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Este artículo se centra en el manejo de pacientes con ALD y proporciona una guía para los médicos que se encuentran frente a pacientes con este trastorno altamente complejo.

La ADRENOLEUCODISTROFIA (ALD), antiguamente denominada enfermedad de Schilder es la más común de las leucodistrofias con una incidencia de 1 en 15.000 nacimientos.

Es una enfermedad neurológica degenerativa y progresiva producto de un error congénito del metabolismo, caracterizado por una desmielinización nerviosa y una acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFAs) en los tejidos y fluidos del organismo. Afecta al cerebro, médula espinal, nervios periféricos y glándula suprarrenal.

La ALD es causada por mutaciones en el gen ABCD1 del cual se han identificado más de 775 mutaciones.

La evaluación clínica de esta enfermedad es complicada debido a las diferentes mani-festaciones fenotípicas que presenta. El espectro clínico en varones con ALD va de la insuficiencia suprarrenal aislada y mielopatía lentamente progresiva (AMN) a la desmie-linización cerebral devastadora (ALD cerebral o CALD). En ausencia de una correlación genotipo-fenotipo, no es posible predecir el curso de la enfermedad; ni siquiera dentro de las mismas familias.

Introducción

La ALD es causada por mutaciones en el gen ABCD1 del cual se han identificadomás de 775 mutaciones.

La ALD se puede manifestar de diversas maneras:

Un 48 % de los afectados por ALD desarrollará la manifestación cerebral o CALD (la más grave, casi siempre es infantil aunque se han detectado de casos en adultos)

En los primeros años de vida estos niños son normales, manifestándose los primeros síntomas de forma más frecuente entre los cuatro y los ocho años de edad. Estos síntomas se deben a un proceso de desmielinización cerebral y se caracterizan por alteraciones del carácter, en forma de retraimiento, agresividad, memoria débil e incluso demencia. Estos síntomas antes o después van acompañados de alteraciones visuales, con pérdida de la visión debido a ceguera cortical. Otros síntomas que suelen aparecer son alteraciones progresivas de la marcha, disartria, disfagia y sordera . Tras la aparición de los síntomas neurológicos se progresa rápidamente hasta un estado vegetativo, usualmente antes de dos años, que suele acabar con la muerte del paciente. El período de supervivencia, una vez alcanzado el estado vegetativo, es aproximadamente de uno a cinco años, aunque en casos aislados se ha prolongado.

Un 25 % de los afectados por ALD desarrollará la manifestación adulta espinal y periférica o (ADRENOMIELONEUROPATÍA)

La enfermedad progresa lentamente durante décadas y aunque es una enfermedad incapacitante severa, es compatible con la supervivencia de los pacientes hasta los setenta años. En el proceso de degeneración se ven envueltos el cordón espinal principalmente y los nervios periféricos (13, 14), manifestándose los síntomas neurológicos en forma de paraparesias espásticas progresivas y neuropatías periféricas.

Estos pacientes también suelen desarrollar insuficiencia adrenal, hipogonadismo, impotencia, alteraciones de los esfínteres, disfunción cerebelosa y demencia (8). Parece ser que, a diferencia de la ALD, este fenotipo está asociado a una pequeña o nula respuesta inflamatoria

Aproximadamente un 10 % de los afectados por ALD padecerá síndrome de Addison sin implicación neurológica, aunque muchos pacientes de este grupo desarrollarán con el tiempo la AMN.

Otro 10 % de pacientes con la deficiencia bioquímica de la ALD permanecen libres de disfunciones neurológicas o endocrinas.

El 7 % restante de pacientes presentará fenotipos menos usuales.

Entre ellos destacamos la ALD neonatal, desorden autosómico recesivo caracterizado por una disfunción peroxisomal generalizada con un cuadro muy similar al síndrome cerebrohepatorrenal de Zellweger. En estos pacientes se producen crisis en los primeros días de vida, retraso psicomotor en la infancia, alteración pigmentaria retinal y frecuentemente muerte antes de los cuatro años.Los diferentes fenotipos a menudo coexisten dentro de la misma familia e incluso entre hermanos, lo que sugiere la posibilidad de manifestaciones variables del mismo gen anormal.

Además de los fenotipos manifestados en los varones, las mujeres portadoras, y a su vez transmisoras del defecto genético de la ALD, suelen ser asintomáticas, aunque algunas de ellas pueden desarrollar síntomas neurológicos moderados en forma de paraparesias moderadas en etapas tardías de su vida.

MANIFESTACIONES

El DIAGNÓSTICO clínico se realiza mediante pruebas neurológicas (como la resonancia magnética de cerebro) y pruebas endocrinas, aunque el diagnóstico definitivo se confirma por la presencia de niveles elevados de VLCFAs en plasma y cultivos de fibroblastos epiteliales.

El diagnóstico de la ALD también conlleva importantes implicaciones acerca de asesoramiento genético a los padres, posibilidad de tener más hijos varones, probabilidad de que estén enfermos, etc. Por otro lado, el diagnóstico prenatal se realiza mediante análisis de células del líquido amniótico o de muestras de las vellosidades coriónicas.

DIAGNÓSTICO

Para el tratamiento de la ALD y de la AMN se han investigado diferentes líneas terapéuticas, aunque los estudios llevados a cabo muestran resultados dispares.

Las principales líneas estudiadas son :

TRATAMIENTO

1. Terapia conjunta de aceite de Lorenzo con restricción dietética de VLCFAs.

2. Trasplante de médula ósea. Esta línea terapéutica parece ser beneficiosa en determinadas circunstancias (score de 1 a 9). Esta terapia frena la progresión de la enfermedad en pacientes con moderados síntomas neurológicos.

3. Terapia inmunosupresora. Su finalidad es reducir la respuesta inflamatoria en la materia blanca, ya que ésta parece ser la causa de la rápida progresión de la incapacidad neurológica y que puede estar mediada por citoquinas, tales como el factor de necrosis tumoral (TNF), principalmente en la ALD.

4. Terapia inmunoestimuladora. Se han ensayado altas dosis de inmunoglobulinas intravenosas junto con la terapia dietética, siendo los resultados decepcionantes.

5. Terapia genética. Se basa en el reciente aislamiento del gen defectuoso causante de la ALD. Esta terapia, en combinación con el trasplante de médula ósea u oligodendrocitos, puede ser la mayor esperanza para el tratamiento de los pacientes sintomáticos.

RECOMENDACIONES DE SEGUIMIENTO

Los niños con ALD

El seguimiento en los niños con ALD es importante por dos razones: 1) la detección precoz de la insuficiencia suprarrenal y 2) la detección temprana de ALD cerebral para proponer el trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) si un donante o sangre de cordón HLA compatible está disponible. A pesar del riesgo de mortalidad significativa, TPH alogénico sigue siendo la única intervención terapéutica que puede detener la progresión de la desmielinización cerebral en ALD, siempre y cuando el procedimiento se realice muy temprano, es decir, cuando los niños afectados no tienen o tienen síntomas menores de enfermedad desmielinizante cerebral.

En un futuro cercano, la TERAPIA GÉNICA (el trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas que han sido genéticamente corregidas con un vector lentiviral antes de volver a la infusión ) podría ser una alternativa a HSCT alogénico, una vez que los resultados muy alentadores obtenidos en los 17 pacientes tratados se hayan realizado a un mayor número de pacientes con ALD cerebral.

Si los niños no tienen la enfermedad de Addison se recomienda que un endocrino les evalúe anualmente para la disfunción adrenal mediante la medición de los niveles de ACTH en plasma y la realización de una prueba de ACTH. La terapia de reemplazo de esteroides a continuación se puede iniciar, si es necesario.

Los niños sin déficits neurológicos deben ser estrictamente monitorizados para detectar signos radiológicos de ALD cerebral. El desarrollo de la

cerebral no se ha dado en ningún caso antes de la edad de 2,5 años. Recomendamos una resonancia magnética del cerebro cada 6 meses en los niños de 3 a 12 años para detectar signos tempranos de CCALD. Si se presentan síntomas sugestivos de ALD cerebral (por ejemplo un rendimiento menor en la escuela) la resonancia magnética se debe realizar cuanto antes, nuestra experiencia nos dice que la detección de anomalías de resonancia magnética del cerebro precede a cualquier disfunción cognitiva detectable por al menos 6 meses a 1 año. Después de la edad de 12 años, la incidencia de CCALD disminuye, pero una resonancia magnética debe realizarse anualmente o antes si aparecen nuevos síntomas. Es importante detectar ALD cerebral tan pronto como sea posible, preferiblemente en la etapa asintomática con alteraciones radiológicas sólo moderada para discutir la posibilidad de realizar TPH alogénico. En consecuencia, si una resonancia magnética del cerebro muestra anomalías, aunque sea muy limitado, tales como un aumento de la intensidad de señal en secuencias T2 o afectación o genu del cuerpo calloso, la resonancia magnética del cerebro se debe repetir en el plazo de 3 meses para evaluar la progresión de la enfermedad y, en particular, para identificar si las lesiones captan gadolinio lo que indica la presencia de inflamación cerebral. Debido a que la enfermedad puede ser muy rápidamente progresiva, es muy recomendable para discutir la posibilidad de TPH alogénico tan pronto como se detecten anomalías de resonancia magnética del cerebro típicos de ALD cerebral.

Después de un trasplante exitoso, las lesiones en la RM se estabilizan e incluso retroceden. Los resultados del tratamiento son mejores cuanto antes se inicia el tratamiento.

Hombres adultos con ALD

El seguimiento en los hombres con ALD es importante para la detección precoz de la insuficiencia suprarrenal. Si los hombres no tienen la enfermedad de Addison se recomienda que un endocrino les evalúe anualmente para la disfunción de la corteza suprarrenal mediante la medición de los niveles de ACTH en plasma y la realización de una prueba de ACTH. La Terapia de reemplazo de esteroides a continuación se puede iniciar, si es necesario.

Para los hombres adultos con o sin signos de AMN, se aconseja la evaluación por un neurólogo anual o bianualmente para detectar síntomas de AMN y administrar tratamiento sintomático si es necesario (por ejemplo, medicamentos contra la espasticidad). A menudo se hace necesario la derivación a un médico de rehabilitación y urólogo.

Los hombres adultos pueden desarrollar ALD cerebral por lo que hay que ofrecer una resonancia magnética del cerebro cada año. No existe un tratamiento probado para la ALD cerebral en adultos. Parece probable que TPH alogénico también sea eficaz en adultos con etapa temprana de ALD cerebral, pero no hay estudios publicados que describan casos con este tratamiento. Tenemos la tendencia a considerar TPH alogénico en un paciente adulto con ALD cerebral en una etapa temprana, después de aconsejar cuidadosamente al paciente acerca de la falta de evidencia para el tratamiento y el riesgo del procedimiento que es significativamente mayor que en los niños.

Para AMN no hay ninguna terapia efectiva disponible todavía. Aunque el aceite de Lorenzo (LO) tenía una gran promesa, varios estudios abiertos han demostrado que la enfermedad progresa, incluso cuando el plasma AGCML están normalizados por el tratamiento LO.

Un gran ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo fue diseñado para proporcionar una respuesta definitiva, pero por desgracia se finaliza de forma anómala por la junta de vigilancia de la seguridad debido a los efectos secundarios de los presuntos tratamientos con placebo. También hay un estudio retrospectivo que sugiere que si los niños presintomáticos se inician en LO, puede retrasar la aparición de síntomas neurológicos. Consideramos que la evidencia científica que apoye la eficacia de LO es débil, y no ofrecemos este tratamiento a nuestros pacientes. El seguimiento regular en AMN sigue siendo importante, principalmente para proporcionar un tratamiento sintomático.

Las mujeres con ALD

Las mujeres con ALD deben ser evaluadas vigilando el desarrollo de los síntomas neurológicos. Dado que las mujeres con ALD muy raramente desarrollan insuficiencia suprarrenal o afectación cerebral, la evaluación periódica de la función suprarrenal y resonancia magnética del cerebro no es obligatoria. Es importante una mayor conciencia entre los médicos acerca de que las mujeres pueden desarrollar síntomas neurológicos para poder brindar un mejor consejo, y también para prevenir las pruebas diagnósticas innecesarias y diagnóstico erróneo. Sabemos de casos de mujeres con ALD que se sometieron erróneamente a la laminectomía cervical por presunta mielopatía cervical. Para las mujeres sintomáticas con ALD, le recomendamos (como para los hombres con AMN) una evaluación anual por un neurólogo para discutir la indicación de la rehabilitación, la referencia a un urólogo y el tratamiento de la espasticidad y el dolor neuropático.

El texto de esta página corresponde al artículo: “X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD): Clinical presentation and guidelines for diagnosis, follow-up and management” (“La adrenoleucodistrofia (ALD): presentación clínica y pautas para el diagnóstico, seguimiento y gestión”), Autores: Marc Engelen, Stephan Kemp, Marianne de Visser, Björn M. van Geel, Ronald J.A. Wanders, Patrick Aubourg and Bwee Tien Poll-The Texto publicado en Orphanet Journal of Rare Diseases en el año 2012 (para facilitar la lectura, las referencias han sido retiradas) https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/1750-1172-7-51

También se usó como referencia: https://www.sefh.es/revistas/vol20/n1/1_7.PDF

ACEITE DE LORENZO EN EL TRATAMIENTO DE LA ADRENOLEUCODISTROFIA: ¿ESPERANZA O REALIDAD? García Pellicer, J., Licenciado en Farmacia, FIR I; Monte Boquet, E., Doctor en Farmacia, Farmacéutico Adjunto; Galduf Cabañas, J., Licenciado en Farmacia, FIR III; Chicano Piá, P., Licenciado en Farmacia, FIR I. Servicio de Farmacia. Hospital Universitari La Fe. Va l e n c i a. Revisión- Farm Hosp 1996; 20 (1): 1-7

Resumido por Verónica de Pablo (FUNDACIÓN LAUTARO TE NECESITA – LEUCODISTROFIAS – ARGENTINA) 22 de abril de 2018.

Fundación Lautaro te Necesita

Organización de la sociedad civil argentina que lucha contra las leucodistrofias.

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