Review Biología - Traducido

8/16/2019 Review Biología - Traducido

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DEFINICIÓN DE LA MUERTE CELULAR POR AUTOFAGIA

Sobre la base de las características morfológicas, el término "muerte celular por autofagia” ha sido ampliamente utilizado para indicar los casos de muerte celular quevayan acompañados de una vacuolización citoplasmática masiva, que a menudo (aunqueno siempre indica aumento del flu!o autofagico" #unque, en un principio, esta e$presión

no implicaba ninguna consideración funcional, los científicos han adoptado rápidamente eltérmino %muerte celular por autofagia& y lo han utilizado para implicar que la autofagia esrealmente quien e!ecuta la muerte celular"

'sto se aplica al menos a dos situaciones diferentes" 'n primer lugar, se ha demostradoque la autofagia es una mediadora fisiológica de la muerte celular in vivo, durante elprograma de desarrollo de D. melanogaster. 'n segundo lugar, parece ser la autofagia, laresponsable de la muerte de algunas células de cáncer (especialmente cuando carecende moduladores de apoptosis esenciales como #) y #* o caspasas que responden aun panel seleccionado de agentes quimioterapéuticos en vitro" +o obstante, en la mayoríade casos conocidos, la autofagia constituye un citoprotector activado en respuesta por lascélulas que mueren, en el intento de hacer frente al estrés, y su inhibición se acelera, en

vez de prevenir la muerte celular" arios métodos pueden ser usados para determinar si lavía de la autofagia se activa por encima de los niveles de referencia en el conte$to de ladesaparición celular"

-iscutir las venta!as y desventa!as de estas técnicas está más allá del alcance de esteartículo, y varios artículos e$celentes sobre los métodos para monitorear el flu!o deautofagia se han publicado recientemente" Sin embargo, se debe recordar que losmétodos de estado estable no proporcionan ninguna estimación fiable de la actividad deautofagia, ya que son intrínsecamente incapaces de discriminar entre los tipos me!orados

de la autofagia (aumentó en.tasa y situaciones en las que a finales de los pasos de lasvías son bloqueado (disminución de la velocidad de disociación" -esde una perspectivapuramente morfológica, el termino %muerte celular por autofagia& es muy propenso aerrores de interpretación y por lo tanto debe utilizarse con precaución"

/or el contrario, se sugiere volver a introducir el término %muerte celular por autofagia&basado en consideraciones bioquímicas y funcionales, para indicar una instancia demuerte celular que está mediada por la autofagia, es decir, que se puede suprimir con lainhibición de la vía de la autofagia por los productos químicos (por e!emplo, agentes que



se dirigen ps01 y 2 o medios genéticos (por e!emplo, gen 3noc3out 2 mutación o 4+#iorientado a moduladores autofágicos esenciales como #54#6, #789, #786: o eclin66;;,6;6 (7abla 6 y <igura 1"

=omo algunas proteínas #78 pueden tener funciones autofágicos independientes eincluso puede ser convertidas estás funciones de pro.autofagia a proteínas pro.muerte

por escisión proteolítica (por e!emplo, #789 y #78>, puede ser aconse!able interrogar posibles casos de muerte celular por autofagia derribando al menos dos proteínasautofág!os esen!a"es dstntas"

Sobre la base de nuestra definición, todos los casos de muerte celular que e$hibenmarcadores de autofagia como la lipidación de la proteína 6 de la cadena ligera asociadaa los microt?bulos 0 (más conocido como @=0 2 #tgA o un aumento de la degradación desustratos autofágicos como la SBS756, pero no puede ser bloqueada por la inhibición dela autofagia no deben clasificarse como %muerte celular autofágica&"

DEFINICIÓN DE #CAT$%TROFE MITÓTICA&

-urante la ?ltima década, se han realizado varios intentos para delimitar las víasmoleculares que conducen a la catástrofe mitótica" -e vez en cuando, los investigadoresemplean de forma restrictiva el término "catástrofe mitótica” para la muerte celular queocurre en la mitosis" =on mayor frecuencia, la catástrofe mitótica se refiere a los casos demuerte de las células que se activan por la mitosis aberrante y e!ecutadas, ya sea durantela mitosis o en la interfase posterior" 4ecientemente, se ha propuesto que la catástrofemitótica no podría incluso constituir un mecanismo de e!ecutor de muerte celular debuena fe, pero una vía oncosupresiva que precede y es distinta de, pero opera a travésde, la muerte celular o senescencia"

-espués de la mitosis aberrante, las células e$hiben frecuentemente alteraciones

nucleares gruesas (por e!emplo, micro y multinucleación, que han sido utilizados comomarcadores morfológicos para la detección de la catástrofe mitótica" Sin embargo, losrasgos apoptóticos y necróticos también se han detectado en tales células, ya seaconcomitante a la multinucleación o después de esta" /or lo tanto, las técnicas de puntofinal son intrínsecamente inadecuadas para la evaluación de la catástrofe mitótica, ya queno pueden reconstruir la secuencia de eventos que han dado lugar a la muerte celular"/ara sortear este problema, los nuevos métodos que dependen de la microscopía devídeo de alto rendimiento o microscopía de fluorescencia de lapso de tiempo están endesarrollo"

arios procesos se asociaron originalmente y mostraron ser prescindibles para (al menosalgunos casos de catástrofe mitótica" 'stos incluyen, pero no se limitan a, la activación

de los daños que responde a #-+ de la proteasa caspasa.:661, la 7/90 y otrosmiembros de la familia 7/90, incluyendo la variante 7/C0 7#pC0"

# la vista de los resultados recientes de varios laboratorios que indican que lasaberraciones mitóticas pueden inducir la senescencia celular, y que la muerte celular puede ser o bien de apoptosis o necrosisD recientemente, hemos propuesto una definicióny categorización nueva de la catástrofe mitótica basados en consideraciones puramentefuncionales"



/or lo tanto, la catástrofe mitótica no constituiría una vía de muerte celular verdugo EpuroE,sino un mecanismo oncosupresivo queF

6" 's iniciado por perturbaciones del aparato mitótico (es decir, cromosomas y lacomple!a maquinaria que aseguran su fiel segregación"

:" Se inicia durante la fase 5 del ciclo celular"0" 's paralela a un cierto grado de detención de la mitosis"

1" -esencadena la muerte celular o senescencia

Sigue siendo un enigma abierta si la duración de la detención de la mitosisverdaderamente influencia el destino de las células después de la catástrofe mitótica" Sinembargo, parece que la diafonía entre 7/90. y señales relacionadas con la rapamicinamamífera pueden (al menos parcialmente determinar la senescencia celular"

'n línea con nuestra definición, la señalización de degradación del #-+ que se inicia enla transición 8:25 por el punto de control 8: (que a menudo, aunque no siempre, estámediada por los miembros de la familia 7/90 no constituye un caso de catástrofemitótica. /or otra parte, los casos de detención de la mitosis que son seguidos por elrestablecimiento de la homeostasis, se reanuda la proliferación no pueden ser

considerados como eventos de catástrofe mitótica, incluso cuando conducen a laganancia o pérdida de cromosomas, y por lo tanto a la generación de células aneuploides"

DEFINICIONE% PRO'I%IONALE% DE OTRA% MODALIDADE% DE MUERTECELULAR(

•

ANOI)I%(

@iteralmente significa %estar sin casa”. 'ste término de la antigua derivación griega fueintroducido por <risch y <rancis en 6GG1 para describir la respuesta apoptótica de lascélulas adherentes debido a la ausencia de interacciones célula.matriz" @a supervivenciade las células no transformadas adherentes en efecto, depende de las señalestransducidas por integrinas y por algunos receptores de factores de crecimiento (talescomo el receptor del factor de crecimiento epidérmico, '8<4 tras la interacción con lamatriz e$tracelular ('=5"



=omo la resistencia a la anoi3is de células cancerosas epiteliales sostiene la invasividad yel potencial metastásico, se han realizado grandes esfuerzos para caracterizar precisamente las cascadas moleculares subyacentes"

Sobre la base de consideraciones bioquímicas y funcionales, @a #noi3is es actualmente

definida como una cascada letal adherente a células restringidas que se enciende por eldesprendimiento de la matriz y que se caracteriza porF

6" @a falta de unión a la b6.integrina":" a!a regulación de la e$presión de '8<4"0" Hnhibición de la quinasa e$tracelular regulada 6 ('4*6 de señalización"1" @a sobree$presión del miembro de familia cl.: H5"

Se debe señalar que, en la mayoría, si no todos los casos, el proceso de muerte celular iniciado por anoi3is es e!ecutado por la maquinaria molecular para la apoptosis intrínseca"

ENTO%I%(

'n :;;C, Iverholtzer introdu!o el término Eentosis& para describir un mecanismo demuerte celular relacionado con el fenotipoE célula.en.célula Eque con frecuencia se e$hibepor las células no fagocíticas en muestras de tumores clínicos" 's de destacar que5ormone había informado anteriormente de un fenotipo similar en linfoblastos depacientes con la enfermedad de Juntington, y lo había apodado Kcanibalismo celular' " @a'ntosis sería provocada por la pérdida de la interacción '=5, pero no implicaría laactivación de e!ecutores de apoptosis, constituyendo de ese modo un modo de muertecelular distinto de #noi3is"

4ecientemente, la ba!a regulación de 5etalotioneína :# mediada por i4+# ha demostradopromover el fenotipo Ecélula.en.célulaE, apuntando a un papel prominente en las unionesadherentes en la respuesta entotica"

Seg?n estudios, la entosis procede en ausencia de activación de la caspasa, es insensiblea la inhibición por =@.: y tiene su paralelo en la activación de la pequeña 87/asa 4JIy la quinasa asociada a 4JI (4oc36 en el envolvimiento celular" =élulas internalizadasaparecen prácticamente normales y después desaparecen, dando lugar a la hipótesis deque son degradados por hidrolasas lisosomales" Sin embargo, en algunos casos se hademostrado que este tipo de células se dividen y, finalmente, se liberan, de!ando dudassobre el destino de las células envueltas" Se esperan con urgencia e$perimentosconcluyentes del destino celular para resolver este debate" 5ientras tanto, nosdisponemos a definir entosis como un caso de muerte de las células sólo cuando secumplen todas las tres condiciones siguientes"

6" 'n primer lugar, las células envueltas nunca deben salir del fagosoma (detectablespor microscopía de lapso de tiempo o videomicroscopia y deben ser degradadosdentro del lisosoma (lo que implica que la entosis puede ser bloqueada por inhibidores lisosomales"

:" 'n segundo lugar, el fenotipo Ecélula.en.célula& debe aparecer en caso deinteracciones homotípicas (es decir, debe implicar células del mismo tipo y nodeben participar fagocitos profesionales"



0" 'n tercer lugar, el proceso debería ser insensible a las intervenciones químicas ygenéticas que normalmente bloquean la apoptosis dependiente de caspasaintrínseca y apoptosis intrínseca independiente (por e!emplo, inhibidores decaspasa, sobree$presión de =@.:"

PART$NATO%

Hnspirado por 7ánatos, la personificación de la muerte en la mitología griega, se haintroducido el término KpartánatosK para indicar un modo de muerte celular concreta queimplica la participación de enzimas responsables de la degradación del #-+, en particular la /#4/6, que por sí sola es responsable de más del G;L de la actividad polimerasa en lacélula"

'n condiciones fisiológicas, /#4/6 coopera con la maquinaria de reparación del #-+para asegurar la homeostasis genómico cuando el daño es pequeño" Hnversamente, lasobreactivación de /#4/6 tiene varias consecuencias tó$icas, incluyendo M.+#- y elagotamiento de #7/, así como la acumulación de /#4 mitocondriotó$ico, lo que favorece

la disipación de -=5 y liberación #H<" ale anotar que recientemente se ha demostradoque #H< posee un sitio de unión a /#4 de alta afinidad, y la interacción física entre /#4 y

#H< parece ser necesaria para partánatos, tanto in vitro como in vivo"

/artánatos tienen un papel en m?ltiples escenarios e$perimentales y fisiopatológicos,como el accidente cerebrovascular, la diabetes, la inflamación y la neurodegeneración" -eacuerdo con la definición original de partánatos, los casos de muerte celular deben ser considerados como partanaticos cuando dependen de la activación temprana /#4/6 (esdecir, pueden ser bloqueados por su composición química y2o inhibición genética, ye$hiben M.+#- más depleción de #7/ en paralelo con cromatinolisis mediada por <H#"/artánatos constituye una vía de la muerte celular independiente de caspasas, yposiblemente representa . !unto con necroptosis . un caso particular de necrosis regulada"

• PIROPOPTO%I%"

'l término %piroptosis& se introdu!o en el :;;; por rennan y =oo3son para describir funcionalmente la muerte peculiar de los macrófagos infectados por Salmonellatyphimurium" arios otros factores bacterianos desencadenantes de esta modalidad demuerte celular atípica han sido identificados, incluyendo Shigella flexneri !isteriamonocytogenes seudomonas aeruginosa #rancisella tularensis y la to$ina de $acillusanthracis" Sin embargo, ha quedado claro que la piroptosis, ni constituye un procesoespecífico de macrófagos ni una subrutina de muerte celular que sólo resulta de lainfección bacteriana" 's de destacar que las células piropoptoticas pueden e$hibir

características morfológicas de apoptosis y 2 o necrosis"

@a característica bioquímica más distintiva de la piroptosis es la activación de la caspasa.6, inducida tempranamente por pro$imidad" @a activación de la caspasa.piroptotica 6 sepuede producir en el conte$to de una plataforma multiproteica conocido como elinflamasoma, que incluye la proteína #S= y receptores similares a los +I- (+@4s o elsensor de #-+ citosólico ausente en 5elanoma : (#H5:"



#lternativamente, la caspasa.6 puede ser activada por el llamado piroptosoma, unensambla!e supramolecular de dímeros de #S=" 'n ambos casos, la caspasa.6 cataliza lamaduración proteolítica y la liberación de pirógenos como Hnterleucina.6b ([email protected] y [email protected]"

/or otra parte, en algunos casos, esto es seguido por la activación de caspasas y lamuerte celular" @a activación de la caspasa.6 seg?n se informa, media la activación

proteolítica de la caspasa.C (en lugar de la de la caspasa.0, lo que sugiere que la muertecelular por piroptosis podría proceder a través de una cascada inusual, caspasa.6.caspasa.C con limitado participación de la caspasa.0 (N posiblemente la caspasa.6independiente" Sin embargo, los mecanismos moleculares que determinan la razón paraque la caspasa.6 de activación a veces resulte en la secreción de citoquinas sin muerte y,a veces culmina en la muerte celular a?n no se han dilucidado"

/or tanto, proponemos definir piroptosis como una subrutina muerte celular dependientede la caspasa.6 (es decir, que puede ser suprimida por la genética 3noc3out23noc3doOnde la caspasa.6 o por los bloqueadores de caspasa.6 específica como P.N#-.fm3 queestá asociado con la generación de mediadores pirógenos, tales como [email protected] e [email protected]"Bueda por aclarar si la piroptosis realmente constituye una subrutina de muerte celular

por sí misma o si representa un caso particular de la apoptosis dependiente de caspasaintrínseca"

NETO%I%(

'n respuesta a varios estímulos, los neutrófilos y eosinófilos pueden liberar las llamadastrampas e$tracelulares de neutrófilos (+'7 es decir, estructuras microbicidas compuestosde la cromatina nuclear, histonas y proteínas antimicrobianas granulares" 7ras laadministración la 'stimulación de =olonias de 5acrófagos.granulocitos (85=S< o deestimulación de corto plazo con fragmentos del complemento =9a, dos condicionesfisiológicas más, las +'7s son generadas por células viables, como se ha demostrado convarias observacionesF

6" +o hay proteínas citosólicas detectadas en +'7s":" @as células liberadoras de +'7s no pueden tomar colorantes de e$clusión"0" @as +'7s pueden ser detectadas minutos después de la estimulación con [email protected] y

lipopolisacárido" Sin embargo, después de la estimulación no fisiológica con forbol.6:.miristato.60.acetato, las +'7s son liberadas por un subcon!unto de neutrófilosse someten a una peculiar forma de muerte celular, lo que se ha denominado'%etosis'.

@as células netoticas e$hiben vacuolización masiva del citoplasma, la rápidadescondensación de la cromatina y degradación tanto de las membranas nucleares ygranulares, que se requiere para la formación adecuada de +'7" @a +etosis es insensiblea los inhibidores de caspasas y necrostatin.6, lo que demuestra, además, que constituye

una subrutina de muerte celular distinta de la apoptosis y la necrosis regulado" Sinembargo, el proceso netotico puede ser suprimido por la inhibición farmacológica de la+#-/J o$idasa (que es responsable de la e$plosión o$idativa que ocurre durante laactivación de neutrófilos o la autofagia" +ótese, que 4IS parece ser necesaria, pero nosuficiente para que se produzca netosis, lo que sugiere que el componente autofagico denetosis no puede atribuirse totalmente a la actividad promotora de la autofagia de 4IS"

@a citrulinación de las histonas (es decir, la conversión de las cadenas laterales dearginina con carga positiva en cadenas laterales polares de citrulina, pero sin carga



también parece participar en netosis mediando descondensación de la cromatina y laformación de +'7" #sí, la inhibición genética de la principal enzima histona.citrulinasa, esdecir, la (/#-1, interfiere con la liberación de +'7 por las células J@.>; estimuladas conionóforos de =a: M o Shigella flexneri "

's importante destacar que, la muerte celular con las características netoticas se ha

observado en un subgrupo de los neutrófilos de citoquinas cebado después de la ligadurade Siglec.G y -11":>, 'n respuesta a estos estímulos fisiológicos, los neutrófilosmoribundos no liberan +'7s, seg?n los informes" /or lo tanto, mientras que la formaciónde +'7 puede ir acompañado de netosis, esto no siempre es el casoF la muerte celular netotica puede ocurrir en ausencia de la liberación de +'7 y, viceversa, +'7 puede ser generada en ausencia de muerte celular"

'n vista de estas observaciones, la netosis podría definirse como una subrutina de muertecelular que esF

6" 4estringida a las células granulocíticas":" Hnsensible (y tal vez en dependiente a la inhibición de la caspasa"0" Hnsensible a la necrostatina"

1" -ependiente de la generación de superó$ido mediada +#-/J o$idasa"9" -ependiente de la maquinaria autofágica"

#ctualmente, la netosis comparte características bioquímicas de acción con la muertecelular por autofagia y necrosis regulada" Se requieren nuevas investigaciones paradilucidar si netosis es un caso específico de cualquiera de estas subrutinas de muertecelular o si constituye un mecanismo de muerte celular per se"

CORNIFICACIÓN(

#unque las células que pertenecen a la capa basal de la epidermis responden a ofensas,como la irradiación Q, al someterse a la apoptosis o necrosis, las células de la capa

e$terna se someten continuamente una subrutina de muerte celular fisiológica que se hadenominado KcornificaciónK" 'ste subyace a la generación de la capa córnea, una capa dequeratinocitos muertos (los llamados KcorneocitosK que contienen una mezcla deproteínas específicas (por e!emplo, queratina, loricrina, S/4 e involucrina y lípidos (por e!emplo, ácidos grasos y ceramidas que confiere a la piel estabilidad estructural,resistencia mecánica, elasticidad y repelencia al agua"

@a cornificación, también conocida como Kqueratinización& o %formación de envolturacórnea&, es a menudo vista como un programa de diferenciación terminal similar a las quesubyacen en la maduración de otros te!idos anucleados (por e!emplo, el epitelio delcristalino, células ro!as de la sangre" 7odos estos procesos están en efecto, asociadoscon la activación (parcial de e!ecutores de la muerte celular, en particular las caspasas"

Sin embargo, el lente y las células ro!as de la sangre conservan la capacidad de sucumbir a la muerte celular inducida por el estrés, mientras que no lo hacen los corneocitos, lo quesugiere que sólo la cornificación constituye un programa de muerte celular de buena fe"

-esde una perspectiva bioquímica, la cornificación se asocia con la síntesis de lasenzimas y sustratos que son necesarios para la generación de la capa córnea" @asenzimas incluyen, aunque presumiblemente no se limitan, a la caspasa.61 y latransglutaminasa (78 .6, .0 y .9, que catalizan reacciones relacionadas" @as proteínasque incluyen sustratos (filagrina, loricrina, S/4, involucrina y S/6;;, pero también



lípidos, que se e$truyen en el espacio e$tracelular y covalentemente unidos a lasproteínas de envoltura cornificada para garantizar la impermeabilidad de la piel" @a piel de=asp61 en ratones presenta una composición alterada de la capa córnea y se caracterizapor la reducción de los niveles de hidratación, el aumento de la pérdida de agua y la altasensibilidad al daño del #-+ inducido por Q, que apunta a un papel crítico para lacaspasa.61 en cornificación"

Sobre la base de estas consideraciones, la cornificación se puede definir como lasubrutina de muerte celular queF

6" 'stá restringido a los queratinocitos":" 'stá funcionalmente ligada a la generación de la capa córnea de la epidermis"0" /uede ser alterada, aunque no bloqueada, por la inhibición de transglutaminasas o

caspasa.61"

NOTA% DE PRECAUCIÓN

Jay varias cuestiones que deben tenerse en cuenta para la clasificación apropiada de

subrutinas de muerte celular en base a los parámetros bioquímicosF

1. Relevancias Fisiopatológicas: #quí, proporcionamos una clasificación funcional que se puede aplicar tanto in vitro comoen las observaciones in vivo" -icho esto, las subrutinas de muerte celular deben ser considerados relevantes desde el punto de vista fisiopatológico sólo cuando se demuestreque se producen in vivo y ser crítica para el desarrollo embrionario2post.embrionario ocomo un determinante etiológico de la enfermedad" /robablemente hay una gran cantidadde genes que pueden influir en los a!ustes pertinentes en la fisiopatología para la muertecelular, pero nunca se ponen a prueba en las condiciones y la mayoría de ellos siguensiendo, por tanto, no identificados" /or lo tanto, los estudios in vivo constituyen laherramienta definitiva para reconocer la verdadera importancia de las vías de señalización

de muerte celular y para entender su regulación"

2. Moduladores Farmacológicas: #gentes químicos como el inhibidor de la necrostatina.6 4H/6, el inhibidor de la pan.caspasa P.#-.fm3 y los inhibidores de la 0.metiladenina ps01 y muchos otros han sidoampliamente empleadas en la investigación de la muerte celular, y seguramentecontribuido a importantes descubrimientos como, por e!emplo, el de la necrosis regulado"Sin embargo, la mayoría de estos compuestos carecen de especificidad adecuada paradefinir con precisión un programa de muerte celular" /or e!emplo, P.#-.fm3repetidamente se ha demostrado que inhibe proteasas, no caspasas incluyendocalpaínas" -el mismo modo, 0.metiladenina afecta m?ltiples facetas de metabolismo"

#unque, las pruebas con inhibidores farmacológicos constituyen puntos de partida ?tiles

para la e$perimentación, no pueden ser empleados como sustitutos de los estudiosgenéticos sobre la base de 3noc3out de genes o 4+#i"

*( La especificidad de señalización: @a mayoría, si no todas las proteínas que encienden o median subrutinas de muertecelular tienen m?ltiples funcionesD a veces no relacionadas con la muerte celular" #sí,mientras que la =N7= citosólica activa el apoptosoma, en la mitocondria las funciones de=N7=, son tales como el servicio de transporte de electrones en la cadena respiratoria, ysu ausencia total es incompatible con la vida" 4H/6 tiene una plétora de ob!etivos que



median diferentes salidas biológicas, y no sólo es involucrado en la muerte celular apoptótica y necrótica, pero también es fundamental para la supervivencia a favor de laseñalización de +<.3" 'n una línea similar, el comple!o ps01 regula la autofagia, asícomo otras vías de tráfico de vesículas, incluyendo endocitosis" /or lo tanto, losresultados procedentes tanto de la ablación o la inhibición genética de moduladorespleiotrópicos incluyendo (pero no limitado a 4H/6 y ps01 deben interpretarse con

precaución, ya que es fácil subestimar la cantidad de cascadas de señalización que hansido afectadas por perturbaciones que parecen muy específicas"

. La diafon!a entre los diferentes su"programas de muerte celular:Siempre se debe tener en cuenta que, en la inmensa mayoría de los a!ustes (en particular,en vivo, las subrutinas de muerte celular no son cascadas de señalización aisladas nimutuamente e$cluyentes" 5uy a menudo, las vías de pro.supervivencia estánensambladas !unto con la propagación de señales letales" #demás, las condiciones deestrés pueden resultar en la activación de m?ltiples mecanismos letales, que puedenpresentar grados variables de solapamiento" 's la diafonía entre las vías pro.supervivencia y pro.muerte que determina si la célula va a morir, y por cual subrutina será"'ste nivel de comple!idad debe tenerse en cuenta para la clasificación de las modalidades

de muerte celular, ya que la inhibición de una vía específica a menudo da a conocer lae$istencia de mecanismos de copias de seguridad en lugar de bloquear realmente ladesaparición de células"

#. Muertes $elulares %rogramadas& Reguladas y 'ccidentales:. Se aconse!a conservar el ad!etivo E/rogramadoE para aquellos casos fisiológicos

de la muerte celular .con independencia de la modalidad por la que se e!ecutan.que se producen en el conte$to de desarrollo embrionario2post.embrionario y lahomeostasis tisular"

. K4eguladoK, debe ser usado para indicar los casos de muerte celular . ya seanprogramados o no . cuya iniciación y2o e!ecución está mediada por una dedicadamaquinaria molecular, lo que implica que puede ser inhibida por las intervenciones

farmacológicas y2o genéticas específicas". /or ?ltimo, la e$presión E#ccidental& debe ser empleado para indicar la muerte

celular provocada por condiciones físicas e$tremadamente duras (por e!emplo,ciclos de congelación.descongelación, altas concentraciones de pro.o$idantes,que no puede ser inhibida por manipulaciones y por lo general e$hibecaracterísticas morfológicas farmacológicas y2o genéticas de necrosis"

+( (omenclatura )eneral vs *spec!fica:-urante la ?ltima década, se han introducido varios neologismos para indicar las vías deseñalización muy específicas que conducen a la muerte celular, incluyendo partánatos,

necroptosis, paraptosis, pironecrosis y varios otros" #unque algunas de estas e$presiones(por e!emplo, necroptosis, partánatos se han utilizado de una manera relativamentehomogénea, otros (por e!emplo, paraptosis, pironecrosis han adquirido una variedad deconnotaciones, facilitando confusión" /or este motivo, y de acuerdo con nuestro mandato(es decir, para proporcionar definiciones verdaderamente funcionales de subrutinas demuerte celular, animamos a los científicos y autores de publicaciones científicas a preferir el uso de términos generales que llevan connotaciones funcionales a la de nombresconcretos para evitar la introducción de neologismos"



O,%ER'ACIONE% FINALE%

Jasta ahora, el campo de la investigación de la muerte celular ha estado dominado por las definiciones morfológicas que ignoran nuestro implacable aumento del conocimientode las características bioquímicas de las distintas subrutinas de muerte celular" #quí, el+==- propone una nueva clasificación de las vías de señalización letales sobre la base

de consideraciones bioquímicas y funcionales" 'n este conte$to, Epérdida. de funciónE yEganancia de funciónE intervenciones genéticas, así como inhibidores químicos oactivadores de nodos de señalización importantes, constituyen herramientas insustituiblespara caracterizar la muerte celular"

-urante el proceso de caracterización funcional, debe prestarse gran atención al asegurar que las intervenciones genéticas y químicas realmente modifiquen la incidencia de muertecelular, en lugar de activar vías alternativas letales" =on estas recomendaciones en mentey las herramientas adecuadas a la mano, los investigadores tienen la posibilidad deetiquetar los casos de muerte celular con las etiquetas funcionales y bioquímicas" +uestracreencia es que esta clasificación, si se aplica correctamente, facilitará la comprensión delos informes científicos, estimulará la comunicación entre los científicos y, finalmente,

acelerará el ritmo de descubrimientos sobre la muerte celular"

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