectividad cliacutenica pues dichos efectos colaterales son responsables de mal cumplimiento y auacuten abandono del tratamiento

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) o SSRIs (Selective Serotonin Reuptakes Inhibitors) Los inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina fueron los primeros psicofaacutermacos desarrollados en forma racional Hemos hablado de los IMAO y los ATC cuyos hallazgos se dieron de manera diferente que podemos calificar como accidental Con los IRSS el proceso llevoacute a cabo luego del conocimiento que los investigadores pudieron tener sobre el lugar de accioacuten (LA) de los faacutermacos antidepresivos El propoacutesito de los miembros de este grupo de drogas es actuar selectivamente y con precisioacuten sobre el bloqueo de la bomba neuronal de recaptacioacuten de serotonina

pasos que tiene que cumplir un faacutermaco para producir efectos cliacutenicos 1 Llegar al LA y actuar sobre eacutel Recordemos que este lugar de accioacuten puede ser por ejemplo (entre otras

posibilidades que no vamos a considerar aquiacute en aras de la simplicidad expositiva) una bomba de recaptacioacuten neuronal una enzima un receptor

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2 Reconocer el LA y ligarse al mismo 3 Generar activacioacuten o inhibicioacuten en ese punto lo cual constituye el mecanismo de accioacuten

Los IRSS son hoy para muchos drogas de primera eleccioacuten en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y elementos de altiacutesima relevancia en la terapeacuteutica de muchos trastornos (trastorno de paacutenico TOC impulsividad patoloacutegica trastornos de la conducta alimentaria etc) Algunas investigaciones demuestran que la administracioacuten de IRSS (en relacioacuten a la administracioacuten de placebo)

1048729 Aumentoacute la interaccioacuten social 1048729 Redujo los niveles autoinformados de afectividad negativa (neuroticismo) impulsividad y hostilidad

Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Suele llamarse a este grupo inhibidores duales o antidepresivos dualesEn este grupo existen tres faacutermacos actualmente que merecen ser mencionados

1048729 Venlafaxina 1048729 Milnacipram 1048729 Duloxetina

Los tres comparten la caracteriacutestica de actuar en los mismos LA Reconocen y se ligan a las bombas de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina para ejercer sus efectos cliacutenicos

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina En este apartado estaacute el bupropioacuten que es una droga antidepresiva de naturaleza francamente activante Su propiedad de inhibir la recaptura de NA y DA es deacutebil y los efectos cliacutenicos se deben a un metabolito activo producto de su hidroxilacioacuten En tal sentido podriacutea considerarse un faacutermaco precursor o prodroga9 Es menester tener en cuenta la posibilidad de inducir convulsiones observada en un 04 de los casos por lo cual deben descartarse todos los factores de riesgo antes de prescribirlo Por su caraacutecter estimulante puede generar ansiedad e insomnio Debe ser administrado con cautela ante la posibilidad de detonar fenoacutemenos psicoacuteticos en terrenos de predisposicioacuten El bupropioacuten se utiliza en la deshabituacioacuten tabaacutequica y tambieacuten en otros casos de trastornos por sustancias psicoactivas en el periacuteodo de supresioacuten de la droga de dependencia El bupropioacuten parece un agente apropiado para el tratamiento de la depresioacuten en el trastorno bipolar cuando el uso de ADP se hace inevitable

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de noradrenalina En los estudios de investigacioacuten se proboacute su eficacia y eficiencia en el tratamiento de pacientes depresivos con episodio depresivo mayor y distimia Su perfil de accioacuten pareciacutea baacutesicamente de naturaleza activante y particularmente uacutetil en depresiones severas Los efectos colaterales maacutes frecuentes estaacuten emparentados con los efectos proadreneacutergicos (boca seca por aumento de la saliva espesa siacutentomas de caraacutecter urinario en el varoacuten por estimulacioacuten de los receptores α1 hipotensioacuten) Recordemos que la desipramina es un potente inhibidor de la captacioacuten de NA que hemos estudiado en el grupo de antidepresivos triciacuteclicos

Antidepresivos con otros mecanismos de accioacuten Antes de analizar el caso de dos drogas de mecanismo de accioacuten maacutes complejo (mianserina y mirtazapina) vamos a recordar algunas cuestiones de neurotransmisioacuten Sabemos que el estiacutemulo de los autorreceptores α1 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina El estiacutemulo de los auto y heterorreceptores α2 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina y serotonina causados por estiacutemulo nervioso Por tanto siguiendo con este razonamiento el bloqueo α1 aumenta la liberacioacuten de NA El bloqueo α2 aumenta la liberacioacuten de NA y de 5-HT Tanto la mianserina como la mirtazapina son bloqueantes de los autorreceptores α La mianserina de los α1 solamente La mirtazapina de los α1 y α2 Entonces la mianserina incrementa la neurotransmisioacuten noradreneacutergica y la mirtazapina tanto la noradreneacutergica como la serotonineacutergica comportaacutendose como un dual2

La mianserina y la mirtazapina son excelentes antidepresivos de perfil sedativo La hipnoinduccioacuten poderosa de ambos faacutermacos los hace muy apropiados para el tratamiento del insomnio que acompantildea a la depresioacuten Comparten la dificultad de generar aumento de peso

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Trazodona y Nefazodona son drogas implicadas en la inhibicioacuten de la recaptura de serotonina conjuntamente con acciones sobre los receptores 5-HT

La trazodona inhibe la recaptura de serotonina bloquea el receptor 5-HT2 y actuacutea a traveacutes de su metabolito activo la m-clorofenil-piperazina (mCPP)2 La mCPP es agonista de los receptores 5-HT1A 5-HT1C y 5HT1D

11 Finalmente su

efecto resulta en una mejora de la neurotransmisioacuten serotonineacutergica El bloqueo 5-HT2 evita la disfuncioacuten sexual de los ADP con perfil serotonineacutergico Pero puede producir un evento adverso temido como es el priapismo Es un antagonista H por lo cual se comporta como sedante y potente inductor del suentildeo Esta propiedad tambieacuten lo hace favorecer el aumento de peso La nefazodona bloquea la captacioacuten de 5-HT y tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT2 Tiene un metabolito principal que es el α-hidroxinefazodona hay un segundo metabolito el desmetil-hidroxinefazodona y finalmente el mCPP12 Su accioacuten antihistamineacutergica y bloqueante α2 es menor en relacioacuten a la trazodona Como ella no provoca disfunciones sexuales Respecto a estos dos faacutermacos podemos decir que son potentes antagonistas 5-HT2 y bloqueantes de la recaptacioacuten de serotonina Debemos recordar que existe un faacutermaco inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de dopamina el amineptino Desde principios de la deacutecada del 80 fue utilizado hasta que se suspendioacute la comercializacioacuten pocos antildeos atraacutes porque los sistemas de faacutermaco vigilancia detectaron su fuerte tendencia a producir dependencia es sustancialmente diferente a todos los ADP conocidos Aumenta la recaptacioacuten de serotonina efecto opuesto al que ejercen los IRSS Esto no constituye una accioacuten paradojal sino que es una muestra acerca que nada es tan simple En efecto algunos autores sentildealan que en la depresioacuten existe una disregulacioacuten de los mecanismos serotonineacutergicos11 maacutes allaacute de una sencilla cuestioacuten de exceso o de deacuteficit Por tanto lo que importa es la mejora de la comunicacioacuten entre neuronas en el circuito serotonineacutergico Pero con tianeptina pasan muchas otras cosas Puede reducir la secrecioacuten de ACTH y glucocorticoides en un organismo bajo estreacutes Existe alguna comprobacioacuten de su accioacuten en el hipotaacutelamo reduciendo el CRF Todo esto redundariacutea en un incremento del neurotrofismo hipocampal que estaacute disminuiacutedo en los organismos bajo estreacutes Tiene un efecto tambieacuten sobre la transmisioacuten colineacutergica la cual mejora No actuacutea sobre los receptores histamiacutenicos muscariacutenicos ni tampoco sobre los adreneacutergicos Carece de efectos adversos sobre la sexualidad Durante su aplicacioacuten en contextos cliacutenicos se ha comportado como un ADP para depresiones leves distimias y como un buen ansioliacutetico Se puede administrar en la depresioacuten asociada al alcoholismo

IMAO Tranilcipromina (Parnate) (combinado con otras drogas se encuentra en Cuait D Stelapar) Triciacuteclicos Imipramina (Tofranil Elepsin CL) Clomipramina (Anafranil) Amitriptilina (Tryptanol Uxen Retard) Nortriptilina (Karile) Doxepina (Doxederm) Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina Fluoxetina (Prozac Foxetin Neupax Saurat) Sertralina (Zoloft Atenix Irradial Insertec) Paroxetina (Paxil Aropax Psicoasten Meplar Neurotrox) Citalopram (Seropram Psiconor Humorap Zentius) Escitalopram (Lexapro Meridian) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y serotonina Venlafaxina (Efexor Elafax Sesaren) Milnacipran (Dalcipran Ixel) Duloxetina (Cymbalta Duxetin) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopaminaBupropion (Wellbutrin SR Odranal) Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten Mianserina (Lerivon) Mirtazapina (Remeron Comenter Noxibel)

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Trazodone (Taxagon AD) Tianeptina (Stablon)

Antipsicoacuteticos

Bajo el calificativo de psicoacuteticos se agrupan siacutentomas que pueden aparecer en diversas situaciones cliacutenicas (esquizofrenias trastornos de ideas delirantes trastornos del estado de aacutenimo demencias delirium trastornos de la personalidad y otros) La prescripcioacuten de antipsicoacuteticos se abre a un abanico de diferentes cuadros Cambia seguacuten cada uno de ellos el esquema terapeacuteutico en cuanto a dosis duracioacuten del tratamiento y posible asociacioacuten con otros agentes farmacoloacutegicos

La eleccioacuten de un antipsicoacutetico en cada caso particular dependeraacute de bull Las distintas dimensiones sintomaacuteticas sobre las que plasmen su efecto bull Su perfil de efectos adversos bull Razones de accesibilidad (disponibilidad y costos)

Sistemas de neurotransmisioacuten involucrados en el efecto antipsicoacutetico bull Dopamina bull Acetilcolina bull Serotonina bull Glutamato

La accioacuten de las moleacuteculas farmacoloacutegicamente activas sobre los sistemas de neurotransmisioacuten depende de bull Los receptores que toca bull El tipo de accioacuten sobre los receptores bull El tiempo de accioacuten sobre los receptores bull El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta su viacutea de pertenencia bull Las interacciones entre las distintas viacuteas o circuitos

4- Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticos seguacuten sus patrones de actividadCon patroacuten tiacutepico Con patroacuten atiacutepico

5- Antipsicoacuteticos convencionales El conocimiento del mecanismo de accioacuten de estas moleacuteculas posibilitaraacute entender sus efectos terapeacuteuticos y adversos Actuacutean baacutesicamente ejerciendo acciones de bloqueo de receptores Los receptores afectados son los dopamineacutergicos D2 los colineacutergicos o muscariacutenicos M1 los adreneacutergicos alfa 1 y los histamiacutenicos H1 Como podraacute desprenderse de la lectura de este material del bloqueo D2 se produce el efecto esperado como antipsicoacutetico No obstante habraacute que contemplar que es el bloqueo de los receptores D2 postsinaacutepticos en la viacutea mesoliacutembica el responsable de su eficacia en la reduccioacuten de siacutentomas psicoacuteticos positivos El bloqueo de los receptores D2 en otras viacuteas neuronales puede ocasionar efectos indeseables a saber

bull En la viacutea dopamineacutergica nigroestriatal siendo una viacutea que controla los movimientos su afectacioacuten se traduce como un siacutendrome extrapiramidal (SEP

En la viacutea mesocortical produce un empeoramiento de los siacutentomas negativos de psicosis Este efecto se conoce como siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos (NIDS) bull En la viacutea tuacutebero infundibular se asocia a desajustes hormonales un aumento de prolactina que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer) y galactorrea (secrecioacuten de leche por la glaacutendula mamaria) en ambos sexos

El bloqueo de los receptores M1 alfa 1 y H1 se asocia a los siguientes efectos indeseables mencionados a continuacioacuten

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bull Bloqueo M1 visioacuten borrosa retencioacuten urinaria constipacioacuten bull Bloqueo alfa 1 mareo disminucioacuten de la presioacuten arterial y disfunciones sexuales bull Bloqueo H1 sedacioacuten y aumento de peso

Una complicacioacuten rara y grave (idiosincraacutetica) del tratamiento con neuroleacutepticos es el llamado siacutendrome neuroleacutetico maligno fiebre rigidez acinesia hipertensioacuten taquicardia alteraciones cognitivas Guardariacutea cierta correspondencia con la catatoniacutea Constituye una urgencia meacutedica Debe tenerse presente que la sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o anticolineacutergicos o adreneacutergicos tiene una gran variabilidad interpersonal Algunos pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con dosis miacutenimas

Farmacocineacutetica de los antipsicoacuteticos claacutesicos Se absorben bien por viacutea oral aunque sufren un importante efecto de primer paso hepaacutetico

Farmacodinamia de los antipsicoacuteticos convencionales Estaacute dada por la distinta afinidad de cada moleacutecula por las cuatro clases de receptores mencionadas A mayor afinidad por D2 efecto maacutes incisivo sobre los siacutentomas psicoacuteticos y mayor incidencia de SEP A mayor afinidad por M1 efecto maacutes sedativo y menor incidencia de SEP Haloperidol seriacutea ejemplo del primer caso incisivo Levomepromazina del segundo sedativo Entre ambos como droga de transicioacuten se puede mencionar la tioridazina La tioridacina era una buena opcioacuten antes de la proliferacioacuten de moleacuteculas atiacutepicas para los pacientes que sufriacutean de SEP Su inconveniente fundamental radicaba en su rango terapeacuteutico relativamente bajo dado por su posibilidad de producir alteraciones cardiacuteacas por encima de cierto nivel

6- Antipsicoacuteticos atiacutepicos La separacioacuten entre eficacia cliacutenica y produccioacuten de sintomatologiacutea extrapiramidal define a este grupo de antipsicoacuteticos Maacutes allaacute de la importante ventaja que implica este hecho superan a los antipsicoacuteticos convencionales en el tratamiento de los siacutentomas negativos Por un lado no producen el siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos y ademaacutes causan mejoriacutea de los siacutentomas negativos primarios de la esquizofrenia o inherentes a ella Por su mecanismo de accioacuten trascienden la teoriacutea dopamineacutergica sobre la fisiopatogenia del cuadro Bloquean como los convencionales receptores dopamineacutergicos D2 y suman el antagonismo serotonineacutergico 5HT 2 a Muestran la interaccioacuten entre los sistemas de neurotransmisioacuten dopamineacutergico y serotonineacutergico

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Caracteriacutesticas bull Menos SEP bull Menor incidencia de discinesia tardiacutea bull Mejoriacutea de siacutentomas negativos bull Bloqueo serotoniacuten ndash dopamineacutergico

El bloqueo D2 en la viacutea mesoliacutembicaexplica la disminucioacuten de los siacutentomas positivos Pero hay otras dos cualidades ndash la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre siacutentomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras viacuteas Viacutea nigroestriatal va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos En ella la serotonina se opone a la liberacioacuten de dopamina El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2 Explica la baja produccioacuten de SEP o discinesias tardiacuteas Viacutea tuberoinfundibular va del hipotaacutelamo a la glaacutendula pituitaria Como en la viacutea anterior la serotonina inhibe la liberacioacuten de dopamina Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y a la inversa la serotonina la estimula El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accioacuten Por la regulacioacuten reciacuteproca sobre el sistema dopamina y serotonina se anulan mutuamente Los atiacutepicos tienen por lo tanto menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina Viacutea mesocortical el deacuteficit primario de dopamina en esta viacutea estariacutea involucrado en los siacutentomas negativos de esquizofrenia El deacuteficit secundario a la administracioacuten de neuroleacutepticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS Los atiacutepicos pueden incrementar la liberacioacuten de dopamina en esta viacutea y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensioacuten negativa de la esquizofrenia

61- Clozapina Prototipo de antipsicoacutetico atiacutepico Posee un complejo mecanismo de accioacuten bloqueo D1 D2D3D4 5HT1A 5HT1D 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 inhibicioacuten de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina bloqueo alfa 1 y alfa 2 bloqueo M1 y H1 Efectos adversos El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis (caiacuteda de los gloacutebulos blancos) en el 1 ndash 3 de los casos generalmente dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento Como esta caiacuteda puede ser abrupta implica un importante riesgo para la salud Siendo el primer antipsicoacutetico atiacutepico conocido su uso se vio limitado por esta circunstancia y se convertiacutea en droga de eleccioacuten ante el fracaso de los antipsicoacuteticos convencionales Requiere un recuento de blancos que se realiza a traveacutes de hemogramas perioacutedicos (semanales al inicio y mensuales despueacutes) Puede producir obesidad hipotensioacuten ortostaacutetica sedacioacuten efectos anticolineacutergicos importante sialorrea y disminucioacuten del umbral para las convulsiones

62- Olanzapina De perfil parecido a la clozapina es un antipsicoacutetico altamente eficaz y utilizado Se trata de una droga con un amplio perfil farmacoloacutegico con afinidad elevada por los receptores serotonineacutergicos y dopamineacutergicos Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los 5 HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesoliacutembica en relacioacuten con la actividad estriada (conforme a su patroacuten atiacutepico) Tambieacuten tendriacutea efectividad sobre los siacutentomas afectivos secundarios

Farmacocineacutetica Su absorcioacuten por viacutea oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos Alcanza el pico plasmaacutetico de 5 a 8 horas despueacutes de administrada la dosis Se puede indicar en una sola dosis diaria Su vida media es de 305 horas Tiene alta unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas (93) Se metaboliza en hiacutegado por conjugacioacuten y oxidacioacuten Su eliminacioacuten se produce fundamentalmente por viacutea renal Efectos adversos El maacutes comuacuten de los efectos adversos es el aumento de peso El problema fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas

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Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo Esto es importante en pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal Algunos pacientes registran fiebreOtros efectos posibles son somnolencia sensacioacuten de mareo estrentildeimiento boca seca rinitis faringitis Taquicardia sinusal reversible Su potencial de dependencia o abuso es praacutecticamente cero

73- Risperidona Categorizada dentro de los atiacutepicos cumple con el perfil del antipsicoacutetico ideal el bloqueo D2 y 5 HT2 actuando sobre siacutentomas positivos y negativos Esta respuesta suele observarse entre los 7 y 14 diacuteas del inicio del tratamiento con variaciones interpersonales La aparicioacuten de la risperidona constituyoacute una solucioacuten eficaz para los problemas que planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicoacuteticos convencionales los siacutentomas deficitarios la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la medicacioacuten y las frecuentes recaiacutedas y reinternaciones Si bien la clozapina ya habiacutea mostrado un efecto sorprendente superando a las moleacuteculas tiacutepicas su uso se restringiacutea debido a la incidencia del 1 ndash 3 de agranulocitosis potencialmente letal Era un antipsicoacutetico de segunda eleccioacuten empleado cuando se probaba la resistencia a la terapeacuteutica con las moleacuteculas convencionales La risperidona marcoacute un punto de inflexioacuten en el tratamiento con antipsicoacuteticos Al carecer de complicaciones hematoloacutegicos pudo ubicarse como droga de primera liacutenea en el abordaje de los cuadros psicoacuteticos Es una de las moleacuteculas maacutes utilizadas en la praacutectica cliacutenica A las 2 horas de su administracioacuten alcanza la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima con una vida media de 24 horas aproximadamente Es posible administrarlo en una sola dosis diaria Puede producir aumento de peso aunque menos que con otros antipsicoacuteticos Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es praacutecticamente similar al placebo pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracioacuten de prolactina

64- Ziprasidona Posee un perfil farmacoloacutegico uacutenico ademaacutes del patroacuten ASD ndash antagonista serotoniacuten dopamineacutergico - es agonista 5 HT1A antagonista 5HT1D antagonista 5HT2C y bloquea la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Lo importante de recordar de este perfil farmacodinaacutemico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresioacuten asociadas a la sintomatologiacutea psicoacutetica Farmacocineacutetica Posee una vida media de 4 ndash5 horas Requiere ser administrada en dos dosis diarias Administrada con los alimentos su absorcioacuten aumenta en un 100 Alcanza una concentracioacuten estable en sangre luego de dos o tres diacuteas del inicio de su administracioacuten Tiene una alta unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas (99) Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450 Esto limita notoriamente la produccioacuten de interacciones con otras drogas El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona Su eliminacioacuten es fundamentalmente renal Efectos adversos Puede causar como efectos adversos maacutes comunes somnolencia y mareo Se debe pedir ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT Es el antipsicoacutetico con menor potencial para producir aumento de peso

65- Quetiapina Antagonista serotoniacuten ndash dopamineacutergico (ASD) No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis Hay distintas opiniones con respecto a su capacidad para producir la mejoriacutea de los siacutentomas negativos En la praacutectica cliacutenica su efectividad no es mayor que la de otras moleacuteculas de segunda generacioacuten Se reportan informes que sentildealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes refractarios al tratamiento con otros antipsicoacuteticos Se postula que podriacutea ser el antipsicoacutetico de eleccioacuten para los siacutentomas psicoacuteticos en la enfermedad de Parkinson Farmacocineacutetica

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Su absorcioacuten oral es buena La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestioacuten de alimentos Tiene una vida media de 7 horas por lo cual se administra en dos tomas diarias Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 que a su vez puede inhibir levemente Su eliminacioacuten se produce a traveacutes del metabolismo hepaacutetico y la excrecioacuten renal Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensioacuten taquicardia somnolencia sensacioacuten de veacutertigo jaqueca dolor abdominal fiebre rinitis dolor de oiacutedo movilizacioacuten de enzimas hepaacuteticas aumento de peso La mayoriacutea de ellos siacutentomas comunes a los antipsicoacuteticos en general

66- Zotepina Es un antagonista serotoniacuten dopamineacutergico y tambieacuten es un inhibidor potente de la recaptacioacuten de noradrenalina Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologiacutea depresiva en los cuadros psicoacuteticos Actuacutea sobre los siacutentomas positivos y negativos de las esquizofrenias A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopamineacutergicos Efectos adversos Los maacutes comunes son somnolencia astenia ansiedad insomnio aumento de peso Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis maacutes altas Baja incidencia de SEP La accioacuten sobre la prolactina depende de la dosis Puede producir constipacioacuten sequedad de boca 67- Aripiprazol El aripiprazol como tratamiento de nueva generacioacuten en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicoacuteticos resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopamineacutergicos regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales Puede bloquear o estimular estos receptores seguacuten los niveles de dopamina disponibles de modo que su accioacuten en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso Actuariacutea como antagonista en las viacuteas vinculadas a los siacutentomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endoacutegena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologiacutea negativa El perfil de efectos adversos lo favorece en tanto evita el SEP de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten al no producir el bloqueo de los receptores dopamineacutergicos de la viacutea nigroestriatal Tampoco produciriacutea aumento de peso disfuncioacuten sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten

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4 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina 5 Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina 6 Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina 7 Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten

Inhibidores de la monoamominoxidasa Actuacutean inhibiendo la enzima MAO (monoamino-oxidasa) e impidiendo por lo tanto que la misma pueda ejercer su accioacuten En esta misma revista se ha tratado el papel de la MAO sobre los neurotransmisores monoamineacutergicos Favorecen su degradacioacuten por oxidacioacuten Los IMAO al unirse a esta enzima le impiden ejercer efectos Entonces aumentan la disponibilidad de monoaminas La unioacuten entre la enzima y el sustrato puede ser de naturaleza reversible o irreversible y ademaacutes hay que tener en cuenta que existen dos tipos de MAO la A y la B Los primeros faacutermacos de este grupo fueron descubiertos accidentalmente pues eran drogas utilizadas en el tratamiento de la tuberculosis Estas sustancias se unen de manera irreversible a ambos tipos de MAO Maacutes adelante aparecieron moleacuteculas que se unen en forma reversible y ademaacutes con propiedades de selectividad sobre uno u otro tipo de MAO Es necesario saber que la noradrenalina la adrenalina y la serotonina son sustratos de la MAO A que seriacutea la de mayor implicacioacuten en la depresioacuten porque solamente la dopamina es sustrato de ambos tipos2

Antidepresivos triciacuteclicos Si en el apartado anterior hemos empleado un criterio ligado al mecanismo de accioacuten en este lo haremos con uno vinculado a la estructura quiacutemica La nomenclatura de antidepresivos triciacuteclicos obedece a que su estructura orgaacutenica estaacute formada por tres anillos Su accioacuten antidepresiva fue descubierta por Kuhn15 cuando investigaba la imipramina para el tratamiento de la psicosis La imipramina fue el primer antidepresivo triciacuteclico e inauguroacute una etapa importantiacutesima en el tratamiento de la depresioacuten El grupo es conocido por todos los cliacutenicos y se utilizoacute en cualquier clase de depresioacuten La accioacuten antidepresiva obedece al bloqueo de la bomba recaptadota de noradrenalina serotonina y maacutes deacutebilmente de dopamina Pero a su vez tienen acciones bloqueantes sobre los receptores histamineacutergicos colineacutergico-muscariacutenicos y alfa1 El bloqueo del receptor H1 ocasiona suentildeo y ganancia de peso La accioacuten anticolineacutergica provoca sequedad de boca estrentildeimiento visioacuten borrosa y trastornos prostaacuteticos en el varoacuten El bloqueo alfa1 genera hipotensioacuten arterial fundamentalmente de tipo ortostaacutetica La eficacia de los triciacuteclicos entra en conflicto con su eficiencia Generan un alto costo de efectos colaterales que se pagan en efectividad cliacutenica pues dichos efectos colaterales son responsables de mal cumplimiento y auacuten abandono del tratamiento

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina (IRSS) o SSRIs (Selective Serotonin Reuptakes Inhibitors) Los inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina fueron los primeros psicofaacutermacos desarrollados en forma racional Hemos hablado de los IMAO y los ATC cuyos hallazgos se dieron de manera diferente que podemos calificar como accidental Con los IRSS el proceso llevoacute a cabo luego del conocimiento que los investigadores pudieron tener sobre el lugar de accioacuten (LA) de los faacutermacos antidepresivos El propoacutesito de los miembros de este grupo de drogas es actuar selectivamente y con precisioacuten sobre el bloqueo de la bomba neuronal de recaptacioacuten de serotonina

pasos que tiene que cumplir un faacutermaco para producir efectos cliacutenicos 1 Llegar al LA y actuar sobre eacutel Recordemos que este lugar de accioacuten puede ser por ejemplo (entre otras

posibilidades que no vamos a considerar aquiacute en aras de la simplicidad expositiva) una bomba de recaptacioacuten neuronal una enzima un receptor

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2 Reconocer el LA y ligarse al mismo 3 Generar activacioacuten o inhibicioacuten en ese punto lo cual constituye el mecanismo de accioacuten

Los IRSS son hoy para muchos drogas de primera eleccioacuten en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y elementos de altiacutesima relevancia en la terapeacuteutica de muchos trastornos (trastorno de paacutenico TOC impulsividad patoloacutegica trastornos de la conducta alimentaria etc) Algunas investigaciones demuestran que la administracioacuten de IRSS (en relacioacuten a la administracioacuten de placebo)

1048729 Aumentoacute la interaccioacuten social 1048729 Redujo los niveles autoinformados de afectividad negativa (neuroticismo) impulsividad y hostilidad

Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Suele llamarse a este grupo inhibidores duales o antidepresivos dualesEn este grupo existen tres faacutermacos actualmente que merecen ser mencionados

1048729 Venlafaxina 1048729 Milnacipram 1048729 Duloxetina

Los tres comparten la caracteriacutestica de actuar en los mismos LA Reconocen y se ligan a las bombas de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina para ejercer sus efectos cliacutenicos

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina En este apartado estaacute el bupropioacuten que es una droga antidepresiva de naturaleza francamente activante Su propiedad de inhibir la recaptura de NA y DA es deacutebil y los efectos cliacutenicos se deben a un metabolito activo producto de su hidroxilacioacuten En tal sentido podriacutea considerarse un faacutermaco precursor o prodroga9 Es menester tener en cuenta la posibilidad de inducir convulsiones observada en un 04 de los casos por lo cual deben descartarse todos los factores de riesgo antes de prescribirlo Por su caraacutecter estimulante puede generar ansiedad e insomnio Debe ser administrado con cautela ante la posibilidad de detonar fenoacutemenos psicoacuteticos en terrenos de predisposicioacuten El bupropioacuten se utiliza en la deshabituacioacuten tabaacutequica y tambieacuten en otros casos de trastornos por sustancias psicoactivas en el periacuteodo de supresioacuten de la droga de dependencia El bupropioacuten parece un agente apropiado para el tratamiento de la depresioacuten en el trastorno bipolar cuando el uso de ADP se hace inevitable

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de noradrenalina En los estudios de investigacioacuten se proboacute su eficacia y eficiencia en el tratamiento de pacientes depresivos con episodio depresivo mayor y distimia Su perfil de accioacuten pareciacutea baacutesicamente de naturaleza activante y particularmente uacutetil en depresiones severas Los efectos colaterales maacutes frecuentes estaacuten emparentados con los efectos proadreneacutergicos (boca seca por aumento de la saliva espesa siacutentomas de caraacutecter urinario en el varoacuten por estimulacioacuten de los receptores α1 hipotensioacuten) Recordemos que la desipramina es un potente inhibidor de la captacioacuten de NA que hemos estudiado en el grupo de antidepresivos triciacuteclicos

Antidepresivos con otros mecanismos de accioacuten Antes de analizar el caso de dos drogas de mecanismo de accioacuten maacutes complejo (mianserina y mirtazapina) vamos a recordar algunas cuestiones de neurotransmisioacuten Sabemos que el estiacutemulo de los autorreceptores α1 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina El estiacutemulo de los auto y heterorreceptores α2 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina y serotonina causados por estiacutemulo nervioso Por tanto siguiendo con este razonamiento el bloqueo α1 aumenta la liberacioacuten de NA El bloqueo α2 aumenta la liberacioacuten de NA y de 5-HT Tanto la mianserina como la mirtazapina son bloqueantes de los autorreceptores α La mianserina de los α1 solamente La mirtazapina de los α1 y α2 Entonces la mianserina incrementa la neurotransmisioacuten noradreneacutergica y la mirtazapina tanto la noradreneacutergica como la serotonineacutergica comportaacutendose como un dual2

La mianserina y la mirtazapina son excelentes antidepresivos de perfil sedativo La hipnoinduccioacuten poderosa de ambos faacutermacos los hace muy apropiados para el tratamiento del insomnio que acompantildea a la depresioacuten Comparten la dificultad de generar aumento de peso

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Trazodona y Nefazodona son drogas implicadas en la inhibicioacuten de la recaptura de serotonina conjuntamente con acciones sobre los receptores 5-HT

La trazodona inhibe la recaptura de serotonina bloquea el receptor 5-HT2 y actuacutea a traveacutes de su metabolito activo la m-clorofenil-piperazina (mCPP)2 La mCPP es agonista de los receptores 5-HT1A 5-HT1C y 5HT1D

11 Finalmente su

efecto resulta en una mejora de la neurotransmisioacuten serotonineacutergica El bloqueo 5-HT2 evita la disfuncioacuten sexual de los ADP con perfil serotonineacutergico Pero puede producir un evento adverso temido como es el priapismo Es un antagonista H por lo cual se comporta como sedante y potente inductor del suentildeo Esta propiedad tambieacuten lo hace favorecer el aumento de peso La nefazodona bloquea la captacioacuten de 5-HT y tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT2 Tiene un metabolito principal que es el α-hidroxinefazodona hay un segundo metabolito el desmetil-hidroxinefazodona y finalmente el mCPP12 Su accioacuten antihistamineacutergica y bloqueante α2 es menor en relacioacuten a la trazodona Como ella no provoca disfunciones sexuales Respecto a estos dos faacutermacos podemos decir que son potentes antagonistas 5-HT2 y bloqueantes de la recaptacioacuten de serotonina Debemos recordar que existe un faacutermaco inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de dopamina el amineptino Desde principios de la deacutecada del 80 fue utilizado hasta que se suspendioacute la comercializacioacuten pocos antildeos atraacutes porque los sistemas de faacutermaco vigilancia detectaron su fuerte tendencia a producir dependencia es sustancialmente diferente a todos los ADP conocidos Aumenta la recaptacioacuten de serotonina efecto opuesto al que ejercen los IRSS Esto no constituye una accioacuten paradojal sino que es una muestra acerca que nada es tan simple En efecto algunos autores sentildealan que en la depresioacuten existe una disregulacioacuten de los mecanismos serotonineacutergicos11 maacutes allaacute de una sencilla cuestioacuten de exceso o de deacuteficit Por tanto lo que importa es la mejora de la comunicacioacuten entre neuronas en el circuito serotonineacutergico Pero con tianeptina pasan muchas otras cosas Puede reducir la secrecioacuten de ACTH y glucocorticoides en un organismo bajo estreacutes Existe alguna comprobacioacuten de su accioacuten en el hipotaacutelamo reduciendo el CRF Todo esto redundariacutea en un incremento del neurotrofismo hipocampal que estaacute disminuiacutedo en los organismos bajo estreacutes Tiene un efecto tambieacuten sobre la transmisioacuten colineacutergica la cual mejora No actuacutea sobre los receptores histamiacutenicos muscariacutenicos ni tampoco sobre los adreneacutergicos Carece de efectos adversos sobre la sexualidad Durante su aplicacioacuten en contextos cliacutenicos se ha comportado como un ADP para depresiones leves distimias y como un buen ansioliacutetico Se puede administrar en la depresioacuten asociada al alcoholismo

IMAO Tranilcipromina (Parnate) (combinado con otras drogas se encuentra en Cuait D Stelapar) Triciacuteclicos Imipramina (Tofranil Elepsin CL) Clomipramina (Anafranil) Amitriptilina (Tryptanol Uxen Retard) Nortriptilina (Karile) Doxepina (Doxederm) Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina Fluoxetina (Prozac Foxetin Neupax Saurat) Sertralina (Zoloft Atenix Irradial Insertec) Paroxetina (Paxil Aropax Psicoasten Meplar Neurotrox) Citalopram (Seropram Psiconor Humorap Zentius) Escitalopram (Lexapro Meridian) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y serotonina Venlafaxina (Efexor Elafax Sesaren) Milnacipran (Dalcipran Ixel) Duloxetina (Cymbalta Duxetin) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopaminaBupropion (Wellbutrin SR Odranal) Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten Mianserina (Lerivon) Mirtazapina (Remeron Comenter Noxibel)

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Trazodone (Taxagon AD) Tianeptina (Stablon)

Antipsicoacuteticos

Bajo el calificativo de psicoacuteticos se agrupan siacutentomas que pueden aparecer en diversas situaciones cliacutenicas (esquizofrenias trastornos de ideas delirantes trastornos del estado de aacutenimo demencias delirium trastornos de la personalidad y otros) La prescripcioacuten de antipsicoacuteticos se abre a un abanico de diferentes cuadros Cambia seguacuten cada uno de ellos el esquema terapeacuteutico en cuanto a dosis duracioacuten del tratamiento y posible asociacioacuten con otros agentes farmacoloacutegicos

La eleccioacuten de un antipsicoacutetico en cada caso particular dependeraacute de bull Las distintas dimensiones sintomaacuteticas sobre las que plasmen su efecto bull Su perfil de efectos adversos bull Razones de accesibilidad (disponibilidad y costos)

Sistemas de neurotransmisioacuten involucrados en el efecto antipsicoacutetico bull Dopamina bull Acetilcolina bull Serotonina bull Glutamato

La accioacuten de las moleacuteculas farmacoloacutegicamente activas sobre los sistemas de neurotransmisioacuten depende de bull Los receptores que toca bull El tipo de accioacuten sobre los receptores bull El tiempo de accioacuten sobre los receptores bull El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta su viacutea de pertenencia bull Las interacciones entre las distintas viacuteas o circuitos

4- Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticos seguacuten sus patrones de actividadCon patroacuten tiacutepico Con patroacuten atiacutepico

5- Antipsicoacuteticos convencionales El conocimiento del mecanismo de accioacuten de estas moleacuteculas posibilitaraacute entender sus efectos terapeacuteuticos y adversos Actuacutean baacutesicamente ejerciendo acciones de bloqueo de receptores Los receptores afectados son los dopamineacutergicos D2 los colineacutergicos o muscariacutenicos M1 los adreneacutergicos alfa 1 y los histamiacutenicos H1 Como podraacute desprenderse de la lectura de este material del bloqueo D2 se produce el efecto esperado como antipsicoacutetico No obstante habraacute que contemplar que es el bloqueo de los receptores D2 postsinaacutepticos en la viacutea mesoliacutembica el responsable de su eficacia en la reduccioacuten de siacutentomas psicoacuteticos positivos El bloqueo de los receptores D2 en otras viacuteas neuronales puede ocasionar efectos indeseables a saber

bull En la viacutea dopamineacutergica nigroestriatal siendo una viacutea que controla los movimientos su afectacioacuten se traduce como un siacutendrome extrapiramidal (SEP

En la viacutea mesocortical produce un empeoramiento de los siacutentomas negativos de psicosis Este efecto se conoce como siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos (NIDS) bull En la viacutea tuacutebero infundibular se asocia a desajustes hormonales un aumento de prolactina que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer) y galactorrea (secrecioacuten de leche por la glaacutendula mamaria) en ambos sexos

El bloqueo de los receptores M1 alfa 1 y H1 se asocia a los siguientes efectos indeseables mencionados a continuacioacuten

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bull Bloqueo M1 visioacuten borrosa retencioacuten urinaria constipacioacuten bull Bloqueo alfa 1 mareo disminucioacuten de la presioacuten arterial y disfunciones sexuales bull Bloqueo H1 sedacioacuten y aumento de peso

Una complicacioacuten rara y grave (idiosincraacutetica) del tratamiento con neuroleacutepticos es el llamado siacutendrome neuroleacutetico maligno fiebre rigidez acinesia hipertensioacuten taquicardia alteraciones cognitivas Guardariacutea cierta correspondencia con la catatoniacutea Constituye una urgencia meacutedica Debe tenerse presente que la sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o anticolineacutergicos o adreneacutergicos tiene una gran variabilidad interpersonal Algunos pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con dosis miacutenimas

Farmacocineacutetica de los antipsicoacuteticos claacutesicos Se absorben bien por viacutea oral aunque sufren un importante efecto de primer paso hepaacutetico

Farmacodinamia de los antipsicoacuteticos convencionales Estaacute dada por la distinta afinidad de cada moleacutecula por las cuatro clases de receptores mencionadas A mayor afinidad por D2 efecto maacutes incisivo sobre los siacutentomas psicoacuteticos y mayor incidencia de SEP A mayor afinidad por M1 efecto maacutes sedativo y menor incidencia de SEP Haloperidol seriacutea ejemplo del primer caso incisivo Levomepromazina del segundo sedativo Entre ambos como droga de transicioacuten se puede mencionar la tioridazina La tioridacina era una buena opcioacuten antes de la proliferacioacuten de moleacuteculas atiacutepicas para los pacientes que sufriacutean de SEP Su inconveniente fundamental radicaba en su rango terapeacuteutico relativamente bajo dado por su posibilidad de producir alteraciones cardiacuteacas por encima de cierto nivel

6- Antipsicoacuteticos atiacutepicos La separacioacuten entre eficacia cliacutenica y produccioacuten de sintomatologiacutea extrapiramidal define a este grupo de antipsicoacuteticos Maacutes allaacute de la importante ventaja que implica este hecho superan a los antipsicoacuteticos convencionales en el tratamiento de los siacutentomas negativos Por un lado no producen el siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos y ademaacutes causan mejoriacutea de los siacutentomas negativos primarios de la esquizofrenia o inherentes a ella Por su mecanismo de accioacuten trascienden la teoriacutea dopamineacutergica sobre la fisiopatogenia del cuadro Bloquean como los convencionales receptores dopamineacutergicos D2 y suman el antagonismo serotonineacutergico 5HT 2 a Muestran la interaccioacuten entre los sistemas de neurotransmisioacuten dopamineacutergico y serotonineacutergico

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Caracteriacutesticas bull Menos SEP bull Menor incidencia de discinesia tardiacutea bull Mejoriacutea de siacutentomas negativos bull Bloqueo serotoniacuten ndash dopamineacutergico

El bloqueo D2 en la viacutea mesoliacutembicaexplica la disminucioacuten de los siacutentomas positivos Pero hay otras dos cualidades ndash la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre siacutentomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras viacuteas Viacutea nigroestriatal va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos En ella la serotonina se opone a la liberacioacuten de dopamina El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2 Explica la baja produccioacuten de SEP o discinesias tardiacuteas Viacutea tuberoinfundibular va del hipotaacutelamo a la glaacutendula pituitaria Como en la viacutea anterior la serotonina inhibe la liberacioacuten de dopamina Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y a la inversa la serotonina la estimula El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accioacuten Por la regulacioacuten reciacuteproca sobre el sistema dopamina y serotonina se anulan mutuamente Los atiacutepicos tienen por lo tanto menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina Viacutea mesocortical el deacuteficit primario de dopamina en esta viacutea estariacutea involucrado en los siacutentomas negativos de esquizofrenia El deacuteficit secundario a la administracioacuten de neuroleacutepticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS Los atiacutepicos pueden incrementar la liberacioacuten de dopamina en esta viacutea y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensioacuten negativa de la esquizofrenia

61- Clozapina Prototipo de antipsicoacutetico atiacutepico Posee un complejo mecanismo de accioacuten bloqueo D1 D2D3D4 5HT1A 5HT1D 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 inhibicioacuten de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina bloqueo alfa 1 y alfa 2 bloqueo M1 y H1 Efectos adversos El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis (caiacuteda de los gloacutebulos blancos) en el 1 ndash 3 de los casos generalmente dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento Como esta caiacuteda puede ser abrupta implica un importante riesgo para la salud Siendo el primer antipsicoacutetico atiacutepico conocido su uso se vio limitado por esta circunstancia y se convertiacutea en droga de eleccioacuten ante el fracaso de los antipsicoacuteticos convencionales Requiere un recuento de blancos que se realiza a traveacutes de hemogramas perioacutedicos (semanales al inicio y mensuales despueacutes) Puede producir obesidad hipotensioacuten ortostaacutetica sedacioacuten efectos anticolineacutergicos importante sialorrea y disminucioacuten del umbral para las convulsiones

62- Olanzapina De perfil parecido a la clozapina es un antipsicoacutetico altamente eficaz y utilizado Se trata de una droga con un amplio perfil farmacoloacutegico con afinidad elevada por los receptores serotonineacutergicos y dopamineacutergicos Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los 5 HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesoliacutembica en relacioacuten con la actividad estriada (conforme a su patroacuten atiacutepico) Tambieacuten tendriacutea efectividad sobre los siacutentomas afectivos secundarios

Farmacocineacutetica Su absorcioacuten por viacutea oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos Alcanza el pico plasmaacutetico de 5 a 8 horas despueacutes de administrada la dosis Se puede indicar en una sola dosis diaria Su vida media es de 305 horas Tiene alta unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas (93) Se metaboliza en hiacutegado por conjugacioacuten y oxidacioacuten Su eliminacioacuten se produce fundamentalmente por viacutea renal Efectos adversos El maacutes comuacuten de los efectos adversos es el aumento de peso El problema fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas

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Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo Esto es importante en pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal Algunos pacientes registran fiebreOtros efectos posibles son somnolencia sensacioacuten de mareo estrentildeimiento boca seca rinitis faringitis Taquicardia sinusal reversible Su potencial de dependencia o abuso es praacutecticamente cero

73- Risperidona Categorizada dentro de los atiacutepicos cumple con el perfil del antipsicoacutetico ideal el bloqueo D2 y 5 HT2 actuando sobre siacutentomas positivos y negativos Esta respuesta suele observarse entre los 7 y 14 diacuteas del inicio del tratamiento con variaciones interpersonales La aparicioacuten de la risperidona constituyoacute una solucioacuten eficaz para los problemas que planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicoacuteticos convencionales los siacutentomas deficitarios la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la medicacioacuten y las frecuentes recaiacutedas y reinternaciones Si bien la clozapina ya habiacutea mostrado un efecto sorprendente superando a las moleacuteculas tiacutepicas su uso se restringiacutea debido a la incidencia del 1 ndash 3 de agranulocitosis potencialmente letal Era un antipsicoacutetico de segunda eleccioacuten empleado cuando se probaba la resistencia a la terapeacuteutica con las moleacuteculas convencionales La risperidona marcoacute un punto de inflexioacuten en el tratamiento con antipsicoacuteticos Al carecer de complicaciones hematoloacutegicos pudo ubicarse como droga de primera liacutenea en el abordaje de los cuadros psicoacuteticos Es una de las moleacuteculas maacutes utilizadas en la praacutectica cliacutenica A las 2 horas de su administracioacuten alcanza la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima con una vida media de 24 horas aproximadamente Es posible administrarlo en una sola dosis diaria Puede producir aumento de peso aunque menos que con otros antipsicoacuteticos Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es praacutecticamente similar al placebo pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracioacuten de prolactina

64- Ziprasidona Posee un perfil farmacoloacutegico uacutenico ademaacutes del patroacuten ASD ndash antagonista serotoniacuten dopamineacutergico - es agonista 5 HT1A antagonista 5HT1D antagonista 5HT2C y bloquea la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Lo importante de recordar de este perfil farmacodinaacutemico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresioacuten asociadas a la sintomatologiacutea psicoacutetica Farmacocineacutetica Posee una vida media de 4 ndash5 horas Requiere ser administrada en dos dosis diarias Administrada con los alimentos su absorcioacuten aumenta en un 100 Alcanza una concentracioacuten estable en sangre luego de dos o tres diacuteas del inicio de su administracioacuten Tiene una alta unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas (99) Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450 Esto limita notoriamente la produccioacuten de interacciones con otras drogas El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona Su eliminacioacuten es fundamentalmente renal Efectos adversos Puede causar como efectos adversos maacutes comunes somnolencia y mareo Se debe pedir ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT Es el antipsicoacutetico con menor potencial para producir aumento de peso

65- Quetiapina Antagonista serotoniacuten ndash dopamineacutergico (ASD) No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis Hay distintas opiniones con respecto a su capacidad para producir la mejoriacutea de los siacutentomas negativos En la praacutectica cliacutenica su efectividad no es mayor que la de otras moleacuteculas de segunda generacioacuten Se reportan informes que sentildealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes refractarios al tratamiento con otros antipsicoacuteticos Se postula que podriacutea ser el antipsicoacutetico de eleccioacuten para los siacutentomas psicoacuteticos en la enfermedad de Parkinson Farmacocineacutetica

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Su absorcioacuten oral es buena La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestioacuten de alimentos Tiene una vida media de 7 horas por lo cual se administra en dos tomas diarias Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 que a su vez puede inhibir levemente Su eliminacioacuten se produce a traveacutes del metabolismo hepaacutetico y la excrecioacuten renal Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensioacuten taquicardia somnolencia sensacioacuten de veacutertigo jaqueca dolor abdominal fiebre rinitis dolor de oiacutedo movilizacioacuten de enzimas hepaacuteticas aumento de peso La mayoriacutea de ellos siacutentomas comunes a los antipsicoacuteticos en general

66- Zotepina Es un antagonista serotoniacuten dopamineacutergico y tambieacuten es un inhibidor potente de la recaptacioacuten de noradrenalina Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologiacutea depresiva en los cuadros psicoacuteticos Actuacutea sobre los siacutentomas positivos y negativos de las esquizofrenias A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopamineacutergicos Efectos adversos Los maacutes comunes son somnolencia astenia ansiedad insomnio aumento de peso Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis maacutes altas Baja incidencia de SEP La accioacuten sobre la prolactina depende de la dosis Puede producir constipacioacuten sequedad de boca 67- Aripiprazol El aripiprazol como tratamiento de nueva generacioacuten en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicoacuteticos resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopamineacutergicos regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales Puede bloquear o estimular estos receptores seguacuten los niveles de dopamina disponibles de modo que su accioacuten en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso Actuariacutea como antagonista en las viacuteas vinculadas a los siacutentomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endoacutegena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologiacutea negativa El perfil de efectos adversos lo favorece en tanto evita el SEP de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten al no producir el bloqueo de los receptores dopamineacutergicos de la viacutea nigroestriatal Tampoco produciriacutea aumento de peso disfuncioacuten sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten

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2 Reconocer el LA y ligarse al mismo 3 Generar activacioacuten o inhibicioacuten en ese punto lo cual constituye el mecanismo de accioacuten

Los IRSS son hoy para muchos drogas de primera eleccioacuten en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y elementos de altiacutesima relevancia en la terapeacuteutica de muchos trastornos (trastorno de paacutenico TOC impulsividad patoloacutegica trastornos de la conducta alimentaria etc) Algunas investigaciones demuestran que la administracioacuten de IRSS (en relacioacuten a la administracioacuten de placebo)

1048729 Aumentoacute la interaccioacuten social 1048729 Redujo los niveles autoinformados de afectividad negativa (neuroticismo) impulsividad y hostilidad

Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Suele llamarse a este grupo inhibidores duales o antidepresivos dualesEn este grupo existen tres faacutermacos actualmente que merecen ser mencionados

1048729 Venlafaxina 1048729 Milnacipram 1048729 Duloxetina

Los tres comparten la caracteriacutestica de actuar en los mismos LA Reconocen y se ligan a las bombas de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina para ejercer sus efectos cliacutenicos

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopamina En este apartado estaacute el bupropioacuten que es una droga antidepresiva de naturaleza francamente activante Su propiedad de inhibir la recaptura de NA y DA es deacutebil y los efectos cliacutenicos se deben a un metabolito activo producto de su hidroxilacioacuten En tal sentido podriacutea considerarse un faacutermaco precursor o prodroga9 Es menester tener en cuenta la posibilidad de inducir convulsiones observada en un 04 de los casos por lo cual deben descartarse todos los factores de riesgo antes de prescribirlo Por su caraacutecter estimulante puede generar ansiedad e insomnio Debe ser administrado con cautela ante la posibilidad de detonar fenoacutemenos psicoacuteticos en terrenos de predisposicioacuten El bupropioacuten se utiliza en la deshabituacioacuten tabaacutequica y tambieacuten en otros casos de trastornos por sustancias psicoactivas en el periacuteodo de supresioacuten de la droga de dependencia El bupropioacuten parece un agente apropiado para el tratamiento de la depresioacuten en el trastorno bipolar cuando el uso de ADP se hace inevitable

Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de noradrenalina La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de noradrenalina En los estudios de investigacioacuten se proboacute su eficacia y eficiencia en el tratamiento de pacientes depresivos con episodio depresivo mayor y distimia Su perfil de accioacuten pareciacutea baacutesicamente de naturaleza activante y particularmente uacutetil en depresiones severas Los efectos colaterales maacutes frecuentes estaacuten emparentados con los efectos proadreneacutergicos (boca seca por aumento de la saliva espesa siacutentomas de caraacutecter urinario en el varoacuten por estimulacioacuten de los receptores α1 hipotensioacuten) Recordemos que la desipramina es un potente inhibidor de la captacioacuten de NA que hemos estudiado en el grupo de antidepresivos triciacuteclicos

Antidepresivos con otros mecanismos de accioacuten Antes de analizar el caso de dos drogas de mecanismo de accioacuten maacutes complejo (mianserina y mirtazapina) vamos a recordar algunas cuestiones de neurotransmisioacuten Sabemos que el estiacutemulo de los autorreceptores α1 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina El estiacutemulo de los auto y heterorreceptores α2 presinaacutepticos inhibe la liberacioacuten de noradrenalina y serotonina causados por estiacutemulo nervioso Por tanto siguiendo con este razonamiento el bloqueo α1 aumenta la liberacioacuten de NA El bloqueo α2 aumenta la liberacioacuten de NA y de 5-HT Tanto la mianserina como la mirtazapina son bloqueantes de los autorreceptores α La mianserina de los α1 solamente La mirtazapina de los α1 y α2 Entonces la mianserina incrementa la neurotransmisioacuten noradreneacutergica y la mirtazapina tanto la noradreneacutergica como la serotonineacutergica comportaacutendose como un dual2

La mianserina y la mirtazapina son excelentes antidepresivos de perfil sedativo La hipnoinduccioacuten poderosa de ambos faacutermacos los hace muy apropiados para el tratamiento del insomnio que acompantildea a la depresioacuten Comparten la dificultad de generar aumento de peso

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Trazodona y Nefazodona son drogas implicadas en la inhibicioacuten de la recaptura de serotonina conjuntamente con acciones sobre los receptores 5-HT

La trazodona inhibe la recaptura de serotonina bloquea el receptor 5-HT2 y actuacutea a traveacutes de su metabolito activo la m-clorofenil-piperazina (mCPP)2 La mCPP es agonista de los receptores 5-HT1A 5-HT1C y 5HT1D

11 Finalmente su

efecto resulta en una mejora de la neurotransmisioacuten serotonineacutergica El bloqueo 5-HT2 evita la disfuncioacuten sexual de los ADP con perfil serotonineacutergico Pero puede producir un evento adverso temido como es el priapismo Es un antagonista H por lo cual se comporta como sedante y potente inductor del suentildeo Esta propiedad tambieacuten lo hace favorecer el aumento de peso La nefazodona bloquea la captacioacuten de 5-HT y tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT2 Tiene un metabolito principal que es el α-hidroxinefazodona hay un segundo metabolito el desmetil-hidroxinefazodona y finalmente el mCPP12 Su accioacuten antihistamineacutergica y bloqueante α2 es menor en relacioacuten a la trazodona Como ella no provoca disfunciones sexuales Respecto a estos dos faacutermacos podemos decir que son potentes antagonistas 5-HT2 y bloqueantes de la recaptacioacuten de serotonina Debemos recordar que existe un faacutermaco inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de dopamina el amineptino Desde principios de la deacutecada del 80 fue utilizado hasta que se suspendioacute la comercializacioacuten pocos antildeos atraacutes porque los sistemas de faacutermaco vigilancia detectaron su fuerte tendencia a producir dependencia es sustancialmente diferente a todos los ADP conocidos Aumenta la recaptacioacuten de serotonina efecto opuesto al que ejercen los IRSS Esto no constituye una accioacuten paradojal sino que es una muestra acerca que nada es tan simple En efecto algunos autores sentildealan que en la depresioacuten existe una disregulacioacuten de los mecanismos serotonineacutergicos11 maacutes allaacute de una sencilla cuestioacuten de exceso o de deacuteficit Por tanto lo que importa es la mejora de la comunicacioacuten entre neuronas en el circuito serotonineacutergico Pero con tianeptina pasan muchas otras cosas Puede reducir la secrecioacuten de ACTH y glucocorticoides en un organismo bajo estreacutes Existe alguna comprobacioacuten de su accioacuten en el hipotaacutelamo reduciendo el CRF Todo esto redundariacutea en un incremento del neurotrofismo hipocampal que estaacute disminuiacutedo en los organismos bajo estreacutes Tiene un efecto tambieacuten sobre la transmisioacuten colineacutergica la cual mejora No actuacutea sobre los receptores histamiacutenicos muscariacutenicos ni tampoco sobre los adreneacutergicos Carece de efectos adversos sobre la sexualidad Durante su aplicacioacuten en contextos cliacutenicos se ha comportado como un ADP para depresiones leves distimias y como un buen ansioliacutetico Se puede administrar en la depresioacuten asociada al alcoholismo

IMAO Tranilcipromina (Parnate) (combinado con otras drogas se encuentra en Cuait D Stelapar) Triciacuteclicos Imipramina (Tofranil Elepsin CL) Clomipramina (Anafranil) Amitriptilina (Tryptanol Uxen Retard) Nortriptilina (Karile) Doxepina (Doxederm) Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina Fluoxetina (Prozac Foxetin Neupax Saurat) Sertralina (Zoloft Atenix Irradial Insertec) Paroxetina (Paxil Aropax Psicoasten Meplar Neurotrox) Citalopram (Seropram Psiconor Humorap Zentius) Escitalopram (Lexapro Meridian) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y serotonina Venlafaxina (Efexor Elafax Sesaren) Milnacipran (Dalcipran Ixel) Duloxetina (Cymbalta Duxetin) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopaminaBupropion (Wellbutrin SR Odranal) Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten Mianserina (Lerivon) Mirtazapina (Remeron Comenter Noxibel)

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Trazodone (Taxagon AD) Tianeptina (Stablon)

Antipsicoacuteticos

Bajo el calificativo de psicoacuteticos se agrupan siacutentomas que pueden aparecer en diversas situaciones cliacutenicas (esquizofrenias trastornos de ideas delirantes trastornos del estado de aacutenimo demencias delirium trastornos de la personalidad y otros) La prescripcioacuten de antipsicoacuteticos se abre a un abanico de diferentes cuadros Cambia seguacuten cada uno de ellos el esquema terapeacuteutico en cuanto a dosis duracioacuten del tratamiento y posible asociacioacuten con otros agentes farmacoloacutegicos

La eleccioacuten de un antipsicoacutetico en cada caso particular dependeraacute de bull Las distintas dimensiones sintomaacuteticas sobre las que plasmen su efecto bull Su perfil de efectos adversos bull Razones de accesibilidad (disponibilidad y costos)

Sistemas de neurotransmisioacuten involucrados en el efecto antipsicoacutetico bull Dopamina bull Acetilcolina bull Serotonina bull Glutamato

La accioacuten de las moleacuteculas farmacoloacutegicamente activas sobre los sistemas de neurotransmisioacuten depende de bull Los receptores que toca bull El tipo de accioacuten sobre los receptores bull El tiempo de accioacuten sobre los receptores bull El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta su viacutea de pertenencia bull Las interacciones entre las distintas viacuteas o circuitos

4- Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticos seguacuten sus patrones de actividadCon patroacuten tiacutepico Con patroacuten atiacutepico

5- Antipsicoacuteticos convencionales El conocimiento del mecanismo de accioacuten de estas moleacuteculas posibilitaraacute entender sus efectos terapeacuteuticos y adversos Actuacutean baacutesicamente ejerciendo acciones de bloqueo de receptores Los receptores afectados son los dopamineacutergicos D2 los colineacutergicos o muscariacutenicos M1 los adreneacutergicos alfa 1 y los histamiacutenicos H1 Como podraacute desprenderse de la lectura de este material del bloqueo D2 se produce el efecto esperado como antipsicoacutetico No obstante habraacute que contemplar que es el bloqueo de los receptores D2 postsinaacutepticos en la viacutea mesoliacutembica el responsable de su eficacia en la reduccioacuten de siacutentomas psicoacuteticos positivos El bloqueo de los receptores D2 en otras viacuteas neuronales puede ocasionar efectos indeseables a saber

bull En la viacutea dopamineacutergica nigroestriatal siendo una viacutea que controla los movimientos su afectacioacuten se traduce como un siacutendrome extrapiramidal (SEP

En la viacutea mesocortical produce un empeoramiento de los siacutentomas negativos de psicosis Este efecto se conoce como siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos (NIDS) bull En la viacutea tuacutebero infundibular se asocia a desajustes hormonales un aumento de prolactina que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer) y galactorrea (secrecioacuten de leche por la glaacutendula mamaria) en ambos sexos

El bloqueo de los receptores M1 alfa 1 y H1 se asocia a los siguientes efectos indeseables mencionados a continuacioacuten

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bull Bloqueo M1 visioacuten borrosa retencioacuten urinaria constipacioacuten bull Bloqueo alfa 1 mareo disminucioacuten de la presioacuten arterial y disfunciones sexuales bull Bloqueo H1 sedacioacuten y aumento de peso

Una complicacioacuten rara y grave (idiosincraacutetica) del tratamiento con neuroleacutepticos es el llamado siacutendrome neuroleacutetico maligno fiebre rigidez acinesia hipertensioacuten taquicardia alteraciones cognitivas Guardariacutea cierta correspondencia con la catatoniacutea Constituye una urgencia meacutedica Debe tenerse presente que la sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o anticolineacutergicos o adreneacutergicos tiene una gran variabilidad interpersonal Algunos pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con dosis miacutenimas

Farmacocineacutetica de los antipsicoacuteticos claacutesicos Se absorben bien por viacutea oral aunque sufren un importante efecto de primer paso hepaacutetico

Farmacodinamia de los antipsicoacuteticos convencionales Estaacute dada por la distinta afinidad de cada moleacutecula por las cuatro clases de receptores mencionadas A mayor afinidad por D2 efecto maacutes incisivo sobre los siacutentomas psicoacuteticos y mayor incidencia de SEP A mayor afinidad por M1 efecto maacutes sedativo y menor incidencia de SEP Haloperidol seriacutea ejemplo del primer caso incisivo Levomepromazina del segundo sedativo Entre ambos como droga de transicioacuten se puede mencionar la tioridazina La tioridacina era una buena opcioacuten antes de la proliferacioacuten de moleacuteculas atiacutepicas para los pacientes que sufriacutean de SEP Su inconveniente fundamental radicaba en su rango terapeacuteutico relativamente bajo dado por su posibilidad de producir alteraciones cardiacuteacas por encima de cierto nivel

6- Antipsicoacuteticos atiacutepicos La separacioacuten entre eficacia cliacutenica y produccioacuten de sintomatologiacutea extrapiramidal define a este grupo de antipsicoacuteticos Maacutes allaacute de la importante ventaja que implica este hecho superan a los antipsicoacuteticos convencionales en el tratamiento de los siacutentomas negativos Por un lado no producen el siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos y ademaacutes causan mejoriacutea de los siacutentomas negativos primarios de la esquizofrenia o inherentes a ella Por su mecanismo de accioacuten trascienden la teoriacutea dopamineacutergica sobre la fisiopatogenia del cuadro Bloquean como los convencionales receptores dopamineacutergicos D2 y suman el antagonismo serotonineacutergico 5HT 2 a Muestran la interaccioacuten entre los sistemas de neurotransmisioacuten dopamineacutergico y serotonineacutergico

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Caracteriacutesticas bull Menos SEP bull Menor incidencia de discinesia tardiacutea bull Mejoriacutea de siacutentomas negativos bull Bloqueo serotoniacuten ndash dopamineacutergico

El bloqueo D2 en la viacutea mesoliacutembicaexplica la disminucioacuten de los siacutentomas positivos Pero hay otras dos cualidades ndash la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre siacutentomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras viacuteas Viacutea nigroestriatal va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos En ella la serotonina se opone a la liberacioacuten de dopamina El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2 Explica la baja produccioacuten de SEP o discinesias tardiacuteas Viacutea tuberoinfundibular va del hipotaacutelamo a la glaacutendula pituitaria Como en la viacutea anterior la serotonina inhibe la liberacioacuten de dopamina Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y a la inversa la serotonina la estimula El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accioacuten Por la regulacioacuten reciacuteproca sobre el sistema dopamina y serotonina se anulan mutuamente Los atiacutepicos tienen por lo tanto menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina Viacutea mesocortical el deacuteficit primario de dopamina en esta viacutea estariacutea involucrado en los siacutentomas negativos de esquizofrenia El deacuteficit secundario a la administracioacuten de neuroleacutepticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS Los atiacutepicos pueden incrementar la liberacioacuten de dopamina en esta viacutea y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensioacuten negativa de la esquizofrenia

61- Clozapina Prototipo de antipsicoacutetico atiacutepico Posee un complejo mecanismo de accioacuten bloqueo D1 D2D3D4 5HT1A 5HT1D 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 inhibicioacuten de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina bloqueo alfa 1 y alfa 2 bloqueo M1 y H1 Efectos adversos El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis (caiacuteda de los gloacutebulos blancos) en el 1 ndash 3 de los casos generalmente dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento Como esta caiacuteda puede ser abrupta implica un importante riesgo para la salud Siendo el primer antipsicoacutetico atiacutepico conocido su uso se vio limitado por esta circunstancia y se convertiacutea en droga de eleccioacuten ante el fracaso de los antipsicoacuteticos convencionales Requiere un recuento de blancos que se realiza a traveacutes de hemogramas perioacutedicos (semanales al inicio y mensuales despueacutes) Puede producir obesidad hipotensioacuten ortostaacutetica sedacioacuten efectos anticolineacutergicos importante sialorrea y disminucioacuten del umbral para las convulsiones

62- Olanzapina De perfil parecido a la clozapina es un antipsicoacutetico altamente eficaz y utilizado Se trata de una droga con un amplio perfil farmacoloacutegico con afinidad elevada por los receptores serotonineacutergicos y dopamineacutergicos Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los 5 HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesoliacutembica en relacioacuten con la actividad estriada (conforme a su patroacuten atiacutepico) Tambieacuten tendriacutea efectividad sobre los siacutentomas afectivos secundarios

Farmacocineacutetica Su absorcioacuten por viacutea oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos Alcanza el pico plasmaacutetico de 5 a 8 horas despueacutes de administrada la dosis Se puede indicar en una sola dosis diaria Su vida media es de 305 horas Tiene alta unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas (93) Se metaboliza en hiacutegado por conjugacioacuten y oxidacioacuten Su eliminacioacuten se produce fundamentalmente por viacutea renal Efectos adversos El maacutes comuacuten de los efectos adversos es el aumento de peso El problema fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas

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Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo Esto es importante en pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal Algunos pacientes registran fiebreOtros efectos posibles son somnolencia sensacioacuten de mareo estrentildeimiento boca seca rinitis faringitis Taquicardia sinusal reversible Su potencial de dependencia o abuso es praacutecticamente cero

73- Risperidona Categorizada dentro de los atiacutepicos cumple con el perfil del antipsicoacutetico ideal el bloqueo D2 y 5 HT2 actuando sobre siacutentomas positivos y negativos Esta respuesta suele observarse entre los 7 y 14 diacuteas del inicio del tratamiento con variaciones interpersonales La aparicioacuten de la risperidona constituyoacute una solucioacuten eficaz para los problemas que planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicoacuteticos convencionales los siacutentomas deficitarios la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la medicacioacuten y las frecuentes recaiacutedas y reinternaciones Si bien la clozapina ya habiacutea mostrado un efecto sorprendente superando a las moleacuteculas tiacutepicas su uso se restringiacutea debido a la incidencia del 1 ndash 3 de agranulocitosis potencialmente letal Era un antipsicoacutetico de segunda eleccioacuten empleado cuando se probaba la resistencia a la terapeacuteutica con las moleacuteculas convencionales La risperidona marcoacute un punto de inflexioacuten en el tratamiento con antipsicoacuteticos Al carecer de complicaciones hematoloacutegicos pudo ubicarse como droga de primera liacutenea en el abordaje de los cuadros psicoacuteticos Es una de las moleacuteculas maacutes utilizadas en la praacutectica cliacutenica A las 2 horas de su administracioacuten alcanza la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima con una vida media de 24 horas aproximadamente Es posible administrarlo en una sola dosis diaria Puede producir aumento de peso aunque menos que con otros antipsicoacuteticos Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es praacutecticamente similar al placebo pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracioacuten de prolactina

64- Ziprasidona Posee un perfil farmacoloacutegico uacutenico ademaacutes del patroacuten ASD ndash antagonista serotoniacuten dopamineacutergico - es agonista 5 HT1A antagonista 5HT1D antagonista 5HT2C y bloquea la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Lo importante de recordar de este perfil farmacodinaacutemico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresioacuten asociadas a la sintomatologiacutea psicoacutetica Farmacocineacutetica Posee una vida media de 4 ndash5 horas Requiere ser administrada en dos dosis diarias Administrada con los alimentos su absorcioacuten aumenta en un 100 Alcanza una concentracioacuten estable en sangre luego de dos o tres diacuteas del inicio de su administracioacuten Tiene una alta unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas (99) Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450 Esto limita notoriamente la produccioacuten de interacciones con otras drogas El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona Su eliminacioacuten es fundamentalmente renal Efectos adversos Puede causar como efectos adversos maacutes comunes somnolencia y mareo Se debe pedir ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT Es el antipsicoacutetico con menor potencial para producir aumento de peso

65- Quetiapina Antagonista serotoniacuten ndash dopamineacutergico (ASD) No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis Hay distintas opiniones con respecto a su capacidad para producir la mejoriacutea de los siacutentomas negativos En la praacutectica cliacutenica su efectividad no es mayor que la de otras moleacuteculas de segunda generacioacuten Se reportan informes que sentildealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes refractarios al tratamiento con otros antipsicoacuteticos Se postula que podriacutea ser el antipsicoacutetico de eleccioacuten para los siacutentomas psicoacuteticos en la enfermedad de Parkinson Farmacocineacutetica

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Su absorcioacuten oral es buena La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestioacuten de alimentos Tiene una vida media de 7 horas por lo cual se administra en dos tomas diarias Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 que a su vez puede inhibir levemente Su eliminacioacuten se produce a traveacutes del metabolismo hepaacutetico y la excrecioacuten renal Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensioacuten taquicardia somnolencia sensacioacuten de veacutertigo jaqueca dolor abdominal fiebre rinitis dolor de oiacutedo movilizacioacuten de enzimas hepaacuteticas aumento de peso La mayoriacutea de ellos siacutentomas comunes a los antipsicoacuteticos en general

66- Zotepina Es un antagonista serotoniacuten dopamineacutergico y tambieacuten es un inhibidor potente de la recaptacioacuten de noradrenalina Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologiacutea depresiva en los cuadros psicoacuteticos Actuacutea sobre los siacutentomas positivos y negativos de las esquizofrenias A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopamineacutergicos Efectos adversos Los maacutes comunes son somnolencia astenia ansiedad insomnio aumento de peso Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis maacutes altas Baja incidencia de SEP La accioacuten sobre la prolactina depende de la dosis Puede producir constipacioacuten sequedad de boca 67- Aripiprazol El aripiprazol como tratamiento de nueva generacioacuten en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicoacuteticos resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopamineacutergicos regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales Puede bloquear o estimular estos receptores seguacuten los niveles de dopamina disponibles de modo que su accioacuten en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso Actuariacutea como antagonista en las viacuteas vinculadas a los siacutentomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endoacutegena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologiacutea negativa El perfil de efectos adversos lo favorece en tanto evita el SEP de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten al no producir el bloqueo de los receptores dopamineacutergicos de la viacutea nigroestriatal Tampoco produciriacutea aumento de peso disfuncioacuten sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten

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Trazodona y Nefazodona son drogas implicadas en la inhibicioacuten de la recaptura de serotonina conjuntamente con acciones sobre los receptores 5-HT

La trazodona inhibe la recaptura de serotonina bloquea el receptor 5-HT2 y actuacutea a traveacutes de su metabolito activo la m-clorofenil-piperazina (mCPP)2 La mCPP es agonista de los receptores 5-HT1A 5-HT1C y 5HT1D

11 Finalmente su

efecto resulta en una mejora de la neurotransmisioacuten serotonineacutergica El bloqueo 5-HT2 evita la disfuncioacuten sexual de los ADP con perfil serotonineacutergico Pero puede producir un evento adverso temido como es el priapismo Es un antagonista H por lo cual se comporta como sedante y potente inductor del suentildeo Esta propiedad tambieacuten lo hace favorecer el aumento de peso La nefazodona bloquea la captacioacuten de 5-HT y tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT2 Tiene un metabolito principal que es el α-hidroxinefazodona hay un segundo metabolito el desmetil-hidroxinefazodona y finalmente el mCPP12 Su accioacuten antihistamineacutergica y bloqueante α2 es menor en relacioacuten a la trazodona Como ella no provoca disfunciones sexuales Respecto a estos dos faacutermacos podemos decir que son potentes antagonistas 5-HT2 y bloqueantes de la recaptacioacuten de serotonina Debemos recordar que existe un faacutermaco inhibidor selectivo de la recaptacioacuten de dopamina el amineptino Desde principios de la deacutecada del 80 fue utilizado hasta que se suspendioacute la comercializacioacuten pocos antildeos atraacutes porque los sistemas de faacutermaco vigilancia detectaron su fuerte tendencia a producir dependencia es sustancialmente diferente a todos los ADP conocidos Aumenta la recaptacioacuten de serotonina efecto opuesto al que ejercen los IRSS Esto no constituye una accioacuten paradojal sino que es una muestra acerca que nada es tan simple En efecto algunos autores sentildealan que en la depresioacuten existe una disregulacioacuten de los mecanismos serotonineacutergicos11 maacutes allaacute de una sencilla cuestioacuten de exceso o de deacuteficit Por tanto lo que importa es la mejora de la comunicacioacuten entre neuronas en el circuito serotonineacutergico Pero con tianeptina pasan muchas otras cosas Puede reducir la secrecioacuten de ACTH y glucocorticoides en un organismo bajo estreacutes Existe alguna comprobacioacuten de su accioacuten en el hipotaacutelamo reduciendo el CRF Todo esto redundariacutea en un incremento del neurotrofismo hipocampal que estaacute disminuiacutedo en los organismos bajo estreacutes Tiene un efecto tambieacuten sobre la transmisioacuten colineacutergica la cual mejora No actuacutea sobre los receptores histamiacutenicos muscariacutenicos ni tampoco sobre los adreneacutergicos Carece de efectos adversos sobre la sexualidad Durante su aplicacioacuten en contextos cliacutenicos se ha comportado como un ADP para depresiones leves distimias y como un buen ansioliacutetico Se puede administrar en la depresioacuten asociada al alcoholismo

IMAO Tranilcipromina (Parnate) (combinado con otras drogas se encuentra en Cuait D Stelapar) Triciacuteclicos Imipramina (Tofranil Elepsin CL) Clomipramina (Anafranil) Amitriptilina (Tryptanol Uxen Retard) Nortriptilina (Karile) Doxepina (Doxederm) Inhibidores selectivos de la recaptacioacuten de serotonina Fluoxetina (Prozac Foxetin Neupax Saurat) Sertralina (Zoloft Atenix Irradial Insertec) Paroxetina (Paxil Aropax Psicoasten Meplar Neurotrox) Citalopram (Seropram Psiconor Humorap Zentius) Escitalopram (Lexapro Meridian) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y serotonina Venlafaxina (Efexor Elafax Sesaren) Milnacipran (Dalcipran Ixel) Duloxetina (Cymbalta Duxetin) Inhibidores mixtos de la recaptacioacuten de noradrenalina y dopaminaBupropion (Wellbutrin SR Odranal) Antidepresivos con otro mecanismo de accioacuten Mianserina (Lerivon) Mirtazapina (Remeron Comenter Noxibel)

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Trazodone (Taxagon AD) Tianeptina (Stablon)

Antipsicoacuteticos

Bajo el calificativo de psicoacuteticos se agrupan siacutentomas que pueden aparecer en diversas situaciones cliacutenicas (esquizofrenias trastornos de ideas delirantes trastornos del estado de aacutenimo demencias delirium trastornos de la personalidad y otros) La prescripcioacuten de antipsicoacuteticos se abre a un abanico de diferentes cuadros Cambia seguacuten cada uno de ellos el esquema terapeacuteutico en cuanto a dosis duracioacuten del tratamiento y posible asociacioacuten con otros agentes farmacoloacutegicos

La eleccioacuten de un antipsicoacutetico en cada caso particular dependeraacute de bull Las distintas dimensiones sintomaacuteticas sobre las que plasmen su efecto bull Su perfil de efectos adversos bull Razones de accesibilidad (disponibilidad y costos)

Sistemas de neurotransmisioacuten involucrados en el efecto antipsicoacutetico bull Dopamina bull Acetilcolina bull Serotonina bull Glutamato

La accioacuten de las moleacuteculas farmacoloacutegicamente activas sobre los sistemas de neurotransmisioacuten depende de bull Los receptores que toca bull El tipo de accioacuten sobre los receptores bull El tiempo de accioacuten sobre los receptores bull El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta su viacutea de pertenencia bull Las interacciones entre las distintas viacuteas o circuitos

4- Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticos seguacuten sus patrones de actividadCon patroacuten tiacutepico Con patroacuten atiacutepico

5- Antipsicoacuteticos convencionales El conocimiento del mecanismo de accioacuten de estas moleacuteculas posibilitaraacute entender sus efectos terapeacuteuticos y adversos Actuacutean baacutesicamente ejerciendo acciones de bloqueo de receptores Los receptores afectados son los dopamineacutergicos D2 los colineacutergicos o muscariacutenicos M1 los adreneacutergicos alfa 1 y los histamiacutenicos H1 Como podraacute desprenderse de la lectura de este material del bloqueo D2 se produce el efecto esperado como antipsicoacutetico No obstante habraacute que contemplar que es el bloqueo de los receptores D2 postsinaacutepticos en la viacutea mesoliacutembica el responsable de su eficacia en la reduccioacuten de siacutentomas psicoacuteticos positivos El bloqueo de los receptores D2 en otras viacuteas neuronales puede ocasionar efectos indeseables a saber

bull En la viacutea dopamineacutergica nigroestriatal siendo una viacutea que controla los movimientos su afectacioacuten se traduce como un siacutendrome extrapiramidal (SEP

En la viacutea mesocortical produce un empeoramiento de los siacutentomas negativos de psicosis Este efecto se conoce como siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos (NIDS) bull En la viacutea tuacutebero infundibular se asocia a desajustes hormonales un aumento de prolactina que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer) y galactorrea (secrecioacuten de leche por la glaacutendula mamaria) en ambos sexos

El bloqueo de los receptores M1 alfa 1 y H1 se asocia a los siguientes efectos indeseables mencionados a continuacioacuten

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bull Bloqueo M1 visioacuten borrosa retencioacuten urinaria constipacioacuten bull Bloqueo alfa 1 mareo disminucioacuten de la presioacuten arterial y disfunciones sexuales bull Bloqueo H1 sedacioacuten y aumento de peso

Una complicacioacuten rara y grave (idiosincraacutetica) del tratamiento con neuroleacutepticos es el llamado siacutendrome neuroleacutetico maligno fiebre rigidez acinesia hipertensioacuten taquicardia alteraciones cognitivas Guardariacutea cierta correspondencia con la catatoniacutea Constituye una urgencia meacutedica Debe tenerse presente que la sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o anticolineacutergicos o adreneacutergicos tiene una gran variabilidad interpersonal Algunos pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con dosis miacutenimas

Farmacocineacutetica de los antipsicoacuteticos claacutesicos Se absorben bien por viacutea oral aunque sufren un importante efecto de primer paso hepaacutetico

Farmacodinamia de los antipsicoacuteticos convencionales Estaacute dada por la distinta afinidad de cada moleacutecula por las cuatro clases de receptores mencionadas A mayor afinidad por D2 efecto maacutes incisivo sobre los siacutentomas psicoacuteticos y mayor incidencia de SEP A mayor afinidad por M1 efecto maacutes sedativo y menor incidencia de SEP Haloperidol seriacutea ejemplo del primer caso incisivo Levomepromazina del segundo sedativo Entre ambos como droga de transicioacuten se puede mencionar la tioridazina La tioridacina era una buena opcioacuten antes de la proliferacioacuten de moleacuteculas atiacutepicas para los pacientes que sufriacutean de SEP Su inconveniente fundamental radicaba en su rango terapeacuteutico relativamente bajo dado por su posibilidad de producir alteraciones cardiacuteacas por encima de cierto nivel

6- Antipsicoacuteticos atiacutepicos La separacioacuten entre eficacia cliacutenica y produccioacuten de sintomatologiacutea extrapiramidal define a este grupo de antipsicoacuteticos Maacutes allaacute de la importante ventaja que implica este hecho superan a los antipsicoacuteticos convencionales en el tratamiento de los siacutentomas negativos Por un lado no producen el siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos y ademaacutes causan mejoriacutea de los siacutentomas negativos primarios de la esquizofrenia o inherentes a ella Por su mecanismo de accioacuten trascienden la teoriacutea dopamineacutergica sobre la fisiopatogenia del cuadro Bloquean como los convencionales receptores dopamineacutergicos D2 y suman el antagonismo serotonineacutergico 5HT 2 a Muestran la interaccioacuten entre los sistemas de neurotransmisioacuten dopamineacutergico y serotonineacutergico

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Caracteriacutesticas bull Menos SEP bull Menor incidencia de discinesia tardiacutea bull Mejoriacutea de siacutentomas negativos bull Bloqueo serotoniacuten ndash dopamineacutergico

El bloqueo D2 en la viacutea mesoliacutembicaexplica la disminucioacuten de los siacutentomas positivos Pero hay otras dos cualidades ndash la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre siacutentomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras viacuteas Viacutea nigroestriatal va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos En ella la serotonina se opone a la liberacioacuten de dopamina El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2 Explica la baja produccioacuten de SEP o discinesias tardiacuteas Viacutea tuberoinfundibular va del hipotaacutelamo a la glaacutendula pituitaria Como en la viacutea anterior la serotonina inhibe la liberacioacuten de dopamina Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y a la inversa la serotonina la estimula El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accioacuten Por la regulacioacuten reciacuteproca sobre el sistema dopamina y serotonina se anulan mutuamente Los atiacutepicos tienen por lo tanto menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina Viacutea mesocortical el deacuteficit primario de dopamina en esta viacutea estariacutea involucrado en los siacutentomas negativos de esquizofrenia El deacuteficit secundario a la administracioacuten de neuroleacutepticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS Los atiacutepicos pueden incrementar la liberacioacuten de dopamina en esta viacutea y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensioacuten negativa de la esquizofrenia

61- Clozapina Prototipo de antipsicoacutetico atiacutepico Posee un complejo mecanismo de accioacuten bloqueo D1 D2D3D4 5HT1A 5HT1D 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 inhibicioacuten de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina bloqueo alfa 1 y alfa 2 bloqueo M1 y H1 Efectos adversos El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis (caiacuteda de los gloacutebulos blancos) en el 1 ndash 3 de los casos generalmente dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento Como esta caiacuteda puede ser abrupta implica un importante riesgo para la salud Siendo el primer antipsicoacutetico atiacutepico conocido su uso se vio limitado por esta circunstancia y se convertiacutea en droga de eleccioacuten ante el fracaso de los antipsicoacuteticos convencionales Requiere un recuento de blancos que se realiza a traveacutes de hemogramas perioacutedicos (semanales al inicio y mensuales despueacutes) Puede producir obesidad hipotensioacuten ortostaacutetica sedacioacuten efectos anticolineacutergicos importante sialorrea y disminucioacuten del umbral para las convulsiones

62- Olanzapina De perfil parecido a la clozapina es un antipsicoacutetico altamente eficaz y utilizado Se trata de una droga con un amplio perfil farmacoloacutegico con afinidad elevada por los receptores serotonineacutergicos y dopamineacutergicos Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los 5 HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesoliacutembica en relacioacuten con la actividad estriada (conforme a su patroacuten atiacutepico) Tambieacuten tendriacutea efectividad sobre los siacutentomas afectivos secundarios

Farmacocineacutetica Su absorcioacuten por viacutea oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos Alcanza el pico plasmaacutetico de 5 a 8 horas despueacutes de administrada la dosis Se puede indicar en una sola dosis diaria Su vida media es de 305 horas Tiene alta unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas (93) Se metaboliza en hiacutegado por conjugacioacuten y oxidacioacuten Su eliminacioacuten se produce fundamentalmente por viacutea renal Efectos adversos El maacutes comuacuten de los efectos adversos es el aumento de peso El problema fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas

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Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo Esto es importante en pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal Algunos pacientes registran fiebreOtros efectos posibles son somnolencia sensacioacuten de mareo estrentildeimiento boca seca rinitis faringitis Taquicardia sinusal reversible Su potencial de dependencia o abuso es praacutecticamente cero

73- Risperidona Categorizada dentro de los atiacutepicos cumple con el perfil del antipsicoacutetico ideal el bloqueo D2 y 5 HT2 actuando sobre siacutentomas positivos y negativos Esta respuesta suele observarse entre los 7 y 14 diacuteas del inicio del tratamiento con variaciones interpersonales La aparicioacuten de la risperidona constituyoacute una solucioacuten eficaz para los problemas que planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicoacuteticos convencionales los siacutentomas deficitarios la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la medicacioacuten y las frecuentes recaiacutedas y reinternaciones Si bien la clozapina ya habiacutea mostrado un efecto sorprendente superando a las moleacuteculas tiacutepicas su uso se restringiacutea debido a la incidencia del 1 ndash 3 de agranulocitosis potencialmente letal Era un antipsicoacutetico de segunda eleccioacuten empleado cuando se probaba la resistencia a la terapeacuteutica con las moleacuteculas convencionales La risperidona marcoacute un punto de inflexioacuten en el tratamiento con antipsicoacuteticos Al carecer de complicaciones hematoloacutegicos pudo ubicarse como droga de primera liacutenea en el abordaje de los cuadros psicoacuteticos Es una de las moleacuteculas maacutes utilizadas en la praacutectica cliacutenica A las 2 horas de su administracioacuten alcanza la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima con una vida media de 24 horas aproximadamente Es posible administrarlo en una sola dosis diaria Puede producir aumento de peso aunque menos que con otros antipsicoacuteticos Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es praacutecticamente similar al placebo pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracioacuten de prolactina

64- Ziprasidona Posee un perfil farmacoloacutegico uacutenico ademaacutes del patroacuten ASD ndash antagonista serotoniacuten dopamineacutergico - es agonista 5 HT1A antagonista 5HT1D antagonista 5HT2C y bloquea la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Lo importante de recordar de este perfil farmacodinaacutemico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresioacuten asociadas a la sintomatologiacutea psicoacutetica Farmacocineacutetica Posee una vida media de 4 ndash5 horas Requiere ser administrada en dos dosis diarias Administrada con los alimentos su absorcioacuten aumenta en un 100 Alcanza una concentracioacuten estable en sangre luego de dos o tres diacuteas del inicio de su administracioacuten Tiene una alta unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas (99) Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450 Esto limita notoriamente la produccioacuten de interacciones con otras drogas El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona Su eliminacioacuten es fundamentalmente renal Efectos adversos Puede causar como efectos adversos maacutes comunes somnolencia y mareo Se debe pedir ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT Es el antipsicoacutetico con menor potencial para producir aumento de peso

65- Quetiapina Antagonista serotoniacuten ndash dopamineacutergico (ASD) No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis Hay distintas opiniones con respecto a su capacidad para producir la mejoriacutea de los siacutentomas negativos En la praacutectica cliacutenica su efectividad no es mayor que la de otras moleacuteculas de segunda generacioacuten Se reportan informes que sentildealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes refractarios al tratamiento con otros antipsicoacuteticos Se postula que podriacutea ser el antipsicoacutetico de eleccioacuten para los siacutentomas psicoacuteticos en la enfermedad de Parkinson Farmacocineacutetica

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Su absorcioacuten oral es buena La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestioacuten de alimentos Tiene una vida media de 7 horas por lo cual se administra en dos tomas diarias Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 que a su vez puede inhibir levemente Su eliminacioacuten se produce a traveacutes del metabolismo hepaacutetico y la excrecioacuten renal Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensioacuten taquicardia somnolencia sensacioacuten de veacutertigo jaqueca dolor abdominal fiebre rinitis dolor de oiacutedo movilizacioacuten de enzimas hepaacuteticas aumento de peso La mayoriacutea de ellos siacutentomas comunes a los antipsicoacuteticos en general

66- Zotepina Es un antagonista serotoniacuten dopamineacutergico y tambieacuten es un inhibidor potente de la recaptacioacuten de noradrenalina Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologiacutea depresiva en los cuadros psicoacuteticos Actuacutea sobre los siacutentomas positivos y negativos de las esquizofrenias A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopamineacutergicos Efectos adversos Los maacutes comunes son somnolencia astenia ansiedad insomnio aumento de peso Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis maacutes altas Baja incidencia de SEP La accioacuten sobre la prolactina depende de la dosis Puede producir constipacioacuten sequedad de boca 67- Aripiprazol El aripiprazol como tratamiento de nueva generacioacuten en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicoacuteticos resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopamineacutergicos regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales Puede bloquear o estimular estos receptores seguacuten los niveles de dopamina disponibles de modo que su accioacuten en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso Actuariacutea como antagonista en las viacuteas vinculadas a los siacutentomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endoacutegena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologiacutea negativa El perfil de efectos adversos lo favorece en tanto evita el SEP de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten al no producir el bloqueo de los receptores dopamineacutergicos de la viacutea nigroestriatal Tampoco produciriacutea aumento de peso disfuncioacuten sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten

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Trazodone (Taxagon AD) Tianeptina (Stablon)

Antipsicoacuteticos

Bajo el calificativo de psicoacuteticos se agrupan siacutentomas que pueden aparecer en diversas situaciones cliacutenicas (esquizofrenias trastornos de ideas delirantes trastornos del estado de aacutenimo demencias delirium trastornos de la personalidad y otros) La prescripcioacuten de antipsicoacuteticos se abre a un abanico de diferentes cuadros Cambia seguacuten cada uno de ellos el esquema terapeacuteutico en cuanto a dosis duracioacuten del tratamiento y posible asociacioacuten con otros agentes farmacoloacutegicos

La eleccioacuten de un antipsicoacutetico en cada caso particular dependeraacute de bull Las distintas dimensiones sintomaacuteticas sobre las que plasmen su efecto bull Su perfil de efectos adversos bull Razones de accesibilidad (disponibilidad y costos)

Sistemas de neurotransmisioacuten involucrados en el efecto antipsicoacutetico bull Dopamina bull Acetilcolina bull Serotonina bull Glutamato

La accioacuten de las moleacuteculas farmacoloacutegicamente activas sobre los sistemas de neurotransmisioacuten depende de bull Los receptores que toca bull El tipo de accioacuten sobre los receptores bull El tiempo de accioacuten sobre los receptores bull El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta su viacutea de pertenencia bull Las interacciones entre las distintas viacuteas o circuitos

4- Clasificacioacuten de los antipsicoacuteticos seguacuten sus patrones de actividadCon patroacuten tiacutepico Con patroacuten atiacutepico

5- Antipsicoacuteticos convencionales El conocimiento del mecanismo de accioacuten de estas moleacuteculas posibilitaraacute entender sus efectos terapeacuteuticos y adversos Actuacutean baacutesicamente ejerciendo acciones de bloqueo de receptores Los receptores afectados son los dopamineacutergicos D2 los colineacutergicos o muscariacutenicos M1 los adreneacutergicos alfa 1 y los histamiacutenicos H1 Como podraacute desprenderse de la lectura de este material del bloqueo D2 se produce el efecto esperado como antipsicoacutetico No obstante habraacute que contemplar que es el bloqueo de los receptores D2 postsinaacutepticos en la viacutea mesoliacutembica el responsable de su eficacia en la reduccioacuten de siacutentomas psicoacuteticos positivos El bloqueo de los receptores D2 en otras viacuteas neuronales puede ocasionar efectos indeseables a saber

bull En la viacutea dopamineacutergica nigroestriatal siendo una viacutea que controla los movimientos su afectacioacuten se traduce como un siacutendrome extrapiramidal (SEP

En la viacutea mesocortical produce un empeoramiento de los siacutentomas negativos de psicosis Este efecto se conoce como siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos (NIDS) bull En la viacutea tuacutebero infundibular se asocia a desajustes hormonales un aumento de prolactina que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer) y galactorrea (secrecioacuten de leche por la glaacutendula mamaria) en ambos sexos

El bloqueo de los receptores M1 alfa 1 y H1 se asocia a los siguientes efectos indeseables mencionados a continuacioacuten

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bull Bloqueo M1 visioacuten borrosa retencioacuten urinaria constipacioacuten bull Bloqueo alfa 1 mareo disminucioacuten de la presioacuten arterial y disfunciones sexuales bull Bloqueo H1 sedacioacuten y aumento de peso

Una complicacioacuten rara y grave (idiosincraacutetica) del tratamiento con neuroleacutepticos es el llamado siacutendrome neuroleacutetico maligno fiebre rigidez acinesia hipertensioacuten taquicardia alteraciones cognitivas Guardariacutea cierta correspondencia con la catatoniacutea Constituye una urgencia meacutedica Debe tenerse presente que la sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o anticolineacutergicos o adreneacutergicos tiene una gran variabilidad interpersonal Algunos pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con dosis miacutenimas

Farmacocineacutetica de los antipsicoacuteticos claacutesicos Se absorben bien por viacutea oral aunque sufren un importante efecto de primer paso hepaacutetico

Farmacodinamia de los antipsicoacuteticos convencionales Estaacute dada por la distinta afinidad de cada moleacutecula por las cuatro clases de receptores mencionadas A mayor afinidad por D2 efecto maacutes incisivo sobre los siacutentomas psicoacuteticos y mayor incidencia de SEP A mayor afinidad por M1 efecto maacutes sedativo y menor incidencia de SEP Haloperidol seriacutea ejemplo del primer caso incisivo Levomepromazina del segundo sedativo Entre ambos como droga de transicioacuten se puede mencionar la tioridazina La tioridacina era una buena opcioacuten antes de la proliferacioacuten de moleacuteculas atiacutepicas para los pacientes que sufriacutean de SEP Su inconveniente fundamental radicaba en su rango terapeacuteutico relativamente bajo dado por su posibilidad de producir alteraciones cardiacuteacas por encima de cierto nivel

6- Antipsicoacuteticos atiacutepicos La separacioacuten entre eficacia cliacutenica y produccioacuten de sintomatologiacutea extrapiramidal define a este grupo de antipsicoacuteticos Maacutes allaacute de la importante ventaja que implica este hecho superan a los antipsicoacuteticos convencionales en el tratamiento de los siacutentomas negativos Por un lado no producen el siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos y ademaacutes causan mejoriacutea de los siacutentomas negativos primarios de la esquizofrenia o inherentes a ella Por su mecanismo de accioacuten trascienden la teoriacutea dopamineacutergica sobre la fisiopatogenia del cuadro Bloquean como los convencionales receptores dopamineacutergicos D2 y suman el antagonismo serotonineacutergico 5HT 2 a Muestran la interaccioacuten entre los sistemas de neurotransmisioacuten dopamineacutergico y serotonineacutergico

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Caracteriacutesticas bull Menos SEP bull Menor incidencia de discinesia tardiacutea bull Mejoriacutea de siacutentomas negativos bull Bloqueo serotoniacuten ndash dopamineacutergico

El bloqueo D2 en la viacutea mesoliacutembicaexplica la disminucioacuten de los siacutentomas positivos Pero hay otras dos cualidades ndash la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre siacutentomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras viacuteas Viacutea nigroestriatal va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos En ella la serotonina se opone a la liberacioacuten de dopamina El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2 Explica la baja produccioacuten de SEP o discinesias tardiacuteas Viacutea tuberoinfundibular va del hipotaacutelamo a la glaacutendula pituitaria Como en la viacutea anterior la serotonina inhibe la liberacioacuten de dopamina Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y a la inversa la serotonina la estimula El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accioacuten Por la regulacioacuten reciacuteproca sobre el sistema dopamina y serotonina se anulan mutuamente Los atiacutepicos tienen por lo tanto menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina Viacutea mesocortical el deacuteficit primario de dopamina en esta viacutea estariacutea involucrado en los siacutentomas negativos de esquizofrenia El deacuteficit secundario a la administracioacuten de neuroleacutepticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS Los atiacutepicos pueden incrementar la liberacioacuten de dopamina en esta viacutea y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensioacuten negativa de la esquizofrenia

61- Clozapina Prototipo de antipsicoacutetico atiacutepico Posee un complejo mecanismo de accioacuten bloqueo D1 D2D3D4 5HT1A 5HT1D 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 inhibicioacuten de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina bloqueo alfa 1 y alfa 2 bloqueo M1 y H1 Efectos adversos El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis (caiacuteda de los gloacutebulos blancos) en el 1 ndash 3 de los casos generalmente dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento Como esta caiacuteda puede ser abrupta implica un importante riesgo para la salud Siendo el primer antipsicoacutetico atiacutepico conocido su uso se vio limitado por esta circunstancia y se convertiacutea en droga de eleccioacuten ante el fracaso de los antipsicoacuteticos convencionales Requiere un recuento de blancos que se realiza a traveacutes de hemogramas perioacutedicos (semanales al inicio y mensuales despueacutes) Puede producir obesidad hipotensioacuten ortostaacutetica sedacioacuten efectos anticolineacutergicos importante sialorrea y disminucioacuten del umbral para las convulsiones

62- Olanzapina De perfil parecido a la clozapina es un antipsicoacutetico altamente eficaz y utilizado Se trata de una droga con un amplio perfil farmacoloacutegico con afinidad elevada por los receptores serotonineacutergicos y dopamineacutergicos Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los 5 HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesoliacutembica en relacioacuten con la actividad estriada (conforme a su patroacuten atiacutepico) Tambieacuten tendriacutea efectividad sobre los siacutentomas afectivos secundarios

Farmacocineacutetica Su absorcioacuten por viacutea oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos Alcanza el pico plasmaacutetico de 5 a 8 horas despueacutes de administrada la dosis Se puede indicar en una sola dosis diaria Su vida media es de 305 horas Tiene alta unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas (93) Se metaboliza en hiacutegado por conjugacioacuten y oxidacioacuten Su eliminacioacuten se produce fundamentalmente por viacutea renal Efectos adversos El maacutes comuacuten de los efectos adversos es el aumento de peso El problema fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas

26

Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo Esto es importante en pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal Algunos pacientes registran fiebreOtros efectos posibles son somnolencia sensacioacuten de mareo estrentildeimiento boca seca rinitis faringitis Taquicardia sinusal reversible Su potencial de dependencia o abuso es praacutecticamente cero

73- Risperidona Categorizada dentro de los atiacutepicos cumple con el perfil del antipsicoacutetico ideal el bloqueo D2 y 5 HT2 actuando sobre siacutentomas positivos y negativos Esta respuesta suele observarse entre los 7 y 14 diacuteas del inicio del tratamiento con variaciones interpersonales La aparicioacuten de la risperidona constituyoacute una solucioacuten eficaz para los problemas que planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicoacuteticos convencionales los siacutentomas deficitarios la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la medicacioacuten y las frecuentes recaiacutedas y reinternaciones Si bien la clozapina ya habiacutea mostrado un efecto sorprendente superando a las moleacuteculas tiacutepicas su uso se restringiacutea debido a la incidencia del 1 ndash 3 de agranulocitosis potencialmente letal Era un antipsicoacutetico de segunda eleccioacuten empleado cuando se probaba la resistencia a la terapeacuteutica con las moleacuteculas convencionales La risperidona marcoacute un punto de inflexioacuten en el tratamiento con antipsicoacuteticos Al carecer de complicaciones hematoloacutegicos pudo ubicarse como droga de primera liacutenea en el abordaje de los cuadros psicoacuteticos Es una de las moleacuteculas maacutes utilizadas en la praacutectica cliacutenica A las 2 horas de su administracioacuten alcanza la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima con una vida media de 24 horas aproximadamente Es posible administrarlo en una sola dosis diaria Puede producir aumento de peso aunque menos que con otros antipsicoacuteticos Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es praacutecticamente similar al placebo pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracioacuten de prolactina

64- Ziprasidona Posee un perfil farmacoloacutegico uacutenico ademaacutes del patroacuten ASD ndash antagonista serotoniacuten dopamineacutergico - es agonista 5 HT1A antagonista 5HT1D antagonista 5HT2C y bloquea la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Lo importante de recordar de este perfil farmacodinaacutemico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresioacuten asociadas a la sintomatologiacutea psicoacutetica Farmacocineacutetica Posee una vida media de 4 ndash5 horas Requiere ser administrada en dos dosis diarias Administrada con los alimentos su absorcioacuten aumenta en un 100 Alcanza una concentracioacuten estable en sangre luego de dos o tres diacuteas del inicio de su administracioacuten Tiene una alta unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas (99) Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450 Esto limita notoriamente la produccioacuten de interacciones con otras drogas El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona Su eliminacioacuten es fundamentalmente renal Efectos adversos Puede causar como efectos adversos maacutes comunes somnolencia y mareo Se debe pedir ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT Es el antipsicoacutetico con menor potencial para producir aumento de peso

65- Quetiapina Antagonista serotoniacuten ndash dopamineacutergico (ASD) No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis Hay distintas opiniones con respecto a su capacidad para producir la mejoriacutea de los siacutentomas negativos En la praacutectica cliacutenica su efectividad no es mayor que la de otras moleacuteculas de segunda generacioacuten Se reportan informes que sentildealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes refractarios al tratamiento con otros antipsicoacuteticos Se postula que podriacutea ser el antipsicoacutetico de eleccioacuten para los siacutentomas psicoacuteticos en la enfermedad de Parkinson Farmacocineacutetica

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Su absorcioacuten oral es buena La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestioacuten de alimentos Tiene una vida media de 7 horas por lo cual se administra en dos tomas diarias Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 que a su vez puede inhibir levemente Su eliminacioacuten se produce a traveacutes del metabolismo hepaacutetico y la excrecioacuten renal Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensioacuten taquicardia somnolencia sensacioacuten de veacutertigo jaqueca dolor abdominal fiebre rinitis dolor de oiacutedo movilizacioacuten de enzimas hepaacuteticas aumento de peso La mayoriacutea de ellos siacutentomas comunes a los antipsicoacuteticos en general

66- Zotepina Es un antagonista serotoniacuten dopamineacutergico y tambieacuten es un inhibidor potente de la recaptacioacuten de noradrenalina Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologiacutea depresiva en los cuadros psicoacuteticos Actuacutea sobre los siacutentomas positivos y negativos de las esquizofrenias A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopamineacutergicos Efectos adversos Los maacutes comunes son somnolencia astenia ansiedad insomnio aumento de peso Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis maacutes altas Baja incidencia de SEP La accioacuten sobre la prolactina depende de la dosis Puede producir constipacioacuten sequedad de boca 67- Aripiprazol El aripiprazol como tratamiento de nueva generacioacuten en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicoacuteticos resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopamineacutergicos regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales Puede bloquear o estimular estos receptores seguacuten los niveles de dopamina disponibles de modo que su accioacuten en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso Actuariacutea como antagonista en las viacuteas vinculadas a los siacutentomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endoacutegena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologiacutea negativa El perfil de efectos adversos lo favorece en tanto evita el SEP de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten al no producir el bloqueo de los receptores dopamineacutergicos de la viacutea nigroestriatal Tampoco produciriacutea aumento de peso disfuncioacuten sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten

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bull Bloqueo M1 visioacuten borrosa retencioacuten urinaria constipacioacuten bull Bloqueo alfa 1 mareo disminucioacuten de la presioacuten arterial y disfunciones sexuales bull Bloqueo H1 sedacioacuten y aumento de peso

Una complicacioacuten rara y grave (idiosincraacutetica) del tratamiento con neuroleacutepticos es el llamado siacutendrome neuroleacutetico maligno fiebre rigidez acinesia hipertensioacuten taquicardia alteraciones cognitivas Guardariacutea cierta correspondencia con la catatoniacutea Constituye una urgencia meacutedica Debe tenerse presente que la sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o anticolineacutergicos o adreneacutergicos tiene una gran variabilidad interpersonal Algunos pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con dosis miacutenimas

Farmacocineacutetica de los antipsicoacuteticos claacutesicos Se absorben bien por viacutea oral aunque sufren un importante efecto de primer paso hepaacutetico

Farmacodinamia de los antipsicoacuteticos convencionales Estaacute dada por la distinta afinidad de cada moleacutecula por las cuatro clases de receptores mencionadas A mayor afinidad por D2 efecto maacutes incisivo sobre los siacutentomas psicoacuteticos y mayor incidencia de SEP A mayor afinidad por M1 efecto maacutes sedativo y menor incidencia de SEP Haloperidol seriacutea ejemplo del primer caso incisivo Levomepromazina del segundo sedativo Entre ambos como droga de transicioacuten se puede mencionar la tioridazina La tioridacina era una buena opcioacuten antes de la proliferacioacuten de moleacuteculas atiacutepicas para los pacientes que sufriacutean de SEP Su inconveniente fundamental radicaba en su rango terapeacuteutico relativamente bajo dado por su posibilidad de producir alteraciones cardiacuteacas por encima de cierto nivel

6- Antipsicoacuteticos atiacutepicos La separacioacuten entre eficacia cliacutenica y produccioacuten de sintomatologiacutea extrapiramidal define a este grupo de antipsicoacuteticos Maacutes allaacute de la importante ventaja que implica este hecho superan a los antipsicoacuteticos convencionales en el tratamiento de los siacutentomas negativos Por un lado no producen el siacutendrome deficitario inducido por neuroleacutepticos y ademaacutes causan mejoriacutea de los siacutentomas negativos primarios de la esquizofrenia o inherentes a ella Por su mecanismo de accioacuten trascienden la teoriacutea dopamineacutergica sobre la fisiopatogenia del cuadro Bloquean como los convencionales receptores dopamineacutergicos D2 y suman el antagonismo serotonineacutergico 5HT 2 a Muestran la interaccioacuten entre los sistemas de neurotransmisioacuten dopamineacutergico y serotonineacutergico

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Caracteriacutesticas bull Menos SEP bull Menor incidencia de discinesia tardiacutea bull Mejoriacutea de siacutentomas negativos bull Bloqueo serotoniacuten ndash dopamineacutergico

El bloqueo D2 en la viacutea mesoliacutembicaexplica la disminucioacuten de los siacutentomas positivos Pero hay otras dos cualidades ndash la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre siacutentomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras viacuteas Viacutea nigroestriatal va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos En ella la serotonina se opone a la liberacioacuten de dopamina El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2 Explica la baja produccioacuten de SEP o discinesias tardiacuteas Viacutea tuberoinfundibular va del hipotaacutelamo a la glaacutendula pituitaria Como en la viacutea anterior la serotonina inhibe la liberacioacuten de dopamina Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y a la inversa la serotonina la estimula El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accioacuten Por la regulacioacuten reciacuteproca sobre el sistema dopamina y serotonina se anulan mutuamente Los atiacutepicos tienen por lo tanto menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina Viacutea mesocortical el deacuteficit primario de dopamina en esta viacutea estariacutea involucrado en los siacutentomas negativos de esquizofrenia El deacuteficit secundario a la administracioacuten de neuroleacutepticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS Los atiacutepicos pueden incrementar la liberacioacuten de dopamina en esta viacutea y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensioacuten negativa de la esquizofrenia

61- Clozapina Prototipo de antipsicoacutetico atiacutepico Posee un complejo mecanismo de accioacuten bloqueo D1 D2D3D4 5HT1A 5HT1D 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 inhibicioacuten de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina bloqueo alfa 1 y alfa 2 bloqueo M1 y H1 Efectos adversos El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis (caiacuteda de los gloacutebulos blancos) en el 1 ndash 3 de los casos generalmente dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento Como esta caiacuteda puede ser abrupta implica un importante riesgo para la salud Siendo el primer antipsicoacutetico atiacutepico conocido su uso se vio limitado por esta circunstancia y se convertiacutea en droga de eleccioacuten ante el fracaso de los antipsicoacuteticos convencionales Requiere un recuento de blancos que se realiza a traveacutes de hemogramas perioacutedicos (semanales al inicio y mensuales despueacutes) Puede producir obesidad hipotensioacuten ortostaacutetica sedacioacuten efectos anticolineacutergicos importante sialorrea y disminucioacuten del umbral para las convulsiones

62- Olanzapina De perfil parecido a la clozapina es un antipsicoacutetico altamente eficaz y utilizado Se trata de una droga con un amplio perfil farmacoloacutegico con afinidad elevada por los receptores serotonineacutergicos y dopamineacutergicos Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los 5 HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesoliacutembica en relacioacuten con la actividad estriada (conforme a su patroacuten atiacutepico) Tambieacuten tendriacutea efectividad sobre los siacutentomas afectivos secundarios

Farmacocineacutetica Su absorcioacuten por viacutea oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos Alcanza el pico plasmaacutetico de 5 a 8 horas despueacutes de administrada la dosis Se puede indicar en una sola dosis diaria Su vida media es de 305 horas Tiene alta unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas (93) Se metaboliza en hiacutegado por conjugacioacuten y oxidacioacuten Su eliminacioacuten se produce fundamentalmente por viacutea renal Efectos adversos El maacutes comuacuten de los efectos adversos es el aumento de peso El problema fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas

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Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo Esto es importante en pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal Algunos pacientes registran fiebreOtros efectos posibles son somnolencia sensacioacuten de mareo estrentildeimiento boca seca rinitis faringitis Taquicardia sinusal reversible Su potencial de dependencia o abuso es praacutecticamente cero

73- Risperidona Categorizada dentro de los atiacutepicos cumple con el perfil del antipsicoacutetico ideal el bloqueo D2 y 5 HT2 actuando sobre siacutentomas positivos y negativos Esta respuesta suele observarse entre los 7 y 14 diacuteas del inicio del tratamiento con variaciones interpersonales La aparicioacuten de la risperidona constituyoacute una solucioacuten eficaz para los problemas que planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicoacuteticos convencionales los siacutentomas deficitarios la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la medicacioacuten y las frecuentes recaiacutedas y reinternaciones Si bien la clozapina ya habiacutea mostrado un efecto sorprendente superando a las moleacuteculas tiacutepicas su uso se restringiacutea debido a la incidencia del 1 ndash 3 de agranulocitosis potencialmente letal Era un antipsicoacutetico de segunda eleccioacuten empleado cuando se probaba la resistencia a la terapeacuteutica con las moleacuteculas convencionales La risperidona marcoacute un punto de inflexioacuten en el tratamiento con antipsicoacuteticos Al carecer de complicaciones hematoloacutegicos pudo ubicarse como droga de primera liacutenea en el abordaje de los cuadros psicoacuteticos Es una de las moleacuteculas maacutes utilizadas en la praacutectica cliacutenica A las 2 horas de su administracioacuten alcanza la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima con una vida media de 24 horas aproximadamente Es posible administrarlo en una sola dosis diaria Puede producir aumento de peso aunque menos que con otros antipsicoacuteticos Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es praacutecticamente similar al placebo pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracioacuten de prolactina

64- Ziprasidona Posee un perfil farmacoloacutegico uacutenico ademaacutes del patroacuten ASD ndash antagonista serotoniacuten dopamineacutergico - es agonista 5 HT1A antagonista 5HT1D antagonista 5HT2C y bloquea la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Lo importante de recordar de este perfil farmacodinaacutemico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresioacuten asociadas a la sintomatologiacutea psicoacutetica Farmacocineacutetica Posee una vida media de 4 ndash5 horas Requiere ser administrada en dos dosis diarias Administrada con los alimentos su absorcioacuten aumenta en un 100 Alcanza una concentracioacuten estable en sangre luego de dos o tres diacuteas del inicio de su administracioacuten Tiene una alta unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas (99) Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450 Esto limita notoriamente la produccioacuten de interacciones con otras drogas El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona Su eliminacioacuten es fundamentalmente renal Efectos adversos Puede causar como efectos adversos maacutes comunes somnolencia y mareo Se debe pedir ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT Es el antipsicoacutetico con menor potencial para producir aumento de peso

65- Quetiapina Antagonista serotoniacuten ndash dopamineacutergico (ASD) No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis Hay distintas opiniones con respecto a su capacidad para producir la mejoriacutea de los siacutentomas negativos En la praacutectica cliacutenica su efectividad no es mayor que la de otras moleacuteculas de segunda generacioacuten Se reportan informes que sentildealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes refractarios al tratamiento con otros antipsicoacuteticos Se postula que podriacutea ser el antipsicoacutetico de eleccioacuten para los siacutentomas psicoacuteticos en la enfermedad de Parkinson Farmacocineacutetica

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Su absorcioacuten oral es buena La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestioacuten de alimentos Tiene una vida media de 7 horas por lo cual se administra en dos tomas diarias Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 que a su vez puede inhibir levemente Su eliminacioacuten se produce a traveacutes del metabolismo hepaacutetico y la excrecioacuten renal Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensioacuten taquicardia somnolencia sensacioacuten de veacutertigo jaqueca dolor abdominal fiebre rinitis dolor de oiacutedo movilizacioacuten de enzimas hepaacuteticas aumento de peso La mayoriacutea de ellos siacutentomas comunes a los antipsicoacuteticos en general

66- Zotepina Es un antagonista serotoniacuten dopamineacutergico y tambieacuten es un inhibidor potente de la recaptacioacuten de noradrenalina Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologiacutea depresiva en los cuadros psicoacuteticos Actuacutea sobre los siacutentomas positivos y negativos de las esquizofrenias A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopamineacutergicos Efectos adversos Los maacutes comunes son somnolencia astenia ansiedad insomnio aumento de peso Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis maacutes altas Baja incidencia de SEP La accioacuten sobre la prolactina depende de la dosis Puede producir constipacioacuten sequedad de boca 67- Aripiprazol El aripiprazol como tratamiento de nueva generacioacuten en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicoacuteticos resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopamineacutergicos regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales Puede bloquear o estimular estos receptores seguacuten los niveles de dopamina disponibles de modo que su accioacuten en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso Actuariacutea como antagonista en las viacuteas vinculadas a los siacutentomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endoacutegena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologiacutea negativa El perfil de efectos adversos lo favorece en tanto evita el SEP de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten al no producir el bloqueo de los receptores dopamineacutergicos de la viacutea nigroestriatal Tampoco produciriacutea aumento de peso disfuncioacuten sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten

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Caracteriacutesticas bull Menos SEP bull Menor incidencia de discinesia tardiacutea bull Mejoriacutea de siacutentomas negativos bull Bloqueo serotoniacuten ndash dopamineacutergico

El bloqueo D2 en la viacutea mesoliacutembicaexplica la disminucioacuten de los siacutentomas positivos Pero hay otras dos cualidades ndash la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre siacutentomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras viacuteas Viacutea nigroestriatal va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos En ella la serotonina se opone a la liberacioacuten de dopamina El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2 Explica la baja produccioacuten de SEP o discinesias tardiacuteas Viacutea tuberoinfundibular va del hipotaacutelamo a la glaacutendula pituitaria Como en la viacutea anterior la serotonina inhibe la liberacioacuten de dopamina Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y a la inversa la serotonina la estimula El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accioacuten Por la regulacioacuten reciacuteproca sobre el sistema dopamina y serotonina se anulan mutuamente Los atiacutepicos tienen por lo tanto menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina Viacutea mesocortical el deacuteficit primario de dopamina en esta viacutea estariacutea involucrado en los siacutentomas negativos de esquizofrenia El deacuteficit secundario a la administracioacuten de neuroleacutepticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS Los atiacutepicos pueden incrementar la liberacioacuten de dopamina en esta viacutea y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensioacuten negativa de la esquizofrenia

61- Clozapina Prototipo de antipsicoacutetico atiacutepico Posee un complejo mecanismo de accioacuten bloqueo D1 D2D3D4 5HT1A 5HT1D 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 inhibicioacuten de recaptacioacuten de serotonina y de noradrenalina bloqueo alfa 1 y alfa 2 bloqueo M1 y H1 Efectos adversos El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis (caiacuteda de los gloacutebulos blancos) en el 1 ndash 3 de los casos generalmente dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento Como esta caiacuteda puede ser abrupta implica un importante riesgo para la salud Siendo el primer antipsicoacutetico atiacutepico conocido su uso se vio limitado por esta circunstancia y se convertiacutea en droga de eleccioacuten ante el fracaso de los antipsicoacuteticos convencionales Requiere un recuento de blancos que se realiza a traveacutes de hemogramas perioacutedicos (semanales al inicio y mensuales despueacutes) Puede producir obesidad hipotensioacuten ortostaacutetica sedacioacuten efectos anticolineacutergicos importante sialorrea y disminucioacuten del umbral para las convulsiones

62- Olanzapina De perfil parecido a la clozapina es un antipsicoacutetico altamente eficaz y utilizado Se trata de una droga con un amplio perfil farmacoloacutegico con afinidad elevada por los receptores serotonineacutergicos y dopamineacutergicos Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los 5 HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesoliacutembica en relacioacuten con la actividad estriada (conforme a su patroacuten atiacutepico) Tambieacuten tendriacutea efectividad sobre los siacutentomas afectivos secundarios

Farmacocineacutetica Su absorcioacuten por viacutea oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos Alcanza el pico plasmaacutetico de 5 a 8 horas despueacutes de administrada la dosis Se puede indicar en una sola dosis diaria Su vida media es de 305 horas Tiene alta unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas (93) Se metaboliza en hiacutegado por conjugacioacuten y oxidacioacuten Su eliminacioacuten se produce fundamentalmente por viacutea renal Efectos adversos El maacutes comuacuten de los efectos adversos es el aumento de peso El problema fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevacioacuten de las enzimas hepaacuteticas

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Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo Esto es importante en pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal Algunos pacientes registran fiebreOtros efectos posibles son somnolencia sensacioacuten de mareo estrentildeimiento boca seca rinitis faringitis Taquicardia sinusal reversible Su potencial de dependencia o abuso es praacutecticamente cero

73- Risperidona Categorizada dentro de los atiacutepicos cumple con el perfil del antipsicoacutetico ideal el bloqueo D2 y 5 HT2 actuando sobre siacutentomas positivos y negativos Esta respuesta suele observarse entre los 7 y 14 diacuteas del inicio del tratamiento con variaciones interpersonales La aparicioacuten de la risperidona constituyoacute una solucioacuten eficaz para los problemas que planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicoacuteticos convencionales los siacutentomas deficitarios la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la medicacioacuten y las frecuentes recaiacutedas y reinternaciones Si bien la clozapina ya habiacutea mostrado un efecto sorprendente superando a las moleacuteculas tiacutepicas su uso se restringiacutea debido a la incidencia del 1 ndash 3 de agranulocitosis potencialmente letal Era un antipsicoacutetico de segunda eleccioacuten empleado cuando se probaba la resistencia a la terapeacuteutica con las moleacuteculas convencionales La risperidona marcoacute un punto de inflexioacuten en el tratamiento con antipsicoacuteticos Al carecer de complicaciones hematoloacutegicos pudo ubicarse como droga de primera liacutenea en el abordaje de los cuadros psicoacuteticos Es una de las moleacuteculas maacutes utilizadas en la praacutectica cliacutenica A las 2 horas de su administracioacuten alcanza la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima con una vida media de 24 horas aproximadamente Es posible administrarlo en una sola dosis diaria Puede producir aumento de peso aunque menos que con otros antipsicoacuteticos Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es praacutecticamente similar al placebo pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracioacuten de prolactina

64- Ziprasidona Posee un perfil farmacoloacutegico uacutenico ademaacutes del patroacuten ASD ndash antagonista serotoniacuten dopamineacutergico - es agonista 5 HT1A antagonista 5HT1D antagonista 5HT2C y bloquea la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Lo importante de recordar de este perfil farmacodinaacutemico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresioacuten asociadas a la sintomatologiacutea psicoacutetica Farmacocineacutetica Posee una vida media de 4 ndash5 horas Requiere ser administrada en dos dosis diarias Administrada con los alimentos su absorcioacuten aumenta en un 100 Alcanza una concentracioacuten estable en sangre luego de dos o tres diacuteas del inicio de su administracioacuten Tiene una alta unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas (99) Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450 Esto limita notoriamente la produccioacuten de interacciones con otras drogas El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona Su eliminacioacuten es fundamentalmente renal Efectos adversos Puede causar como efectos adversos maacutes comunes somnolencia y mareo Se debe pedir ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT Es el antipsicoacutetico con menor potencial para producir aumento de peso

65- Quetiapina Antagonista serotoniacuten ndash dopamineacutergico (ASD) No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis Hay distintas opiniones con respecto a su capacidad para producir la mejoriacutea de los siacutentomas negativos En la praacutectica cliacutenica su efectividad no es mayor que la de otras moleacuteculas de segunda generacioacuten Se reportan informes que sentildealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes refractarios al tratamiento con otros antipsicoacuteticos Se postula que podriacutea ser el antipsicoacutetico de eleccioacuten para los siacutentomas psicoacuteticos en la enfermedad de Parkinson Farmacocineacutetica

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Su absorcioacuten oral es buena La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestioacuten de alimentos Tiene una vida media de 7 horas por lo cual se administra en dos tomas diarias Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 que a su vez puede inhibir levemente Su eliminacioacuten se produce a traveacutes del metabolismo hepaacutetico y la excrecioacuten renal Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensioacuten taquicardia somnolencia sensacioacuten de veacutertigo jaqueca dolor abdominal fiebre rinitis dolor de oiacutedo movilizacioacuten de enzimas hepaacuteticas aumento de peso La mayoriacutea de ellos siacutentomas comunes a los antipsicoacuteticos en general

66- Zotepina Es un antagonista serotoniacuten dopamineacutergico y tambieacuten es un inhibidor potente de la recaptacioacuten de noradrenalina Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologiacutea depresiva en los cuadros psicoacuteticos Actuacutea sobre los siacutentomas positivos y negativos de las esquizofrenias A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopamineacutergicos Efectos adversos Los maacutes comunes son somnolencia astenia ansiedad insomnio aumento de peso Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis maacutes altas Baja incidencia de SEP La accioacuten sobre la prolactina depende de la dosis Puede producir constipacioacuten sequedad de boca 67- Aripiprazol El aripiprazol como tratamiento de nueva generacioacuten en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicoacuteticos resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopamineacutergicos regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales Puede bloquear o estimular estos receptores seguacuten los niveles de dopamina disponibles de modo que su accioacuten en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso Actuariacutea como antagonista en las viacuteas vinculadas a los siacutentomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endoacutegena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologiacutea negativa El perfil de efectos adversos lo favorece en tanto evita el SEP de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten al no producir el bloqueo de los receptores dopamineacutergicos de la viacutea nigroestriatal Tampoco produciriacutea aumento de peso disfuncioacuten sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten

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Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo Esto es importante en pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal Algunos pacientes registran fiebreOtros efectos posibles son somnolencia sensacioacuten de mareo estrentildeimiento boca seca rinitis faringitis Taquicardia sinusal reversible Su potencial de dependencia o abuso es praacutecticamente cero

73- Risperidona Categorizada dentro de los atiacutepicos cumple con el perfil del antipsicoacutetico ideal el bloqueo D2 y 5 HT2 actuando sobre siacutentomas positivos y negativos Esta respuesta suele observarse entre los 7 y 14 diacuteas del inicio del tratamiento con variaciones interpersonales La aparicioacuten de la risperidona constituyoacute una solucioacuten eficaz para los problemas que planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicoacuteticos convencionales los siacutentomas deficitarios la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la medicacioacuten y las frecuentes recaiacutedas y reinternaciones Si bien la clozapina ya habiacutea mostrado un efecto sorprendente superando a las moleacuteculas tiacutepicas su uso se restringiacutea debido a la incidencia del 1 ndash 3 de agranulocitosis potencialmente letal Era un antipsicoacutetico de segunda eleccioacuten empleado cuando se probaba la resistencia a la terapeacuteutica con las moleacuteculas convencionales La risperidona marcoacute un punto de inflexioacuten en el tratamiento con antipsicoacuteticos Al carecer de complicaciones hematoloacutegicos pudo ubicarse como droga de primera liacutenea en el abordaje de los cuadros psicoacuteticos Es una de las moleacuteculas maacutes utilizadas en la praacutectica cliacutenica A las 2 horas de su administracioacuten alcanza la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima con una vida media de 24 horas aproximadamente Es posible administrarlo en una sola dosis diaria Puede producir aumento de peso aunque menos que con otros antipsicoacuteticos Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es praacutecticamente similar al placebo pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracioacuten de prolactina

64- Ziprasidona Posee un perfil farmacoloacutegico uacutenico ademaacutes del patroacuten ASD ndash antagonista serotoniacuten dopamineacutergico - es agonista 5 HT1A antagonista 5HT1D antagonista 5HT2C y bloquea la recaptacioacuten de serotonina y noradrenalina Lo importante de recordar de este perfil farmacodinaacutemico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresioacuten asociadas a la sintomatologiacutea psicoacutetica Farmacocineacutetica Posee una vida media de 4 ndash5 horas Requiere ser administrada en dos dosis diarias Administrada con los alimentos su absorcioacuten aumenta en un 100 Alcanza una concentracioacuten estable en sangre luego de dos o tres diacuteas del inicio de su administracioacuten Tiene una alta unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas (99) Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450 Esto limita notoriamente la produccioacuten de interacciones con otras drogas El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona Su eliminacioacuten es fundamentalmente renal Efectos adversos Puede causar como efectos adversos maacutes comunes somnolencia y mareo Se debe pedir ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT Es el antipsicoacutetico con menor potencial para producir aumento de peso

65- Quetiapina Antagonista serotoniacuten ndash dopamineacutergico (ASD) No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis Hay distintas opiniones con respecto a su capacidad para producir la mejoriacutea de los siacutentomas negativos En la praacutectica cliacutenica su efectividad no es mayor que la de otras moleacuteculas de segunda generacioacuten Se reportan informes que sentildealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes refractarios al tratamiento con otros antipsicoacuteticos Se postula que podriacutea ser el antipsicoacutetico de eleccioacuten para los siacutentomas psicoacuteticos en la enfermedad de Parkinson Farmacocineacutetica

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Su absorcioacuten oral es buena La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestioacuten de alimentos Tiene una vida media de 7 horas por lo cual se administra en dos tomas diarias Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 que a su vez puede inhibir levemente Su eliminacioacuten se produce a traveacutes del metabolismo hepaacutetico y la excrecioacuten renal Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensioacuten taquicardia somnolencia sensacioacuten de veacutertigo jaqueca dolor abdominal fiebre rinitis dolor de oiacutedo movilizacioacuten de enzimas hepaacuteticas aumento de peso La mayoriacutea de ellos siacutentomas comunes a los antipsicoacuteticos en general

66- Zotepina Es un antagonista serotoniacuten dopamineacutergico y tambieacuten es un inhibidor potente de la recaptacioacuten de noradrenalina Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologiacutea depresiva en los cuadros psicoacuteticos Actuacutea sobre los siacutentomas positivos y negativos de las esquizofrenias A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopamineacutergicos Efectos adversos Los maacutes comunes son somnolencia astenia ansiedad insomnio aumento de peso Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis maacutes altas Baja incidencia de SEP La accioacuten sobre la prolactina depende de la dosis Puede producir constipacioacuten sequedad de boca 67- Aripiprazol El aripiprazol como tratamiento de nueva generacioacuten en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicoacuteticos resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopamineacutergicos regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales Puede bloquear o estimular estos receptores seguacuten los niveles de dopamina disponibles de modo que su accioacuten en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso Actuariacutea como antagonista en las viacuteas vinculadas a los siacutentomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endoacutegena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologiacutea negativa El perfil de efectos adversos lo favorece en tanto evita el SEP de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten al no producir el bloqueo de los receptores dopamineacutergicos de la viacutea nigroestriatal Tampoco produciriacutea aumento de peso disfuncioacuten sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten

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Su absorcioacuten oral es buena La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestioacuten de alimentos Tiene una vida media de 7 horas por lo cual se administra en dos tomas diarias Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 que a su vez puede inhibir levemente Su eliminacioacuten se produce a traveacutes del metabolismo hepaacutetico y la excrecioacuten renal Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensioacuten taquicardia somnolencia sensacioacuten de veacutertigo jaqueca dolor abdominal fiebre rinitis dolor de oiacutedo movilizacioacuten de enzimas hepaacuteticas aumento de peso La mayoriacutea de ellos siacutentomas comunes a los antipsicoacuteticos en general

66- Zotepina Es un antagonista serotoniacuten dopamineacutergico y tambieacuten es un inhibidor potente de la recaptacioacuten de noradrenalina Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologiacutea depresiva en los cuadros psicoacuteticos Actuacutea sobre los siacutentomas positivos y negativos de las esquizofrenias A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopamineacutergicos Efectos adversos Los maacutes comunes son somnolencia astenia ansiedad insomnio aumento de peso Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis maacutes altas Baja incidencia de SEP La accioacuten sobre la prolactina depende de la dosis Puede producir constipacioacuten sequedad de boca 67- Aripiprazol El aripiprazol como tratamiento de nueva generacioacuten en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicoacuteticos resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopamineacutergicos regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales Puede bloquear o estimular estos receptores seguacuten los niveles de dopamina disponibles de modo que su accioacuten en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso Actuariacutea como antagonista en las viacuteas vinculadas a los siacutentomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endoacutegena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologiacutea negativa El perfil de efectos adversos lo favorece en tanto evita el SEP de los antipsicoacuteticos de primera generacioacuten al no producir el bloqueo de los receptores dopamineacutergicos de la viacutea nigroestriatal Tampoco produciriacutea aumento de peso disfuncioacuten sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicoacuteticos de segunda generacioacuten

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